BAB IL TINJAUAN PUSTAKA KANKER PAYUDARA, 2.1.1. ETIOLOGY DAN PATOGENESIS Karsinoma adalah keganasan yang timbul dari sel-sel epitel. Dikatakan ganas harena menginyasi jaringan dan organ sekitar seria menyebar ke ory ne ‘organ jaulh, misalnya ke ofak. Adenocarcinoma adalah karsinoma yang timbul dari jaringan kelenjar*' Kanker merupakan penyakit di mana proliferasi sel tidak terkontrol, Prolifgrasi Fuh diatur oleh cel! cyele checkpoint Hal ini dipe: oleh 2 macam gen vaitu gen protoonkogen dan ven tumor suppressor gen Kanker payudara timbul pada unit duktus Jobularis erminal, Tipe yang paling umum pada keganasan payudara yaitu harsinoma duktus invasif’ dan merupakan 85% dari kanker payudara Karsinoma yang terbatas pada duktus lobularis terminal dan Jobulus yang terkait dan duktus dikenal sebagai harsinoma in situ, Lesi pada tipe int adalah local dan oleh karena itu dibatasi oleh membran basal. Lesi prolifera’ abnormal yang tidak merupakan karsinoma insitu dinamakan hyperplasia atipib. Secara umum diterima bahwa hyperplasia tersebut melanjut pada karsinoma in situ, yang menjadi karsinoma invasif* lo‘Ada 3 pengaruh penting pada kanker pavudara a Faktor genetik b. Hormon ¢—— Faktor lingkungan 2.1.2. KLASIFIKASL KANKER PAYUDARA Berdasarkan gambaran ala klinis, Intemasional Union A inst Cancer (UICC) membuat Klasifikasi TNM sebagai berikut T~ Tumor primer Tx ~ tumor primer tak dapat diperihsa To ~ tidak terdapat tumor primer Tis — harsinoma in situ Tis (DCIS) duetal carsinoma in sitt Tis (LCIS) lobular carsinoma in situ Tis (paget) paget disease 11 = ukuran tumor © 2 em Tla=ukuran tumor lebih dari 0,1 cm dan tidak lebih dari 0.5 em T1b = ukuran tumor lebih dari 0.5 cm dan tidak lebih dari | em Tle =ukuran tumor lebih 1 em dan tidak lebih dari 2 em T2= ukuran tumor lebih dari 2 em dan tidak lebih dari 5 em T3 = ukuran tumor lebih dari $ em T4 = semua ukuran tumor der si he dinding dada atau kulit T4a~ ekstensi ke dindin ladaTab = edema (lermasuk peau d° orange), atau ulseras Kult pavudara, atau satelit rodul pada pay udara ipsilateral e~ Ta dan Tb Td = inflamatory carcinoma N =limfonodi regional Nx = limfonodi regional tak dapat dipenksa NO tak ada metastase di | nfonodi regional N1 = melastase di limfonodi aksila ipsilateral mobile N2= metastase di limfonodi aksila ipsilateral fixed N2a = metastase di limfonodi aksila ipsilateral fixed antar limfonodi atau fixed Ke struktur jaringan sekitamya se di limfonodi mamaria intema N3a~ metastase di limfonodi infraclayicula ipsilateral 3b = metastase di limfonodi mamaria interna dan alsila ipsilateral N3e = metastase di limfonodi supraclavicula M> meiastase jauh My = metastase jauh tak dapat diperiksa Mo = tak ada metastase jauh MI = metastase jauhStasi Stadium0 = Tis Stadium | “Tl Stadium A = TH TI Stadium 1B Stadium HA = To TI 12 Stadium HB = T+ Stadium [1 C= SeuiapT Stadium IV = Setiap T 2.1.3, MODALITAS TERAPI KANKER PAYUDARA Kanker Pavudara menurut UICC, No No NI NI No NI N2 N2 NILN2 NO.NI.N2 NB Setiap N Mo Mo Mu Mo Mo Mu Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mu Pembagian kanker payudara ditinjau dari modalitas terapi, dibagi menjadi beberapa kategor. yaitu: 1. Stadium 0 atau Lesi in situ nen metastase, vaitu ductal (DCIS) dan lobular carcinoma in situ (LEIS) Stadium dini invasif ( stadium 1 dan beberapa dari stadium 11) 3, Stadium intermediate operabel (stadium I dan IA) reinoma in sit4 Stadium in operabel atau stadium lanjut lokal (stadium IITA 1110) 5, Stadium lanjut (stadium 1V) Tujuan pengobatan kanker payudara adalah: !