SUBSTANTE MEDICAMENTOASE CU ACTIUNE ASUPRA PROCESELOR METABOLICE Capitolul XI. HORMONIL 12.4. Generalitati Preparate hormonale se numesc substanjele medi glandele cu secretie interna a animatelor cau analogii lor sintetici, care exerci influenga specificd asupra metabolismului si functiilor organismului Sistemul endocrin, grupul de glande cu secretie intern’, impreund cu sistemul nervos formeazi un complexul neuroendocrin care asiguri homeostaza organismului. 1 include trei nivele reglatorii: hipotalamusul; hipofiza; glandele endocrine periferice. Hipotalamusul secret polipeptide micromoleculare. Ultimele se elimina ca rispuns la stimulii nervosi si chimici, $i se transporta spre adenohipofiza prin refeaua capilar, Unele polipeptide pot sa stimuleze, altele ~ sd inhibe secrefia hormonilor adenohipofizei. Din aceste considerente, primele au fost denumite releasing-factori, iarcelelalte ~factori deprimanji. Intrucat acesti factori reglatori se secret nemijlocit in singe si ulterior in organul-yinté (adenohipofiza), ei sunt denumiti hormoni hipotalamici reglatori. smentoase, objinute din Tabelul 45 Hormoni hipotalamici reglatori Hormonil adenohipafizei, Hormoni hipotalamici Sead eisai ae oa ‘Aarenocoricotrop releasing homon (AGTH-RH) ‘Adrenocorticotropina (HACT) Hormonii de crestere regiatori Hormonul de crestere: (soratotropina), ‘hormonul stimulant” insulina, glucagonul ‘hormonul deprimant (somatostatina) secretina ‘Hormonul regiator al hormonilor luteinizat s1 Fomonul luteinizat foliculostimulant* Hormonu! foliculostimulant Hormoniireglatori ai hormonului melanostimulant; hormonul stimulant* ‘melanotropina ‘hormonul deprimant melanostatina Hormonii prolactinreglatoni Prolactina hhormonul stimulant” ‘hormonul deprimant Tireotrop releasing hormon (TSH-RH) “Titeotroping (hormon tireotrop) Not: * ,Releasing-factorii” 252HORMONI Viteza secretiei hormonilor hipotalamici reglatori sia hormonilor adenohipofizari, reglati de hipotalamus, este dirijati in concordan{é cu mecanismul retrovers, Reducerea concentrajiei in singe a hormonului adenohipofizar specific induce cresterea secrefiei hormonului hipotalamic corespunzitor si viceversa. Cresterea sau diminuarea activitatii secretoriia sistemului hipotalamo-hipofizar este influengat de diversi factori interni i externi. Nivelul secund al reglirii complexului neuroendocrin prezinti adenohipofiza. Adenohipofiza secreta si elimina in sénge hormonii tropinici, care controleazi functia multor glande endocrine. Nivelul tertiar al reglarii complexului neuroendocrin prezinta glandele endocrine periferice: tirodiene si paratirodiene, suprarenalele, testiculele, ovarele si panereasul. Hormonii secretati de glandele endocrine functioneaza in calitate de mediator chimie gi transmit informatia corespunzatoare intr-un loc anume organul-fintd. Originea si suecesiunea proceselor survenite este determinati de structura hormonului gi tipul celulei Existi cdteva principii de clasificare a preparatelor hormonale: I. Dupasstructura chimica: 1. Proteine si polipeptide — toji bormonii hipotalamusului si hipofi glandei pancreatice (insulina, glucagonul), glandelor paratiroidiene (parathormonul, calcitonina), Compusi steroidieni ~ hormonii suprarenalelor (mineralocorticoizi. glucocorticoizii) si glandelor sexuale (androgenii, estrogenii, progestinele). 3. Derivasii aminoacizilor — hormonii stratului medular ai suprarenalelor (catecolaminele - adrenalina si noradrenalina), hormonii glandeitiroide (tiroxina si triiotironina), TL. Dup mecanismul deinteractiune cu celulele: 1. Hormonii steroidieni si parfial tirodieni (triiodtironina gi tiroxina), Substantele din aceasta grupa penetreaza usor membrana plasmatica si (cracyioneazi cu receplorii corespunzitori din interiorul celulei. Pentru actiunea lor este caracteristicd restructurarea relativ indelungatd a metabolismului, determinata de influienta asupra proceselor de transcriptie in nucleu. 2. Hormonii polipeptidici si catecolaminele pitrund cu greu in interiorul celulei unde interacjioneazi cu receptorii corespunzitori de pe suprafaa externa a membranei plasmatice. Efectul lor este mediat de mediatorii intracelulari (AMPe; GMPe), ionii de calciu. Actiunea substantelor din aceasti grupi se instaleaza relativ repede, deoarece ea este indusii de activizarea enzimelor deja existente. Preparatele hormonale se utilizeaza peroral (de exemplu, steroizii) sau parenteral (hormonii polipetidici), inclusiv prin metoda implantiii subcutanate (metiltestoronul), (tsFARMACOLOGIE SPECIALA Se dozeaza in unitii de masé (tiroxina, androgenii, corticosteroizii) sau in unitayi de actiune (insulina, corticotropina, parathormonul). Din punct de vedere teoretic si practic, prezinti interes preparatele antihormonale ~ substanje medicamentoase de origine sintetic& care inhiba formarea si eliminarea hormonilor, sau intr in relatii competitive cuele. Preparatele antihormonale se utilizeaza in hiperfunctia glandelor endocrine corespunzatoare concomitent cu interventia chirurgicald radicala (inlaturarea unei parti a organului) si, de asemenea, ca alternativa a terapiei radiante in asociere cu ea. 12.2. Hormonii hipotalamusului si hipofiz Hormonii adenohipofizei Hormonilor adenohipofizei te revine un rol important in reglarea functiei incretoriia glandelor endocrine, Hormonii tropinici, concomitent cu influenfa asupra formitii si secretie’ hormonilor endocrini ,periferici”, pot exercita gi alte tipuri de une (tabelul 46). Sinteza si eliminarea hormonilor adenohipofizei este reglat’, cum 5-a mentionat deja, de hormonii hipotalamusului. Pentru reglarea functiei adenohipofizei este caracteristic si principiul legaturii inverse: in cazul excesului hormonului corespunzator (sau analogului acestuia) in sdnge se inhibi sinteza hormonului tropinic. Unii din hormonii adenohipofizari se utilizeaz sub forma de preparate farmacologice in scopuri curative. Corticotropina (preparatul hormonului adrenocorticotrop) este un ciclopeptid specific care confine 39 de aminoacizi si are o mas moleculara de 3500. Farmacocinetica. Durata actiunii preparatului este de circa 6 ore. Corticotropina este un stimulator fiziologic al functiei stratului cortical al suprarenalelor cu actiune antialergica si antiinflamatorie; provoaca atrofia fesutului conjunctiv, Indicafii, Profilaxia atrofiei cortexului suprarenalelor, dezvoltirii sindromului Rebound” in terapia cu corticosteroide, in reumatism, poliartrte, maladii alergice. Contraindicagii. Decompensarea activitatii cardiace, maladii bepatice, renale, ibet zaharat, ulcer gastric Efecte adverse. Actiune diabetogens, retine sodiul si apa, mareste TA, creste greutatea ponderala, elimina calciul din oase. ‘irotropina (preparatul hormonului tireotrop) este o glicoproteida specifica cu masa moleculard de 24000-30000, Stimuleaza formarea si diferentierea epiteliului interfolicular al glandei tiroide si, de asemenea, eliberarea si patrunderea in singe ahormonilor ei ~ tironinelor iodate. Indicagii. Tirotcopina se wtilizeaz cu scop diagnostic in cazul inflamatiei acute sihipofunctiei glandei tiroide. sarcina, 254HORMONI! Tabelul 46 Caracteristica hormonilor adenohipotizei (dupa V. M, Vinogradov, 1986) Hormonul Lochl ae Efectele principale Indicatii TnsufiGenla _corlexu- Adrenocortico- | Stratul cortical | Formarea si (sau) _| lui suprarenalelor ca tropina al supra- secretia cortico- | Urmare a administra (cotticotropina) | _renalelor steroizilor indelungate a gluco- corticaizior Elberarea ipidelor For | Cu scop diagnostic Trovopina | TeSutul adipos | marea si secrefa hormo: | in cazul_inlamaye Glanda tiroia nilor glandei tiroide. acute si_hipofunctia glandei troide Somatotropina Tesutul adipos Eiberarea ipidelor. Cres- tetea oaselor si mus- chilor, actune ana- bolizanté asupra meta- bolismului Ca‘’, fosfa- ‘Stimularea regene- ‘aril in caz de cicatri- zare lenta a plajilo, ulcerelor, combust, fractur osoase, nanism (hormonut tului gi azotulu, asupra | hipofizar, osteoporozé cresteri) | IMtacetular | metabolismului luc delor $i lpidelor; cres- terea ‘continutului de glicogen in mugchi gi cord Proliferarea gi inijerea Gianda | secrete! laptetu. Prot aacaah: mamaria | ferarea_corpului gal- Hipogalactie Corpul galben | ben. Stimularea secre- tie} progesteronulu Luteinizare; seereja pro Ovarele | gesteronuiui. - Dozvol- encen tarea tesutului inter- Criptorhism Testiculele | stijal, secretia andro- genilor . Dezvaltarea folicullor, | Se Niients hare formonul Orarele | secretia estrogerir 5 | 22 sucents te: foliculost- menjinerea ovulate. | Yona 2 ovarelor Sie ‘mulant Testiculele | Dezvoltarea ductuli de- : ferent, spermatogenez insuficienta _hipotala- mo-hipofizara 255FARMACOLOGIE SPECIALA Hormonii neurohipofizei - vazoptesina i oxitocina —se sintetizeaza in nuclecle supraoptice si paraventriculare ale hipotalamusului. Prin reyeaua nervoasd supraopticohipofizara ei ajung in lobul posterior al hipofizei, unde se depoziteazai Ambii hormoni sunt octapeptide, cu un nucleu ciclic si un lang lateral ‘Oxitocina. inceputul actiunii preparatului, in cazul administrarii intravenoase, se constati peste 1-2 min si dureazi 15-20 min. Ea mareste permeabilitatea membranelor pentru ionii de K”, creste confinutul intracelular de Na” si Ca’, ce se soldeaz cu sciderea potentialului gi cresterea excitabilititii celulare, stimularea sistemului adenilatciclazic. Aceasta contribuie la cresterea contractibilititii uterului, indeosebi la finele sarcinii, si reducerea tonusului colului uterin. Indicagi. Insuficienta forjelor de contractie in timpul nasterii, atonia uterind, hemoragii uterine, operatia cezarian Contraindicarit. Necorespunderea dintre dimensiunile capului fatului si a filierilor genitale ale mamei, prezentare transversalé sau oblic’ a fitului, iminenta rupturii uterului, bazin ingust. Vazopresina, Actiunea preparatului se constati peste 30-45 min de la administrare. StimuleazA formarea AMPe, fosforileaza moleculele proteice, miireste reabsorbjia apei prin membrana apical, exercita actiune reglatorie asupra reabsorbtici apei de etre tuburile distale ale rinichilor, retine ionii de Na”; Cl; constrict vasele si capilarele, miireste TA. Indicafii. Inte’ in componenta pituitrinei. Efecte adverse. Refine sodiul si apa, mareste tensiunea arterial. Pituitrina este un preparat care confine oxitocina si vazopresina. Inceputul actiunii se instaleazi peste 2-3 min, durata~ 15-20 min, Indicafit. Stimularea si amplificarea activitiyii contractile a uterului, hemoragii uterine, involutia insuficienta a uterului dupa nastere sau avort, enurezis nocturn, diabet insipid. Rfecte adverse. Retine sodiul in organism, provoack edeme, cresterea TA. Adiurecrina uscata conjine hormonul antidiuretic. inceputul acjiunii se declangeazi peste 15-20 min si se mentine 6-8 ore, Indicagii. Se wilizeaza in calitate de preparat antidiuretic in caz de enurezis noctum, Contraindicagii, Maladiile eailor respiratorii, copii pana fa 3 ani. Efecte adverse. Rinita alergica cronicd, rezisten{A fata de preparat 12.3. Hormonii tiroidieni gi preparatele antitiroidiene Funcfia principati a glandei tiroide consti in sinteza, depozitarea gi eliberarea hormonilor tiroidieni, L-tiroxina (T,) si L-triiodtironina (T,). Aveste structuri hormonale intervin in procesul de crestere si dezvoltare celular, in procesele 256HORMONI metabolice energogeneratoare si in menfinerea in limite normale a nivelului termic, Sinteza si eliberarea hormonilor tiroidieni se realizeaz conform urmitoarelor seevente: captarea iodului de catre celulele foliculare; ‘oxidarea iodului §i iodarea reziduurilor tirozinice din tireoglobulina; cuplarea structuri iiodate in tiroxina si triiodtironin’; > eliberarea structurilor hormonale din tireoglobulina. in practica medical sunt utilizate urmatoarele preparate hormonale ale glandei tiroide: tiroxina, liotironina ( Triiodtironina clorhidrat), tireoidina. Hormonii tiroidieni interactioneaza cu receptori specifici, acestea fiind situati Ja nivelul a trei organite celulare: membrana, mitocondrii yi nucleu, Numirul receptorilor este semnificativ la nivelulficatului, rinichiului, cordului, adenohipofizei, pulmonului si intestinului, structuri cu reactivitate marcata fata de hormonii tiroidieni Hormonii tiroidieni produc cresterea consumului de oxigen si a ratei metabolismutui. Cea de la urma are consecinte evidente in hipertiroidism, cdnd, pentru suplinirea necesitigilor calorigene se catabolizeazi proteinele si lipidele endogene, cu diminuarea masei musculare gi aparitia osteoporozei. Efecte ale hormonilor tiroidieni asupra sistemului nervos central. Insuficienta tiroidiand instalata la nou-naiscut determina cretinismul, caracterizat prin intarziere mintald ireversibili si oprimarea cresterii, dificultati in gindire, bradikinezie. Hipertiroidismul se asociazA cu neliniste, iritabilitate, anxictate gi tulburdti psihice de tip skizoid, paranoid sau depresiv. Efecte cardiovasculare ale hormonilor tiroi Hormonii tiroidieni produc cresterea presiunii sanguine, fiind vizate in principal valorile tensiunii sistolice, si a frecventei cardiace. Consumul de oxigen al cordului este amplificat, cea ce poate facilita aparitia crizelor anginoase sau declangarea aritmiilor. Corelatiicu sistemul nervos simpatic. Unele dintre manifestirile hiperreactivitiii tiroidiene, in special cele cardiovasculare si nervoase, se aseamiina cu cele deter- minate de hipertonia simpaticd. Un numar considerabil de cercetiri au incercat si clarifice existenja unei corelatii de tip sinergic intre hormonii tiroidieni_ si catecolamine. Unele date sunt in favoarea ideii ci in hipertiroidism eliberarea catecolaminelor este amplificati, astfel incat efectele nervoase ale hormonilor tiroidieni s-ar datora stimulirii sistemului reticulat activator ascendent ca urmare a cresterii centrale de noradrenalina liberi. Se considera, de asemenea, ci administrarea hormonilor tiroidieni creste numarul de receptori B-adrenergici sau sensibilitatea lor. vv v 257FARMACOLOGIE SPECIALA Ameliorarea simptomatologiei din hipertiroidism prin administrarea de B-blocante sau neurosimpatolitice constituie un argument in favoarea existen(ei interrelafiei dintre hormonii tiroidieni si catecolamine. Indicatii terapeutice: hipotiroidism —cretinismul si mixedemul. Preparatele antitiroidiene Substanjele medicamentoase cu actiune tireostatic& se utilizeazi in cazul hiperfunctiei glandei tiroide. Aceste preparate inhiba diverse verigi ale biosintezei hormonilor tiroidieni. Ele se folosese pentru tratamentul conservativ al hipertiroidismului. Tiamazolul (Mercazolil"). Actiunea se face resimtitd peste 20-30 min de la administrare, iar perioada de injumatitire constituie 6 ore. Farn:aca:inamia, Reduce sinteza tiroxinei, elimin’ iodurile din glanda tiroida, reduce activitatea enzimelor care contribuie la transformarea iodurilor in iod; inhiba cctivitatea citocromoxidazei si perioxidazei. Sulful din componenta preparatului blocheaza sistemele enzimatice. Indicatit. Diverse forme de gusi toxic Contraindicatii. aiptare, leucopenie. Todura de potasiu. lonii de iod sunt captati si depozitati in glanda tiroida, unde participa la sinteza tiroxinei si triiodtironinei. lodura de potasiu inkitura deficitul de io din organism. Surplusul de iod blocheaza secrefia de tirotropina hipofizara si, concomitent, scade sensibilitatea glandei tiroide fafi de ea. Drept consecinga, se constatd inhibarea biosintezei hormonilor tiroidieni, Indicafii. Profilaxia si tratamentul gusei endemice, Contraindicatii. lodism, ulcer gastric, maladii respiratorii, tuberculoz’ pulmonara, Reactii adverse. Reactii alergice, iodism, acutizarea ulcerului gastric. carenta de iod. inflamatorii ale organelor 12.4. Hormonii pancreatici si antidiabeticele orale Pancreasul, glanda anexia tubului digestiy, posed’ atat functie exocrind, legat de producerea si eliberarea de enzime digestive (tripisin&, elastaza, amilaza, lipaz etc.), eat si endocrind, cu rol in eliberarea direct in singe a unor hormoni cu rol sential in metabolismul intermediar. Hormonii secretafi de pancreasul endocrin sunt produsi de diferite tipuri de celule, printre care si cele aproximativ un milion de celule Langerhans pancreatice. Printre acestea se numara: insulina, glucagonul, somatostatina si polipeptidul pan- creatic. Insulina, secretata de celulele fs-pancreatice, reprezinta principalul hormon glucoreglator implicat in reglarea metabolismului glucidic. Suplimentar, exercita o serie de efecte si asupra metabolismului lipidic si protidi 258HORMONH Mecanismul de actiune. nsulina se leagi de receptorii specifici situa la nivelul membranelor celulare ale majoritiii esuturilor (exceptie fac sistemul nervos cen- tral si elementele figurate sanguine, lipsite de astfel de receptor Receptorul insulinic este constituit din doua subunititi, o si, cu