BAB SI Sees DAN Wo Bgqr-Dasar Hemostasis 2781 Patogeiesis Trombosis 2760 Trombosite: S277 is Esensial Penyakit Yon Willebrand 2772 Purpura Trombositopenia mun 2798 Koagulqsi intravaskular iseminata 2789 Fibrinolisis Primer 2796 Gangguan Hemostasis Pada Sirosis Hati 2800 escinremcesnnmnernc Gangguan Hemostasis Pada Diabetes Melitus 2807 Kondisi Hiperkoagulabilitas 2809 Trombosis Vena Dalam dan Emboli Pory 2818 Trombosis pada Kanker 2823 Penggunaan Obat- Obatan Antikoagulan Antitromboiti<, Trombolitik dan Fibrinolti< 2828 _Pemakaian dan Pemantavan Obat- “Obatan Antitrombosis 2834 ILMU:PENYAKIT DALAM | eaisi vi 2014358 DASAR-DASAR HEMOSTASIS cc PENDAHULUAN Pemahaman tentang dasar fisiologi hemostasis sangatlah penting. Pemahaman yang baik selain akan meningkatkan pengertian tentang patofisiologi kelainan trombohemoragik, juga membantu dalam membuat interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium, yang dapat digunakan sebagai dasar dalam pendekatan terapi Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti, merupakan proses yang amat kompleks, berlangsung secara terus menerus dalam mencegah kehilangan darah secara spontan, serta menghentikan perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Setiap kerusaken endotel pembuluh darah merupakan rangsangan yang poten untuk pembentukan bekuan darah. Proses yang terjadi secara lokal berfungsi untuk menutup kebocaran pembuluh darah, membatasi kehilangan darah yang berlebinan, dan member kesempatan untuk perbaikan pembuluh darah. Terdapat beberapa mekanisme kontrol dari proses ini antara lain: sifat antikoagulan dari sel endote normal, adanya inhibitor faktor koagulan aktif dalam sirkulasi, dan. produksi enzim fibrinolitik untuk rmelarutkan bekuan. Terjadinya abnormalitas hemostasis kebanyakan sebagai akibat defek dari salah satu atau lebih dari tahapan proses koagulas Komponen penting yang terlibat dalam proses hemostasis ‘erdir atas: + Pembuluh darah + Trombosit + Kaskade faktor koagulasi + Inhibitor koagulasi + Fibrinolisis, PERAN PEMBULUH DARAH Pembuluh darah normal terdiri atas intima, media dan Suharti adventitia, + Intima: teri atas satu lapis sel endotel yang bersifat nontrombogenik dan membran elastis interna. + Media: terdiriatas otot polos, ukuran otet polos ini bervariasi tergantung jenis pembuluh darah (arteri/ ‘yena), dan ukuran pemibuluh darah, + Adventisia terdiri atas membran elasts eksterna dan jatingan ikat penyokong, Permeabiltas fragltas dan vasokonstiksimerupakan sifat yang dimilki oleh pembulun darah. Peningkatan permeabilitas mengakibatkan keluarnya darah dari pembuluh darah berupa petekie, purpura, dan ekimosis yang besar. Peningkatan fragilitas pembuluh darah memungkinkan terjadinya ruptur yang menimbulkan petekie, purpura (terutama pada kulit dan mokos2), ekimosis yang bese, serta perderahan hebat pada jaringan yang lebih dalam. Vasokonstriksi dapat mengakibstkan cobstruksi yang bersifatparsial maupun total, iskemia, dan akhirnya terbentuk trombus. Vasokonstriks! ini di bawah kontrol lokal (suhu, pH, pCO2), neural (saraf simpatis) dan humoral. Faktor humoral yang mengendalikan vasokonstriksi terutama substansi yang dilepas oleh trombosit seperti epinefrin, norepinetin, ADP (adenosin difosfat) kin, dan tromboksan. Produk degradasi fibrin’ fibrinogen (FOR, Fibrinfibrinogen degradation products) ‘yang dilepas sewaktu sistem firinoisis bekera pada fibrin dapat mremodulsi vasokonstrks. "Weibel-Palaée merupakan suatu aparatus yang unik dar sel endotel dan diduga merupakan deivat dari aparatus Golgi. Weibel-Palade in bers faktor von Willebrand (VW), antigen WW, dan P-selektin.Intereukin-1(IL-1,endotoksi, trauma mekanik, dan komplemen, dapat menginduksi peleaasan isi aparatus Weibel-Palade. Sel endotel secara Konstan melepas nitrogen oksida (NO), berfungsi untuk relaksasi sel otot polos dan dilatasi pembuluh darah, guna imenjamin patensi pembuluh darah, 2751-2752 Bila terjadi Kerusakan sel endotel, segera disekresi cendotelin-1 atau substansi lain yang dapat menyebaakan vasokonstriksi. Endotelin-1 dalam sirkulasi bekerja sebagai kemoatraktan, menarik leukasit dan trombosit. Endotelin-1, bersama trombin menginduksi se! endotel untuk mengekspresi berbagai molekul adhesi,terrrasuk integrin dan selektin yang memfasiltas| adhesi Selencfotel juga mengandung berbagai proteogikan: heparin sulfat, ondroitin sulfat, dermatan sulfat, dan trombomodulin, Proteogiikan ini berinteraksi dengan antitrombin untuk ‘meningkatkan hambatan terhadap pembentukan protease setin, Trombomodulin merupakan proteoglikan yang terikat pada sel endotel, berfung:i sebagai reseptor trombin. Peranan trombomodulin mengubah akt vitas prokoagulan dari trombin sedemikian rupa, sehingga trombomodulin yang terikat pada trombin kehilangan kemampuan untuk: (I) mengubah fibrinogen menjadi fibrin, (i) mengaktifkan trombosit, dan (i) mengaktifkan faktor Xi, Trombomodulin yang terikat pada trombin ‘akan mengaktifkan protein C menjadi protein C aktif, dan bersama dengan protein S (kofaktor) akan menghambat faktor Va dan Villa. ‘abel 1. Peran Endotel dan Subendotel pada Proses Hemostasis Prokaagulan Antikoagulan Kontraksi oleh pengaruh nkibitor trombosit histamin, kinin, serotonin, + NO dan tromboksan + Prostasicin Produksifaktor koagulasi: + ADPase + Tromboplastin (faktor Inhibitor bekuan derah/ Jatingan) isis + Fula + Trombomodulin + Aktivator dan inhibitor’ + Heparan protein C + Inhibitor jalur faktor + Inhibitor aktivator plasmi- _jaringan (TFPN) rnogen tipe 1(PAI-1) + Aktivator plasmina- ‘Subendotel gen + Mengaktiian, dan adhesi_ + (t-PA) ‘rombesit + Mengalaifian F. xl, XI WW, von Willebxand; PAT, plasminogen activator inhibitor type 1 TFPL tsue factor pathway inhibitor, UPA, tissue plasminogen cctvator Sel endotel bisa terkelupas oleh berbagai rangsangan: + asidosis| + hipoksia + endotoksin + komplets antigen-antibodi dalam sirkulasi Bila sel endotel terkelupas, kolagen maupun membrana basalis subendotel menarik trombosit untuk membentuk HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS sumbat hemostatik primer, sehingga menghentikan keluarnya darah dari pembuluh darah, Setelah sumbat hemostatik primer terbentuk, proses selanjutnya adalah peristiwa reparasi, Otot polos atau sel lain dari media mengalami diferensiasi, selanjutnya bermigrasi, dan akhirnya membentuk sel endotel baru yang bersifat nontrombogenik. Bila pembentukan sumbat trombosit, primer terjadi secara berlebihan, akan terbentuk suatu ‘yombus besar yang dapat menghentikan aliran darah, yang akhinya dapat menyebabkan kerusakan organ ‘akibatiskemia.Peristiva lain akibat terkelupasnya endotel dapat menyebabkan terbentuknya plak aterosklerotik Bila peristiva terbentuknya sumbat hemostatik primer berlangsung secara berulang, terjadi pada tempat yang sama, dan dalam geriode waktu yang lama, otot polos 2a12u sef ain akan berdiferensiasi dan bermigrasi ke intima. Suaty senyawa akan dilepas, selanjutnya akan menarik rmakrofag yang “memakan’ kolesterol maupun materi yang lain, sehingga terbentuklah plak aterasklerotik Kerusakan Pembuluh Darah a (pnowran olgensubendot a Pengakttan Pengakifan Pengaktitan ‘oagulash oagulas| oaguss! | = (eens) tventora) ‘Sumbatemostatk Trombulsbesar Deposit makrofag ‘omer | ‘an ip roses reparasi onus! Pembertukan ‘oma: ppembulvh dara ‘seoma | Gambar 1. Kevusakan pembuluh darah (terkelupasnya sel endotel} dengan segala konsekuensinya. (dikutip dari Bick Rt, 2002), FUNGSI TROMBOSIT Produksi Trombosit Trombosit diproduksi di sumsum tulang dengan cara fragmentasisitoplasma megatariosit. Diameter trombosit berkisar antara 2-dnm, volume 7fl (5-8). Hitung trombosit antara 150-400x109/1, sedangkan umur trombosit berkisar 7-10 hati. kira-kira sepertiga dari jumlah trombosit yang dikeluarkan dari sumsum tulang tertangkap di limpa normal; namun pada kondisi spienomegali masif,jumlah ini bisa meningkat sampai 90%, Produksi trombosit diatur oleh hormen trombopoetin yang diproduksi oleh hepar dan ginjalDASAR-DASAR HEMOSTASIS Struktur Trombosit Secara ultrastruktur, trombosit terdiriatas: Zona Perifer-Terciriatas likokalik, suatu membran ekstra yang terletak di bagian paling luar; di dalamnya terdapat, membran plasma, dan lebih dalam lagi terdapat sistem kanal terbuka, Zona Sol-gel, Terdiri atas mikrotubulus, mikrofilamen, sistem tubulus padat (berisi nukleotida adenin dan kalsium). Selain