GP MEDGRUPO MANUAL DE ANTIBIOTICOTERAPIA‘AMedicinaé um campoemconstanteevolucdo.Amedida que novaspesquisas ea experiénciaclinicaampliamnosso cconhecimento, tornam-se necessérias mudancas, especialmente nas protocolos terapéuticos e de posologias. Os ceditores consultaram as fontes consideradas confidvels, de modo a expor aos leitores um conteddo adequada 0s padres da época da publicacdo. Entretanto, em vista da possibilidade de faiha humana durante o process ‘de manufatura desta obra ou de alteracdes nas ciéncias médicas, nem os ecitores nem qualquer outro elementa ‘envolvido na preparacao ou publicacao deste trabalho garantem que as informiacdes aquicontidas sejam, emtodos ‘osaspectos, exatas ou campletas. Os leitores devem confirmar estas informacées em outras Fontes, especialmente cconferindo as recomendacdes contidas nas bulas de qualquer medicamento a ser administrado, para se certificar ‘de que as informagdes aqui contidas estao corretas e nao houve engano nem nas doses recomendadas nem nas contraindicagées para 0 uso destes farmacos. Nao nos responsabilizamos por eventuais discordancias entre as varias fontes da literatura médica, em qualquer érea ou assunto que possa ser questionado emconcursos médicos. Tratando a presente coleao de um produto editorial espectico da rea de medicina, que contempla temas, rmatérias e/ou questdes médicas de alta indagacao no meio académico e cientifico, no mais das vezes ainda em cestagio de pesquisa e investigacdo pelas respectivas comuniciades médicas especialzadas, a EDITORA nda pode, sob nenhuma hipotese, vir a ser responsabilizada pelo(a) LEITOR(A) por néo-atualizacao imediata desta obra, ou ainda, pela naofilacao a correntes diversas, cientficas ouacadémicas, pelo ndo ajustamento e/ou adequagao dos ‘temas aqui abordados aqueles explorados pelas bancas médicas de concursos variados; enfim, pelo esgotamenta dda sua abordagem inclusive no tocante a doencas, diagnoses, terapéuticas, etc 05 leitores devem ter a consciéncia de que as bancas responsavels pelos concursos tém a liberdade garantida de escolher suas fontes de referéncia bibliografica, que assim acabam variando de uma instituigao para outra. Os ‘autores desta obra se esforgaram ao maximo para fundir as informacbes dos livros-texto, artigos e protocolos de servicos médicos dentro de um Gnice texto, mas ainda assim aconselhamos firmemente que cada candidata se informe sobre as referéncias bibliograficas adotadas pelo concurso que deseja prestar e as estude com atencao. Preocupam-nos em especial 0s protocolas investigatérios @ terapéuticos desenvolvidos e adotados por cada Instituicao hospitalar Copyright © 2015 by MEDYKLIN EDITORA DE CLINICA MEDICA LTDA.inDICE Snes) ° 1 - BETALACTAMICOS 4.1 - MECANISMO DE AGAO 1.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA 1.2.1-Betalactamases 1.2.2- Outros Mecanismos de Resisténcia 1.3 - CLASSIFICAGAO E ESPECTRO ANTIBACTERIANO 1.3.1-Penicilinas 1.3.2- Penicilinas + Inibidores de Betalactamase 13.3- Cefalosporinas 1.3.4- Carbapenémicos e Monobactamicos 1.4-TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRAGAO 2-GLICOPEPTIDIOS 2.1- MECANISMO DE AGAO 2.2- MECANISMO DE RESISTENCIA, (2.3- ESPECTRO ANTIMICROBIANO 2.4- TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAO: 3- POLIMIXINA B SSeS) ° Pee 1 -MACROLIDEOS E LINCOSAMIDAS. 1.1 - MECANISMO DE ACAO 1.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA 1.3 - ESPECTRO ANTIMICROBIANO 1.3.1- Macrolideos 1.3.2- Lincosamidas 1.4- TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAO 2 - CLORANFENICOL 2:1 - MECANISMO DE AGAO 2.