roluri diferite: subunitatea c.reprezinta situsul de recunoastere a insulinei si cupleaz hormonul, pe care il prezinté subunitaii B; subunitatea B confine tirozinkinaza, o enzima a carei concentratie creste cu acest prilej, fapt ce conduce la o fosforilare a subunitaqii B sia altor proteine membranare. Prin acest proces, care joaca rol de ,,mesaj secund”, are Joc translocarea intracelulari a unor proteine, printre care si transportul glucozei Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic. Insulina determina hipoglicemie prin intensificarea procesului de glicogenogenez hepatica si muscular’, ca urmare a stimulirii glicogensintetazei si inhibarea fosforilazei, la care se adauga stimularea glicolizei hepatice si sciderea glicogenolizei, a ketogeneze’ si gluconeogenezei Efectele insulinei asupra metabolismului proteic. insulina are efect anabolizant Ja nivel muscular. Ea intensificd sinteza proteicd prin cresterea transportului transmembranar al aminoacizilor (mai ales a valinei, leucinei, izoleucinei) si prin incorporarea lor in noi proteine ca urmare a cresterii activititii ribozomale. Se mai adauga scdderea gluconeogenezei hepatice, care este, in parte, consecinja scaderii concentratiei plasmatice a aminoacizilor circulani, datorat penetti acestora in fesutul muscular. Deficitul insulinic determina scdderea sintezei proteice, cu distrofii musculare, cresterea elimindtilor urinare de uree si bilan azotat negativ. Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic. Insulina determina acumularea lipidelor in esutul adipos. Prin intensificarea glicolizei hepatice, insulina determina cresterea concentratiei de acetil CoA, cu intensificarea sintezei intracelulare de acizi grasi, consecutiv apardnd o crestere a cantitiii de trigliceride in jesutul adipos. Manifestirile clinice ale deficitului de insulind. Absenta insulinei in organism este incompatibila cu viata, iar deficitul de insulin conduce la aparifia diabetului zaharat. Existi dou forme clinice de diabet zaharat: insulinodependent (diabet zaharat tip 1) si non-insulinodependent (diabet zaharat tip I). Caracteristicile diabetului zaharat tip I sunt diminuarea severd a insulinei circulante, incapacitatea celulelor B pancreatice de a secreta insulina ca rispuns la hiperglicemie gi cresterea nivelului plasmatic al glucagonului. in aceasti forma de diabet zaharat tratamentul const in administrarea de insulina Tipul IT de diabet zaharat apare mai frecvent la adulti si se caracterizeaz obisnuit prin obezitate si prin utilizarea inadecvati a insulinei sau rezistenfé tisulard crescuta Ja aceasta. Acest tip de diabet zaharat presupune in principal tratament dietetic pentru corectarea greutifii corporale, $i antidiabetice orale. La insulina se recurge mai rar. crescutea 259FARMACOLOGIE SPECIALA Efecte adverse: ‘+ hipoglicemie (cea mai freeventi reactie adversa imediata); + tulburiri distrofice la locul administririi; ‘+ reactii alergice la tratamentul cu preparate nepurificate de insulind; © rezisten{a la insulina, Insulina objinuta din glanda pancreatic& a bovinelor si porcinelor asiguri efect curativ relativ de scurti durati, Adiugand la insulin proteind micromoleculara stabilizanta (protamina) zinc, tampon fosfat sau acetat, sau baz polimeric& (polivinilpirolidon micromolecular), se objin preparate insulinice cu efect durabil (depo-preparate). Tabelul 47 Clasificarea preparatelor insulinice dupa durata de actiune Denumirea Dinamica actiunil preparatului inceputul, min [| maximala, ore | durata, ore Gu debut rapid si duraté scurtd de actiune Tnsulind injectabia 15-30, 24 é Suinsulina (actrapid") 15-30) 24 ST Cu duratd medie a actuni Insulin zinc suspensie ‘amorfa pentru inject eee Sn hdc Insulindez 60:50) 35 10-14 Tnsulina zinc-protamin cadet 120-240 612 16-20 Gu debut lent $i fect pretungt insulin zinc 90-120 7 20-24 Tnsulina zinc cristal wae suspensie injectabila Sense Baud 2 Insulina protamin suspensie injectabilé panes) ane tee) Tnsulind zinc protamin . 5 ‘suspensie injectabilé Secini et era Indicafii. Utilizarea terapeutica principal a preparatelor insulinice este diabetul zaharat. Dozele se stabilesc individual, in concordanga cu gravitatea maladiei, starea bolnavului si confinutul de glucozi in urina (1 UA de hormon la 2-5 g de glucozi climinati cu urina). Preparatele cu efect prelungit (depo-insulinele) se administreaza {nasa mod, inedt efectul hipoglicemic maxim si coincida cu perioada glucozuriei si hiperglicemiei maxime. Aceste preparate se administreazi dimineata, pe nemancate. Dozele mici de insulina (5-8 UA) se utilizeaza in calitate de hormon anabolizant in caz de casexie, furunculoza, gestozi, ulcer gastric, hepatite gi alte maladii in combinatie cu alimentatie proteo-glucidica intens& si administrarea glucozei. in practica psihiatric’ insulina se indic& in scopul dezvoltirii yocului hipoglicemic in diverse forme de schizofreni 260HORMONI Antidiabetice orale Antidiabeticele orale sunt substante capabile s4 readuca 1a normal nivelul crescut al glicemiei. Sunt utilizate in tratamentul diabetului zaharat tip If al adultului obez, care necesit2 mai putin de 40 UI insulina in zi si care nu poate fi echilibrat exclusiv prin regim alimentar, in aceasta categorie intra derivat sulfonuree si biguanidele. Efectul hipoglicemiant al derivatilor de sulfoniluree se exercita prin mai multe mecanisme. La nivel pancreatic, sulfanilamidele antidiabetice determina cresterea cliberirilor de insulina din celulele B-pancreatice gi sedderea productici de glucagon de citre celule, Extrapancreatic ele produc potentarea actiunii insulinei la nivelul {esuturilor finta prin cresterea numarului de receptori celulari specifici pentru insulin. Clasificarea derivatilor sulfonilureei 1. De generafia I: carbutamida (Bucarban"), tolbutamida (Butamid). 2. De generatia II: glibenclamidi (Maninil"), glievidona (Glurenorm"), gliclazida (Predian®, Diabeton"), clorpropamida. Antidiabeticele orale se deosebese dupii particularitiile farmacodinamice. Spre exemplu, derivatii sulfonilureei din generatia a doua nu potenfeazi actiunea insulinosecretorie a glucozei organismului fata de preparatele din prima generatie. ‘Tolbutamida este o sulfamida antidiabetica cu efect hipoglicemiant de durat&i scurta (4-8 ore). Preparatul exercita acfiune atat la nivel pancreatic, cat gi extrapancreatic, Este eficient doar pe fondalul activitiyii functionale neafectate a ¢glandei panereatice. Blocheaza canalele K’-ATP-azice ale celulelor B din insulele Langerhans. Depolarizeazi membranele celulelor B, deschide canalele Ca”* potentialdependente, marind nivelul de calciu in interiorul celulei, contribuie la climinarea insulinei din celulele B-pancreatice. Stimuleaza proliferarea celulelor insulare, inhiba secretia glucagonului. Tolbutamida se prescrie bolnavilor, necesitatea nictemerali a carora nu depaseste 40 unititi de insulin’, Contraindicagit. Stare precomatoas’ si comatoas’, varsta pediatrica si juvenil’, sareinii, perioada de aliptare, maladii infectioase acute, maladii hepatice, renale gi hematopoietice. Efecte adverse. Eruptii cutanate, dispepsie, modificarea tabloului sanguin, este posibili dezvoltarea rezistenjei. ‘Clorpropamida. Se metabolizeaza lent, se elimina preponderent pe eale renala, Perioada de injumatitire constituie 24-40 ore, ceea ce permite administrarca preparatului o data in zi, Doza trebuie marita treptat. Efecte adverse. Sunt mai frecvente decat la tolbutamida (tulburari intestinale, cefalee, vertij, slabiciune muscular’, icter, leucopenie). Utilizarea preparatului nu tolereazi consumul de alcool, deoarece pot aparea bufeuri de cldur, dispnee, uneori simptome de bronhospasm. 