itu juga terdapat trombostenin, suatu protein penting untuk fungsi kontraktil Zona Organel. Tediiatas granula padat,mitokondsi, granula a, dan organela (lisosom dan retikulum endoplasmik). Granula padat berisi dan melepaskan nukleotida adenin, serotonin, katekolamin, dan faktor trombosit. Sedangian granula a berisi dan melepasken fibrinogen, PDGF (platelet-derived growth facton, encim lisosom. Terdapat tujuh faktor trombosit yang telah dlidentifikasi dan diketabui cir-cirnya, Dua diantaranya dianggap penting yakni faktortrombosit 3 (membran fosfolipoprotein trombosi), dan faktorrombosit 4 (faktor antineparn. “rombost bila daktfkan, akan mengalami kontraksi ddan membentuk pseudopodia. Selama proses kontraksi berbagai senyawra maupun granula terkonsentrasi pada Bagian pusat trombosit, dan bila kontraksi makin kuat membran organela robek, selanjutnya isi dikeluarkan leva sistem kanal yang terbuka, Senyavia ini emudian berinteraksi dengan reseptor membran trombosit terdekat, yang akan mengekibatkan pengattian lebih lanjut sehingga makin banyak trombosit yang akan, Selan berinteraksi dengan trombosit, beberapa senyawa juga berinteraksi dengan sel endotel terdekat, Formasi seudopodia ini meningkatkan adhesi trombosit (trombosit melekat pada permukaan bukan trombosit, misalnya pada kolagen/memecan basalis), maupun agregasi(nteraksiantartrombosi. FDP Fibrin/Fibrinogen Degradation Products; ADP, Adenosin Difosfat Setelah terjadi adhesi trombosit, selanjutnya akan dilepas ADP. Proses ini bersifatreversibel, yang terihat sebagai gelombang pertama pada grafik tes agregasi trombosit. Bila konsentrasi ADP makin meningkat, terjadlah agregesi trombosit. Selain ADP, juga dilepas serotonin, yang menyebabkan vasokonstiks, sehingga memberi kesempatan untuk menyiapkan pembentukan sumbat hemostatik primer, yang terdir ates trombosit ddan fibrin, Pada kondisi dimana kadar ADP mencapai titk kritis,terjadilah pengaktfan membren fosfoipid (faktor trombosit 3) yang bersitatreversibel. Membran fsfolipid ini memfasiltasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjai secara berurutan 2753 ‘Tabel 2. Faktor Koagulan dari Trombosit Integrin ‘Amin biogenik = GPla/la:reseptor kolagen = Serotonin = GPIb/IX-V: reseptor faktor Histamin w = Katekolamin ~ GPlib/lla: reseptor fibrino- Nukleotid adenin gen ~ ADP = Peseleltin - ATP Protein = AMP siklk = Faktor trombosit 3 dan 4 = BHtromboglobulin = PDGF = Plasminogen = Fibrinogen ~ Protein plasma (albumin, 'g6) = Faktor WW GP, glikoprotein; PDGF, Platelet-derived growth factor, ADP. adenosine diphosphate, ATR, adenosine triphosphate, AMP, ‘adenosine triphosphate, AMP, adenosine monophosphate. ‘Tabel 3. Beberapa Stimuli yang Dapat Menginduksi Reaksi Pelepasan Trombosit: + Kolagen subendotel + Kompleks antigen-anti- maupun membrana _bodi dalam sirkulasi basalis + y-globulin yang melapisi + Trombin permukean + Fibrin monomer + Virus + FDP terutama frag- + ADP men X + Katekolamin + Endotoksin + Asam lemakbebas. Kejadian yang berurutan mulai dari agregasi trombosit, peningkatan reaksi pelepasan, pengaktifan faktor trombosit 3, merupakan proses yang ireversibel, tampak sebagai gelombang ke dua dalam grafik tes agregasi trombosit. Hasil seluruh proses ini akhirnya terbentuk sumbat hemostatik primer. Granula a, selain melepaskan faktor prokoagulan dan produk yang mengaktifkan trombosit, juga melepas PDGF (platelet-derived growth facton, yang kemudian terikat dengan reseptor, yang akan menghambat sekresi trombosit maupun agregasi yang diinduksi oleh trombin. Jalur Biokimia dan Fungsi intrasel Trombosit ‘AME siklik merupakan modulator kunci fungsitrombosit. Peranan dari senyawa ini menggabungkan protein yang tergantung AMP silk, untuk membentuk aktivitas kinase. Kinase sendir verfungsi untuk fosforilsi protein reseptor, yang akhiraya mengikat kalsium. Apabila kalsium dalam sel trombosit erika, ombosit bersfat hipoagregasi dan hipoadhesi. Epinefrin, trembin, kolagen, dan serotonin menghambat enzim aderila siklase, yang bertanggung Jawab untuk konversi ATP menjadi AMP sklik. Hambatan ini2754 ‘desi trombosit Reaksipelopason awal t ADP Kohes! wombost Peningkatan reaksi —_ ADP’ elopasan———~Seroton Aktvitas fost0ipié tombost Vatokonstriks Akitas fost0ipla rombosit (camber hence pome) Gambar 2. Fungsi rombosit. (Bick RL, 2002) [ megane scat sicase "TP fe, tomb. tegen SH) a SS { ‘nes ‘ae itt Pin pamper a | ee? pc, Gambar 3, Reais! biokimiawi di dalam sel trombosit, Bick RL, 2002 mengakibatkan penurunan konsentrasikinase, penurunan {osforilasi protein reseptor, peningkatan ion kalsium, yang akhirnya berakibat hiperagregasi trombosit. Enzim yang bertanggung jawab mengubah AMP siklik menjadi bentuk inaktif adalah fosfodiesterase. Dipiridamol, suaty obat antitrombosit, menghambat fosfodiesterase. Pada kondisi seperti ini, Konsentrasi AMP siklk, kinase, dan protein reseptor yang telah mengalami fosforiasi meningkat. Akibatnya kalsium dalam trombosit akan terikat, trombosit menjadi hipoaktif. Peranan Prostaglandin dan Derifat Prostaglandin, ‘Membran fosfolipid trombosit maupun sel endotel diubah HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS ‘menjadi asam arakidonat oleh enzim fosfolipase A2(PLA2) yang diaktifkan oleh trombin maupun kolagen. Asam arakidonat diubah menjadi prostaglandin G2(PGG2) dan prostaglandin H2(PGH2) oleh enzim siklo-oksigenase, Pada membran trombosit, tromboksan sintetase meng- Lubah PGH2 menjadi tromboksan A2, suatu agen agregasi yang poten. Selain itu, tromboksan A2 juga berfungsi sebagai vasokonstriktor yang poten Pada sel endotel dan jaringan subendotel, prostasiklin sintetase mengubah PGH2 menjadi prostasiklin, suatu inhibitor agregasi dan vasodilator yang poten. Aspirin dan sulfinpirazon, merupakan antitrombosit yang berfungsi menghambat enzim siklooksigenase. Kedua anti-trombosit ini bersifat selektit.dimana 70% aktivitas diarahkan ke trombosit, dan hanya sekitar 30% diarahkan ke sel endotel. Hal ini yang memungkinan sei endotel mampu melanjutkan sintesa prostaglandin, sedangkan trombosit tidak. Adenilat siklase adalah enzim yang mengubah ATP menjadi AMP siklik. Tomboksan AZ merupakan inhibitor adenilat siklsse yang poten, dan sebaliknya, prostasiklin merupakan stimulator adenilat siklase yang poten. Predisposisi terjadinya trombosis atau perdarahan tergantung konsentrasi relat ke dua senyawa tersebut, Interaksi trombosit dengan pembuluh darah (adhesi) atau dengan trombosit yang lain (agregasi),serta dengan protein plasma terjadi pada permukaan membran trombosit dengan mediator glikoprotein yang terdapat pada membran trombosit. + Glikoprotein la/lla merupakan salah satu reseptor adhesi dari trombosit (integrin). Peranan GPla/lla untuk adhesi trombosit kurang dominan, terbukti bahwa kelainan kongenital, dimana tidak didapatkan GPla/lla tidak mengakibatkan timbulnya perdarahan yang berarti + GPIb/IX-V dan GPiib/ila mempunyai peranan yang Jauh lebih penting. GPIb/IX-V merupakan faktor adhesi yang utama, sedangkan GPllb/liia merupakan mediator agregasi yang sangat penting. Pada sindrom Bernard-Soulier, tidak ditemukan GPlb dan GPIX. GPlb mempunyai beberapa fungsi: () kompleks GPIb/IX berfungsi sebagai reseptor untuk faktor vW (pada respon terhadap injur,terjadi adhesi trombosit pada subendote! melalui ikatan GPib/Ix ddan faktor vW); (i) sebagai reseptor untuk antibodi yang tergantung kinin dan kiniin, seperti yang terjadi pada trombositopenia akibat kinin atau kinidin (i) berfungsi sebagai bagian dari komplek reseptor- trombin dari trombosit. + GPV sangat penting dalam pengaktifan trombosit oleh trombin. + Komplek GP Illia terdapat pada granula a maupun pada membran trombosit. Keduanya merupakansubunit dari suatu glikoprotein tunggal. GPilb merupakan protein yang dalam fungsinya sangat tergantung ion kalsium, Pada trombastenia Glanzman, GP ib/lla tidak ada atau dalam keadaan menurun. GP ib/lla merupakan reseptor fibrinogen, dan juga berfungsi sebagai tempat ikatan antibodi PLAT Ikatan fibrinogen pada libyilia diperlukan untuk agregasi trombosit yang optimal yang diinduksi ‘oleh ADP. GPilbilla juga terikat pada faktor vW dan fibronektin Mombran Foxton -tembin | ee Asam aatdonat sccm SOT ea ‘stinprazon — — Perokssase Protas tA: “Tomboksan rossi Tromboksan A, vnntn agers a Vasodatas! ——_yaschenstrs Gambar 4. Prostaglandin dalam fungsi trombosit dan sel endotel (Bick RL, 