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA, 2.3 - ESPECTRO ANTIBACTERIANO 2.4- TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAO3- TETRACICLINAS 3.1 -MECANISMO DE AGAO. 3.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA, 3,3 - ESPECTRO ANTIBACTERIANO 3.4- TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAO 4- AMINOGLICOSIDEOS 4.1 - MECANISMO DE ACAO 4.2 -MECANISMOS DE RESISTENCIA 4.3 - ESPECTRO ANTIBACTERIANO 4.4- TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAO 5 -SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM 5.1 - MECANISMO DE AGAO 5.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA, 5.3 - ESPECTRO ANTIBACTERIANO 5.4 - TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRACAG. 6 - FLUOROQUINOLONAS 6.1 -MECANISMO DE ACAO. 6.2 -MECANISMO DE RESISTENCIA 6.3 - ESPECTRO ANTIMICROBIANO 6.4 - TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRAGAQ 7-METRONIDAZOL 7.1 - MECANISMO DE ACAO 7.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA, 7.3 - ESPECTRO ANTIMICROBIANO- 7.4- TOXICIDADEE FORMAS DE ADMINISTRAGAO- 8 -'NOVOS ANTIBIOTICOS’ 8.1 - ESTREPTOGRAMINAS 8.2 - OXAZOLIDINONAS 8.3 -GLICILCICLINASOS ANTIBIOTICOS PARTE! ANTIBIOTICOS DE AGAO NA PAREDE BACTERIANAba ee '1- BETALACTAMICOS) 1.1 - MECANISMO DE AGAO Os betalactmicos sao antibiéticos caracte- Fizados quimicamente pela presenca do anel betalactamico - representado na FIGURA 1. Por intermédio deste anel, esses antibiéticos inibem a sintese da parede bacteriana de Gram-posi- tivos e Gram-negativos. A parede bacteriana € um componente estrutural essencial para a vida das bactérias, a0 evitar a sua lise por osmose. Est disposta sobre a superficie da membrana plasmatica © sua composicao difere entre Gram-posi- tivos e Gram-negativos - FIGURA 2. A parede das bactérias Gram-positivas (Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Enterococcus sp, Peptostreptococcus sp, Clostridium sp. etc) € formada apenas por uma camada de peptido- glicanas, com uma espessura entre 20-80nm. A parede das bactérias Gram-negativas (Haemophilus sp, Moraxella sp., familia Ente- robacteriaceae, Pseudornonas sp, Bacteroides sp.. etc), por outro lado, € constituida por uma dupla camada — uma mais interna, de pepti- doglicanas, com espessura de apenas Inm, e uma membrana externa, contendo 0 lipopolis- sacarideo (LPS). Entre a membrana externa e a camada de peptidoglicanas, esta o espaco peri plasmico, Come agem os antibiétices betalactémicos? Eles se ligam a um grupo de proteinas da membrana plasmética, denominadas Prote- nas Ligadoras de Penicilina (do inglés PBP), que funcionam como enzimas necessérias 8 sintese das peptidoglicanas da parede bacteriana — FIGURA 2. A ligagdo do antibidtico 4 PBP inibe ‘a sua fungao enzimatica e, portanto, bloqueia a sintese da parede bacteriana. Como existem autolisinas que degradam continuamente esta parede, 0 bloqueio de sua sintese ir culminar na sua destruicdo, levando & morte da bactéria (poder bactericida). Qs betalactamicos aleangam facilmente a PBP dos Gram-positivos, mas precisam atra- vessar canals proteicos (porinas’) na membrana ‘externa dos Gram-negativos atingir 0 espago periplésmnico, aonde se ligam & PEP — FIGURA 2. 1.2 - MECANISMO DE RESISTENCIA (Nao pule esta parte!) Os principais mecanismos de resisténcia bacteriana aos betalactamicos sao: 1 - Produgao de uma betalactama: capaz de clivar o anel betalact Amico. 