(© Eateortal E! Maneal Moderme FoCopar Sin autotzacn ws un de TRASTORNOS DEL PANCREAS ENDOCRINO DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDIENTE Caracteristicas inmunitarias principales * Hay infiltracién monoettica y linfocftica de los islo- tes de Langerhans. ‘+ Hay anticuerpos contra miiltiples antigenos de las células B de los islotes. + Existe expresidn de HLA-DR en las células B. + Mayor apoptosis de células By Consideraciones generales La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID o diabetes tipo 1) es un trastorno en el cual la destruc- cién de las células B productoras de insulina de los islotes pancreéticos de Langerhans finalmente resulta en una deficiencia de insulina. Esta destruccién con- trasta con el defecto de Ja diabetes mellitus tipo 2, donde existe resistencia de los 6rganos blanco a la ac- cin de la insulina. La DMID es una enfermedad au- toinmune, La secuencia de eventos postulada que lleva a la destruccién de las células de los islotes es similar al esquema propuesto para la enfermedad tiroidea au- toinmune de la figura 32~1. Después de suscitado un evento iniciador—como una infeccién viral—surge una respuesta inflamatoria contra las células f de los islotes. Tal inflamacién se caracteriza por la expresién de HLA-DR en las células By por la infiltracién linfo- citica de los islotes; en consecuencia una estimulacién persistente del sistema inmune o un defecto de la re- gulacién inmune da lugar a la propagacién de la res- puesta autoinmune en un individuo genéticamente i . Esto finalmente causa la destruccién de las células B y produce deficiencia de insulina,Todavia no se confirma la hipétesis de la infec- ci6n viral como la afeccién inicial que lleva al desarro- Ilo de DMID cn humanos; no obstante, se dispone de evidencia circunstancial suficiente que favorece tal creencia, la cual incluye reportes del desarrollo de DMID despues de eventos infecciosos virales, como parotiditis, citomegalovirus, virus de la influenza y tubéola. Ademés, existe evidencia directa que relacio- ‘na la infeccién viral con diabetes en animales experi- mentales. El virus de la parotiditis, los coxsackievirus tipos B3 y B4, asf como el reovirus tipo 3 tienen la capacidad para infectar y destruir células humanas de Jos islotes pancredticos in vitro, Ademés, existen simi- litudes de ia secuencia de aminodcidos entre las protei- nas de los coxsackivirus y el autoantigeno de las células de los islotes, 1a descarboxilasa de dcido glutamico; sin embargo, hasta el momento no se ha establecido un vinculo causal directo entre la aparicin comin de es- tas infecciones virales y el evento tan infrecuente de diabetes mellitus autoinmunitaria. La susceptibilidad genética heterogénea para desarrollar autoinmunidad puede dificultar atin mAs la identificacién de una causa ambiental especifica. Estudios epidemiolégicos apoyan el concepto de susceptibilidad genética al desarrollo de DMID. Se presenta casi s6lo en individuos menores de 30 afios de edad y tiene un punto méximo inicial entre los 10 y 14 afios. Se origina de manera predominante en cati- cAsicos; tiene prevalencia casi de 0.25% en EUA y Europa. A diferencia de otros trastornos autoinmuni- tarios, los varones se afectan con mayor frecuencia que las mujeres por un pequefio margen. La inciden- cia se ha incrementado un poco en los ultimos 50 afios; existen también fluctuaciones estacionales.En fechas recientes el estudio genético de la dia- betes mellitus tipo 1 se ha hecho muy intenso. Mis de 90% de los pacientes tienen HLA-DR3, HLA-DR4 0 ambos, y existe una relacién negativa con HLA-DR2, Hay riesgo adicional cuando estén presentes tanto HLA-DR3 y HLA-DR4. No obstante, pocos indivi- duos que ticnen los haplotipos HLA-DR3 y HLA-DR4 desarrollan DMID. Esta paradoja puede explicarse par- ccialmente por la relacién de estos antigenos HLA con genotipos DOB particulares. Se