2002) ‘abel 4. Glikoprotein Membran Trombosit Glikoprotein Fungsi Karakterist la Reseptor untuk subendotel yang tidak tergantung Fw be Reseptor EW Pada sindrom Bernard-Soulier, GP Ib tidak ter- dapat Mla Np Reseptor vW dan Pada tombastenia fibrinogen Glanzmann, GP IIb tidak terdapat ia Reseptor vW dan Pada trombastenia fibrinogen Glanzmann, GP Illa tidak terdapat v Reseptor untuk Pada sindrom ‘rombin Bernard-Soulier, (GP tidak terdapat x Reseptor tombin Pada sindrom ° Bernard-Soulier, GPIX tidak terdapat 2755 abel 5. Faktor Koagulasi Nomor Nama entuk aki faktor 1 Fibrinogen Fibrin —Protrombin Protease serin Mh Faktorjaringan Reseptor/kofaktor Vv Proaselerin Kofaktor Vil Prokonvertin Protease serin VIC Faktor antihernofili —_Kofaktor 1X Faktor Christmas Protease serin X —Faktor Stuart Prower Protease serin XI Plasma thromboplastin Protease serin antecedent xl Faktor Hageman Protease serin XIII Faktoryangmenstabil-Transglutaminase ken fibrin Fitzgerald Kininogen berat Kofaktor ‘molekul tinggi Fletcher Pretalikrein Protease seria FUNGSI PROTEIN PLASMA Funesi protein plasma dalam hemostasis meliputi ber- bagei sistem: + protein koagulasi + enzim fbrinoisis + inhibitor + komplemen + Kinin Pembentukan kinin dan pengaktifan komplemen dianggap tidak penting dalam kelainan trombohemoragik Protein Koagulasi Protein koagulan, lebih sering ditulis dalam huruf Romawi, meskipun beberapa diantaranya tidak mempunyai angka Romawi. Pembentukan fibrin, bisa digambarkan terdii atas empat reaks kunci yakni + pembentukan FIXa (pengaktifan lewat sistem kontak) + pembentukan FX + pembentukan trombin (Fl) + pembentukan fibrin Konsep ini sangat membantu dalam memahamisistem koaculasi Pembentukan Faktor IXa, Pengaktifan lewat kontak dari jalurintrinsik diawali dengan pengaktifan faktor Xi (faktor Hageman). Fosfoipid, kolagen, kolagen subendotel, dan kalikrein mampu mengubah FXil menjadi FXila (@caktif). FXlla, merupakan serin protease, yang kemudian mengubah FXI menjadi FXla, Reaksi ini akan terjadi cepat2756 ‘Slaton kona lav le 7, wary £ vonee —H h <2 et Floenogen + Fxn —> 0-8ier Gambar 5. Kaskade koagulasiVan Gorp ECM, 1999 (dengan ‘modifkas) Pk, prekaliei; Hk, kninogen berat molekul nga Th faktor jaringan; TEI, inhibitor alu faktorjaringar; AT, anti ‘rombin; TAT, komplek trombin-anti trombin; PCa, protein Caktif F1+2, fragmen protrombin 142; D-dimer, produk ppemecahan fibrin; FPA, fibrinopepti bila terdapat Kininogen dengan berat molekul tingg! (high-molecular-weight kininogen), namun bila tidak ada ‘akan terjadi lambat. F.Xla, bersama ion kalsium mengubah FIX menjadi Xa. F1Xa merupakan enzim yang berfungsi untuk pembentukan FXa, Perlu ditambahkan bahwa FXIla sendiri dapat mengubah prekalixrein menjadi kalikrein, sehingga dapat mengubah lebih banyak FXII menjadi Fxila Pembentukan Faktor Xa, Pembentukan FXa melibatkan dua jalur utama, intrinsik dan ekstrinsik, Jalur ekstrinsik rmelibatkan tromboplastin (faktor jaringan, tissue factor, TF), F.VIl, dan ion kalsium, Faktor jaringan terdini atas protein yang terkat pada membran lipoprotein, berada dalam kondisi terproteksi pada membran sel endotel. Bila terjagi injur,faktor jaringan dilepas dalam sirkulasi, bersama ion kalsium membentuk kompleks denga1 FVII menjadi TF/EVlla. Fila ini kemudian mengakaifkan FIX rmaupun FX. Pengaktifan FX (menjadi FXa) mengakibatkan pembentukan trombin dalam jumlah kecil. Trombir- yang terbentuk ini akan meningkatkan proses koagulasi dengan rmengaktifkan kofaktor V dan Vill. Jalur amplifikasi yang rmelibatkan faktor VIll dan faktor IX dapat dianggap sebagai suatu peranan yang dominan dalam meningkatkan produksi faktor Xa. Trombin juga dapat mengaktifkan faktor XI, yang dapat meningkatkan produksi faktor IX. HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Pembentukan FXa lewat jalur intrinsik membutuhkan lima komponen: substrat (FX), enzim (FIXa), kofaktor (FVINLC), permukaan (faktor trombosit 3), ion kalsium. Faktor Jaringan Dan Inhibitor Jalur Faktor Jaringan (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI). Pembentukan a lewatjalur ekstrinsik melibatkan faktorjaringan, FVII, jon kalsium, dan TFPI. Faktor jaringan bisa berasal sel endotel, sister monosit/makrofag, maupun sel ganas, Faktor jaringan akan terhentuk bila terjadi suatu injuri ‘atau rangsangan, misalnya: induksi sitokin (IL-1a, TNF a), pengaktifan komplemen, terutama C5a, lipopoisakarida, dan komplek imun dalam sirkulasi, Fakcor jaringan diaktifkan atau dilepas untuk mengaktifian FVII menjadi Fila, membentuk komplek denge FVII bersama ion kalsium, Komplek TF/F Vila mampu mengaktifkan baik FX _maupun FIX menjadi FXa dan Fika, Sebagai tambahan, FXa dapat mengubah kompleks TF/FVII menjadi kompleks TF/ Vila, sehingga meningkatkan potensi dalam mengaktitkan FAX dan FX. Proses aktivasi yang dimediasi injuri ini ihambat oleh TFP1.Terdapat beberapa sel sebagai sumber TFPI: sel endotel (sumber utama), hepatosit, paru, ginja, monosit, dan kandung kencing. PembentukanTrombin. Dalam reaksi ini dibutuhkan: substrat (Fl), enzim (FXa), kofaktor (FV), faktor trombosit 3 atau fosfolipid lain, jon kalsium Semua faktor ini membentuk kompleks pada per- mukaan fosfolipid untuk membentuk trombin, suatu tenzim baru, Peran kofaktor dalam hel ini untuk menjarin bahwa hanya enzim dan substrat yang tepat yang akan masuk dalam komplek pembentukan, Sebagai contoh, adanya faktor V memungkinkan FXa bereaksi dengan Fil embentukan FXa dan trombin tergantung pada beberapa faktor yang tergantung vitamin K (faktor Il, Vl, X, dan X). Faktor-faktor ini disintesis dalam parenkim sel hepar. Pembentukan Fibrin. Trombin melepaskan dua peptida kecil dari fibrinogen, yaitu fibrinopeptid A dan 8, dan terbentuklah fibrin monomer. Fibrin monomer berpaii merisasi dengan membentuk agregasi “end to end” dan “side to side’, yang bersifat larut (soluble fibrin), yang larut dalam SM urea atau asam monoklorasetik 196. Pem-bentukan fibrin monomer yang larut disebut polimerisasi 1. Fungsi lain dari trombin yang penting ialah ‘mengaktifkan faktor Xill menjadi faktor Xia. Faktor Xila ‘mengubah fibrin yang larut menjadi tidak larut, Peristiwa ini disebut polimerisasi I Sistem Fibrinolisis, Sistem fibrinolsis berfungsi menghancurkan bekuan fibrin, Plasmin mempunyai afinitas yang sama tethadap fibrin maupun fibrinogen, memecah keduanya menjadi produk degradasifibrin/fibrinogen (fbrin/fibrinogen degradationDASAR-DASAR HEMOSTASIS Faktor Xil ———» Faktor Xila Axtvatorjaringan (PA) peor ] {Endotel) y ous mom | rae) 0) gestern t (ratervvoc) attri Fin (geno) isis tissue plasminogen activator; PAl-1, plasminogen activator inhibitor-1 products FDP]. Plasmin juga memecah FV, Vl, IX dan XI, hhormon adenokortikotropik (ACTH), hormon pertumbuhan, insulin dan masin banyak lagi protein yang lain. Dalam sistem fibrinolsis terdapat dua jalur pengaktifan fisiologik: (i) melibatkan aktivator plasminogen (tissue plasminogen dactivatort-PAY; (i) melibatkan FXlla (Hageman). F.Xlla mengubah prekalikrein menjadi kalkrein, selanjutnya kalikrein mengubah plasminogen menjadi palsmin. Di dalam klinik, terdapat beberapa aktivator farmakologik yang sering digunakan untuk trombolisis, misainya streptokinase, urokinase, t-PA, dan acyl- plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC) Urokinase secara langsung miengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, tetapi streptokinase membentuk kompleks streptokinase-plasminogen, selanjutnya kompiek ini kemudian mengubsh plasminogen menjadi plasmin. Sistem fibrinolisis dimodulasi oleh sejumlah inhibitor: () «2-antiplasmin (a2-AP), yang menghambat kerja plasmin; i a2-makroglobulin; (i) inhibitor aktivator plasminogen, (plasminogen activator inhibitor type 1) PAI-1), PAl-1 merupakan modulator yang menghambat PA dan aktivator plasminogen urokinase. Fibrinogen terdiri atas beberapa bagian, A-a dan B-b serta rantai g dengan peptida A dan peptida 8. Pada awalnya fibrin dar fibrinogen dipecah menjadi fragmen X. Pemecahan berikutnya menghasilkan fragmen Y ddan fragmen D, dan pemecahan terakhir menghasilkan fragmen D (lain) dan tragmen E. Fragmen X, ¥, D, dan E secara Klinik merupakan FOP yang dapat diukur. Adanya FDP menunjukkan suatu kondisi Kink yang serius, dimana terdapat gangguan polimerisasi fibrin monomer dan fungsi trombosit. Sistem Inhibitor Sistem koagulasi diatur oleh sejumlah inhibitor. Inhibitor 