261FARMACOLOGIE SPECIALA Glibenclamida (Maninil®, Eglucon") este o sulfamida antidiabetic’ de a doua generafie, cu potenti mare si risc mai redus de aparitie a efectelor adverse. Glibenclamida inhibi agregatia plachetard, exercitd, de asemenea, actiune hipocolesterolemica. Biguanidele antidiabetice ‘Sunt indicate in tratamentul diabetului zaharat insulino-independent (tip II) al adultului obez. Din aceasti clasa fac parte buformina (Glibutid") si metformina (Siofor’). Mecanismul de actlune. Biguanidele scad nivelul crescut al glicemiei prin actiune cextrapancreaticd, ele determindnd sciderea absorbtie intestinale a glucozei, cresterea Jegiirii insulinei de receptorii specifici, stimularea utilizarii extrapancreatice a ghucozei, scaderea gluconeogenezei hepatice si scderea nivelului plasmatic al glucagonului. Efectul hipoglicemiant al biguanidelor antidiabetice nu este dependent de functionarea celulelor B-pancreatice. Biguanidele nu influenteaza glicemia normal. Ele posed’ si capacitatea de a sctidea excesul ponderal in diabetul obez prin effect anorexigen gi prin scdderea concentrajiei plasmatice a trigliceridelor si lipoproteidelor cu densitate joasi, au efect fibrinolitic si antiagregant plachetar slab. Reactii adverse. Cel mai freevent biguanidele determina tulburiri gastro- intestinale (anorexic, gust metalic, great, vom, dureri abdominale, diaree). Cea ‘mai redutabila reactie adversa care apare frecvent la metformin este acidoza lactic& ‘manifestata prin nivel plasmatic al acidului lactic peste 3,5 mmol/|, crampe dureri abdominale, colaps si coma. Sarcina, perioada de aliptare, varsta juvenili, maladii infecjioase, afectiuni hepatice, renale si hematopoietice grave. Tabelul 48 Caracteristica comparativa a biguanidelor si derivatilor sulfonilureei Dorvagi en ‘Sulfonitureet Biguanidelor Necesitatea Ta sulin endogend pentru Be na manifestarea efectuli infensiicarea elperani insuinel, sumularea be aa regenera glandei pancroatice ‘ivelul insulin! in sange Cragie Seade Potenjarea actiunitisulare a nsulnel Nu Da Roducerea_conjugariinsuiinei cu proter nal pesmaion r pe wv inhibifia glucogenezer Da Da Lipogeneza Cresta Scade Groviatea comput Greste ‘Scade Lactatul plasmatic Fara schimbare Creste Elecie adverse. Rar Des: B62HORMONI 42.5. Hormonii stratului cortical al suprarenalelor La nivelul cortexului suprarenal se sintetizeaz§ un numir mare de structuri steroidiene care se elibereaza ulterior in circulatia sanguina. In esenya, hormonii corticosuprarenalelor se clasifici in trei mari grupe: hormoni glucocorticoizi, mineralocorticoizi si sexuali. In cazul insuficiengei stratului cortical al suprarenalelor se dezvolti boala Addison care se manifesta prin slabiciune, apatie, hipotermie, hipotensiune, hipoglicemie, hiperpigmentarea_pielii si mucoaselor, diminuarea metabolismului bazal, reducerea continutului de sodiu si de clor si cresterea concentratiei potasiului in lichidele organismului. in cazul hiperfunctiei stratului cortical apare maturizarea sexuala precoce, preponderent de tip muscular (virilism adrenogenital), aldosteronism, sindrom Iyenco-Cushing. Deseori se constata cazuri cu patologie mixta, Din glucocorticoizi fac parte: hidrocortizonul, cortizonul, prednisolonul, triamcinolonul, betametazona, dexametazona etc. Efectele farmacologice + Efectele fiziologice: glucocorticoizii genereazi o gami larga de efecte care vizeazi functionalitatea majoritifii tipurilor de celule ale organismului. Astfel, ei sunt implicati in metabolismul glucidic, protidic, lipidic, participa la ‘mentinerea balantei hidro-electrolitice, asigura functionalitatea normala a istemului cardiovascular, nervos, imunitar, renal, endoerin si a musculaturii scheletice + Ffectele asupra metabolismului glucidic: gucocorticoizii au capacitatea dea stimula procesul de gluconeogeneza hepatica, atingdindu-se 0 rati de 6-10 ori mai mare fata de normal. fn acest sens, ei stimuleaza influxul aminoacizilor din compartimentul extracelular in celulele hepatice, efect precedat de facilitarea mobilizarii acestora din jesuturile extrahepatice. La nivel hepatic, glucocorticoizii induc transcriptia sistemelor enzimatice im- plicate in metabolizarea aminoacizilor prin gluconeogenez’ (fosfoenolpiruvat carboxikinazi, glucozo-6-fosfataza, fructozo-2,6-fosfatazai si unele transaminaze). Ca urmare a stimulirii gluconeogenezei si a activititii slicogensintetazei, se inregistreazi o crestere marcata a depozitirii hepatice de glicogen. Pe de alté parte, cantitatea de glicogen din diverse structuri extrahepatice rimane neinfluenfati sau chiar scade, cea ce denoti existen{a unei diferentieri evidente a actiunii glucocorticoizilor asupra hepatocitului siaaltor structuri celulare. Glucocorticoizii reduc rata utilizirii celulare a glucozei prin mecanisme inci incomplet utilizate. Captarea tisulard a glucozei este diminuaté, probabil ca urmare sistemului transportator specific de la nive! membranar in citosol, —— 263FARMACOLOGIE SPECIALA Rezultatul net al tuturor acestor actiuni este cresterea nivelului glicemiei, efect care vizeazi protectia structurilor tisulare glucozo-dependente de inanitie. + Efecte asupra mecanismului protidic: glucocorticoizii reduc capitalul proteic al tuturor celulelor prin favorizarea proceselor catabolice. Sunt vizate cu predilectie fesuturile limfoid, conjunctiv, muscular si pielea. La copii, intensificarea catabolismului proteic indusa de administrarea unor doze de glucocorticoizi explic’ oprimarea procesului de crestere, efect care nu este contracarat de citre hormonii de crestere. Glucocorticoizii se opun procesului de captare intracelulara a aminoacizilor, ceea ce duce la cresterea concentratiei plasmatice a acestora, Toate aceste efecte exclud {esutul hepatic. La acest nivel, glucocorticoizii actioneazit in sensul intensificarii captirii aminoacizilor plasmatici de citre hepatocit, cu intensificarea sintezei de proteine si ARN; de asemenea, este stimulat conversia aminoacizilor in glucoza prin gluconeogenezai + Efecte asupra metabolismului lipidic: glucocorticoizii promoveazi mobilizarea acizilor grasi la nivelul tesutului adipos cu cresterea concentratiei lor plasmatice. Acest efect este consecinja activitii de tip permisiv, prin care glucocorticoizii intensifica procesul de lipoliza in adipo catecolaminele B,-adrenomimetice si hormonul de crestere. In acest fel, sistemele metabolice energogeneratoare se pot orienta spre utilizarea preponderentiia acizilor grasi in loc de glucoza, O alti consecinga a administrarii glucocorticoizilor in doza crescuta si pe 0 perioads indelungati este redistribuirea fesutului adipos cu cresterea depozitelor lanivelul cefei, regiunii supraclaviculare si fe{ei, asociaté cu diminuarea depozitelor Janivelul membrelor. Aceasta particularitate de distributie nu beneficiaza inc’ de oexplicatie certa. O ipoteza enunjatd in acest sens accepti existenfa unei reactivititi diferite fa de insulind a adipocitelor tronculare si a celor de la nivelul membrelor, secretia cireia este stimulatd de hiperglicemia indus de glucocorticoizi Corespunzitor acestei ipoteze, adipocitele tronculare sunt mai sensibile fata de actiunea lipoformatoare a insulinei, in timp ce adipocitele periferice rispund mai ales la actiunea factorilor lipolitici, facilitata la randul ei de catre glucocorticoizi. in cazul utilizarii inadecvate a glucozei prin lipsa insulinei, glucocorticoizii favorizeaza generarea de corpi cetonici, prin stimularea lipolizei si mobilizarea acizilor grasi. Pe de alta parte, glucocorticoizii au efect antiketogenic in situatia in care aportul de glucoza este deficitar ~ desi utilizarea celulara a acesteia este normal. Ca urmare, glucocorticoizii promoveazi procesul de gluconeogenezi, asiguraad o cantitate suficient& de glucoza si anihiliind astfel mobilizarea acizilor grasi, cu prevenirea acidocetozei. * Efecte asupra bilantului hidro-electrolitic: ghucocorticoizii actioneaza {ntr-o maniera similara aldosteronului in sensul facilitirii reabsorbjiei sodiului 264HORMONI! lanivelul tubului contort distal sial tubului colector, concomitent cu eliminarea de ioni de potasiu si de hidrogen. In cazul cortizolului, intensitatea acestui efect este de 20 de ori mai mic& decdt cea a aldosteronului. Uni dintre i sintetici sunt lipsiti practic de efecte pe plan hidroelectrolitic. i crese functia de filtrare glomerular si de secretie tubulard., Ei sunt implicati in cresterea valorilor presiunii sanguine, inregistrati in cursul hipercorticismului sau al administrarii excesive de glucocorticoizi, inclusiv a celor lipsifi de activitate mineralocorticoida. in general, hipertensiunea arteriala secundari excesului de glicocorticoizi, este rezistentd la restrictia de sare. Pe ling’ efectele asupra cationilor monovalenti si asupra apei, glucocorticoizii intervin si in metabolismul calciului. in acest sens, ei inhibs absorbjia intestinal a ionilor de calciu si stimuleaz excretia acestui ion la nivel renal, cu diminuarea global’ a capitalului de calciu, osteoporoza si osteomalacie. + Efecte cardio-circulatorii: in insuficienja renal acuta, administrarea glucocorticoizilor reprezinté maniera terapeuticd cea mai