Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FKUP/RS Hasan Sadikin Bandung

Bacaan Jurnal
Divisi :
Pembimbing :

Oleh :
Rituximab in Children with Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome: A Multicenter, Open-Label,
Noninferiority, Randomized Controlled Trial

Pietro Ravani, Roberta Rossi, Alice Bonanni, Robert R. Quinn, Felice Sica, Monica Bodria, Andrea Pasini, Giovanni Montini,
Alberto Edefonti, Mirco Belingheri, Donatella De Giovanni, Giancarlo Barbano, Ludovica Degl’Innocenti, Francesco Scolari,
Luisa Murer, Jochen Reiser, Alessia Fornoni, and Gian Marco Ghiggeri

Abstract: Steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) carries a high risk of toxicity from steroids or steroid-sparing agents. This open-
label, noninferiority, randomized controlled trial at four sites in Italy tested whether rituximab is noninferior to steroids in maintaining
remission in juvenile SDNS. We enrolled children age 1–16 years who had developed SDNS in the previous 6–12 months and were
maintained in remission with high prednisone doses (0.7 mg/kg per day). We randomly assigned participants to continue prednisone
alone for 1 month (control) or to add a single intravenous infusion of rituximab (375 mg/m2; intervention). Prednisone was tapered in
both groups after 1 month. For noninferiority, rituximab had to permit steroid withdrawal and maintain 3-month proteinuria (mg/m2 per
day) within a prespecified noninferiority margin of three times the levels among controls (primary outcome). We followed participants for
1 year to compare risk of relapse (secondary outcome). Fifteen children per group (21 boys; mean age, 7 years [range, 2.6–13.5 years])
were enrolled and followed for 60 months (median, 22 months). Three-month proteinuria was 42% lower in the rituximab group
(geometric mean ratio, 0.58; 95% confidence interval, 0.18 to 1.95 [i.e., within the noninferiority margin of three times the levels in
controls]). All but one child in the control group relapsed within 6 months; median time to relapse in the rituximab group was 18 months
(95% confidence interval, 9 to 32 months). In the rituximab group, nausea and skin rash during infusion were common; transient acute
arthritis occurred in one child. In conclusion, rituximab was noninferior to steroids for the treatment of juvenile SDNS.

PENDAHULUAN. Sindrom nefrotik idiopatik ditandai oleh episode proteinuria berat dan hipoalbuminemia (serum albumin<2,5 g / dl) dan sering
dikaitkan dengan dislipidemia dan hiperkoagulabilitas. Pedoman praktik klinis menyarankan penggunaan prednison dosis rendah untuk
mempertahankan remisi pada penyakit yang tergantung steroid dan agen sparing kortikosteroid (inhibitor kalsineurin) untuk anak-anak dengan
efek samping terkait steroid. Rituximab semakin banyak digunakan sebagai pilihan pengobatan sparing steroid untuk anak-anak dengan sindrom
nefrotik idiopatik. Namun, sebagian besar didasarkan pada bukti dari data pengamatan yang melebih-lebihkan manfaat pengobatan, dan frekuensi
optimal pemberian berulang kali untuk mengoptimalkan manfaat dan meminimalkan risiko potensial tidak diketahui. Sementara data tindak lanjut
jangka panjang menunjukkan bahwa remisi bebas obat oral setelah injeksi rituximab cenderung bertahan lebih lama pada anak-anak yang menerima
terapi kombinasi yang awalnya tergantung pada steroid saja dan dengan durasi penyakit yang lebih pendek, sampai saat ini tidak ada uji coba yang
menilai penggunaan rituximab pada sindrom nefrotik tergantung steroid tahap awal tanpa komplikasi (SDNS). Dilakukan uji coba terkontrol acak
pada anak-anak dengan SDNS yang memiliki kadar proteinuria normal dan yang keadaan remisi lengkapnya bergantung pada steroid dosis tinggi
saja selama 6-12 bulan (yaitu, tanpa inhibitor kalsineurin) untuk menentukan apakah rituximab akan noninferior untuk steroid dalam
mempertahankan remisi penyakit lengkap.

