Mmm REVISION im 2 Rey Soc E 2016; 2841) Tratamiento del dolor en el anciano: analgésicos no opioides M.P. Saez Lépez, N. Sénchez Herninde: Jiménez Mola’, N. Alonso Garcia! y J. A. Valverde Garcia! Unidad de Geriatria. ‘Servicio de Cirugia Ortopédica y Traumatologia. Complejo Asistencial de Avila 2Unidad de Geriatria. Complejo Asistencial de Leén jez Lopez MP, Sanchez Hernéndez N, Jiménez Mola S, Alonso Garcia N y Valverde Garcia JA. Tratamiento dei dolor en ef anciano: analgésicos no opioides. Rev Soc Esp Dolor 2016;23(1):39-44 ABSTRACT Painful conditions affect older aduits, Consequently, there {sa high prevalence of medication use among this population Drugs without a strong evidence base and outside of recom mendations are too often prescribed for elderly. Age-related physiological changes in distribution, metabolism, and elimina tion often ater the effects of pharmactherapies in older adults Comorbidites and concomitant medication should be conside red when selecting an analgesic and dose regimen. Acerami nophen and nonsteroidal anttinvlammatory drugs (NSAIDs) are smmonly used nonopioid analgesics. Causion should ed with these drugs in eldery. Key words: Elderly, pain, fraily, analgesics, RESUMEN Las patologias que producen dolor son frecuentes en el an iano. Como consecuencia, el uso de farmacos es muy preva lente en esta poblacién, Con frecuencia se presextben farmacos que no tienen sufciente evdencia en ancianos. Los cambios fisiolbgicos que ocurren con la edad en Ia distibucién, meta in farmacoterapia del bolismo y eliminacién pueden afectar a ‘anciano, Cuand Reabido, 112.14 Aceptads: 15-415, cuenta [a comorilidad y la medicacion concomitante. Parace: tamoly antinflamatorios no esteroideos son los analgésicos no ‘opioides mas utlzados. Estos firmacos deben manejarse con cautela, conociendo sus caracteristeas y el riesgo de efectos adversos ‘Anciano, dolor, ragildad, analgésicos FACTORES QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA, FARMACOLOGICA DEL ANCIANO La dificultad del manejo del dolor en el anciano radica ca la presencia de nuiltiples comorbilidades, polifarmacia, presentacién del dolor o de su causa de forma atipica y mayor riesgo de efectos secundarios e interacciones. Tam- bign se ha mencionado la dificultad de la valoracién y el diagndstico, asf como la falta de adherencia si el férmaco produce efectos secundatios, si no es eficaz 0 si no tiene suficiente apoyo social para disponer y tomar la medica- cidn de forma adecuada. Con la edad se producen cambios estructurales en todos los érganos y sistemas, aunque con cierta variabilidad en- tue los distintos individuos, EL envejecimiento modifica In farmacocinética en todas sus fases, como se observa en la Tabla I (1). En la absorcién via oral tiene poca relevancia elinica Sin embargo, la absorcién por via subcuténea o intra- ‘muscular esté disminuida en presencia de atrofia muscu- lar, malnutricién, deshidratacién o déficit de perfusién. En estos casos, una primera dosis de opicide subeuténeo puede no ser eficaz, pero dosis repetidas aumentan la perfusién sanguinea con riesgo de toxicidad,40_M,P, SAEZ LOPEZ ETAL, Rev, Soc, Esp, del Dolor, Vol. 23, N* 1, Enero-Febrero 2016 ____TABLAT CAMBIOS FISIOLOGICOS EN ANCIANOS Y SUS EFECTOS Sistema Cambios Efectos, Efecto del farmaco Secreciéin alterada Altera absorcisn, Biodisponibilidad oral strointestinal < Flujo sanguineo biodisponibilidad y tiempo | alterada Gastrointestinal Motilidad alterada de trinsito AbsorciGn alterada Grasa corporal > Vol. distribucién para | Retraso en eliiminacién y pe << Agua corporal érmacos lipofilicos comienzo de accién > Concentracisn para > Efectos secundarios fairmacos hidrofilicos < Flujo sanguinco Atrofia neuronal < Neurotransmisores < N- receptores opioides Sistema nervioso Disminuido el control del dolor roceso de dolor alterado > Dolor ante estimulos nociceptivos Respuesta al dolor alterada Misculo << Masa muscular Menor funcién = La distribucién se afecta por la menor relacién masa corporal magra/peso corporal total, lo que hace aumen- {ar el volumen de distribuci6n de frmacos lipofilicos y disminuir el de los hidrofilicos, Por ejemplo, una dosis, \inica de morfina aleanza un pico més alto de concentra cin y un descenso més lento. ‘También un descenso de proteinas plasméticas circulan- tes