eficient pentru redresarea funcfiei cardiovasculare. De asemenea, glucocorticoizii sunt indicati in tratamentul socului posthemoragic, endotoxic, anafilactic, posthemoragic. in aceste situatii, mineralocorticoizii nu sunt eficienti, Glucocorticoizilor lise atribuie si un efect de tip inotrop poziti, iar prezenta receptorilor specifici la nivel miocardic a fost demonstrata la mai multe speci, De asemenea trebuie luata in considerare capacitatea glucocorticoizilor de a creste reactivitatea vascular fafi de factorii vasopresori. Pacientii cu sindrom Cushing prezint§ capacitate marita de crestere a valorilor tensiunii sanguine. + Efecte sanguine si asupra fesutului limfoid: ghucocorticoizii reduc numarul bazofilelor, eozinofilelor, monocitelor gi limfocitelor circulante. Acest efect apare la 4-6 ore de la administrarea unei doze de hidrocortizon si se mengine aproximativ 24 de ore. Fenomenul se datoreaza redistribuirii periferice gi nu celulare. Glucoconticoizii produc involutia jesutului limfoid, cu scaiderea numarutui de limfocite in timus, ganglionii limfatici gi splind. Diviziunea limfocitara este de asemenea diminuata. Ulterior, tesutul conjunctiv reticular degenereazi, cu diminuarea masei structuriilimfoide. © Efecte asupra sistemului nervos central: pe fondul insuficienei corticosuprarenatiene din boala Addison, pot sit apard manifestari de natu psihiatricd: apatie, sindrom depresiy,iritabilitate, psihoze, Pe traseul EEG se remarea diminuarea ritmului undelor alfa, Tratamentul substitutiv poate diminua aceste aspecte. Glucocorticoizii pot determina modificari de comportament, euforie, agitatie, cresterea activitajii motorii, insomnie. in unele situafii poate apare anxietatea, sindromul depresiv, maFARMACOLOGIE SPECIALA notabili la bolnavii cu sindrom Cushing. Experimental, cantitatile crescute de glucocorticoizi sead pragul de declangare a convulsiilor; de asemenea, este mentionata cresterea notabila a freeventei crizelor convulsive in epilepsie. + Bfecte asupra musculaturii striate: insuficienta corticosuprarenaliand se asociaz cu diminuarea functionalitatii musculaturii striate si aparitia rapida a fatigabilititii, Aceste efecte sunt consecinta perturbarii balantei hidroelectrolitice, a metabolismului glucidic gi a tulburirilor circulatorii, Functionarea normal a musculaturi striate necesita prezenfa glucocorticoizilor in concentratii permisive. Excesul de glucocorticoizi produce, la rindul stu, disfuncfionalitayi musculare, insotite de hipopotasemie. Administrarea cronica de glucocorticoizi produce miopatie cortizonica”, ca urmare a intensificirii metabolizarii aminoacizilor din proteice musculare, acestia flind wtilizaqi ulterior in procesul de seructut gluconeogene: «© Efectul antiinflamator, imunosupresor si antialergic: glucocorticoizii au capacitatea de a preveni sau reduce procesul inflamator ca rispuns 1a diferiti factori care declanseazii aceasta reactie, dintre care enumerim factorii mecanici, fizici, infectiosi, imunotogici Desi nu vizeaz’ direct agentul cauzal, glucocorticoizii, prin capacitatea mareati de oprimare a manifestarilor inflamatiei, beneficiazd de o larg’ utilizare clinica, numirandu-se printre cei mai utilizati agengi farmacologici Instituirea efectului antiinflamator al glucocorticoiziilor este asiguratd prin mai multe mecanisme. Astfel, glucocorticoizii diminueaz’ permeabilitatea endoteliului capilar, cu reducerea extravaziiiilichidiene gi proteice si, deci, a formirii exsudatuli in zona afectati. Vasodilatatia, ca rispuns la stimulul proinflamator, este diminuata, datoriti capacititii glucocorticoizilor de a stabiliza granulatiile mastocitare si de a inhiba sinteza gi eliberarea histaminei, Suplimentat, glucocorticoizii cresc reactivitatea vascular’, potentind efectul vasoconstrictor al catecolaminelor. Integritatea membranei celulare este protejati de glucocorticoizi, care, in doze corespunzatoare, inhibi actiunile directe ale toxinelor, enzimelor proteolitice gi factorilor mecanici asupra acestei componente celulare. Glueocorticoizii stabilizeazi membrana lizozomala, impiedicdnd astfel eliberarea enzimelor din clasa acil-hidrolazelor (ribonucleaze, fosfataze, dezoxiribonucleaze, colagenaze, glicozidaze, catepsina), implicate in generarea kininetor, prostaglandinelor si altor structuri proinflamatoare, ceea ce conduce la mpiedicarea progresiei ciclului inflamator. Glucocorticoizii inhiba activitatea fosfolipazei A,, cu reducerea sintezei de prostaglandine si leucotriene si, implic a rispunsului inflamator. De asemenea, ei inhiba activitatea ciclooxigenazei indirect implicarea eicosanoizilorin favorizarea inflamatiei, Proliferarea fibroblastic’, reactie reparatorie postinflamatorie, este drastic deprimati de glucocor oizi. 266 ———_—_——HORMONIL Productia de anticorpi scade numai prin administrarea dozelor mari de glucocorticoizi. Interactiunea antigen-anticorp nu este afectati de catre glucocorticoizi, in timp ce rispunsul la interventia acestui complex este net diminuati, Glucocorticoizii, in doze mari, inhibi, de asemenea, reactia de hipersensibilitate mediata celular. Acjiunea imunosupresoare si antialergic’ a glucocorticoizilor este strins corelata cu efectele antiinflamatoare nespecifice. cera [5S Z membrani__ celular’ ‘Transcriptie ‘Translagie Fig. 8. Mecanismul de actiune al glucocorticoizilor. Utilizarile terapeutice ale glucocorticoizitor. in complex cu alte preparate medicamentoase si metode terapeutice. glucocorticoizii se utilizeaza in tratamentul multor stiri patologice acute si cronice. 1. Boala Addison (insuficienja suprarenala acuta). in aceasta patologie glucocorticoizii servesc drept preparate de substitutic, . Maladii inflamatorii acute si cronice, inclusiv maladiile sistemice ale fesutului conjuctiv (colagenoze) — artrit& reumatoida, lupus eritematos sistemic, periarteriiti nodular, sclerodermie, reumatism s.a.; monoattrite de diversi etiologie, afectiuni oftalmice si dermatotogice de origine inflamatorie. 3. Reactii alergice grave — soc anafilactic, edem angioneurotic, boala serului, astm bronsic, status astmatic 4, Soc traumatic septic, combustional si cardiogen. Ghucocorticoizii prezint& un component important, dar nu decisiv in tratamentul complex si profilaxia acestor stiri critice. 267FARMACOLOGIE SPECIALA ‘S. Traume cranio - cerebrale, ictus. 6. Infectii bacteriene si virale acute, care decurg cu febra inalta gi intoxicatie. 7. Maladit hepatice — hepatita epidemicd, acutizarea patologiei cronice cu trecerea posibila in ciroza, necroza hepatica subacuta. 8, Aspiratia confinutului gastric, Glucocorticoizii se administreaza in scopul inhibitiei reactiei inflamatorii in pulmoni si preintampinarii format abcesului Efecte adverse. Complicatiile corticoterapiei sunt prezentate in tabelul 49. Tabelul 49 Complicatiile corticoterapiei Aparate $1 sisteme Efecte adverse + miopatie osteoporoza (tasare vertebrala, fracturi) necroza aseptica osoasé Osteomuscular Uloeratie peptica hemoragie gastrica perforatie intestinala pancreatita Digestiv Sindrom depresiv sau maniacal psinoze cataracta subcapsularé posterioara laucom hipertensiune arterials retenfie de sodiu si apd (edeme) deplete de potasiu alcaloz4 hipokaliomica, hipocloremicé abet steroxd agravarea diabetului zaharat coma hiperosmolara noneetonica hipertipidemie, obezitate centripeti + incetinirea fenomenului de crestere + amenoree secundara Eaton + supresia sistemului hipotalamo-hipofizo- cortco-suprarenal > intrzierearefaceri sulare, atria fesutuluisubcutanat, teleangiectazi purpura, struricutanate, hiperticoza > favorizarea infecilr microbiene, virale, Supresia sistemulul imuritar fungice, parazitare, cu readtivarea leziunilor tuberculoase Neuropsihic COftalmologic Cardiovascular Renal Metabolic Inhibitia proceselor fibroblastice 268HORMONI Mineralocorticoizii Mineralocorticoizii sunt hormoni_steroidieni care actioneaz preponderent asupra metabolismului electrolifilor. Sinteza si patrunderea lor in sange este reglati nu de corticotropine, dar de concentrafia ionilor de potasiu, sodiu si de citre angiotensin. Mineralocorticoizii contribuie la retenfia sodiului, clorului si apei in organism si intensifica eliminarea potasiului, creste hidrofilia jesuturilor, tensiunea arteriala si, de asemenea, tonusul musculaturii scheletice. Influenta mineralocorticoizilor asupra metabolismului glucidie si proteic este neinsemnata, Reprezentantul