maori i Sr S aceACTUALIZACION EN METFORMINA PROF. DR. MAXIMINO RUIZ DRA. MERCEDES TRAVERSA. Division Diabetologia - Depto. Medicina Intema Hospital de Clinicas "José de San Martin’. Los conceptos que se expresan en esta publicacién son exclusiva resoonsabllidad de sus autores y no involucran necesariamente el pensamiento del editor.ACTUALIZACION EN METFORMINA Farmacologia Clinica. El uso medicinal de guonidina data de la época medieval, cuando la planta Galego offic nals (ila francesa 0 ruda), rica en este compuesto fue utlizada para el tratamiento de la diabetes en Europa. Sin embargo su toxicidad limité su utiizacién clinica y cunaue la molécula de biguani- da fue la primera en sintetizarse (més de un siglo ards), no fue hasta 1960 en que él interés reno- vado en estos compuestos lev a la sintesis de los principales repre- sentantes de este grupo farma- colégico: FENFORMINA, BUFORMINA y MET- FORMINA. La Metformina se ha convertido en la Biguanida més amplia- mente prescripta para el tratamiento de diabéticos no insulino-dependientes con fun- cin renally hepatica normales, que no logran obtener un control metabélico satisfactorio con el plan de alimentacién, el ejercicio, y.con 0 sin sulfonilureas. La presencia de insulina endoge- na es un pre-requisito para lograr la respuesta terapéutica con este farmaco y se ha postulade un modo multifactorial de accién como describiremos més ade- llonte. Quimica. Las Biguanidas son detivados de ACTUALIZACION EN METFORMINA 3 las Guanidinas, resultado de ta unl6n de dos de estas moléculas con pérdida de un grupo amanio. Los aiquilbiguanidas son deriva- los guanicinicos, en los cuales las dos moléculas dé guanidina estén separadas por una larga cadena de metilenos. Fue UNGER quien en 1956 luego de una amplia investigacién experimental y clinica rescat6 la utilidad de las Biguanidas en el tratamiento de [a diabetes no insulino-dependiente. En la actualidad la Gnica disponible en el mercado es la Metformina, la cual es el resulta- do de la uni6n de dos racicales metilos a la mol&cula madre Biguanidica, dando origen a una Dimetiibiguanida. NH NH NH Il ll II NHp —— GC —— NHp NHp —— © —— NH C —— NHp GUANIDINA BIGUANIDA NH NH CHg Il ll NH —— C —— NH —— C —— NHp CH DIMETILBIGUANIDA METFORMINA. Estructura quimica de la Metformina y compuestos relacionados. ACCIONES FARMACOLOGICAS @) Accién antihiperglucemiante. La accién anthiperglucemiante de la metformina es diferente ala de las sulfonilureas ya que no reduce la giucosa en sangre por debajo de los valores de euglucemia, atin luego de fa ingesta de sobredosis Daido que la Metformina no provoca hipoglucemia es inco- recta su anterior denominacién de “hipogiucemiante orat”, por lo que en Ia actualidad se la clasi ca.como anti hiperglucemiante” Una gran cantidad de estudios clinicos avalan su potencia para lograr un adecuade control metab6lico en pacientes con diabetes no insulino-dependiente. Se ha demostrado una reduccion de la glucemia en un |6 a 37% (1.4 2.4.6 mmol/l), de la hemoglobina glicosilada y una mejoria en la4. ACTUALIZACION EN METFORMINA folerancic oral a la glucosa. Distintos estudios han sugerido que el efecto antihipergiuce- miante de la Metformina es més Notorio frente a las variaciones Posprandiales de la glucosa, hecho evidenciado por las medicines de los perfies diarios de glucemia. © Mattrninn © Phacebo + p 2- Movilizacién inducida de GluT4 Mecanismo calcio - dependiente de la Metformina: Acci6n insulino - simil sobre la captacién de glucosaoe CTUAUIZACION EN METFORMINA 7 Ciertas caracteristicas de la Metformina sugieren diferencias en los efectos mitocondtiales respecto de las demas bbiguanidas Elhecho de tener las cadenas Iaterales metiladas Ia incapac fan pore unitse a jos membranas mitocondriales (sdlo jo hace en un 2%), porlo cual no altera el estado redox. y a dosis terapéuti- Cas no incrementa las concentraciones de lactato, FARMACOCINETICA La famacocinética de las Biguanicias en animales de labo- ratorio ha sido bien estudiada y revisada, Luego de la administracion oral de Meifornina, la concentracién més elevada se encuentra fun- damentaimente en eséfago, estomago, duodeno, gléndulas salivales y rion, Se absorbe casi completamente en intesiino ligandose a la célula % DE DOSIS 40. 