METODE. Desain Penelitian. Uji coba multisenter, label terbuka, acak, non-inferioritas dilakukan di empat lokasi di Italia selama April 2009-
April 2014, dengan tindak lanjut minimum 1 tahun. Partisipan menjalani periode run-in 1 bulan di mana instruksi tentang pengumpulan urin dan
pembacaan dipstick diperiksa dengan teliti, proteinuria dipantau, penilaian kepatuhan, dan dosis prednison oral dikurangi hingga dosis minimum
yang diperlukan dalam 6 bulan sebelumnya. Setelah pengacakan, pengobatan steroid dilanjutkan selama 1 bulan dan kemudian dikurangi secara
bertahap pada kedua kelompok. Desain lengan paralel, noninferior digunakan untuk menguji apakah rituximab noninferior terhadap perawatan
standar (prednison) dalam mempertahankan kadar proteinuria. Peserta. Peserta usia 1–16 tahun dengan eGFR.60 ml / menit/1,73 m2 yang memiliki
sindrom nefrotik idiopatik dan tergantung steroid selama 6-12 bulan pada saat masuk studi, terlepas dari durasi penyakit. Peserta harus telah
menerima steroid dosis tinggi (0,7 mg / kg per hari) terus menerus untuk mempertahankan remisi selama 3 bulan sebelum inklusi dan dikeluarkan
jika mereka telah menerima inhibitor kalsineurin atau siklofosfamid atau mikofenolat dalam 6 bulan ssebelum inklusi. Remisi didefinisikan sebagai
proteinuria stabil, 150 mg/m2/hari. Kasus dianggap tergantung steroid jika pasien merespons dosis penuh prednison ( 2 mg/kg) tetapi mengalami
dua kekambuhan berturut-turut selama pengurangan prednison atau dalam waktu 2 minggu setelah pemberian prednison. Kami mengecualikan
anak-anak dengan episode makrohematuria sebelumnya, riwayat hepatitis B atau C, infeksi HIV, kepositifan penanda autoimunitas (antibodi
antinuklear, DNA inti, ANCA), kadar C3 komplemen rendah, dan yang membutuhkan diuretik, albumin, atau antikoagulan. Randomisasi dan
Masking. Peserta secara acak diberikan dalam rasio 1:1 untuk melanjutkan terapi standar saja (prednison oral) atau terapi standar ditambah satu
infus rituximab. Karena sifat intervensi, peneliti klinis, perawat studi dan peserta tidak dibutakan. Perlakuan. Pada kelompok intervensi, rituximab
375 mg/m2 diencerkan dalam larutan salin normal (1 mg/ml) dan diberikan dengan laju 0,5-1,5 ml/menit selama 6 jam setelah infus 2,5-5 mg
klorfenamin maleat intravena, metilprednisolon (2 mg / kg) dalam salin normal, dan parasetamol oral (8 mg / kg). Pada kedua kelompok, prednison
diteruskan pada dosis yang sama seperti pada saat run-in, kemudian dikurangi 0,3 mg / kg per minggu mulai 30 hari dan dihentikan jika kadar
proteinuria masih <1 g/m2/hari. Pengobatan dimulai kembali jika proteinuria 1 g/m2/hari selama masa tindak lanjut. Pada kelompok kontrol,
kambuh diobati dengan prednison (dosis maksimum, 2 mg/kg/hari) atau agen sparing steroid, termasuk siklosporin, tacrolimus, atau siklofosfamid,
atas kebijakan peneliti setempat. Rituximab dapat digunakan hanya setelah kegagalan agen-agen hemat steroid lainnya. Pada kelompok perlakuan
kambuh diobati dengan rituximab. Tindak lanjut. Kunjungan studi terjadi pada awal dan setiap 3 bulan sesudahnya, kecuali terjadi komplikasi
atau kekambuhan. Proteinuria dievaluasi setiap hari menggunakan tes dipstick sederhana dan bulanan menggunakan koleksi urin 24 jam. Karena
seringnya kesalahan positif pada dipstik, dilakukan pengumpulan urin 24 jam untuk pembacaan 1+. Fungsi ginjal, protein plasma, dan nilai
kolesterol diukur setiap bulan. Jumlah populasi sel darah putih dan limfosit dipantau setiap bulan pada kelompok rituximab. Analisis statistik.
Model log-transformed proteinuria 3 bulan menggunakan analisis model kovarians dengan perlakuan sebagai faktor dan log-transformed
proteinuria awal sebagai kovariat (analisis primer). Metode Kaplan-Meier digunakan untuk menggambarkan kelangsungan hidup bebas
kekambuhan 1 tahun dan regresi Cox untuk memperkirakan efek pengobatan. Tes dua sisi dengan tingkat signifikansi 0,05 digunakan untuk semua
analisis.