mineralocorticoizilor este dezoxicorticosteronul acetat (DOXA). Preparatul este un analog sintetic al mineralocorticoidului cortexului suprarenalelor. in combinatie cu glucocorticoizii si clorura de sodiu (4-10 g in zi) mineralocottivoizii se adiministreaza in boala Addison si dup’ inlaturarea suprarenalelor. Bi se indie’, de asemenea, in caz de hipofunetie tranzitoric a suprarenalelor (addisonism), in caz de miastenie, yoe gi traume. Contraindicatiile utilizar lor sunt: hipertensiune arterial, insuficien{d cardiaca, afectiuni hepatice sirenale. Aldosteronul este secretat ca rispuns la sciderea efectiva a volumului de singe circulant, asa cum se intampli dupa depletia de sodiu, hemoragie sau deshidratare. in astfel de situafii este stimulata eliberarea reninei de ctre sistemul juxtaglomerular renal, care transforma angiotensinogenul, o a, globulin, in angiotensind I, aceasta fiind, la randul ei, convertita in angiotensind II prin interventia enzimei de conversie. Pe ling’ efectul vasoconstrictor, angiotensina II stimuleazit zona glomerulara a corticosuprarenalei si amplifica astfel secretia de aldosteron, Lanivelul corticosuprarenalei angiotensina IT este transformati in angiotensin III, care faciliteazA, la rdndul siu, secretia de aldosteron. in acelasi sens actioneazi hiperpotasemia si hiponatriemia. Mecanismul de actiune: mineralocorticoizii interactioneaz cu receptorii specific situafi in citoplasma celulelor (inti gi, in special, la nivelul tubilor colectori.. Cortizolul are, de asemenea, afinitate pentru acesti receptori. Fludrocortizonul (90--luorohidrocortizon) este un corticosteroid care genereazsi efecte comune mineralo- si glucocorticoizilor. Se administreaz& concomitent cu glucocorticoizii in boala Addison, adrenalectomie totala si in formele de hipoplazie adrenaliana congenitala, cu pierdere de sodiu. De asemenea, fludrocortizonul este considerat ca agent de prima electie in tratamentul hipotensiunii ortostatice. Fludrocortizonul este contraindicat bolnavilor cu insuficienti cardiac’ congestiva sau cu tendinga la retenfie hidrosalind, 269FARMACOLOGIE SPECIALA Antagonistii mineralocorticoizilor Actualmente in practica medical se intrebuinteazi antagonistii mineralocorticoizilor care concureazi pentru receptorii celulari specifici (Spirinolactona) sau care inhiba biosinteza si secretia lor (Cloditan* si Amfenon'). Se utilizeazi in caz de aldosteronism primar si secundar in calitate de preparate diuretice (natriuretice), in tratamentul complex al sindromului edematial din cadrul aldosteronismului secundar. 12.6. Hormonii sexuali in componenja preparatelor din aceasti grupa sunt incluse produsele secretiei imeme a glandelor sexuale feminine si masculine —hormonii estrogent, gestageni siandrogeni si, de asemenea, substituentii lor sintetici. Hormonii sexuali naturali au structura steroida. in organismul femninin ei se sintetizeaza incelulele foliculilor, corpului galben si placente; la barbati— in celulele interstitiale ale testiculelor si, de asemenea,in stratul cortical al suprarenalelor. Functia endocrina a glandelor sexuale feminine si masculine si placentei este reglati de gonadotropinele adenohipofizare Estrogenii sunt principalii hormoni care determina aparitia si dezvoltarea caracterelor sexuale primare si secundare feminine si in acelasi timp, participa la ‘menfinerea in norma a functiei de reproducere. Producdnd modificari in epiteliul multistratificat al endometrului, caracteristice pentru faza proliferativa a ciclului ‘menstrual, estrogenii pregtitesc uterul pentru implantarea oului fecundat. Estradiolul sialfi estrogeni influenteaza toate tipurile de metabolism si depozitarea fosfatilor sistirurilor de calciu in oase. Ei dilati arterele coronare, stimuleaza eritropoieza gi intensificd cresterea pirului Clasificarea estrogenilor: A. Estrogeni steroidieni: 1. Etinilestradiolul (Microfolina®);, 2. Estronul (Foliculina®); 3. Estradiolul (Ovestin®, Menorest"); B, Estrogeni nesteroidieni 1. Hexestrol (Sinestrol"); 2. Dietilstilbestrolul (Estrobeme*); 3. Dimestrotul (Depot-Cyren"); Estradiolul, primul si cel mai activ hormon ovular, si alti estrogeni (estronul, estriolul) se formeaza in procesul biotransformarii lui in ficat. In baza estrogenilor naturali se obtin compusi pentru utilizare orala (spre exemplu, etinilestradiolul). 270HORMONH © mare importanta practic’ prezinti compusii nesteroidieni multipli, cum sunt: hexestrolul, dietilstilbestrolul etc. Acesti estrogeni sintetici, prin activitatea lor specific’, nu numai c& nu cedeaz celor naturali, dar deseori ii depagese. Stabilitatea inalta a acestor preparate permite administrarea lor oral. Spre deosebire de estrogenii naturali, sunt distrusi rapid in ficat si sunt utili doar pentru administrarea parenteral, Estrogenii sintetici sunt tolerafi bine de catre bolnavi si nu genereaz’i fenomene indezirabile. in scopul prelungirii efectului curativ, preparatele estrogenice se injecteaz subcutanat sau intramuscular in solutii uleioase, deseori sub forma de esteri cu acid propionic. Indicagii. Estrogenii se utilizeaza dupa inlaturarea ovarelor sau in cazul abolirii funetiei lor endocrine la inceputul menopauzei. Estrogenii, sub forma de supozitoare vaginale, se indic’ in tratamentul vaginitei gonoreice gi senile, Dozele mari de estrogeni inbiba secrejia laptelui, ceea ce face posibila utilizarea lor in hipergalactie. Estrogenii marese sensibilitatea uterului fat de stimulentii contractibi ale, datoritd cdrui fapt sunt folositi pentru crearea fondalului hor- ‘monal in stimularea medicamentoasi a travaliului, La barbafi estrogenii genereazi atrofia prostatei, dozele mari find eficiente in tratamentul cancerului de prostata. Mecanismul actiunii antineoplazice a estrogenilor este determinat de antagonismul lor cu androgenii si de inhibitia eliminarii hormonului luteinizant de catre adenohipofiza, care stimuleaz la barbati biosinteza testosteronului, In cancerul mamar preparatele estrogene sunt putin efective. Estrogenii nesteroidieni (dietitstilbestrolul) exerciti efect spasmolitic si sunt eficienfi in tratamentul endarteriitei obliterante si ulcerului gastric, Antagonistii estrogenilor in practica ginecologica sunt folosite pe larg preparatele cu actiune antiestrogenica. Clomifenul este un preparat antiestrogenic de structurl nesteroidians. In hipoestrogenemie manifesta actiune estrogenicd moderati, iar n hiperestrogenemie actioneazi in calitate de antiestrogen. Blocheaz receptorii estrogenilor in hipotalamus si ovare, stimulind, in doze mici, secretia gonadotrofinelor (foliculostimulanta, luteinizanta) si a prolactinei gi, implicit, ovulatia. In doze mari inhiba secretia gonadotrofinelor. Nu are efect progestogen, nici androgen. Indicafii. Inductia ovulatiei in disfunctia ovariand, anovulatorie si sterilitatea provocati de ea, metroragii disfunctionale, amenoree dishormonala, galactoree, oligospermic, Contraindicatii. Sarcina, afectiuni hepatice severe, hemmoragii uterine de genezai neclari, tumori maligne sau benigne ale organelor sexuale, bolile organice ale sistemului nervos central, chistul ovarian. 271FARMACOLOGIE SPECIALA Efecte adverse. Hipertrofia ovarelor si hiperestrogenemie, dureri abdominale, ‘menoragii. La barbaji — dureri testiculare. Fenomene dispeptice, vertij, cefalee, depresie, irascitabilitate, tulburari ale somnului. inrosirea pielii cu senzatie de cildura, sporite ponderata, complicatii tromboembolice, ciderea parului, poliurie, sarcind plurifetal. Hormonii gestageni Hormonii gestageni (progestagene) sau progestinele sunt produsii secrefiei interne a corpului galben, ai stratului cortical al suprarenalelor gi ai testiculelor. Reprezentantii hormonilor gestageni sunt: progesteronul, etisteronul (Pregnin®), noretiesteronul (Norcolut)§, allilestrenolul (Turinal®) Hormonul natural al corpului galben, etisteronul, este instabil si eficient doar in administrare parenteral. Analogul lui semisintetic, pregninul, este de cateva ori mai putin activ, insd este eficient in cazul administrarii orale. Progesteronul si analogii lui sintetici favorizeaza hiperplazia intensd a glandelor endometrului, reducdnd sensibilitatea miometrului fata de oxitocind, inhiba activitatea contractili a uterului, contribuie la dezvoltarea placentei gi stimuleaza proliferaia alveotara in glandele mamare. Progesteronul, metaboliii si analogii sii sintetici, suprima biotransformarea medicamentelor in