2 - PBP com baixa afinidade pelo antibistico. 3 Porinas’quedificultamouimpedemapassagem| do antibiético. enzima A resisténcia de uma bactéria a um determi- nado antibiétice pode ser ‘intrinseca’, quando € decorrente da prépria natureza do micro- -organismo, ou ‘adquirida’, quando surge a partir de uma mutacdo de um gene bacteriano. Fragmentos de material genético (DNA) extra cromossomiais, denaminados _plasmideos, podem ser transferidos de uma bactéria para outa por urn processo chamade conjugagdo bacteriana. As bactérias entram em contato entdo o plasmideo passa através de uma estru- tura tubular ~ © pilli sexual ~ que comunica os citoplasmas bacterianos ~ FIGURA 3. curioso que esta troca de material genético pode ocorrer entre bactérias da mesma espécie ou de espécies diferentes (até entre Gram-posi- tivos e Gram-negativos) disseminando gens de resisténcia antibiética. 1.2.1 - Betalactamases As betalactamases sao enzimas capazes de inativar um determinado antibiético betalac tAmico, por hidtolisar seu anel principal. Tais enzimas podem clivar predominantemente as penicilinas (penicilinases), as cefalospo- rinas (cefalosporinases) ou qualquer uma das duas (betalactamases). Um exemplo classico de penicilinase a produzida pela maioria das cepas de Staphyloceccus aureus, responsavel pela sua resisténcia a todas as penicilinas menos as do grupo da oxacilina. Como esta bactéria nao produz nenhuma cefalosporinase, costuma ser sensivel A maioria das cefalospo- rinas, principalmente as de 13 geracdo (ex: cefalexina, cefalotina). A Klebsiella pneumoniae também produz uma penicilinase que a torna resistente & maioria das penicilinas, mas nao as cefalosporinas.MEDGRUPO 7 PENICILINAS R—c—Htv a wae ° coo CEFALOSPORINAS R1i—e¢— 4" | R2 Oo coo” FIGURAa FiauRA2RESIDENCIA MEDICA A produgdo de betalactamases é o principal mecanismo de resisténcia dos Gram-negativos ‘aos antibidticos betalactémicos. Algumas cepas de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp. produzem betalactamases plasmidio-codificadas (principais exemplos: TEM-1, TEM-2 eSHV-1) que ‘ostornaresistentes as penicilinase cefalosporinas de 12. geraeao, masndoas cefalosporinas de 28, 32 © 48 geracdo e aos carbapenémicos. Para exem- plificar, citamos o exemplo do H. influenzae — atualmente cerca de 15-30% das cepas sdo resistentes 4 amoxiclina, mas no ao cefuroxime (cefalosporinade 24geraco).Nastitimasdécadas, ‘com o uso indiscriminado das cefalosporinas nos hospitais, tem surgido cepas de Gram-negativos a familia Enterobacteriacene com resisténcia todos 0s betalactmicos com exceedo dos carba- penémicos (x: imipenem) pela produgso de ‘novas’ betalactamases. Dois exemplos podem ser citados: (1) uma betalactamase cromossomo- -codificada induzivel, encontrada em cepas de Enterobacter sp, Proteus indol-positivo, Serratia sp. Citrobacter sp; (2) betalactamases plasmidio- -codificadas de espectro estendido, encontradas ‘em cepas de E coli e K. pneumoniae. © bastonete Gram negative anaerébio Bacteroides fragilis € resistente & maioria dos betalactémicos por conta de uma betalactamase. A cefoxitina e os carba- penémicos resistem & acdo da enzima, sendo portanto eficazes contra a bactéria. Aassociagao de antibiéticos betalactdmicos com inibidores da betalactamase (clavulanato, sulbactam, tazobactam) tem ampliado signi ficativamente 0 espectro desses antibiéticos, tanto para Grarn-positives (como o S. aureus) ‘como para Gram-negativos (como H. influenzae, Enterobacteriaceae e Bacteroides fragilis) Os exemplos sero abordados adiante. Infeliz- mente, j4 existem cepas de Enterobacteriaceae que produzem betalactamases plasmidio-codi- ficadas que resistem a ago desses inibidores. 