2787 ini berfungsi membatasireaksi koagulasi yang berlebihan, ‘agar pembentukan fibrin terbatas disekitar daerah yang mengalami injurisaja, untuk mencegah terjadinya kendisi patologi. Beberapa inhibitor penting dalam sistem koagulasi: antitrombin Ill (ATIID, protein C (PC), protein SS, + ATI merupakan inhibitor koagulasi fisiologik yang kuat, terdiri atas glikoprotein yang disintesa oleh hepar. ATIIL menghambat aktivitas trombin (Ila), Xa, dan dalam tingkatan yang lebih rendah juga menghambat IXa, Xla, Xlla, dan kalikrein. Fungsi inhibitor ini menjadi semakin kuat dengan adanya heparin. + Protein C merupakan zimogen (praenzim), disintesa di hepar, tergantung vitamin K. Protein C diaktifkan ‘oleh trombin bersama dengan ion kalsium dan ‘trambomodulin yang terletak di permukaan sel endotel, PCa selanjutnya akan menghambat FVa dan FVII:C. Aktivitas ini memerlukan permukaan fosfolipid, ion kalsium, dan sangat ditingkatkan ‘leh protein S, PCa juga bekerja akit selama terjadi proses fibrinolisis dengan jalan menghambat inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1). + Protein S, jugs disintesa di hepar, tergantung vitamin Protein S dalam sirkulasi berfungsi sebagai kofaktor protein C Pengaktifan Komplemen dan Meskipun pengaktifan sistem komplemen tidak termasuk ‘agian integral darifisiologi hemostasis, namun mempunyai peranan penting dalam penyakit trombohemoragik. Sistem komplemen dapat meningkatkan permeabilitas ppemauluh darah, mengakibatkan hipotensi dan syok, suaty kejadian yang sering terjadi pada koagulasiintravaskular iseminata (disseminated intravascular coagulation, DIC) dan kelainan trombohemoragik yang lain, Pengaktifan komplemen C8-9 (fase “attack") dapat mengakibatkan lisis osmotik dari eritrosit dan trombosit. Kondisi seperti ini dapat meningkatkan materi prokoagulan, yang akhimya akar meningkatkan proses koagulasi, Sebagai contoh, lisis eritrosit yang diinduksi komplemen, akan melepas membran fosfolipoprotein maupun ADP. dimana keduanya berfangsi sebagai prokoagulan. Lisis trombosit akan mengakibatkan pelepasan ADR, yang juga meningkatkan aktivitas koagulasi Sistem komplemen terdiri atas suatu reaksi seri yang terjadi secara berurutan seperti pada reaksi koagulasi Pengaktifan C1 sampai C5 disebut fase aktivasi; sedangkan pengaktifan C5 sampai C9 disebut fase “attack’ =xilla dapat mengubah prekalikrein menjadi kalikrein, yang selanjutnya mengubah plasminogen menjadi plasmin. Plasmin dapat mengaktifkan C1 atau C3. Aktivasi2758 komplemen yang diinduksi oleh plasmin ini dapat ‘mengakibatkan kondisi kinik yang serius. Hubungan Pengaktifan Kinin dan Koagulasi Kinin dapat meningkatkan permeabilites pembuluh darah, ‘mengakibatkan dilatasi pembuluh darah, syok, serta kerusakan organ. Seperti halnya aktivasi komplemen, Pembentukan kinin berpusat pada faktor Xil. Xila mengubah prekalikrein menjadi kalikrein. Kalikrein mengubah kininogen menjadi Kini. FXila juga diubah menjadi fragmen FxXila oleh plasmin, Fragmen ini juga mengakttkan prekalikrein menjadi kalikrein, sehingga ‘makin meningkatkan pembentukan kinin. PEMERIKSAAN PENYARING UNTUK FUNGSI HEMOSTASIS Kelainan hemostasis dengan perdarahan abnormal dapat merupakan: Kelainan pembuluh darah, Trombo- sitopenia atau gangguan fungsi trombosit, Kelainan koagulasi Sejumish pemeriksaan sederhana dapat dikerjakan untuk menilai fungsi trombosit, pembuluh darah, serta komponen koagulasi dalam hemostasis, Pemeriksaan penyaring ini meliputi:pemeriksaan darah lengkap (complete blood count, CBO), evaluasi darah ‘pus, waktu perdarahan, waktu protrombin (prothrombin time, PT), activated pertial thromboplastin time (aPTT), agregasi trombosit, Pemeriksaan darah lengkap dan evaluasi darah pus. Trombositopenia seting merupakan penyebab perdarahan abnormal, oleh karena itu pada pasien yang diduga menderita kelainen perdarahan, pertama kali harus dilakukan pemeriksaan Intung darah lengkap dan pemeriksaan apusan darah perifer, Selain untuk ‘memastikan adanya trombositopenia, dari pemeriksaan darah apus dapat menunjukkan kemurgkinan penyebab yang jelas seperti misalnya leukemia Pemneriksaan penyaring sistem koagulasi.Pemeriksaan Penyaring meliputi penilaian jalurintrinsik dan ekstrinsik dari sistem koagulasi dan perubahan dari fibrinogen ‘menjadi fibrin. + Waktu protrombin (PT) mengukur faktor VI, X, V, protrombin dan fibrinogen. Nilai normal 19-14 detik. Nilai PT sering diekspresikan sebagai INR (ternational normalized ratio). + aPTT mengukur faktor Vill IX, x, dan XI, selain faktor V, X, protrombin dan fibrinogen. Nilai normal aPTT antara 30-40 detik, + Perpanjangan dari PT dan aPTT yang disebabkan arena defisiensi faktor koagulasi dapat dikoreksi HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS dengan penambahan plasma normal kedalam plasma yang diperiksa. Apabila tidak dapat dikoreksi atau hanya sebagian terkoreksi, dicurigai kemungkinan ‘adanya inhibitor koagulan, Tabel 6, Pemerksaan Penyaring untuk Diagnosis Nelinan ela . Abnormalitas Pemerkssan yang. ditunjuk. Penybsblalian penyaring kan dengan per- yang paling sering Panjangan Waktu Defisens! stew Koagulast intra tronbin(T) abnormal eri vestulerdisem fhmegen naa Hombetan wombin Tea hepa olen heparin ta Ee Waktu pro- Detisiensi otau Pera hepr Tombin OT) hembeten dart Tool waren fata set, feb der lator Keaguls vir fbeonen Actifated Defens! ateu Hemi, Christ fertaldvom Rambsten darian dene foplrtndine aah soa foktor (eptr atau ooguos xX pm ete x I freagen + Waktu trombin (thrombin time, TT) cukup sensitif untuk menilai defisiensi fibrinogen atau adanya hambatan terhadap trombin. Nilai normal antara 14-16 detik Pemeriksaan Faktor Keagulasi Khusus. Termasuk disini rmisalnya fibrinogen, faktor vW, dan faktor Vill. Pemeriksaan bisa secara kuantitatif atau dengan cara membandingkan fefek koreksi dari plasma yang mengandung kekurangan substrat tertentu yang mempunyai perpanjangan waktu pembekuan (PT, aPTT), dengan efek koreksi terhadap plasma normal, yang hasilnya dinyatakan dengan persentase aktivitas normal. Waktu Perdarahan. Waktu perdarahan berguna untuk pemeriksaan fungsi trombosit abnormal misalnya pada defisiensi faktor vW. Pada trombositopenia, waktu perdarahan juga akan memanjang, namun pada perdarahan abnormal yang disebabkan kelainan pembulub darah, waktu perdarahan biasanya normal, Pemeriksaan dilakukan dengan cara memberi tekanan pada lengan atas dengan memasang manset tekanan darah, Setelah itu, dibuat insist kecil pada daerah fleksor lengan bawah Pada keadaan normal, perdarahan akan berhenti dalam waktu 3-8menit.DASAR-DASAR HEMOSTASIS Pemeriksaan Fungsi Trombosit. Tes agregasi trombosit merupakan pemeriksaan yang mempunyainilai penting, Tes ini mengukur penurunan penyerapan sinar pada plasma kaya trombosit sebagai agregat trombosit. ‘Agregasi primer berasal dari rangsangan agen eksternal, sedangkan respon sekunder berasal dari agen yang dilepas dari dalam trombosit sendir. Agen agregasi yang sering digunakan misalnya: ADP kolagen,ristosetin, asam arakidonat dan adrenalin. Pemeriksaan Fibrinolisis. Peningkatan aktivator plasminogen dalam sirkulasi dapat dideteksi dengan memendeknya euglobulin clot lysis time. Beberapa tehnik imunologik digunakan untuk mendeteksi produk degradasi dat fibrin maupun fibrinogen (O-dimern REFERENSI Catalano PM. Coagulation physiology and hemorhagic disorders, Inv Besa EC, Catalano PM, Kant JA Jefferies LC. Hematology. Baltimore, Williams &e Wilkins, 1992 223-5, Colman RW, Clowes AW, George IN, Hirsh J, Mardes VJ. Over- ‘View fof hemostasis. n-Colrran RW, Hirsh J, Marder VI Clowes AW, George JN, Hemostasis and thrombosis. Fd Philadelphia, Lippincott Williams de Wilkins. 2001p 16. Bick RL, Murano G, Physiology of thrombosis, In: Bick RE. Disorders of thrombosis & hemostasis 3" Fa. Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins, 2002 p.1-28. Garitfin}- Immunology and Haematology 2” Ed, London: Elsevier ‘Science, 2008 115-28. Hillman RS, Ault A. Hematology inclinical practice. York, McGaw Hill. 2002.p 301-15, Hofforand AV, Petite JE, Moss PAH, Hematology. 