HASIL. Peserta penelitian. Antara April 2009 dan Desember 2012 kami menskrining 80 anak-anak dan 30 anak yang memenuhi syarat setuju
berpartisipasi dan diacak untuk kelompok kontrol dan perlakuan (masing-masing 15 anak), serta diikuti sampai April 2014. Meskipun semua
peserta menerima prednison dosis tinggi (0,7 mg / kg per hari) pada awal periode run-in, pada akhir periode run-in, dosis prednison rata-rata adalah
0,1 mg / kg per hari lebih rendah. Usia rata-rata peserta adalah 7 tahun dan 70% pasien adalah laki-laki. Durasi penyakit rata-rata adalah 2,5 tahun.
Sebelum menjadi penyakit yang tergantung pada steroid, peserta telah mengalami median 3 kekambuhan (kisaran, 2-8). Kadar proteininuria berada
dalam kisaran normal dan serupa pada kedua kelompok perlakuan, seperti juga dosis prednison rata-rata, kadar fungsi ginjal dasar, albumin serum,
dan kolesterol. Tiga anak/kelompok telah menerima agen antiproliferatif sebelum penelitian (5 menerima siklofosfamid dan 1 menerima
mikofenolat mofetil); semua telah tergantung steroid selama 6-12 bulan saat inklusi, dan tidak ada yang memiliki tanda-tanda toksisitas steroid
atau defisit pertumbuhan. Semua peserta tetap dalam penelitian selama setidaknya 1 tahun kecuali satu, yang orang tuanya menarik persetujuan
setelah pengacakan. Durasi tindak lanjut rata-rata adalah 22 bulan (kisaran, 1-60 bulan). Keluaran primer. Proteinuria meningkat pada 3 bulan
pada kelompok prednison (37%; interval kepercayaan 95% [95% CI], 7% menjadi 76%) dan menurun pada kelompok rituximab (237%; 95% CI,
220% hingga -51%). Proteinuria stelah 3 bulan 42% lebih rendah pada kelompok perlakuan daripada kelompok kontrol, meskipun tidak mencapai
signifikansi statistik. Keluaran sekunder. Anak yang diberikan rituximab cenderung tidak memerlukan steroid atau agen sparing steroid untuk
mempertahankan remisi. Dosis prednison rata-rata pada 3 bulan lebih rendah pada kelompok rituximab dibandingkan kelompok kontrol. Empat
belas dari 15 anak dalam kelompok kontrol kambuh selama pengurangan dosis prednison, sedangkan hanya 1 anak dalam kelompok rituximab
kambuh dalam waktu 6 bulan pengacakan, menghasilkan perbedaan yang signifikan antara dua kurva kelangsungan hidup (P, 0,01). Pada peserta
yang diberikan rituximab, kelangsungan hidup bebas kambuh adalah 66% (95% CI, 38% hingga 85%) pada 1 tahun dan 34% (95% CI, 10% hingga
59%) pada 2 tahun. Pada akhir penelitian (rentang tindak lanjut, 1-60 bulan), 14 reaksi telah terjadi pada 9 anak yang secara acak diberikan
rituximab (tingkat kambuh, 0,39 per pasien-tahun; 95% CI, 0,26 hingga 0,61 per pasien-tahun) , dan 7 anak-anak telah menerima satu hingga tiga
rituximab tambahan. Enam anak dalam kelompok rituximab tidak mengalami kekambuhan. Waktu bebas kambuh rata-rata antara perawatan
rituximab adalah 18 bulan (95% CI, 9 hingga 32 bulan). Data hematologi. CD20 berkurang 0,1% pada 1 bulan di semua peserta yang diobati
dengan rituximab. Setelah 3 bulan, jumlah CD20 tetap tidak terdeteksi pada semua anak ini. Waktu rata-rata untuk pemulihan CD20 adalah 5,8
bulan (median, 5,5; kisaran, 4-12 bulan). Tidak ada peserta yang memiliki limfositopenia atau neutropenia. Kadar IgG serum 3 bulan setelah infus
rituximab sama dengan pada kelompok pembanding. Kejadian buruk. Selama infus rituximab, semua peserta melaporkan mual ringan dan/atau
ruam kulit, ditangani dengan memperlambat laju infus dan meningkatkan dosis klorfenamin. Satu peserta mengalami demam dengan ruam kulit
yang bermigrasi dan radang sendi akut pada panggul 32 hari setelah infus rituximab. Resolusi dicapai dalam 48 jam dengan NSAID.