1.2.2 - Outros Mecanismos de Resisténcia Um meeanisme importantissimo de resis- téncia aos betalactamicos € a presenga de uma PBP com baixa afinidade pelo antibiético, (Ou seja, apesar do antibiético nao ser clivado pornenhuma betalactamase, ele nao consegue inibir a PBP, simplesmente por se ligar fraca~ mente a esta proteina. Este é 0 mecanismo de resistencia do S. aureus MRSA (meticillin resis tant S. aureus), do ‘pneumococo’ resistente & penicilina (e cefalosporinas) e do Enterococcus fecalis aos betalactamicos, especialmente as cefalosporinas e ao aztreonam. No caso do ‘pneumococo’ com resisténcia intermedidria 8 penicilina, altas doses do medicamento podem tornar a bactéria sensivel a este antibiético! Finalmente, 0 Ultimo mecanismo de resis- t8ncia digno de nota é a presenga de ‘porinas’ que dificultam ou impedem a passagern do betalactérmico, que portanto n&o pode atingir © seu sitio de acéio (aPBP). Sé para relembrar, este mecanismo de resisténcia s6 pode existir em bactérias Gram-negativas, pois sé aquelas que possuem uma membrana externa em sua parede bacteriana - FIGURA 2. A penicilina G ea oxacilina sao ineficazes contra a maioria dos Gram-negativos justamente por nao conse- guirem atvavessar as ‘porinas’ da membrana externa, @ que ndo acontece com as _amino- penicilinas (ampicilina, amoxicilina) e outras penicilinas de nova geracdo - razéo pela qual 40 penicilinas de espectro amptiado para os Gram-negativos. Um outro exemplo importante de resisténcia “porina-mediada’ € 0 do basto- nete Gram negativo Pseudomonas aeruginosa. Por este mecanismo, esta bactéria é resistente naturalmente & maioria dos betalactémicos, excetuando-se as pericilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mexlo- cilina), as cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidime, cefoperazona, cefepime) e os carbapenémicos (imipenem, meropenem, azt re onam). A bactéria P aeruginosa também pode produzir betalactamases. 1.3 - CLASSIFICACAO E ESPECTRO ANTIBACTERIANO Os antibiéticos betalactamicos sao classi- ficados em: (1) penicilinas, (2) cefalosporinas € (3) carbapenémicos. Estas classes tém uma pequena diferenga no aspecte quimico - ver FIGURA 1, mas fundamentalmente apre- sentam importantes divergéncias no espectra antibacteriano.MEDGRUPO > Pili sexual FIGURA 3 - Conjugagde Bacteriana Oque é mic? Para compreender alguns conceitos que serdo comentados a seguir, vocé deve ter uma ideia da definigao de MIC. E a concentracado minima (em pg/ml) necesséria para um anti- biético inibir 0 crescimento bacteriano in vitro. Considera-se umn antibiético eficaz na pratica clinica quando atinge uma concentrag&o plas- matica pelo menos 4 vezes superior ao MIC. 1.3.1 - Penicilinas Todos conhecem a famosa _histéria. Alexander Fleming, em 1928, ao ver que algumas placas de cultura bacteriana estavam ‘estragando’ pela presenga de ‘mofo’, notou que Justamente em volta da rea ‘mofada’ nao havia crescimento bacteriano. Esses ‘mofos’ repre- sentavam colénias de um fungo denominado Penicillium sp. ¢ ento este pesquisador postulou ‘que este fungo provavelmente secretava uma substancia de efeito antibacteriano. Foi entdo descoberta a penicilina...Entretanto, apenas em 19.41 & que a penicilina G passou a ser produzida para tratar alguns pacientes. © sucesso foi to grande que o medicamento