aumenta la proporci6a de férmaco no unido que es el ‘que produce el efecto terapéutico, con riesgo de reaccio- nes adversas. En cuanto al metabolismo, con el envejecimiento dis minuye el niimero de hepatocitos funcionantes, el flujo sanguineo y el aclaramiento hepatico, afectindose la oxidacién y, sobre todo, el citocromo. Por ello, pueden necesitar un periodo mas largo para metabolizar la mis ma dosis. =Y Ia excrecién se caracteriza por una disminucién del filuado glomerular, del aclaramiento de creatinina y, con ello, dela eliminacién de los farmacos, que requieren un ajuste en cuanto a dosis y érecuencia de administracién. Las alteraciones farmacodindmicas son menos conocidas, pero condicionadas por menor reserva homeostitica y cambios del receptor especifico y en la respuesta del 6r- ‘gano diana. Existe mayor sensibilidad a los férmacos de acciGn central, pero ésta disminuye en los sistemas adre- nérgico y colinérgico. ANALGESICOS NO OPIOIDES Los faérmacos més utilizados para tratar el dolor erénico son los analgésicos y los antiinflamatorios (2). Estos far-TRATAMIENTO DEL DOLOR EN ELANCIANO: ANALGESICOS NO OPIOIDES: 4“ rmacos disminuyen la sintesis de prostaglandinas mediante Ia inhibicién de la ciclooxigenasa (COX), Se atribuye ala inhibicién de la COX-2, la analgesia y los efectos cardio rrenales. Este grupo de farmacos se clasifican ~ Analgésicos no opioides no antiinflamatorios: paraceta- ‘mol o acetaminofeno del grupo de parsaminofenoles, y el metamizol o dipirona de la familia de las pirazolonas. ‘Ambos son analgésicos de accién preferentemente cen- tral, aunque con mecanismo desconocido (3) AINE no selectivos de la COX: fenilbutazona, salic latos (AAS, acetlisalicilato de lisina), propiénicos (ibu- profeno, dexibuprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno), acéticos (aceclofenaco, di- clofenaco, indometacina, Ketorolace), oxicams (lor- noxicam, meloxicam, piroxicam y tenoxicam), mel mico y nabumetona, El AAS a dosis bajas sélo inhibe COX-1 y nabumetona y meloxicam prefieren la COX-2, = AINE altamente selectivos de la COX-2: los COXIB son tun grupo més reciente y menos numerosos (celecoxib, ctoricoxib y parecoxib parenteral), mientras que ottos se hhan retirado por su elevado riesgo cardiovascular, La indicacién de analgésicos no opioides es en el dolor de intensidad leve-moderada y en grado severo combinados con opioides, Su eficacia predomina en dolor nociceptive con o sin componente inflamatorio, preferentemente so- zmuitico y no tienen techo terapéutico ni desarrollan depen- dencia, Las dosis recomendadas en ancianos se presentan en la Tabla IQ), TABLA OSIS RECOMENDADAS DE ANALGESICOS NO OPIOIDES EN ANCIANOS Analgésico Dosis inicial oral_| Dosis maxima oral Otras vias Comentario 325-1,000/6-8 h 4.000 iv,vn,NE — |-Deeleccidn para Paracetamol = Ajuste si hepatopatia y vigilar hepatotoxicidad Metamizol 500-575/8 h 4.000 ivwim,vr — |-Riesgo agranulocitosis Ibuprofeno 200-80016-8 b 2.400 vn, vt AINE de eleccién Dexibuprofeno 400/8-12 8 1.200 Oral en itruptivo Dexketoprofeno 12,5-25/6-8 75.(50) im, iv,vt, | Parenteral en oprofe inruptivo < 24h Narra 250-S50/128 1.100 ve AINE con mejor perfil cardiovascular ‘Meloxicam 75R4n De? linea Diclofenaco 508-12 150 (100) im, vr Amplia experiencia Nabumetona 1.000724 b 1.000 AINE en anticoagulados 100/24 8 Elegir si alto riesgo Celeconib GIy bajo riesgo cardiovascular Eterocoxib 30/24 b itv inteavenoso, wes wa rectal, NEV nuteicin ener im inamuscula, vt va pia,42_M,P, SAEZ LOPEZ ETAL, Rev, Soc, Esp, del Dolor, Vol. 23, N* 1, Enero-Febrero 2016 Paracetamol Esta indicado para el watamiento del dolor leve-moderado tanto agudo, postquirtrgico como persistente. Es de pri- ‘mera eleccién para inicio de tratamiento y mantenimiento del dolor persistente. especialmente en dolor misculo-es- ‘quelético, por su eficacia y seguridad, Es utilizado como analgésico y coanalgésico, lo que significa que potencia ‘el efecto de los opioides y permite moderar su efecto. Se metaboliza por higado y se elimina por riién. Puede utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca y renal, sin interferir con anticoagulantes. Las caracteristicas de la farmacocinética en personas ma yores y en ancianos fragiles son las siguientes: = BI paracetamol es ripido y completamente absorbido por el acto GL. El volumen