4* Ed. London, Blackoell, 2001-236-49, Martinex J, Garcia-Manero G. Principles of Hemostasis and thrombosis In: Spandorfer Konkle MerliGJ, Management and prevention of thrombosis in primary care, New York (Oxford University Press, 2001 p.113. ‘Van Gorp ECM, SuhartiC, ten Cate H, Dolmans WMY, van der Meer JWM, ten Cate JWoet al. Infectious disease and ‘coagulation disorders. JID 1999180.176-86, Yan Gorp ECM, Minera MC, SuhartiC; Mairuu ATA, Brandes DPM, ten Cate H, Hack CE, Meijers JCM. Activation of ‘coagulation factor XL without detectable contact activation in dengue hemorrhagic fever] Haematol 001,113 94.8, ‘Bd, New 2759359 PATOGENESIS TROMBOSIS Karmel L. Tambunan PENDAHULUAN Untuk dapat memahamitrombosis, pengetahuan mengenai cdasar-dasar hemostasis sangatdiperlukan. Dalam keadaan normal, darah berada dalam sistim pembuluh darah, dan berbentuk cair. Keadaan ini dimungkinkan oleh faktor hemostasis yang terdiri dari hemostasis primer, hemostasis sekunderdan hemostasis tersier. Hemostasis primer terdir dari trombosit dan pembuluh dara. Disebut hemostasis primer karena yang pertama terlibat dalam proses penghentian perdarahan bila terjadi luka atau trauma, Hemostasis primer dimulai dengan vasokonstrksi pembuluh darah dan pembentukan trombosit plak ‘menutup luka dan menghentikan perdarahan Vasokonstriksi menyebabkan aliran darah menjadi lebih lambat pada daerah yang luka atau trauma. Keadaan ini akan mempermudah trombosis pada reseptor trombosis Gp | b menempe! pada subendotel pembuluh darah (adhesi) dengan perantaraan faktor von Willebrand ‘Trombosit yang teraktivasi ini menyebabkan reseptor ‘trombosit Gp Ilb/illa slap menerima ligan fibrinoge dan fibrinogen menghubungkan trombosit yang berdekatan satu lain dan kemudian terjadi agregasi trombosit dan membentuk plak trombosit yang menutup luka/trauma Sumbatan bersifat sementara (temporer). Proses ini kemudian dlikuti proses hemostasis sekunder (Gambar ‘1 dan gambar 2). Hemostasis sekunder terdir dari faktor pembekuan dan anti pembekuan. Hemostasis sekunder dimulai dengan aktivasi koagulasi melalui jalur ekstrinsik dan intrinsik, Jalur ekstrinsik yaitu jaringan yang terlepas terikat pada FVII dan menyebabkan FVII menjadi aktif Vila, mengaktifvan FX menjadi Fxa. dan besama EV dan PF3 membentuk kompleks protrombinase Selain mengaktifian FX, FVlla juga mengaktifkan FIX menjadi F.lXa dalam jalur intrinsik. Kompleks protrombinase akan mengaktifian protrombin menjadi trombin dan trombin ‘akan memecahkan fibrinogen menjadi fibrin. Fibrin ‘akan menggantikan sumbat trombosit sampai terjadi penyembuhan luka. Migrasi dan proliferasi sel terjadi pada Jaringan yang rusak untuk penyembuhan Iuka Hemostasis tesier yatu sistem fibrinolisis akan diaktifkan ddan menyebabkan isis dari fibrin dan endotel menjadi utuh. Pada umumnya proses penyembuhan berlangsung dalam waktu 14 hati Kelainan hemostasis menyebabkan perdarahan atau ‘rombosis (Gambar 3), Pads uraian berikutnya yang akan dibavas adalah trombosis. ‘Trombosis yaitu proses pembentukan trombus atau adanya trombus dalam pembuluh darah atau ruang jantung, Trombosis dapat terjadi pada arteri dan vena Trombosis pada arteri disebut trombus putih karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh trombosit. Berbeda dengan trombus pada vena disebut trombus ‘merah arena Komposisinya selain fibrin didominasi oleh | i i Herasare Gambar 1. Hemostasis sepintas 2760.‘TROMAOSIS ESENSIAL 2761 ‘Luka vaskulay wr Faktor jaringan +f Vil > F xa Lx Fx + Faleviy Fue—_t* oi ™~“ Trombomodulin Protein C and S Agregasi Trombosit Traneglytaminases emo Rekanalisasi Fibrinolisis —» Antiplasmin Migrasi dan proiiferasi sel Sembuh Gambar 2. Hemostasis Gangguan Hemostasis Perdaratian Gambar 3. Gangguan hemostasis Trombosis PATOGENESIS TROMBOSIS Patogenesis trombosis arteri dan vena berbeda, Selain dari faktor alan darah faktor risiko dan pembuluh darah sendiri turut berperanan, Oleh karenanya patogenesis masing masing akan dibicarakan tersendiri. Misalnya akibat perbedaan aliran darah, pada pembentukan trombus vena tidak dibutuhkan faktor von Willebrand sebaliknya pada trombus arter Trombosis teradi bila terjagi gangguan keseimbangan, antara yang merangsang trombosis dan yang mencegah trombosis. ‘Trombosis Arteri Faktor merangsang atau faktorrsiko trombosis, yaitu Patogenesis Trombosis Mekanisme Proteksi Stimulasi ‘Trombogenik [Trombus' al Gambar 4. Patogenesis tombosis Endotel Pembuluh Darah yang Tidak Utuh, Endotel ppembuluh darah yang utuh akan mencegah trombost menempel pada endotel pembuluh darah, Sebalikrya pembuluh darah yang terganggu atau tidak utuh merupakan faktor risiko trombosis. Sel endotel akan kehilangan kemampuan mencegah trombosis bila distimulasi oleh enzim seperti trombin hipoksia, shear stres, oksdan, sitokin sepert interiekin-1 (JL-1),faktor nekresis tumor (TNF), dan interferon gamma, hormon sintetk seperti desmopresin asetat, dan endotoksin Indus sintesis plasminogen aktivatorinhibitor-1 (PAI-T) ‘akan menghambat aktivator plasminogen mengaktifkan2762 plasminogen menjadi plasmin sehingga fibrinalisis berkurang, Trombomodulin yang terikat pada permukaan cendotel juga akan berkurang oleh sitokin dan endotoksin yang menyebabkan aktivasi protein C terganggu ‘Semuanya ini akan menyebabkan kecenderungan untuk terjadi trombosis (Gambar 6). im] 7 ‘ears | aia rrontoss—[_ prota at ea __[Werenene Trombogenik | —» Tiombos ¢_) eta: yang berlebihan| ni Normal ia Tae Fentepenw |» Tomboet [Te Noel Bean Gambar 5. Keseimbangan stimulasi dan protelsi trombosis Stes salted! Endotoksin hemodinamik dan Stok, ADA ns oe Kompleks ‘em Rekok Kotestero) Gambar 6. ator yang merusak endotel HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS ‘Trombosit yang Teraktivasi. Trombosit yang aktif menyebabkan reseptor Gp Ilb/lil menerima ligan fibrinogen dan fibrinogen akan menghubungkan trombosit yang berdekatan satu sama lain dan terjadi agregasi trombosit, Defisiensi Antipembekuan. Terdapat antipembekuan alamiah di dalam tubuh yaitu Antitrombin tll (ATI Protein C, Protein S dan makroglobulin alfa 2. Defisiensi antipembekuan akan menyebabkan darah cendrung mengalami trombosis yang disebut trombofilia. Bedakan dengan hemofilia yang cenderung mengalami perdarahan. Klirens Faktor Pembekuan Aktif Berkurang. Faktor pembekuan aktif dibersihkan di dalam tubuh sehingga jumlahnya berkurang dan proses aktavasi koagulasi akan berkurang. Sistem Fibrinolisis Berkurang. Fibrinolisis yang berkurang akan menyebabkan fibrin yang dibentuk akan terus bertambah dan menyebabkan trombosis. Stagnasi, Aliran derah yang lambat merupakan faktor risiko trombosis, Mekanisme ini dapat dilihat pada trombosis vena, ‘Umumnya faktor yang mencegah trombosis merupakan kebalixan dari yang menstimulasi trombosis, antara lain: Endotel yang Utuh. Sebagaimana sudah disebut sebelumnya, endotel yang utuh merupakan faktor yang mencegah melengketnya trombosit pada subendotel. Endotel yang utuh mensekresi berbagai zat yang berperan ‘menghambat trombosis. Endotel mensekresi prostasikilin, nitrt ode (NO), trombomodulin, enzim adenosin difosfot Agonis reseptor GP ibila Agonis ADP, trombin, epinefrin dan lain-ain Resepicr GPiibilia aktt Reseptor GP Niylla tidak akti Gambar 7. Agregasi trombosit oe Xo Trondgon Ny Agregasi ‘Trombosit dinambat agonis, vyang menempati reseptor GP Iib/lia, Trombosit beragregasi GP libiila ditempati fibrinogen yang menjembatani trombosit yang berdekatanFROMBOSIS ESENSIAL (ADP), heparan dan tissue plasminogen activator (t-PA) dan urokinase plasminogen aktivator (u-PA). Prostasiklin menyebabkan vasodilatasi dan menghambat agregasi ‘trombosit. NO juga menyebabkan vasodilatas! dan menghambat agregasi trombosit. Enzim ADP skan mengubah ADP menjadi adenosin monofosfat (AMP) sehingga menghambat aktivast trombosit. rombomodulin bersama trombosit akan mengaktifkan Protein C menjadi Protein C aktif. Protein C aktif bersama kofaktor Protein akan menghambat FV aktif dan FVIll aktif, Heparan bersama AT Ill akan menghambat faktor Xa dan trombin. PA akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin ddan plasmin akan melisis fibrin. Endotel juga mensintesis endatelin yang mengatur tonus pembuluh darah yang menyebabkan vasokonstriksi (Gambar 8). Trombosit Normal. Trombosit tidak akan menempel pada sel endotel yang normal: ‘Anti Pembekuan yang Cukup. Antikoagulan yang cukup ‘akan menghamtbat proses koagulasi sehingga tidak terjadi pembentukan fibrin, Klirens Faktor Pembekuan Aktif Yang Adekuat. Klirens faktor koagulasi aktif akan mengurangiterjadinya pernbentukan fibrin Fibrinolisis yang Adekuat. Fibrinolisis yang adekuat akan menghancurkan fibrin yang sudah ada sehingga tidak