foi usado para tratar infecgdes em feridos da Segunda Guerra Mundial @ jd no final da década de 40 era comercializado nos EUA. A partir dai surgiu © conceito de anti- biético ~ uma substancia produzida por algum ser vivo (geralmmente fungos ou bactérias) que possula efeitos bactericidas ou bacteriostaticos. As penicilinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano: 1-Penicitina G: Tambémchamadadebenzit- -penicilina, 6 considerada a droga mais eficaz contra determinados (1) cocos Gram-positivos, como Streptococcus pyogenes (grupo A), Strep- tococcus agalactiae (grupo 8), Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus pneumoniae (© pneumococo), (2) bacilos Gram-positives, como Listeria monocytogenes, (3) eocos Gram-negativos, como Neisseria meningitidis, (4) anaerdbios da boca e orofaringe, mas ndo © Bacteroides fragilis e (5) espiroquetas, como Treponema pallidum e Leptospira interrogans A penicilina G geralmente tem um efeito apenas bacteriostatico contra Enterococcus fecalis. De ura forma geral, os germes Gram-negativos (com excecao do género Neisseria e de alguns anaeréblos da boca ¢ orofaringe) possuemRESIDENCIA MEDICA resisténcia natural a penicilina G, pois esta subs- Lancia ndo atravessa as ‘porinas’ da membrana ‘externa dessas bactérias,ndo atingindo portanto © seU sitio de ago. A maioria dos Staphy- loceocus aureus e estafilococos coagu- lase-negativos adquiriram ha muitas décadas resisténcia a penicilina G, pela produgao de uma penicilinase plasmidio-codificada. Mais recente- mente, um grande percentual de N. gonorrhoeae também adquirlu resisténcia a penicilina G pela producao de penicilinase. Essas cepas contudo Sao sensiveis as cefalosporinas de 3% geracao (ex: ceftriaxone). Nas dltimas décadas, surgiram algumes cepas de Streptococcus pneumoniae com resisténcia intermedidria (MIC entre 0,1- 2 g/ml) e outras com resisténcia alta (MIC > 2 bg/ml) a todas as penicilinas e cefalosporinas, ‘Omeeanismo é a aquisi¢ao de uma PBP de baixa afinidade para as penicilinas € cefalosporinas, Este percentual em nosso meio est por volta de 15-20% para resisténcia intermediaria e < 5% para resisténcia alta, A penicilina G & mal absorvida pelo trato Gl € portanto deve ser ministrada por via paren- teral. Existem trés preparados de penicilina G (1) penicilina Geristalina, por via venosa, reser- vada para infecgdes mais graves que indicam internagao; (2) penicilina G procaina (Despa- cilina®), por via intramuscular, para infeccdes de gravidade intermediatia (ex: erisipela) ¢ (3) penicilina G benzatina (Benzetacil®), uma preparacdo de liberagdo lenta, administrada por via intramuscular, cujo efeito perdura por cerca de 10 dias. Esta Ultima € reservada para as seguintes infecgdes: faringoamigdalite estrep- tocécica, Impetigo estreptocécico e siflis sem acometimento do SNC. 2 ~ Penicilina V (Pen-ve-oral®): Também denominada fenoximetil-penicilina, tem uma nica vantagem sobre a penicilina G — tem uma ‘excelente absoredo per via oral. Portante, pode ser utilizada no tratamento ou profilaxia de infecgdes por bactérias sensiveis A penicilina G. 3 - Penicilinas Penicilinase - Resistentes: S80 penicilinas semi-sintéticas com capa- cidade de resistir & penicilinase produzida pelo Staphylococcus aureus. Os prineipais ‘exemplos sao: Oxacilina, meticilina ¢ nafci- lina. Em nosso meio, a dnica droga deste grupo 10 utilizada na pratica é a oxacilina, enquanto que a meticilina é importante apenas para os testes de antibiograma. Atualmente, a oxaci- lina consideradaa droga mais eficazcontrao S. aureus, excluindo-se apenas as cepasMRSA. Estas Giltimas tém aumentado em frequéncia em nossos hospitais. O mecanismo de resis téncia, como vimos, € a aquisigao de uma PBP de muito baixa afinidade aos betalacta— micos. Estas bactérias so sensiveis apenas aos antibiéticos glicopeptideos (vancomi- cina, teicoplanina). Por ser mal absorvida pelo trato Gl, a oxacilina deve ser administrada por via venosa. 