°" 1 Untuk menyembubkan, vaitu dengan cara menghilangkan tumor, Upaya penyembuhan int dapat dinilai dengan lamanya waktu bebas tumor (long disease free) dan lamanya bertahan hidup (long overall survival). 2. Untuk meningkatkan, mengembalikan kualitas hidup. yang dapat dinilat fungsional, Kosmetik dan penampilan sosial (sebagai terapi paliati}, 3. Untuk mencegah terjadinya kanker paydara (prevent) Modalitas terapi yang dapat digunakan adalah 2" 1 Pembedahan, meliputi Breast Conservation Surgery (BCS), simple mastektomi (SM). radikal masteMfomi (RM). maupun modified radikal mastektomi (MRM), Pembedahan merupakan suatu upaya terapi_ yang bersifiat loka Radioterapi. merupakan upaya terapi yang bersifat bhoregional Kemoterapi, bersifat sistemik 4 Hormon terapi., bersifat sistemik, 5. Molekular targeting terapi (biologi terapi). Penggunaan modalitas terapi ini tergantune pada tujuan pengobatan dan stadium anker payudara2.2, KEMOTERAPL Kemoterapi berarti menggunakan balan —obatan untuk membunuh sel Kanker''* Kemoterapi dapat diberikan secara intravena ataupun peroral, Bagi penderita hanker, Kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan- 7 1. Sebagai terapi induksi, yaitu hemoterapi merupakan satu — satunya pilitian cerapi ntuk keganasan yang telah menyebar atau heganasan dimana tidak ada pilihan terapi lainnya. 2. Sebelum pembedahan, untuk mengecilkan ukuran tumor (neoadjuvan terapi) 3. Setelah pembedahan, untuk mengurangi penyebaran atau kekambuhan (adjuvan terapi 4. Sebaga pengobatan setempat, yaitu obat kemoterapi_disuntikkan langsung ke dalam tumor, misal pada Kanker hati ii neoadjuvan Pada penderita kanker payudara, kemoterapi diberikan sebag taupun adjuyan terapi2 B18 2.2.1, MEKANISME KERJA KEMOTERAPI Obat — obat kemoterapi terutama bekerja pada DNA yang merupakan Komponen utama gen yang mengatur pertumbuhan dan differensiasi sel. Oleh arena itu, maka obat kemoterapi tidak hanya bekeria pada sel hanker tapi juga pada sel sehat"’ Mekanisme kerjanva adalah sebagai berikut “7 1, Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan alau RNA 2. Merusak replikasi DNA3. Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA 4. Mengganggu kena gen Obat — obat kemoterapi ini ada yang bekeria pada fase spesifih (Fase M. S. GL. G2) dan ada jus sa yang bekevja pada fase nonspesifih, yaitu pada semua fase dalam siklus sel.“**7 Oat obat hemoterapiberdasarkan cara herja obat pada fase siklus pertumbuhan sel dibedakan menjadi “7 1, Alkylating Agent (Busulfan, Carboplatin, Carmustine, Chlorambusil Cisplatin, Cyclophosphamide, [fosfamide, Procarbavine) Gola nantimetabolit, (Fluorouracil, methotrexate asparaginase. avacitidine, dribine. cytarabine. Mludarabine. hydroxyurea, mercaptopurine, pentostatin, ralitreved, thioguanine) bat hemoterap! yang membunuh sel kanker dengan cara menghalangi mutosis, secara