35: 15: 40. Concentraciones de Metformina en suero (meg ml) post- administracién de una dosis tinica de 500 mg. Cada punto representa la media + error es-tandar de 8 individuos. INDICACIONES La determinacién del tratamiento farmacolégico de la diabetes mellitus, debe ser individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta sus antecedentes, la duracion de la enfermedad, la respuesta al plan de al mentacién, la presencia o no de ‘obesidad y el control metabélice habitual Se acepta generalmente Ia ut lizackon de Metformina como droga de primera finea en parietal. Su biodisponibllidad se ha determinado entre el 50 y 60%, y no se metaboiiza en el higado ni se une a proteinas plasméticas. La vida media plasméttica en humanos es de 1.5 a 2.8 horas, con una concentracién de 3.a 8 meg/m Latasa de eliminacién plasméti- ca de la Metformina es la mas alta de este grupo farmacolé Co. Se excreta sin metabolizarse por tinén. 02468 12 a Excrecién total de Metformina en orina post - administraci6n de una dosis unica de 500 mg (% de dosis). pacientes diabéticos no insulino- dependientes obesos. Se reconocen actuaimente las siguientes indicaciones: 1) Diabetes no insulino-depen- diente osociada a obesidad, 2) Diabetes no insulino-depen- diente con fracaso de sulfodrogas. 3) Diabetes no insulino-depen- diente asociada a suifodrogas en pacientes insuinoresstentes, 4) Diabetes no insulino-depen- diente con hipersensibilidad a las sulfodrogas. 5) Diabetes insulino-dependiente labil, asociada a insulina. Se ha descripto el efecio hipolipemiante de la Metformina por su accién sobre el metabolis- mo de las VLDL ¢ inhibicién de la sintesis de triglicéridos, Estas ‘bservaciones respaldan su ‘administracion a pacientes alio- béticos no insulino-dependientes Portaclores de hiperlipidemias.8 ACTUALIZACION EN METFORMINA, CONTRAINDICACIONES La Metformina est& contraindica- da en Diabetes y embarazo, cetoacidosis diabética, enfer- medad hepatica, insuficiencia renal, clcoholismo ct6nico, enfer medades cardiopuimonares crénicas descompensadas y en todas las condiciones que pre- aisponen a anoxia tisular. POSOLOGIA La Metformina (OB) se presenta en comprimidos de 500 ma, sien- do la dosis habitual de dos a tres comprimicios por dic. Se recomiendan dosis iniciales bbajas y es preferible administrar- las después de las comidas para reducir los efectos secundarios a nivel gastrointestinal De acuerdo al control metabél- Co obtenido, podré aumentarse la dos's graduaimente. Dosis superiores a 3 gramos por fia no han mejorado el efecto ntihiperglucemiante obtenido con dosificacién menor. EFECTOS COLATERALES La incidencia global de efectos colaterales de la Metformina es menor que las otras biguanides y est entre un 5 y 20% Los efectos secundarios observa- dos estan relacionados con dosis altas y se caracterizan por: sin- tomas gastrointestinales como nduseas y diarrea, los que se han comunicaco en las etapas inciales del tratamiento. Estos efectos son siempre transitorios, En tratamientos prolongados dis minuye la absorcién intestinal de vitamina B12 y acide félico, sin embargo no se han publicado in casos de anemia macrociti- ca, Las reacciones alérgicas cutdneas son escasas @ infre- cuentes. Diversos trabajos cfinicos han demostrado que la lactaciciosls No representa una complicaci6n con el uso de Metformina en dosis adecuadas y en pacientes sin controingicaciones precisas a la uillzacién del férmaco (insuf- clencia renal, alcoholismo crén- Co, insuficiencia cardiorespirato- tla, insuficlencia hepatica) Las diferencias en la estructura guimica enire Fenformina y Melformina podrian explicar su menor toxicidad,REFERENCIAS1) Schemthaner. 6. Improvement of insulin action is an important part of the antidiabetic effect of Metformin. Horm-Metab-Res-Suppl: 15; P 116-20 2) Bailey C.J,, Nattrass M. Treatment-Metformin Baillieres-Clin-Endocrinol Metab: 1988; 2(2); P 455-76 3) Pagano G., Tagliaferro V. Metformin reduces insulin require- ment in type 1 (insulin-depen- dent) diabetes, Diabetologia,; 1983; 24(5); p 351-4 4) Josephkutty S., Potter JM. Comparison of Toibutamide and Metformin in elderly diabetic patients, Diabetic-Med: 1990 Jul: 7¢6); P 510-4 5) Reaven GM. Johnston P. 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