terjadi pembentukan trombus, Aliran Darah yang Baik. Aliran darah yang baik akan mudah bercampurnya antikoagulasi dan faktor koagulasi 450.000 ul (dikonfirmasi lebih dari 1 kali + Tidak diterukan penyebab lain peningkatan hitung trombosit + Tidak ditemukan sindrom mielodisplasia atau ‘gangguan mieloproliferatiflainnya. + Sumsum tulang dengan: + hiperplasia megakariositik + fibrosis <1/3 bagian krite-a tambahan: + Splenomegali + Invitro: pembentukan koloni megakariositk spontan Campbell PI dan Green AR mengusulkan kriteria, diagnosis untuk trombositosis esensial sebagai berikut: Al. Hitung trombosit >600 x 10°/1 minimal dalam waktu 2 bulan |A2, Muti JAK2 81, Tidak didapatkan penyebab trombositosis reaktif 82. Tidak didapatkan bukti defisiensi best 83, Tidak didapatkan bukti polesitemia vera 4, Tidak didapatkan bukti leukemia mielositk kronik 85, Tidak didapatkan bukti mielofibrosis B6. Tidak didapatkan bukti sindrom mielodisplasia Diagnosis trombositosis esensial dapat ditegakkan apakila AT + A2 + 83 B6 (V617F- trombostoss esensial posi) atau Al + B1 ~ BG (V617F-trombositosis esensiol regatif) Keadaan klinis yang berkaitan dengan trombositosis reakcit: Akut dan transient + Menetap (menit-am: epinefrin, berkuat + Menetap (jam-beberapa hari = Kehilangan darah akut, = Penyembuhan infeksi akut = Pasca (rebound) trombositopenia = Pasca imunisasi ~ Pasca kemoterapi cytoreductive = Pasca anemia megaloblastik = Pasca trombositopenia alkoholik Kronik + Menetap dalam waktu yang lama: kehilangan darah kronik dengan defisiensi besi, penyakit infiamasi kronik, penyakit infeksi kronik, kanker, anemia hemolitik + Menetap dan potensial untuk berlangsung seumur hidup Pasca splenektomi2770 DIAGNOSIS BANDING Pada keadaan ditemukannya peningkatan jumiah trombosit (>459.000/mm') terlebih dahulu harus disingkirkan bahwa hal ini bskanlah disebabkan oleh suatu keadaan trombositosis reaktit. Pada trombasitosis reaktif sering diternukan adanya penyakit dasar dan tidak ditemukan adanya keadaan trombosis/hemoragis, serta spleno-megali. Di samping itu fungsi tromoosit, gambaran darah tepi dan gambaran sumsum tulang dalam batas normal. Selanjutnya harus dibedakan antara trombositosis esensial dengan gangguan mieloproliferatit ‘ainnya yakni polisitemia primer, mielofibrosis idioaatk, leukemia granvlositik kronik, leukemia easinofiik kronik dan leukemia netrofiikkroni, ‘Tol aanlbiateroNOsIeNons dyn mafoilameanRSY 5-1 = ‘Trombosis Klonal Penyakit dasar Tidak ada Iskemia Digital/serebrovaskular _Karakteristik Trombosis arteri vena besar —__—Risiko tinggi Remeragis Risiko Tinggi Splenomegali Ya, sekitar 40% ‘Gambaran darah tepi “Trombosit raksasa Fungs trombosit Mungkin abnormal ‘Gambaran sumsum tulang = Jumiah + Morfologi + Meningkat * Giant dysplastic forms with increased ploydy HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS PENATALAKSANAAN Hidroksiurea merupakan terapi pilihan pertama pada trombositosis esensial dengan risiko tinggi. Hal ini disebabkan oleh efektifitas serta jarangnya timbul efek samping. Hidroksiurea tidak hanya efektif dalam mengurangi jurlah trombosit tetapi juga dalam mengurangi risiko timbulnya trombosis. Dosis yang digunakan adalah 15 mg/kgb. Efek samping yang dapat timbul adalah anemia, netropenia, lebih jarang lagi dapat timbul ulkus pada kaki/mulut dan lesi pada kulit. Ete leukemogeniknya masih dalam perdebatan. ‘Anagrelid suatu derivat quinazolin dapat menghambat proliferasi dan diferensiasi megakariosit. Anagrelid telah terbukti dapat dijadikan sebagai terapi alternatif pada Trombosis Reaktit ering Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Trombosit normal Normal Meninghat Normal ‘associated with larges masses of platelet debris seesloin vomal nt : Less (107) Beis 1-5 Bera Trombost 07) 600-2500 450-000 450-1000 Eiceitbeint ang Jong Um Aabettasetkost Normal Biesaya + Noma 11 sumsum wing ipraar, gwar Fs ry op robes out oer ntatt Spleomepth(®) 40% 50% 0% bo 99% Trarsfomas lato) 5% 10-156 56-20% Tes fungsi platelet ab- Pemerisaan khusus Fes fap ‘Masa eritrosit Eritropoetin 4 Marrow imaging‘TROMBOSIS ESENSIAL 2771 trombositosis esensial. Dosis dimulai dengan 2 mg/hari (terbagi dalam 2-4 dasis) dan dapat ditingkatkan 0,5 mg/ hari setiap7 hari sampai tercapai target jumlah trombosit dengan dosis maksimal 10 mg/hari. 30% pasien tidak dapat mentoleransi anagrelid karena efek vasodilator dan inotropik positifnya. Efek samping meliputi retensicairan, palpitasi dan aritmia, Storen EC dan Tefferi A melaporkan pemakaian jangka panjang anagrelid berkaitan dengan penurunan efek samping yang timbul pada awal terapi. Normalisasi jumlah trombosit dibutuhkan untuk ‘meminimalkan efek trombohemoragis selama terapi Pemakaian interferon alfa dibatasi oleh beratnya ‘efek samping yang ditimbulkannya, 20% pasien tidak dapat mentoleransi efek samping ini. Pada perempuan trombositosis esensial denagn risiko tinggi yang berkeinginan/sedang hamil maka interferon alfa menjadi pilihan pertama. Hal ini disebabkan oleh efek teratogenik hidroksiurea dan diketahuinya anagrelid dapat melewati plasenta sehingga keamanannya menjadi tidak terjamin, Trombosit dapat dikurangi hingga <600000/mm? pada 90% pasien dengan dosis rerata 3000.000 iu setiap hari Dalam pemilihan terapi cytoreductive, Spivak dkk merekomendasikan anagrelide dan interferon alfa pada pasien muda dan hidroksiurea pada pasien yang lebih twa Aspirin sangat efektif sebagai terapi adjungtive, pasien trombositosis asensial dengan trombosis rekuren. Belum banyak ditemukan kepustakaan yang membahas antitrombosit lainnya seperti tiklopidin dan klopidogrel. Campbell PJ dan Green AR merekomendasikan ppenatalaksanaan pasien dengan trombositosis esesnsial sebagai berikut: 1). Semua pasien, Pengelolaan tertadap faktor risiko kardiovaskular lainnya seperti merokok, hipertensi, hiperkolesterolemia dan obesitas; 2}. Pasien dengan risiko tinggi yakni pasien dengan riwayat ‘rombosis atau berusia >60 tahun atau hitung trombosit >1500.X 10"/. Aspirin dosis rendah ditambah hydroxyurea (anagrelide atau interferon alfa sebagai piihan kedua); 3). Pasien dengan risiko menengah yakni pasien dengan sia 40-60 tahun dan tidak didapatkan gambaran risiko tinggi. Aspirin dosis rendah dan pertimbangkan terapi cytoreductivejika didapatkan faktorrisko kardiovaskular; 4). Pasien dengan risiko rendah yaknipasien dengan usia << 40 tahun dan tidak didapatkan gambaran risiko tinggi Aspirin dosis rendah, REFERENSI Anagrelide Study Group. Anagrelide, a theraphy for ‘hyombocythemic states: experience in 877 Patients, Am J Med, 1992:9249-76, Barbut T, Finazzy G. When and how to treat essential ‘dombocythernia. Nang! Med, 205 358.85-6, Campbell P], Green AR. Management of polycythemia vera and ‘ssenlal thrombocythemia, Hematology. 2005:201-8, Caldwell BS, Chronic myeloprolfeative disorders, Harmening, DM Clinical hematology and fundamentals of hemostasis 4 edition In; Fratantoro C, Waltner P, Brandt J, editors, Fhiladelphia: F.A. Davis Company; 2002p. 331-57 Cortelaz208, FinazziG, Rugger M, etal. Hydrexyureafor patients ‘with essential thrombocythemia and high isk of thrombosis. NEEngl) Med, 19953321132-6 Frenkel EP, Mammen EF, Sticky platelet syndromeand ‘tombocythemia, Hematol Oncol Clin N’ Am. 2003173 28 “Harrison CN, Platlets and thrombosis in myeloproiverative iseases. Hematology, 2005:409-15. Kausansky KG. The molecular origins of the chronic myeloprolferative disorders: it all makes sense. Blood. 2005; 105:87-90, Messinezy 2, Pearson TC. ABC of clinical haematology: polycythemia, primary (essential) thrombocythemia and rnyelotbrosis. BM). 1997;314587 Schafer Al, Thrombocytosis. N Engl | Med, 2004;3501211- 9, Spivak [l, BarosiG, Tognoni G, etal. Chronic myeloprolifeative ‘sds, Hematology. 2005:200-24 ‘Storen EC, Tetiery A. Long-term use of anagrelide in young patients with sential thrombocythemia, Blood. 200197:863-6 ‘Tomer A, Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte ‘proliferation and maeration in essential Ghrombocytheria, Blood. 