de distribucién disminuye con la edad y en Jas mujeres, por ser una droga hidrofilica, No se ha en- contrado diferencia en el volumen de distribucién entre aancianos saludables y frégiles (3.4) BI aclaramiento del paracetamol se ve reducido en el adulto mayor, pero lo es atin mis en el anciano frégil, aumentando la vida media de eliminacién (5). El signi- ficado clinico de este hallazgo es incierto, lo que hace ‘menos predecible su farmacocinética La asociaci6n entre fragilidad y conjugacién hepstica se tha estudiado por Wynne (6), observando: = Menor aclaramiento en mayores respecto a jévenes ain mayor reduecidn en mayores frégiles. Curiosamen- te, cuando se expresaba por litra de volumen de higado, cl aclaramiento del paracetamol en jévenes y mayores saludables no diferia, pero si era menor en mayotes fré giles. Esto sugiere que la actividad conjugativa inuin- seca del higado es preservada en mayores saludables y ‘comprometida en ancianos fragile. BI metabolismo oxidativo, catabolizado por CYP2E1 y CYP3A4, constituye un paso de biotransformacién me- nor para el paracetamol, pero de él resulta un metabolito altamente reactive N-acetil p benzoquinona (NAPQD). Este metabolito, bajo condiciones normales, es detoxi- ficado por conjugacién con glutatién y excretado via renal, pero cuando la proporcién de NAPQI excede la proporcién de conjugacién de glutatisn el metabolito se tune a las células hepaticas y se produce necrosis (necro- sis hepatica centrolobulillar) = Hay factores que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad come son el alcoholismo crénico, dosis de paracetamol mayor de 4 g/d, enfermedad hepética previa, uso de inductores de enzimas microsomales y malnutricién, ‘Teniendo en cuenta las caracteristicas de la fragilidad, especialmente la malnutricién, les puede hacer més sus- ceptibles a efectos secundatios. ‘No obstante, un reciente estudio observacional (7) encon- 1u6 que los ancianos frégiles hospitalizados fueron menos susceptibles a cambios en los marcadores de funcién he- pitica, aun con mayor concentracién del farmaco en san- are (dosis de 3-4 g/dia), comparado con no trégiles. Puede sn menos metabolito NA- PQI via oxidativa (8) Con los datos obtenidos de estos estudios, la recomenda- ci6n de ajustar Ia dosis en insuficiencia hepética y renal se ‘mantiene, Pero ademés, recientemente la FDA recomienda, pata evitar la hepatotoxicidad, reducir la dosis maxima dia- sia a 3.250 mg y de las presentaciones sin receta a 650 mg, y vigilar las presentaciones mixtas de opioides y paracetamol Es posible que una dosis terapéutica pueda producir hepa- totoxicidad, especialmente en malnutridos (por la redue- cin del glutatién) y entre los que utilizan inductores de Jas enzimas hepdticas (alcohélicos, rifampicina, fenitoina ccarbamacepina y barbitiricos) que aumentan el metabo- lismo fase Ty las concentraciones del metabolito. En estos casos la dasis méxima debe limitarse a 2-3 g/dia (9). Metamizol En varios paises apenas se uiliza por efectos graves como agranulocitesis y shock anafiléctico, aunque no se conoce la incidencia real de los mismos (3) En Espatia se sigue utilizando por su efecto analgésico, ntipisético y antiespasmédico. En personas mayores tarda més en eliminarse, pero no precisa ajuste de dosis, Aumenta efecto de anticoagulantes por desplazar su unién a proteinas. AINE Los AINE no selectivos estén indicados en pacientes ccon dolor en los que el paracetamol a dosis plena sea inguliciente 0 se requiera mayor poder antiinflamatorio, Los COXIB se prefieren on pacientes con alto riesgo ‘gastrointestinal oen pacientes sin elevado riesgo cardio- vascular o que no toleren los inhibidores de la bomba de protones (TBP) Los AINE estin contraindicados en tleera péptica acti- va, insuficiencia renal erénica, insuficiencia cardiaca y de forma relativa en hipertensién arterial, Helicobacter Pylori y consumo habitual de corticoides (10). En ancianos se prefieren AINE de vida media corta para cvitar la acumulacién y durante el menor tiempo posible (iclos inferiores a 3 meses segtn criterios STOP). Tay que evitar, por tanto, los AINE de vida media larga (naproxen, oxaprozin, oxicams y nabumetona), en parti- cular indometacina que se asocia con la mayor proporcién, de efectos adversos en SNC y gastrointestinal (GI), En cuanto a la