4 - Aminopenicilinas: A este grupo perten- cem a Ampicilina ¢ a Amoxicilina (Amoxil®, Flemoxon®, Velamox®). Estes antibiéticos, a0 contrério da penicilina G, penicilina Ve oxacilina, conseguem atravessar as ‘porinas’ da membrana externa dos Gram-negativos, tendo portanto relativa eficacia contra varias cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, E coli, P. mirabilis, Salmonella sp. ¢ Shigella sp. (esta Altima, sensivel apenas a ampicitina). Mantém também a eficdcia contra os Gram-positivos, porém nao superior a da penicilina G. O Ente- rococcus fecalis, uma bactéria totalmente resistente as cefalosporinas, ao aztreonam e a oxacilina, mantém um certo grau de sensibi- lidade & ampicilina/amoxicilina (MIC entre 1-4 ug/ml) & A penicilina G (MIC entre 2-8 g/m). © mecanismo de resisténcia do enterococo & muito dependente da afinidade do betalac- tamico ao receptor PBP. As aminopenicilinas s0 facilmente hidrolisadas pelas penicilinases ou betalactamases produzidas por uma série de bactérias: © préprio S. aureus € estafilo~ cocos coagulase-negativos, algumas cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp. Como vimos ante- riormente, cerca dé 15-30% dos H. influenzae da comunidade sao resistentes & ampicilina/ amoxicilina devido & producdo de penicilinase, porém sensfveis ao cefuroxime (cefalosporina de 2° geragao). A Pseudomonas aeruginosa & resistente as aminopenicilinas pela ago de suas betalactamases e pela presenga de ‘porinas’ de muito baixa permeabilidade. Enquanto a ampicilina possui uma absorgao, pelo trato Gl imprevisivel, a amoxicilina temMEDGRUPO uma biodisponibilidade de praticamente 100%. Por isso, esta ultima tem uma grande eficacia quando administrada por via oral, inclusive atingindo nivels séricos bem acima da MIC das cepas de ‘pneumococo’ com resisténcia inter- mediaria a penicilina, 5 - Carboxipenicilinas: A este grupo pertencem a Carbenicilina e a Ticarcilina, ‘Apesar de serem menos eficazes contra os Gram-positivos do que a penicilina G e as aminopenicilinas, tém o espectro ampliado para alguns germes Gram-negatives produ- tores de betalactamase, como Entero-bacter sp., Proteus indol-positivo e Pseudomonas aeru- ginosa. A ticarcilina é 2-4 vezes mais eficaz do que a carbenicilina contra P aeruginosa. 6 - Ureidopenicilinas: A este grupo perten- cem a Mezlocilina e a Piperacilina. Sao mais eficazes do que as carboxipenicilinas contra Enterobacteriaceae e P aeruginosa Amezlocilina é uma das Gnicas penicilinas com espectro anti-Klebsiella pneumoniae (porém, € inferior as cefalosporinas para combater esta bactéria). A piperacilina € a penicilina ‘com maior atividade contra P aeruginosa. 