microsomii hepatici, amplifica actiunea diureticelor. Etisteronul (Pregnin*) prezinta analogul sintetic al progesteronului si se administreazi sublingval. Se absoarbe bine de mucoasa cavitajii bucale si intestinului subtire. Dup’ activitate cedeazi progesteronului de 5-15 ori. Concentratia maxima in plasma sanguina se constata peste 30-45 min. Durata actiunii 12-16 ore. Indicafii. Dereglarea funetiei testiculelor, insuficienta functiei corpului galben. In caz de avort habitual si in iminenjii de avort, preparatul este contraindicat. Contraindicagii. Afectiuni hepatice, renale, cancerul glandei mamare, tendin{a spre trombogenezii. lestrenolul (Turinal*) se absoarbe activ de mucoasa cavitajii bucale gi intestimului subjire. Concentraia maximala in singe se constata peste 30-45 min. Durata actiun itate cedeazi progesteronului de 5 ori. Indicafii, Gestagenii naturali si sintetici se utilizeazi pentru profilaxia iminentei de avort si a avortului habitual in cazul hipofunctiei corpului galben. Sunt eficienti in tratamentul menoragiilor disfuncjionale si, de asemenea, in cazul amenoreei primare si secundare, endometriozei gi anexitei cronice. in calitate de preparate de substitutic, gestagenii se folosesc in perioada climacteric gi dupa inlaturarea chirurgical’ a ovarelor. 272HORMONI! Efecte adverse. Actiunca nefasti a gestagenilor se manifesta prin tumefierea glandelor mamare, cresterea volumului lichidului extracelular, cresterea ponderala sicefalee. Dozele mari de gestageni, administrate femeilor insarcinate, pot exercita actiune embriotoxica sau teratogena, generand simptomele virilismului. Hormonii androgeni Anurogenti constitute verige prinetnsata tr mymwsntiannial Reneqtoniartt atenaetil sexual la birbaji, La baza strueturii lor se afla glucidul ciclic ~androstanul. Efectele specifice ale androgenilorse realizeazl la interactiunea cu citoreceptoni sensibili aiorganelorefectoare, Reprezentanjii hormonilor androgeni sunt: festosteronul propionat, testenatul, Letrasteronul (Sustanon—250"), metiltestosteronul, Testobromlecitul®, ‘Testosteronul este un hormon anabolizant care stimuleazi metabolismul. Amelioreazi apetitul, favorizeaza retentia caleiului si azotului in organism, stimuleazi organele hematopoetice gi spermatogeneza, miireste greutatea corpului. in perioada cresterii si maturizirii sexuale, testeronul controleazi formarea caracterelor sexuale masculine secundare: cresterea corpului, distributia lipidelor, modificarea vocii si, de asemenea, particularitatile caracterului Intrucat se distruge rapid in tractul digestiy, testeronul se administreaz’ doar parenteral (subcutanat). Analogii lui sintetici, testeronul propionat si metiltestosteronul, se disting prin stabilitate mai mare. Testosteronul propionat in doze mari inhibi spermatogeneza si functia hormonaltia testiculelor. Stimuleaza libidoul (atracyia sexuala) $i activitatea sexuala. Actiunea preparatului se instaleazi peste 2-4 ore gi se menfine 2-3 zile, Testenatul prezinti un preparat androgen cu actiune prolongati: este eficient in decurs de 4-6 zile, Metiltestosteronul este analogul sintetic al testosteronului pentru administrare orald si sublingvala, Activitatea androgend este mai slab decat a testosteronului de 3-4 ori. Indicatii. Androgenii se indica in cazul hipofunctiei glandelor sexuale mascu- line (eunucoidism), in cazul dereglirii capacitiii de fecundare, climacteriul masculin siimpotenga. Hormonii sexuali masculini exerciti efect curativ in stadiile precoce ale hipertensiunii arteriale, in formele neurotice ale angorului pectoral, anemii. in practica ginecologic’, androgenii, in calitate de remedii care inhibi functia endocrina a hipofizei, sunt indicati in climacteriul patologic. Pentru intreruperea lactatiei se prescrie metiltestosteron. Efectul curativ benefic al androgenilor se constati, de asemenea, in cazul cancerului mamelonului, tumorilor maligne avansate a glandei mamare si ovarelor, Mecanismul acfiunii antineoplazice al androgenilor se exp prin antagonismu! concurent al lor cu estrogeni i prin deprimarea eliminarii gonadotropinelor hipofizare, care stimuleaza biosinteza estrogenilor in ovare. 273FARMACOLOGIE SPECIALA Dozele mari atrofia testiculelor, masculinizarii, Contrain je androgeni genereaza la barbati inhibitia spermatogenezei si ila femei —dereglarea ovulatiei, ciclului menstrual, fenomenele fia administrarii lor prezinta cancerul prostatei Antagonistii androgenilor Prin transformarea structural’ a moleculei hormonilor sexuali masculini, se objin compusi cu proprietifi antiandrogene. Aceste substanfe medicamentoase interactioneaza cu androgenii la diverse etape ale metabolismului lor, inhib& activitatea enzimelor antrenate la biosinteza androgenilor, previn interactiunea lor cu receptorii proteinelor citoplasmatice sau ale cromatinei nucleare. Indicaqit. Artiandrogenii se utilizeaza topic in unele forme de alopetie la bairbayi pentru profilaxia gi tratamentul acneei gi seboreei la adolescenfi, in caz de maturare precoce si hipertrofie benigna a prostatei. Intrucat antiandrogenii inhiba spermatogeneza si provoaca atrofia testiculelor, se utilizeazd in calitate de preparate contraceptive pentru birbati. Dintre preparatele antiadrogenice este utilizat pe larg ciproteronul (andocur), care poate fi administrat oral si topic sub forma de unguent. Un alt preparat antiandrogenic contemporan este prostessul, care spre deosebire de ciproteron, practic este lipsit de efecte adverse. Se livreazi sub forma de capsule. 12.7. Contraceptivele Dupa stabilirea in anii 1955-1956 a capacitatii hormonilor sexuali de a inhiba fecundarea, ei au inceput si fie utilizati drept de preparate contraceptive perorale. Astizi in calitate de contraceptive se folosesc hormoni gestageni sau androgeni in asociere cu estrogen Clasificarea contraceptivelor 1. Preparate estrogen-gestagenice combinate: 1. Monofazice: ovidon (Norgestrel"), Righevidon',, Diane-35%, Non-Ovlon*, Femoden®, Marvelon®, Microginon-28*, Silest®. 2. Bifazice: Amteovin®, Neo-Eunomin®, 3. Trifazice: Tri-Regol*, Trisiston®, Tricvilar®, Trinovum®, Milvane®, Il. Mieradoze de gestageni (mini-pili): Continuin®, Norgestrel", Microlut", Tinestrenol (Excluton*). III.Postcoitale: levonorgestrel (Postinor*). JV. Preparate ce confin progestine cu actiune prolongatd (depocontraceptive): medroxiprogesteron (Depo-Provera®), levonorgestrel (Norplant®). 274HORMONI Actiunea contraceptiva a hormonilor estrogeni si gestageni se realizeaz la diferite niveluri. Stopand patrunderea in singe a releasing-factorilor si gonadotropinelor hipofizare si inhiband sistemul hipotalamo-hipofizo-ovarian, contraceptivele blocheazii ovulatia. Modificdnd endometriul, preparatele contra- ceptive creeazi conditii nefavorabile pentru implantarea oului fecundat. Ele modifica de asemenea, structura epiteliului vaginal si compozitia mucusului uterin, Cresterea viscozitijii acestui mucus si reducerea confinutului de acid sialic in el impiedied mobilizarea si penetrarea spermatoizilor in ovul. Componentul gestagen principal al contraceptivelor gestagen-estrogenice este levonorgesterul, care depiseste dupa activitate pregninul si, care actioneazi la nivelul receptorilor firi transformiiri metabolice preventive, iar componentul estrogen prezinta etinilestradiolul - preparat estrogen foarte eficient. Se utilizeaz’ de asemenea, si alte preparate sintetice gestagene gi estrogene. Preparatele monofazice con{in anumite cantitati de gestageni si estrogeni. Ele se administreaz peroral in decurs de 21 zile, incepand cu ziua a cincea a ciclului menstrual, cu o intrerupere de 7 zile cu utilizarea ulterioard dupa aceeasi schema. Dupa suspendarea administrarii comprimatelor, reactia de tip menstrual survine peste 1-4 zile. in cazul aparitiei hemoragiei in perioada folosirii preparatelor se face o intrerupere de 7 zile, dupa care administrarea preparatului se continui Aparijia hemoragiei repetate indic’ necesitatea unor investiga ginecologice. Dup& suspendarea complet a preparatului, in ovare se restabileste ovulatia si poate surveni sarcina, Preparatele monofazice se utilizeaz’, de asemenea, in tratamentul endometriozei, hemoragiilor uterine disfuncionale, amenoreei, sindromului climacteric si altor maladii ginecologice. Preparatele bi- si trifazice se disting prin faptul ca sunt livrate sub forma de seturi de comprimate, care contin diferite cantitii de gestageni si estrogeni si se tilizeazé in concordanja cu evolutia fiziologic’ a ciclului menstrual, Fle contin mai putini hormoni, influenteazA intr-o masuri mai mica asupra proceselor metabolice (confinutul lipidelor, coagulabilitatea singelui), provoaca mai pufine fenomene dispeptice. Modul de administrare este similar cu cel al preparatelor monofazice, cu exceptia inceputului administrarii — din prima zi a ciclului men- strual Preparatele bi si trifazice se folosesc, de asemenea in tratamentul unor maladi ginecologice: algodismenoree, oligoamenoree, pentru tratamentul de substitutie in cadrul sindromului climacteric. Preparatele cu microdoze de gestageni conjin cantititi minimale de gestagen, necesar pentru contraceptie. Ele se utilizeaz in cazul cfnd sunt contraindicate preparatele gestagen-estrogenice combinate. 