farmacocinética, los AINE son bien absor- bidos y se unen mucho a proteinas, por lo que pacientesTRATAMIENTO DEL DOLOR EN ELANCIANO: ANALGESICOS NO OPIOIDES: 43 ‘con hipoalbuminemia pueden tener mayores concentra cciones del farmaco, Se metabolizan en higado por fase I cytocromo P 450, Algunos firmacos tienen mayor vida media en los ancianos que en los jévenes (celecoxib, di- unisal, naproxen, oxaprozin, piroxicam, sulindac). No se sabe si estos cambios en la farmacocinética se waducen en mas efectos adversos, Efectos adversos de los AINE Efectos adversos gatrointestinales En un estudio de Canadé se abservé que el porcentaje de ingresos relacionados con problemas. gastrointestinales (GD por AINE no selectives es superior al de dosis bajas de paracetamol (< 3 g). No obstante, el mayor porcentaje de efectos adversos GI lo tuvieron los que tomaban AINE Jjunto con paracetamol a dosis altas (11). Respecto a la relacién entre los efectos GI de los inbibi- dores COX 2 (celecoxib) los resultados en la bibliografia es variable, No obstante, en pacientes con riesgo gastroin- testinal (RGD alto (historia previa de sangrado o toma de anticoagulantes) se recomienda un COXIB (12). Ademis, se recomienda asociar un IBP porque proporciona mayor proteccién gastrointestinal a Ia del COXIB solo o AINE zo selectivo con IBP 0 misoprostol (13). En ancianos con RGI medio o bajo se recomienda AINE no selectivo (preferible ibuprofeno, aceclofenaco o diclo- fenaco) con IBP 0 COXIB sin IBP, excepto si toma AAS. Efectos adversos cardiovasculares En pacientes con enfermedad cardiovascular, los AINE interfieren con el efecto cardioprotector de la AS: puede ‘exacerbar el fallo cardiaco y elevar la TA, por eso en estos pacientes se recomienda la minima dosis eficaz durante el ‘menor tiempo posible. De nuevo se han encontrado resultados contradictorios respecto a los inhibidores COX 2, aunque varios estudios ‘encuentran mayor riesgo de cardiopatia isquémica, insu- fieiencia cardiaca, ACV o mortalidad cardiaca (11,14-16) ‘con este grupo de farmacos, Por tanto, en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) clevado, se prefiere un AINE no selectivo, aunque éstos también tienen riesgo, En cuanto al efecto antiagregante, los COXIB no lo tienen, ‘pero la inhibicién de COX-1 de los no selectivos es reversi- ble y transitotia, Se ha descrito que algunos AINE, como el, ibuprofeno y el diclofenaco, pueden interferircon el efecto antiagregante protector del AAS, por lo que se recomienda cevitar esta asociacién, pudiendo ser el naproxeno el que ten- ‘ga mejor perfil cardiovascular (pobre evidencia) (17). Efectos adversos renales La nefrotoxicidad relacionada con los AINE incluye in- sufleiencia renal por vasoconstriceisn, nefits intersticial aguda y predisposicién a necrosis tubular aguda en pacien- tes con perfusion renal baja. Ademés los AINE favorecen la retencién de Iiquides, por lo que se debe preseribir con precaucisn en pacientes con HTA, insuficiencia renal ¢ in- suficiencia cardiaca. Un estudio caso control de pacientes con prescripeisn de nuevos tratamientos de AINE de 66 y més aiios en Québec ‘observé que el riesgo de ingreso por insuliciencia renal era, ‘mayor en los primeros 30 dias tras el inicio del tratamiento yy que disminusa con el paso del tiempo. El riesgo relative de insuficiencia renal resulté de 2,3 para AINE no selec- {avo no naproxeno, de 2,42 para naproxeno y de 1,54 para celecoxib (18), Otro estudio evalué a los pacientes durante 2,75 alios, ob- vando que lo primero que se afecta es el filtrado glome- rular y que aumentaba el riesgo de progresar a insuficien- cia renal en un 26 %, sin encontrar diferencia entre AINE, selectivos y no selectivos (19). Kerr (20) encontré en veteranos australianos mayor riesgo dde mortalidad por cualquier causa con los AINE no selec- tivos. ‘CORRESPONDENCIA: M. Pilar Siex Lopez pisalop@ gmail com BIBLIOGRAFIA 1, Rastogi R, Meek B. Management of chroni pain in eldesly, frail patients: Finding a suitable, personalized method of ‘contol. Clinical Interventions in Aging 2013:8:37-46, 2. Femnéndez Alonso C. Manejo farmacol6gico del dol nico, Bn: Gufa de buena préctica cliniea en Geriatr, ‘rénico en el anciano, Madrid: Sociedad Espafola de Geri lwia y Gerontologia; 2012. p. 37-56 3. 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