1.3.2 - Penicilinas + Inibidores de Betalactamase Como vimos até agora, © principal meca- nismo de resisténcia aos betalactmicos tanto por parte dos Gram-positives (S. aureus) quanto dos Gramn-negativos (H influenzae, M, catarrhalis, E.coli, K pneumoniae, P mirabilis, Enterobacter sp, Serratia sp, Bacteroides sp, Paeruginosaetc) a produgao de betalactamases. Assaciando inibi- dores da betalactamase (clavulanato, sulbactam ou tazobactam) a determinadas penicilinas, podemos ampliar sobremaneira o espectro destes antibiéticos. As 2 primeiras associa- Ges ~ amoxicilina-clavulanato (Clavutin®) e ampicilina-sulbactam (Unasyn®) — tém eficdcia garantidacontraGram-positives (ncluindoS aureus oxacilina-sensivel), Gram-negativos e anaeré- bios (incluindo Bacteroides fragilis), senda exce- lentes drogas para o tratamento de infeccoes comunitérias polimicrobianas do tipo pneu- monia aspirativa, pé dlabético infectado, sinusite erénica, Estes agentes so ineficazes contra P Fe aeruginosa e algumas cepas de Enterobacteria- ceae queproduzembetalactamasesqueresistem a0 efeito dos inibidores. A outras associacdes do mercado — ticarcilina-clavulanato (Timentin®y € piperacilina-tazobactam (Tazecin®) — tém um espectro ampliado para P aeruginosa, senda excelentes drogas para o tratamento de infec- (GBes nesocomiais, como a pneumonia. 1.3.3 - Cefalosporinas Em meados da década de 40, Giuseppe Brotzu (cientista italiano) descobriu 0 efeito antibacteriano do fungo denominado Cepha- losparium aeremonium. © seguimento de suas pesquisas por cientistas da Universidade de Oxford permitiu oisolamento de trés substncias antimicrobianas produzidas por este fungo. Uma delas ~ a cefalosporina C — é a base de todas as cefalosporinas fabricadas nos dias atuais, Ai vai urna importante regra: nenhuma cefalosporina éeficaz contra 0 Enterococcus fecalis, excetoo ceftobiprole (cefalosporina de 5* geragéo)!! As cefalosporinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano: 1 - Cofalesporinas de 1° Geragéo: Sao representadas pela Cefaletina (Keflin®y ¢ Cefazolina (Kefazol®) (formas por via peren- teral) e pela Cefalexina (Keflex®) ¢ Cefadroxil (Cefamox®) (formas por via oral). Esses antibi~ Sticos so eficazes contra a maioria dos germes Gram-positives, incluindo 0 S. aureus oxaci- lina-sensivel, mas so efetivos apenas contra poucos Gram-negativos, como algumas cepas de E coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneu- moniae. So ineficazes contra S. aureus MRSA, S. pneumoniae resistente & penicilina, e contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacter sp, Serratia sp, Proteus indol-positivo, Pseudomonas aeruginosa e Bacte- roides fragilis. A cefalotina e a cefazolina sao muito utilizados para profilaxia antibiética per -operatériae podemser usadasnotratamento de infecgdesdepelee tecidosubcutaneo(nestecaso, menos eficazes queas penicilinas). A cefalexinae ocefadroxilsdo asdrogasdeescolha paraotrata mento oral de infecedes estafilocécicas de pele e subcuténeo, jé que em nosso mercado nao h& andlogos da oxacilina por via oral. Sao opcées para o tratamento da cistite bacteriana (E.coli ou K. pneumoniae).RESIDENCIA MEDICA 2 - Cefalosporinas de 24 Geragio: Essas cefalosporinas possuem um espectro mais ampliado para Gramn-negativos, quando compa- rados as de 19 geracao. Sao subdivididas em: (2) subgrupo com atividade anti-Haemophilus influenzae, do qual participa principalmente o ‘Cefuroxime (Zinacef®), e (2) subgrupo com atividade anti-Bacteroides fragilis, do qual parti- cipa a Cefoxitina (Mefoxin®). Na verdade, este Liltimo subgrupo foi reclassificado como uma outra categoria de betalactémicos — as cefa- micinas ~ pelo fato de serem produzidos por um outro micrébio: uma bactéria chamada ‘Streptomyces lactamdurans. Ealemos do cefuro- xime: € uma droga de extrema eficécia contra H. influenzae, M. catarrhalis e N. gonorrhoeae, devido a sua