275FARMACOLOGIE SPECIALA Se utilizeaz’, de asemenea, preparate postcoitale, care confin progestine. Astfel de preparat este postinorul. Se recomanda femeilor care au contacte sexuale rare (numai des de4 ori in lund). Administrarea preparatului (cdte 1 comprimat), imediat dupa raportul sexual previne sarcina. In proces de cercetare se afla asa-numitele ,,depo-contraceptivele” sub forma, de injectii intramusculare (medroxiprogesteronul) si implante subcutanate (levonorgestrelul), S-a constatat ci la administrarea acestor preparate deseori survin dereglari ale ciclului menstrual. Toate preparatele contraceptive trebuie si fie administrate cu prescriptie medical si sub supravegherea stricta a medicului. Utilizarea contraceptivelor perorale poate fi insotiti de diverse efecte adverse: riscul aparitiei complicatiilor tromboembolice, cresterea tensiunii arteriale, fenomene dispeptice, deregiairi neuro-psihice (cefalee, accese de migrena etc.) depresie, dereglarea metabolismului glucidic si lipidic, crestere corporala, dereglarea functici glandei tiroide, scdiderea libidoului, reducerea lactatiei, apariti hemoragiilor uterine spontane, tulburarea functiei hepatice, formarea calculilor biliari si dezvoltarea icterului colestatic etc. Contraindicafiile wilizavii contraceptivelor perorale sunt: sarcina, predispunere la tromboembolie, dereglarea circulatiei arteriale si venoase, arteriite, flebite; hepatite acute si cronice, cirozt hepatica; enzimopatii, tumori benigne si maligne, diabet zaharat, lactatie, nevroze, psihoze, hipertensiune arteriala. Se va administra cu precaufie in caz de epilepsie, scleroza difuza, migren’, hiperpigmentatia pieli 12.8. Anabolizantele steroidiene Anabolizantele steroidiene au fost objinute prin modificarea structurii chimice a androgenilor cu diminuarea pronunfata a proprictitilor lor hormonale si menfinerea ‘in acest mod a activitatii anabolizante caracteristice lor. Anabolizantele favorizeaza retentia azotului, sulfului si fosforului in organism in cantitati optimale pentru sinteza proteinelor, de asemenea stimuleaza formarea corpilor imuni. Intensificdnd fixarea calciului in jesutul osos, preparatele anabolizante intensified vindeearea fracturilor. Din aceasta clasi fac parte urmitoarele preparate: metandienon (Metandrostenolon*), nandrolon fenilpropionat (Fenobolin'), nandrolon decanoat (Retabolil") silabolin, metandriol (Metilandrostendio!). Nandrolonul fenilpropionat (Fenobolin") exercita actiune anabolizanta, intensifici sinteza proteinelor, mireste masa mugchilor scheletici, greutatea corporal general, mareste pofta de mancare, amplifica procesele de regenerare. Refine azotul, fosforul si calciul in organism. Dupa administrare partiald, efectul instaleaza pe 2 zile si dureaza 7-15 zile. 276HORMONI! Nandrolonul decanoat (Retabolil") este similar fenobolinului dup’ mecanismul de actiune, ins’ exerciti actiune androgenica si virilizant& mai putin pronuntate gi mai prolongati, decat fenobolinul (pang la 3 siptimani). Silabolinul exercita actiune anabolizanta indelungata (10-14 zile) si posed activitate androgenic’ moderata. Metandriolul (Metilandrostendiol®) manifesta efect anabolizant pronuntat ‘concomitent cu actiune androgenic mai potentata decit la preparatele nominalizate, Din aceste considerente, pentru a evita complicatiile posibile, trebuie administrat sub supravegherea medicului Indicatiile preparatelor anabolizante. Stiri distrofice si astenice, cagexie, convalescent trenanta, dupa traume grave, intervenfii chirurgicale, boli infectioase, de osteopozi si maladii cardiovasculare (angor pectoral, insuficienta cardiaca). in cazul tratamentului eficient cu anabolizantele steroidiene se amelioreaza apetitul sistarea generald a organismului, creste masa musculard si greutatea corporal’, se accelereazi calcificarea oaselor. Efecte adverse. O complicajie severi a farmacoterapiei cu anabolizante steroidiene este sporirea volumului lichidului extracelular, ceea ce prezinta pericol pentru bolnavii cu hipertensiune arteriala si maladii cardiace, hepatice. La femei sunt posibile dereglir ale ciclului menstrual si fenomene de virilism, Preparatele manifesta o actiune hepatotoxic. in cazul administrarii fara prescri pot surveni deregliiri de mictiune, colita cronica, diaree. Contraindicagi. Cancerul prostatei, prostatita acuta $i cronica, afectiuni hepatice, renale, sarcin’, lactatie. Tabelul 50 Preparate hormonale Nr. Denumirea Be] eerumites, | Forma de prezentare | Mod de administrare 1 Corticotropina Flacoane a cate 10; 20; Intramuscular cate 10- Corticotropinum 30; A0UA 20 UA do 3-4 of in zi Intravenos cate 5 UA in % Oxitocina Fiole a cate 1 mi (5 UA), | 900 mi soluie glucaza Oxytocinum 2mi (10 UA) ipparientiar cite 0,2-2 UA. z De picurat in cavitatea a. | Aaurecrna | FlacoaneacatoSmi | sacks eae 9 pean (4-6 UA) de 2-3 or in zi. ‘Subcutanat, 4 eon Fiole a cate 1 ml (5 UA) intramuscular cate utrinum Roan Peroral céte Tireoidina Pulbere 6. 4 comprimat Thyroidinum | Comprimate a cate 0,059 dee or ta 7FARMACOLOGIE SPECIALA Continuarea tabelului 50 7 2 3 a Trlodtironina «| _eomarat” | Comprimote acto o0cone | Perera ete Triiodthyronini si 0,00005 g Sanna, hhydrochioridum Peroral cate 7. Mercazalll | Comprimate a cate 0,005 g | 1-2. comprimate de Mercazolilum comeriney Tasulind ‘Subcutanat, | Inetinumpr | 4fleconneacitesel | amc at injectionibus si ) 4-10 UA. Tasulind zinc- 5 Subeutanat, suspensie Flacoane a cate 5 ml . 9. | susponsio zine. | "AOUNin tm, inromusciar ete insulinum . Gibenclamid& Peroral cate 1-2 10] Gibenclamide _| Comprimate a cate 0,005 3 | comprimate 1-2 ofi in 2 Peroral cate 4 oo Comprimate a cate 0.05 g 41 comprimat de 2-3 oF in zi Dezoxicorica- | Comprimate pentru ullizare o.| stronacoat | supingals eat oa0sg, | !amuscuar cate tm Desoxycortico- | Fiole 1 mi solutie uleioasa Sab Seen a steroni acetas de 0.5 %. nena Hidrocortizon | Unguent de 12% in tuburt a ‘ Ed oa ike Topic de 2-3 ori in i. Comprimate a cate 0,005 9 310,001 g. Fiole 1 mi Peroral cate (0,039) 4-2 comprimate de 14] ppaganisoion | Picdtur oftaimice acate | 3-4 of in zi intramus- 5 mil (solute 0,3 %) cular, intravenos cate Unguent de 0.5 % ~ tm 101209 Peroral cate Dexametazon | Comprimate a cate 0,0005 g *5-| Dexamethasonum | File 1 mi (0,004 g). eee Peroral cate Triamcinolon 7 16. | omeintorum | COMP acto 0.004g, | 1-2comprimate de Flumetazon pivalat - De aplicat topic unguent 17] gy spnalat | Unguent de 0.02 %- 15.4 de 0,02 % pivalas BTRHORMONII Continuarea tabelului 50 7 2 3 a Baclometazon dipropionat Inhalator (1 doza — 18} Gpropionat | | Aerosol pentru inhalati Sore dipropionas 19, | , Etnilestradiot Comprimate a cate ee Aethynlestradiolum | 0,00001 si 0,00005 g. end Triramuscular céte 17 zo, _Sinestroi_ | Comprimate a cate 0.0070; |" Peroral cato 1-2 - | sinestroam 20 01% 912% compre mo de 2-3 of! in zi 21, | Progesteron | Fiole 1 mi solute uleioasé | — Intramuscular cate |_Progesteronum de 1%; 2.5% 4-2 mi 5 Peroral cate 2 a Comprimate a cate 0,005 9. | 1 comprimat de 3 ori Turinal uOp6 a> ee Fiole a cate Trl — 0,08% sf - i Peroral cate za.] ston, | 0.1% slut ulloass (5000 | compat de 3 orn baie ta Intramuscular céte 1 mi Testosteron propionat Fiole 1 mi solute uleioas’ 5 | Beco ‘thas Intramuscular cate 1 ml propionas 25, Retaboll Fiole Tm solufe uleioasa | Intramuscular cate 1 mi Retabol de 5% 4 data in 3 saptimani, 26. |, Fenobolin | Fiole t mi solute uleioasa | Inramuscular cate 1 mi o Phenobolinum de 1% $125 % dala in 7-10 zile. Metandrostenolon Fi op, | epee Comprimate a cate Peroral cate 1 nolonum, 0,001 9i 0,005 g, comprimat 1-2 oF tn zi.