inhibisi fung: Hhromatin, Ada 2 golon: in, yan pertama adalah golos (Bleomycin. Dactinomy cin. n topoisomerase inhibitors Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Etoposide, Gemeitabine. Idarubicin, Irinotecan, — Mitoxantrone,Plicamyein, —Teniposide. Topotecan). Golor n kedua adalah penghambat micrombule (Dovetacel, Paclitaxel, Vinblasting, Vineristin) 4. Sebagai antibiotika yang mengikat DNA secara ikatan homples. yang dikenal sebagai golongan Antracyeline (Bleomyein, Doserubicin. Daunorubicin, Epirubicin, Mytecin C), 5. Sebugai hormon (estrogen. progestin, ant estrogen, androgen) 166. Golongan yang belum jelas kerjanya (Nitrosurea, Cisplatin) Akibat kerja ebal — abat kemoterapi ini akan menimbulkan radikal bebas. 2.2.2. PI :MILIHAN OBAT KEMOTERAPI Dalam memberikan obai kemoterapi, harus memperhatikan tepat indiasi tepat jenis bat tepat dosis 4. tepat waktu 5. tepat cara pemberian 6, waspada efek samping obat Pemberian kemoterapi membutubkan waktu yang cukup lama, Biasanya dinamakan dengan istilah siklus. Satu siklus terdi dan_masa pemberian obat. yang biasanya bervariasi antara 1 ~ § hari, dan setelah itu dilanyutkan dengan mas: stirahat selama 3 minggu, Pemberian kemoterapi dapat dilakukan sebanyak 4 — 8 siklus, sesuai dengan tujuan pemberian kemoterapi tersebut.'® Lamany a. pemberian kemoterapi ditentukan oleh 7 1 tipe keganasan 2. obat-obatan yang digunakan 3. respon terhadap obat kemoterapi Kemoterapi yang diberikan biasanya merupakan sual hombinasi, Salah salu tujuan utama pemberian kemoterapi kombinasi adalah untuk mencevahtimbulnya sel kanker yang resisten "Resistensi terhadap obat ~ obat kemoterapi dapat terjadi melalui berbagai cara. misalnya : 1°"? 1. terjadinya impermeabilitas dinding sel terhadap kemoterapi 2. perubahan spesifisitas enzim di dalam sel sebaga sasaran Kemoterapi 3. perubahan terhadap efek hambatan biokimiawi sitostatiha Sampai saat ini tidak ada kemoterapi yang dapat menghancurkan sel Kanker secara tuntas atau 100%, Setiap kali obat kemoterapi diberikan. paling mati, Dei banyak 99.9% sel kanker yang n menggunakan dua jenis kemoterapi secara teoritis, diharapkan semakin banyak sel kanker yang dapat mati, sehin dikatakan bahwa kombinasi sitostatika dapat menekan populasi sel kanker hingea nol. Pemberian kemoterapi seeara Kombinasi menyebabkan efek samping yang bertambah pada jaringan sehat. Beberapa prinsip yang harus diterapkan dalam pemberian kemoterapi secara hombinasi adalah: 1. Hanya meng berdaya guna terhadap sel uunakan obat kemoterapi: yan hanker yang divbati Obat ~ obatan yang dipakai harus mempunyai daya kega yang berbeda. agar dapat dicegah timbulnya resistensi Obat yang dipilih harus memiliki efeh samping yang berbeda sehi dapat diberikan dengan dosis penuh stan mendekati penuh 4 Sedapat_ mungkin dilabukan secara intermiten, diselingi masa bebas pengobatan,Kombinasi obat ~ bat Kemoterapi_vang biasa digunakan untuk keganasan pavudara adalah 1 1 CMF (cyclophosphamide, methotrexate dan SFU) 2. FEC (Epirubiein, cyclophosphamide dan 5 — FU) 3. E-CMF (Epirubicin, van; 4 AC (doxorubicin (adriamy cin), Cy elephosphamide) MMM (methotrexate, mitozantrone, mitomycin) » MM (methotrexate dan