estabilidade as betalactamases produzidas por estas bactérias (prineipalmente a TEM-1). Quando comparadas as cefalos- porinas de 1 geracdo, podemos dizer que ¢ mais efetiva contra Streptococcus pneumo- niae € Streptococcus pyogenes, porém menos efetiva contra 0 S. aureus oxacilina-sensivel. E bastante eficaz contra N. meningitidis. Emrelagao aos Gram-negativos entéricos,asua eficécia € relativa e no deve ser considerada na terapia empirica. O cefuroxime muito util- zadlo no tratamento das infecedes respiratérias comunitérias, pela sua efic&cia antipneumo- cécica e anti-heméfilo, Falemos da cefoxitina: Euma droga bastante eficaz contra Bacteroides fragilis, mais efetiva do que 0 cefuroxime contra asenterobactérias, porém, menosefetivacontra H. influenzae, M. catarrhalis e€ 05 cocos Gram-positivos. Um problema limitante da cefoxitina € a sua alta capacidade de induzir betalactamases pelas bactérias da familia Ente- robacteriaceae. Na prética é muito usada como antibiético profilético para cirurgias abdominals pélvicas e como op¢ae para o tratamento de infecedes por anaer6bios e Gram-negativos (flora mista). Existern cefalosporinas de 2° geragao por via oral. Os principais exemplos sao: Cefuroxime axetil (Zinnat®), Cefaclor (Ceclor®) e Cefprozil (Cefzil®). © espectro dessas drogas é seme- Ihante a0 do cefuroxime. 12 3 - Cefalosporinas de 3% Geragio: Sic caracterizadas pela sua estabilidade as betalactamases produzidas pelos germes Gram-negativos entéricos. Em relacdo as cefa~ losporinas de 1° geragdo, séo menos ativas contra 05 Gram-positivos, apesar de terem uma eficdcia compardvel as cefalosporinas de 28 gerac3o contra o S. pneumoniae. Em comparacdo com as cefalosporinas de 14 € 28 geragSo sio muito mais ativas contra os Gram-negatives entéricos. Em relacao a0 espectro anti-Gram negative, podemos dividir as cefalosporinas de 3° geracao erm: (1) subgrupo sem atividade anti-Pseudomonas, € (2) subgrupo com atividade anti-Pseudo- monas. As drogas do primeiro subgrupo sao representadas por Ceftriaxone, (Rocefin®), Cefotaxima (Claforan®) © Cefodizima (Timencef®). Tém uma excelente cober- tura contra S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis e Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus sp., Ente- robacter sp., Serratia sp. e Citrobacter sp) Por isso, so drogas utilizadas para © trata~ mento de pneumonia comunitaria, meningite bacteriana e infeccdes nosocomiais nao causadas por P aeruginosa, Acinetobacter sp. ou S. aureus. Infelizmente, 0 uso indiseri- minado das cefalosporinas de 34 geracdo nos hospitals induziu © aparecimento de enterobactérias com resisténcia a todos os betalactémicos, menos os carbapenémicos Os principais exemplos sao algumas cepas multirresistentes de Enterobacter sp., Proteus indol-positivo, Serratia sp. e Citrobacter sp. As drogas do subgrupo anti-Pseudomonas sdo representadas por Ceftazidime (Fortaz®) e Cefoperazona. A cefoperazona tema desvan- tagem de ter perdido a estabilidade contra as betalactamases produzidas pelas ente- robactérias e portanto 0 seu uso tem sido abandonado. O ceftazidime tem uma cober- tura para Enterobacteriacea, H. influenzae e M. catharralis comparavel ao Ceftriaxone, porém é ineficaz contra a maioria dos germes Gram- -positivos, principalmenteoS.aureus (mesmoas cepas oxacilina-sensiveis). A maior vantagem desta droga @ a acdo anti-Pseudomonas aeruginosa, sendo indicada sempre no intuito de combater esta bactéria. As cefalospo- rinas de 3 gerac&o por via oral so: Cefixime