DISKUSI. Infus tunggal rituximab memungkinkan penghentian steroid pada anak-anak dengan SDNS tahap awal tanpa komplikasi dan tidak
kalah dengan steroid dalam mempertahankan remisi. Pada 1 tahun, 66% dari anak-anak yang diberikan rituximab masih dalam remisi bebas steroid.
Waktu bebas kambuh rata-rata setelah setiap infus adalah 18 bulan, dan profil efek samping jangka pendek dari rituximab hanya mencakup efek
samping reversibel selama infus obat. Penghentian steroid tidak mungkin dilakukan pada kelompok kontrol, dan semua anak memerlukan agen
sparing steroid dalam waktu satu bulan setelah mencoba pengurangan steroid. Penelitian di Jepang melaporkan penurunan 73% risiko kambuh (vs
98% di penelitian ini) dan durasi kelangsungan hidup bebas kambuh rata-rata 9 bulan (vs 18 bulan di penelitian ini) pada anak-anak dengan SDNS
rumit yang sering kambuh dan diobati dengan empat dosis rituximab mingguan. Hal ini mungkin disebabkan, pertama, penelitian kami hanya
melibatkan anak-anak dengan penyakit yang tidak rumit yang responsif terhadap dan bergantung pada steroid saja, serta durasi penyakit yang jauh
lebih pendek saat inklusi (2,5 vs 8 tahun). Kedua, penelitian ini lebih rentan terhadap bias karena label terbuka, sedangkan penelitian Jepang adalah
uji coba double-blind. Dua studi penelitian lainnya memeriksa peran rituximab sebagai agen sparing steroid pada SDNS melibatkan 70 anak-anak
dan 20 orang dewasa dan rituximab mengurangi tingkat kekambuhan dan meningkatkan fungsi ginjal pada anak-anak dengan SDNS. Namun, efek
rituximab pada bentuk lain dari sindrom nefrotik tetap tidak pasti. Data dari percobaan sebelumnya tidak mendukung penggunaan rituximab pada
anak-anak dengan sindrom nefrotik yang resisten terhadap steroid dan inhibitor kalsineurin. Dalam bentuk sindrom nefrotik yang bergantung pada
steroid dan inhibitor kalsineurin, rituximab mungkin digunakan untuk mencapai remisi bebas obat oral, tetapi infus rituximab tunggal mungkin
diperlukan setiap 6 bulan. Walaupun lebih banyak dosis dapat memperpanjang remisi bebas obat, namun dapat meningkatkan risiko efek samping,
seperti neutropenia. Mekanisme yang memediasi efek rituximab di SDNS tidak jelas. Sebagian besar peserta dalam uji coba saat ini tetap dalam
remisi selama beberapa bulan setelah pemulihan limfosit CD20 +, menunjukkan bahwa efek klinis rituximab dapat berlanjut melampaui aktivitas
biologisnya pada CD20 sehingga kadar CD20 saja tidak membantu dalam pengambilan keputusan mengenai waktu infus berulang. Rituximab
menghabiskan populasi sel B, namun penyakit ini telah secara historis dianggap sebagai kelainan sel T yang berpotensi dimediasi oleh faktor
sirkulasi. Beberapa investigasi berteori, pertama, podosit mengekspresikan sel B kostimulatori molekul B7–1 sebagai respons terhadap berbagai
rangsangan patologis, dan rituximab dapat menunda munculnya B7-1 pada podosit, seperti pada sel B pasien dengan Limfoma Hodgkin. Untuk
mendukung teori ini, abatacept, penghambat molekul kostimulatori, telah digunakan dengan sukses dalam lima kasus FSGS yang resistan terhadap
pengobatan. Kedua, penurunan sel B dapat mengembalikan populasi sel T regulatori, yang kurang pada sindrom nefrotik. Rituximab juga dapat
menguras sel T CD4 + penghasil IL-17 (Th17), yang mengekspresikan CD20 pada permukaannya dan telah terlibat dalam patogenesis penyakit.
Efek anti-Th17 dari rituximab membentuk dasar teoretis untuk penggunaannya dalam rheumatoid arthritis dan pada vaskulitis pembuluh kecil.
Akhirnya, rituximab memberikan efek langsung dan nonimunologis pada podosit. Rituximab berikatan dengan protein 3b seperti asam sphingo-
myelin phosphodiesterase (SMPDL3b) yang diekspresikan dalam mikrodomain lipid podosit, platform pensinyalan membran plasma kritis untuk
pengaturan sitoskeleton sel. Ikatan rituximab dengan SMPDL3b dapat mencegah aktivitas asam sphingomyelinase yang diinduksi oleh sera FSGS
dan mempertahankan struktur dan fungsi podosit. Kegagalan untuk menggunakan plasebo di antara kontrol, kurangnya pembutaakan, dan ukuran
sampel yang kecil menjadi batasan. Namun, konsekuensi dari sumber bias ini dikurangi dengan memperlakukan semua peserta dengan jadwal
pengurangan steroid yang sama, dengan menggunakan ukuran laboratorium objektif sebagai hasilnya, meminimalkan kesalahan perhitungan
ukuran sampel, dan mengikuti pasien hingga 5 tahun. Beberapa hal perlu diungkap sebelum penggunaan rituximab dalam skala besar dapat
direkomendasikan. Data tidak tersedia tentang manfaat jangka panjang dan bahaya atau pada frekuensi optimal infus rituximab berulang. Kita
tidak tahu apakah strategi untuk memaksimalkan manfaat terapi rituximab harus didasarkan pada stadium penyakit atau karakteristik pasien.
Kedua, keamanan jangka panjang dari rituximab masih belum pasti, termasuk risiko keganasan dan leukukoensefalopati progresif. Akhirnya,
diperlukan penelitian lebih lanjut terhadap pasien dari berbagai kelompok etnis.