mitozantrone) Sesuai dengan protokol Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi (PERABOL) menyebuthan bahwa kemoterapi direkomendasikan sebagai modalitas terapi Kanker payudara adalah untuk stadium 3. Adapun untuk stadium 1 dan 2. modalitas ulamanya adalah operasi, Pada stadium 4, modalitas terapiutamanya ada lah terapi hormonal dan ajuyan kemoterapi!? First Jime kemoterapi_ untuk Kanker payudara saat ini adalah adriamycin haved chemotherapy, terutama bila ekspresic er)-2 nya positif Untuk pengobatan kemoterapi pada stadium 4 dapat dilakukan dengan modalitas terapi single agent yaitu dengan Doxorubicin” Respon kemoterapi dinilai dengan kriteria WHO yaitu dengan kategori Complete Respons (CR). Partial Respons (PR). No Respons (NR) dan Progressive Disease (PD) Respon terapi juga dipengaruhi oleh derajat histopatelogi selnva.' Pada kasus-kasus yang diperlukan untuk pengecilan massa tumor dilakukan pemberian neoadjuvant kemoterapi yang dapat berupa kombinasi antara Adriamycin 80) p/m dan Cyclophosphamide 608) mg/inr 192.2.3. RE! PON KEMOTERAPL WHO membedakan respon kemoterapi menjadi "° 1. Complete Remission (CR) : tumor menghilang. yang ditentukan melalu nselang waktu yang dua penilaian dens dak kurang dan 4 mingeu. 2, Partial Remission (PR): ukuran tumor berkuran; © 50%, yang ditentukan melalui 2 penilaian de nn selang waktu yang tidah urang dari 4 ming: u. dan tidak ada pertumbuhan tumor baru atau peningkatan lest telah ada \gukuran dapat berupa 1. bidimensional 1. lesi tunggal - ukuran tumor berkurang S0% 2 lesi multipel : jumlah tumor berkurang 50% 2.2. unidimensional : ukuran tumor berkurany 50% secara linier 3. No Change (NC) ukuran tumor berkurang = 50% atau ada pertumbuhan sebanyak 25%. 4. Progression (P) © ukuran tumor bertambah besar > 25 % atau ada pertumbuhan tumor baru 2.2.4, EFEK SAMPING KEMOTERAPI Selain membunuh sel kanker. Kemoterapi juga merusak sel dari berbagai jaringan sehat”"¥* Jaringan yang paling banyak mengalami kerusakan adalah organ organ yang mempunyai davaproliferasi tinggi. seperti traktus is gastrointestinal, sumsum tulang. dan folikel rambut “" 20Pada raktus gastrointestinal, gejala yang paling wama adalah val muntah, diare dan mukositis!'*?* “* Mual dan muntah biasanya timbul selang beberapa jam setelah pemberian kemoterapi dan berlangsung tidak lebih dari 24 jam** Efek muntah yang terjadi seringkali sulit diatast dengan obat antimuntah Konvensional.*! Gejala Minis supresi sumsum tulang terutama disebabkan oleh terjadinya penurunan jumlah sel darah putih, sel trombosit dan sel darah merah. . "7" 8 Suprest sumsum tulang akibat pemberian sitostatika dapat terjadi si ra ala kemugian, Pada supressi sumsum tulang yang terjadi Kemudian, penurunan kadar lekosit meneapai nilai terendah pada hari ke-8 sampai dengan hari ke -14, setelah itu diperlukan waht Kurang lebih tuiuh hari untuk menaikhan kadar lekosit Kembali, Penurunan kadar lehosit ini dapat terjadi dua kali. yaitw pada mings 1 keonam, kadar [ehosit kedua dan pada minggu keempat dan kelima. Pada min akan mendekati nilai normal®? Rambut rontok dapat bervariasi dari kerontokan ringan sampai pada kebotakan. .