ha notado que las sus- tituciones énicas de aminodcidos a posiciones criticas en esta cadena DQB pueden estar relacionadas con la susceptibilidad a la diabetes. Se not6 una sustitucién (an aminodeido no eargado en lugar de Asp en la posi- cin 57) en animales genéticamente susceptibles a la diabetes, Aun cuando esta sustitucién no identifica per- fectamente humanos en riesgo de padecer esta entfer- medad, sile resta importancia a la participacién de los antigenos HLA en la patogenia de la diabetes. Estu- dios en animales con diabetes autoinmunitaria espon- tdnea (ratones NOD) indican que muchos elementos ‘genéticos podrian estar implicados en este trastomo. Patologia ‘Los enfermos muestran infiltrado linfocitico en los is- lotes pancreéticos, incluso antes de que se noten datos de intolerancia a la glucosa. Esta lesién inflamatoria progresa hasta originar destruccién especifica de las células B con atrofia y cicatrizacién de los islotes. Las otras células endocrinas de los islotes generalmente permanecen funcionales. La tinci6n con inmunofluorescencia de 1a infla- maci6n de los islotes muestra varios datos interesan- tes. Primero, existe expresién de HLA-DR en las células B, asi como en los linfocitos infiltrantes. La mayor parte de estos linfocitos se tifie positivamente con anticuerpos monoclonales para CD8, lo que indi- ca un fenotipo citot6xico, También se aprecian las cé- lulas productoras de anticuerpo y est4n presentes anticuerpos y complemento en la superficie de las cé- lulas B.Caracteristicas clinicas Los signos y sintomas se conocen bien y estén més allé del objetivo de este capitulo. A diferencia de la enfermedad tipo 2, en la diabetes mellitus tipo | exis- te una verdadera deficiencia de insulina, lo cual hace que el sujeto tienda a presentar mayores fluctuaciones en la concentracién de glucosa sanguinea y cetosis sub- secuente. E] diagnéstico de laboratorio atin se basa en la documentaci6n de concentraciones aumentadas de glu- cosa sanguinea, Una concentracién de glucosa en ayu- no mayor de 140 mg/dL en el conjunto clinico apropiado es diagndstica de diabetes. Si esta concen- traci6n resulta normal, puede ser titi! la prueba de tole- rancia a la glucosa, pero esto es motivo de controversia. EI valor de hemoglobina Alc es til en principio para el seguimiento del control de las concentraciones de glucosa en los individuos con tratamiento. Diagnéstico inmunitario En Ja actualidad ninguna prueba inmunoldgica posee utilidad clinica. La identificacién de anticuerpos diri- gidos contra antigenos especificos de células de los islotes pancreaticos, como la descarboxilasa de 4cido glut4mico (GAD) 0 la insulina, puede contribuir a de- terminar si un individuo susceptible desarrollard la en- fermedad. Tratamiento El tratamiento requiere normalizacién de las concen- traciones de glucosa sangufnea, mediante hipogluce- miantes orales 0 inyecciones de insulina. La mayoria de los pacientes con DMID requiere insulina y la dis-ponibilidad de insulina humana puede permitir una mejor terapéutica para algunos individuos con anti- cuerpos contra la insulina. El trasplante de segmentos de pancreas o de células de los islotes puede ofrecer un tipo més fisiol6gico de reemplazo de insulina en e] futuro. Ha habido muchos intentos de tratamiento inmu- nosupresor para intentar revertir el fenémeno infla- matorio que origina la destruccién de los islotes. Aun cuando la mayoria de estos estudios experimentales iniciaron justo poco tiempo después del desarrollo de la intolerancia a la glucosa, algunos demostraron in- crementos exitosos de los niveles de péptido conector de insulina (péptido C) y mejorfa clfnica reflejada en el control glucémico, lograndose asf prescindir de las inyecciones de insulina en algunos cuantos sujetos. Todos estos farmacos tienen toxicidad potencialmen- te grave, lo que evita su utilizacin por la mayoria de los diabéticos.