“'2" 4-85? abe! 1 Eek samping kemoterapi Orza Ffek samping ‘Samsun olan ukopeni rombostopeni, aneia Gisitoitestin Somalis, gastritis ie, ulus Tambung ileus a Kardiomopat, hpeztensh Pav Fibrosis Ha Fibre Goyal Nektosis bul Kult Alopesia,hiperpigmentasi Svat Frrestes, nenopat tl, ft Pankiea Pankreatitis Uiens Pecdssaan Kandung hen Sisitis hemoEfek samping lainnya yang jarang terjadi tapi tak kalah pentingnya adalah Kerusakan otot jantung, sterilitas. fibrosis paru, kerusakan ginjal. kerusakan hati Jerosis kulit, reaksianatiluksis. gangguan svarafgangguan hormonal perubahan genetik yang dapat mengakibatkan kanker bart, Kardiomiopati akibat obat doxorubicin dan daunorubicin umumnya sulit diatasi. sebs an besar penderita menderita akibat pumpfailure. Fibrosis. parw umumnya bersifat irreversible” Di bagian Bedah Onkolo 8i RSDK. regimen kemoterapi yang digunakan adalah CAF / CEF (Cyclophosphamide, Adrvamicin | Eyirubicin, Flurouracil) sebagai terapi fini pertama, Oleh karena itu, kemungkinan efek samping yang dapat teriadi tampak pada tabel abel 2 Pubk samping CAP CEF Obst tek segera Bek lambat| Cyclophosphamide Must muntah—_Mselsupres, chemical cystitis, lopesia karsinogen pirubicin ual muita ——-Myelosupresi, lopesia, kaiomiopal Fluorouracil Mui ciate Myelosges sina Adriamycin / Anthraey Adriamycin‘anthacyclin adalah antibiotic golongan anthracyelin. yang sitotoksik, yang masih direkomendasikan sebag i first fine chemotherapy pada Ranker payudara, Anthracyelin diisolasi dati hultur Sirep Hees peuceetiis varian caesin. Adriamycin mengandung rantai inti na iuuhacenegninon vane berikatan dengan gula amino édeamosamine) melalui ikatan glikosidik pada cincinatom ke 7° Adriamyein vang tersedia di pasaran berupa adriamycin hidroMlorida dengan nama kimianva adalah + 5.1 2 wcenedione ideoxy-alpha-L-Iyxo-hexopyranosyHory]-7.8,9,f0-tetrabydh ivdroxvace J-methoxy-hyulrachloride (SS-cis) Adriamycin berikatan secara interkalasi spesifik dangan asam nukleat DNA dobel heliks pada bagian planar inti anthraeycln, Cinein anthracyelin bersifat lipofil, tetapi ikatan pada cincin terakhur mengandung. gugus hidroksil yang terihat pada senyava gula, sehingga membentuk tempat yang_hidro‘il Molekul bersifat amfoter yu Fat sedikit memilihi grup cincin fenol yang, be asam, Struktur fungsi dasamya adalah pada gula amino yang berikatan dengan membrane sel sebagai plasma protein EWA sitotoksik adriamyein pad sel-sel maligna, dan efek toksik pada berbagai organ berhubungan dengan interkalasi pada nukleotida dan aktivitas ikatan pada membran lipid sel. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa Adviamycin memiliki afinitas ihatan vat Auat terhadap proteasom dan men inhibisi aktivitas proteasom. Adriamycin juga diketahut dapat mengaktivast enzyme caspase yan dapat men: induksi apoptosis suatu sel maligna Mekanisme molekuler yan v9. pasti belum diketahui ia L1210. diketahui fi Pada pereobaan dengan sel Leubi tory ssentration (ICSO}-nva adalah 254M, Pada penelitian, secara farmakokinelik yang dilakukan terhadap berbagai tumor, baik dengan pemberian tungeal maupun mm iiti-agent dherapy menunjukkan bahwa Adriamycin mempunyai disposisi obat yang multiphasih, Pada awalnya haff-Jife distribusinya mendekati 5 menit