2002,9:1602-8,361 PENYAKIT VON WILLEBRAND Sugianto PENDAHULUAN Definisi Penyakit von Willebrand (PVW) adalah kelainan perderahan herediter disebabkan oleh defisiensifaktor von Willebrand ew) FVW membantu trombosit melekat pada dinding pembuluh darah dan antara sesamanya, yang diperlukan untuk pembekuan darah yang normal Faktor von Willebrand Faktor von Willebrand (FVW) adalah suatu glikoprotein rmultimer heterogen dalam plasma dengan dua fungsi vutama: + Memudahkan adhesi trombosit pada kondisi stres berat dengan menghubungkan reseptor membran trombosit ke subendotel pembuluh darah + Bekerja sebagai pembawa plasma bagi fakter Vil, suatu protein koagulasi darah yang penting, PENYAKIT VON WILLEBRAND (PVW) Kelainan perdarahan kronis yang ditandai dengan agregasi trombosit maupun pembentukan bekuan tidak terjadi ‘secara memadai. Kelainan adhesi trombosit mungkin karen kelainan reseptortrombositintrinsik atau kelainan/ defisiensi molekul pelekat seperti FVW. PVW ditemukan melalui studi pedigree sebuch keluarga secara cermat i kepulauan Uland. Penyakit ini merupakan kelainan perdarahan herediter yang paling umum. Diturunkan sebagai satu sifat (trait) dominan autosomal dengan prevalensi sekitar 1/100 sampai 3/100.000 orang. Namun, PVW berat dengan riwayat perdarahan yang mengancam {wa terjadi pada kurang dari § orang per 1 juta penduduk di negara-negara barat 2772. Terdapat 3 varian utama PVW, masing-masing berbeda dalam beratnya gejala, PVW juga disebut sebagai pseudohemofiia atau hemofilia vaskular. KLASIFIKASI DAN PATOFISIOLOGI PVW disebabkan oleh kelainan kuantitatif dan/atau kvalitatif FVW, suatu protein faktor pembekuan yang diperiukan untuk interaksi antara trombosit-dinding pembuluh darah dan untuk pembawa faktor Vill. Pada banyak kasus juga terdapat defisiensi faktor VII. Kelainan yang nyata pada FVW bertanggung jawab terhadap 3 tipe utama PW, Kelainan Kuantitatif FVW Tipe 1 dan 3 ditandai dengan kelainan kuantitatif FVW. Identifikasi kelainan gen adalah sult pada tipe 1 dan 3 PV. Tipe 1 merupakan kelainan yang ringan, dan menjadi kasus terbanyak, Pada PVW tipe 1, 40% anggota keluarga kelompok ini membawa alele PYW namun dengan kadar FVW normal. Tipe 3 adalah bentuk yang terberat. Bentuk ini jarang terjadi Kelainan Kualitatif FW Tipe 2, yang terdiri dari subtipe 2A, 28, 2M dan 2N, ‘meliputi pasien dengan kelainan kualitatif FVW. Tipe 2 rmeliputi kelainan yang ringan sampai sedang, ditandai dengan gejala-gejala yang sifatnya sedang, Tipe 2A ditandai dengan penurunan fungsi FVW yang terkait trombosit dan termasuk subtipe IIA dan IIC. Tipe 28, ditetapkan dengan meningkatnya afinitas FYW terhadap GP 1b trombosit. Tipe 2N, ditandai oleh kelainan ikatan FWW pada faktor Vill. Sangat banyaknya varian PVW mendorong usaha penyederhanaan kiasifikas! kelainan ini Tabel 1).PENYAKIT VON WILLEBRAND. Tabel 1. Revisi Klasifikasi Penyakit von Willebrand” Tipe Gambaran ‘Tipe Dahulu 1 Defsiensi parsial ry 2 iA 24 Varian FYW yang ditandaiden- IA 1G gan kehilangan multimer BM ICH tinggidan penurunan fungsinya ID yang tergantung trombosit IE (platelet-dependent) iF 28 FW dengan kehilangan multi-- 118 ‘mer 8M tinggi disebabkan oleh | New York peningkatan afinitas terhadap —Malmd Pb trombosit 2M Varian FYW dengdh penurunan 18 fungsi tergantung trombosit Vicenza yang tidak berkaitan dengan IC kehilangan muttimer 8M tinggi 10 2N Varian FW dengan penurunan Defective Vill afinitas terhadap faktor Vill binding Normandy 3 Defisensi berat FYW W *Dan Sadler 1994; Feedman & Rodgers 2004 GAMBARAN KLINIK Gejala paling sering terjadi meliputi: perdarahan gusi, hematuriepistaksis, perdarahan saluran kemih, darah dalam feses, mudah memar, menoragi Pasien PVW simtomatik, eperti pada gangguan fungsi ‘trombosit lainnya, biasanya tampil dengan perdarahan rmukokutan, terutama epistaksis, mudah memar, menoragi, dan perdarahan gusi dan gastrointestinal Pasien dengan kadar faktor VIll yang sangat rendah bahkar dapat menunjukkan hemartrosis dan perdarahan jaringan dalam tubuh, Seringkali gambaran kelainan itu tidak nyata sampai terdapat faktor pemberat seperti ‘trauma atau pembedahan. PVW dapat diturunkan sebagai satu sfat (tat) dominan atau resesif autosomal, Seringkali terdapat riwayat yang jelas dalam keluarga dengan perdarahan abnormal dan berat, namun daya tembus (penetrance) dan ekspresi gen yang mengalami mutasi sangat bervariasi. Meskipun orangtua dengan autosom 50.000 / iL maka biasanya asimptomatik, AT 30.000 ~ 50.000 / hil. terdapat luka memar/hematom, AT 10.000 - 30.000 Jul terdapat perdarahan spontan, menoragi dan perdarahan memanjang bila ada luka, AT < 10.000 / LL terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan {gastrointestinal dan genitourinaria) dan rsiko perdarahan sistem saraf pusat. Ferdarahan gusi dan epistaksis sering terjadi, ini dapat berasal dari lesi peteki pada mukosa nasal, juga dapat ditemukan pada tenggorokan dan mulut, Traktus _genitourinaria merupakan tempat perdarahan yang paling sering, menoragi dapat merupakan gejala satu-satunya dari PTI dan mungkin tampak pertama kali pada pubertas Hematuriajugamerupakan gejala yang sering, Perdarahan gastrointestinal bisanya bermanifestasi melena dan lebih jarang lagi dengar: hematemesis. Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi yang paling serius pada PTI. Hal ini mengenai hampir 1% penderita dengan trombositopenia berat. Perdarahan biasanya di subarachnoid, sering multipel dan ukuran bervariasi dari peteki sampai ekstravasasi darah yang las DIAGNOSIS Lamanya perdarahan dapat membantuuntukmembedakan PTI akut dan kronik, serta tidak terdapatnya gejala sistemik dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk sekunder dan diagnosis lain. Penting untuk anamnesis pemakaian obat-obatan yang dapat menyebabkan trombositopenia dan pemeriksaan fsik hanya didapatkan perdarahan karena trombosit yang rendah (peteki, purpura, perdarahan konjungtiva dan perdarahan selaput lendir yang lain). Purpura Thrombocytopenic Inxmune dewasa terjadi umumnya pada usia 18-40 tahun dan 2-3, kali lebih sering mengenai wanita dari pada pria Splenamegali ringan (hanya ruang traube yang ters), HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS tidak ada limfadenopati Trombositopenia bersifat isolated, hitung darah yang lain normal, adanya anemia dan atau neutropenia menunjukkan kearah penyakit yang lain Pemeriksaan morfologi darah tepi menunjukkan eritrosit ddan lekosit normal, dan diperlukan untuk menyingkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi yang lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh flow sitometri berdasarkan messenger RNA yang menerangkan bahwa perdarahan pada PTI tidak sejelas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit yang serupa, Salah satu diagnosis penting adalah fungsi ‘sumsum tulang. Pada sumsum tulang dijumpai banyak megakariosit dan agranuler atau tidak mengandung trombosit. Secara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pada pasien lebih dari 40 tahun, pasien dengan gambaran tidak khas (misalnya dengan gambaran sitopenia) atau pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. Meskipun tidak dianjurkan, banyak abli pediatri hematologi merekomendasikan dilakukan pemeriksaan sumsum tulang sebelum mulai terapi kortikosteroid untuk menyingkirkan kasus leukemia akut Pengukuran trombosit dihubungkan dengan antibodi, secara langsung uji untuk mengukur trombosit yang berikatan dengan antibodi yakni dengan Monoclonal-Antigen-Capture Assay sensitivitas 4S — 66%, spesifisitasnya 78 - 92% dan diperkirakan bernllai positif 80 83%. Uji negatif tidak menyingkirkan diagnosis deteksi yang tanpa ikatan antibadi plasma tidak digunakan, Uji ini tidak membedakan bentuk primer maupun sekunder PTI DIAGNOSIS BANDING Diagnosis banding PT! antara lain: anemia aplastik, leukemia akut, Dissaminated intravascular coagulation (OIC), Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS), Antiphospholipid antibody syndrome (APS), Myelodysplastic syndrome, hiperspienisme, alcoholic liver disease, bentuk sekunder PTI (SLE, HIV, leukemia limfositik kronik), pseudotrombositopenia karena ethylenediamine tetraacetate (EDTA), obat-obatan. Untuk menentukan diagnosis banding PT! tersebut perlu ‘meninjau kembali patofsiologi klasifikasitrombositopenia pada tabel 1 Beberapa pemeriksaan laboratorium ditambahkan antara lain pemeriksaan biopsi dan BMP. Pemeriksaan BMP sebelum menjalani pengobatan dapat untuk menyingkirkan penyakit hematologi lain seperti MDS atau leukemiaPURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN a, Trombositopenia artfaktual = Trombosit bergerombol disebabkan oleh anticoagulant-dependent immunoglobulin (Pseudetrombositopenia). + Trombositsatelit = Giant trombosit b. Penurunan produksi trombosit = Hipoplasia megakariosit = Trombopoesis yang tidak efeltit = Gangguan kontrol trombopoetik = Trombositopenia herediter Peningkatan destruksi trombosit = Proses imunologik = Autoimun Idiopatik SekunderInfesi keharilan,gangguanvashular kollagen, gangguan Limfoproliferatif + Alloimun Trombositopenia neonatus Purpura post-transfusi + roses Non imunologik = Trombosis mikroangiopati Disseminated intravascular coagulation (OIC) Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) Hemolytic-uremic syndrome (HUS) ~ Kerusakan trombosit oleh karena abnormaltas ppetrmukaan vaskular Infeksi Transfusi dareh masit Miscellaneous = Abnormaltas distribusi trombosit atau pooling + Gangguan pada limpa (neoplastik, kongestif, infil ~ trattinfeks yang tidak diketahui sebabnya) = Hipotermia = Dilusi trombosit TERAPI Terapi PTI lebih ditujukan untuk menjaga umlah trombosit dalam kisaran aman sehingga mencegah terjadinya perdarahan mayor. Manifestasi perdarahan berat di kulit, epistaksis yang lama, perdarahan gusi, gross hematuria, atau menorrhagia mungkin akan berlangsung jika AT kurang dari 10,0000/ wil. Perdarahan spontan intra kranial atau post trumatic atau perdarahan di organ internal lainnya adalah jarang terjadi pada AT di kisaran antara 10,000 dan 20.000/ pL tanpa didahului penanda perdarahan sebelumnya, Terapi umum meliputi hindari ‘aktivtasfisikberlebihan untuk mencegah trauma terutama trauma kepala, hindari pemakaian obat-obatan yang mempengaruhi fungsi trombosit. Terapi khusus yakni terapi farmakologis. Indikasi perawatan di rumah sakit 2783 jika dijumpai perdarahan mukokutaneus yang luas atau perdarahan internal disertai adanya AT kurang dari 20.000 /ul-dan mempunyairiwayat perdarahan sebelumnya.Jika -manifestasi berat bisa langsung diberikan kortikosteroid dosis tinggi dengan kombinasi IG. Terapi Awal PTI (Standar) Prednison Terapi awal PTI dengan prednisolon atau prednison dapat dliberikan pada kasus-kasus yang bukan bersifat emergensi sebagai per oral dengan dosis dosis 1,0 1,5 mg/kgB8/hari selama 2 minggu. Respon terapi prednison terjadi dalam 2 minggu dan pada umumnya terjadi dalam minggu pertama, bila respon balk kortikosteroid dilanjutkan sampai 1 bulan, kemudian tapering. Kriteria respon wal adalah peningkatan AT > 30,000 /ul, AT > $0.000/ HL setelah 10 hari terapi awal, terhentinya perdarahan. Tidak berespon bila peningkatan AT < 30,000/ yl, AT = 50.000/ il setelah terapi 10 hari. Respon menetap bila AT menetap > 50.000/ ul setelah 6 bulan follow up. Pasien yang simptomatik persisten dan trombositopenia berat (AT «< 10.000/ ul) setelah mendapat terapi prednison perlu dipertimbangkan untuk splenektomi Imunoglobulin intravena Imunoglobulin intravena (IgIV) dosis 1 g/kg/hari selama 23 har berturut-turut digunakan bila terjadi perdarahan internal, saat AT < 5,000 /jl meskipun telah mendapat terapi kortikosteroid dalam beberapa hari atau adanya purpura yang progresit Hampir 80% penderita berespon baik dengan cepat meningkatkan AT namun perlu pertimbangan biaya. Gagal ginjal dan insufsiensi paru dapat terjadi serta syok anafilaktik pada penderita yang mempunyai defisiensi lgA kongerital Mekanisme kerja IgIV pada PTI masih belum banyak diketahui, namun meliputi blokade fe reseptor, anti- idiotype antibodies pada IgIV yang menghambat ikatan autoantibodi dengan trombosit yang bersirkulasi dan imunosupresi Splenektomi Splenektomi pada pasien-pasien PTI akut biasanya mempunyai respon komplit yang cepat dan remisi klinisnya panjang. Sedangkan pasien-pasien dengan PTl kronik responsnya lebih sering diprediksi berbeda dengan PTI akut. Angka trombosit mungkin tidak sepenuhnya kembali normal Splenectomi laparaskopik lebih aman jka dlibandingkan dengan splenektomi intervensitradisional Splenektomi pada PTI dewasa dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua yang gagal berespon dengan terapi kortikosteroid atau yang perlu terapi trombosit terus rmenerus.Efek splenektomi pada kasus yang berhasil adalah2784 menghilangkan tempat-empat antibod! yang tertempel trombosit yang bersifat merusak dan menghilangkan produksi antibodi anti trombin, Indikasi splenektomi sebagai berikut a Bila AT < 50.000 js. setelah 4 minggu (satu studi menyatakan bahwa semua pasien yang mengalami remisi komplit mempunyai AT > $0:000 /ul dalam 4 minggu) . Angka Trombosit tidak menjadi normal setelah 6 ~ 8 minggu (karena problem efek samping). €_Angka Trombosit normal tetapi menurun bila dosis siturunkan (tapering off. Respons post splenektomi didefinisikan sebagai: Tak ada respon bila gagal mempertahankan AT > 50.000 / ul beberapa waktu setelah splenektomi, Relaps bila AT trun < 50,000 /ul, Angka 50.000 dip karena diatas betas ini, penderta tidak aver terap. Respon splenektomi pada pasien-pasien PTI dewasa mempunyai respon yang menetap sekitar dua pettiganya dan sekitar 10-15% reempunyai respon partial Penanganan Relaps Pertama Splenektomi peru bagi orang dewasa pada umumnya yang relaps atau yang tidak berespon dengan kortikostroid, immunoglobulin iv dan immunoglobulin anti-D. Dari gambar 3 dijelaskan bahwa lebih banyak spesialis menggunakan AT < 30,000 /ul sebagai ambang batas Untuk memulai terapi pada PTI daripada AT > 30,000 / til. Tidak ada konsensus yang menetapkan lama terapi kortikosteroid. Penggunaan immunoglobulin anti-D sebagai terapi awal masih dalam penelitian dan hanya cocok untuk penderita Rh-positif, Apakah penggunaan IglV atau imunoglobulin anti-D sebagai terap awal tergantung pada beratnya trombositopenia dan luasnya perdarahan mukokutaneus. Untuk memutuskan apakah terapi penderita yang mempunyai AT 30.000 /jL sampai 50.000/uL bergantung pada ada tidaknya faktor risiko petdarahan yang menyertai dan ada tidaknya rsiko tinggi untuk trauma, Pada AT > 50.000/uL perlu dibe*i igi sebelum pembedahan atau setelah trauma pada beberapa pasien. Pada penderita PTIkranik dan AT < 30,000/uL lgl¥ atau metiprednisolon dapat membantu meningkatkan [AT dengan segera sebelum splenektomi, Daftar medikasi untuk terapi PT! kronik pada pasien yang mempuryai AT < 30.000/uL dapat dipergunakan secara individual, rnamun danazol atau dapson sering dikombinasi dengan prednison dosis rendah dibutuhkan untuk mencapai suatu [AT hemostasis. IgIV dan anti-D imunoglobulin umumnya sebagai cadangan untuk PTI berat yang tidak respon dengan terapi oral, Untuk memutuskant apakah perlu dilakukan splenektomi, kemudian terapi medis diteruskan atau dosis diturunkan dan akhimya terapi dihentikan pada penderita PTI kronik dengan AT 30.000/uL atau HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS lebih, bergantung pada intensitas terapi yang diperlukan, toleransi efek samping,rsiko yang bethubungan dengan pembedahan dan pilthan penderita Terapi PTI Kronik Refrakter Pasien refrakter (2, 25% - 30% pada PTI) didefinisikan sebagai kegagalan terapi kartikosteroid dosis standar ddan splenektomi serta membutuhkan terapi lebih lanjut karena AT yang rendah atau terjadi perdarahan klinis, Kelampok ini memiliki respon terapi yang rendah, mempunyai morbiditas yang signfikan terhadap penyakit ini dan terapinya serta memiliki mortalitas sekitar 16%. PTI refrakter kronik ditegakan bila ditemukan 3 kriteria sebagai berikut. a, PTI menetap lebih dari 3 bulan b. Penderita gagal berespon dengan splenektom AT < 30,000 /u. Pendekatan Terapi Konvensional Lini Kedua Untuk penderita yang dengan terapi standar kortikosteroid tidak membaik, ada beberapa pilihan terapi yang dapat digunakan sebagai berikut: () Steroid dosis tinggi (i) IVIg dosis tinggi: (ii) Anti-D Intravena; (iv) Alkaloid vinka; (v) Danazol; (vi) Obat imunosupresif; azathioprin, siklofosfamid, (vii) kemoterapi kombinasi; dan (vill) Dapsone. Luasnya variasi terapi untuk terapi lini kedua menggambarkan relatif kurangnya efikasi dan terapi beersifat individual + Steroid Dosis tinggi Terapi penderita PTI refrakter selain prednisolone dapat digunakan deksametason oral dosis tinggi Deksametason 40 mg/hari selama 4 hari, diulang setiap 28 hari untuk 6 sikius, Dari 10 penderita dalam penelitian kecil ini semua memberi respons yang bik (dengan AT > 100,000/jL) bertahan sekurang- kuranghya dalam 6 bulan, Pasien yang tidak bevespons dengan deksametason dosis tinggi segera diganti ‘bat lainnya + Metilprednisolon ‘Steroid parenteral seperti metilprednisolon digunakan sebagai terapilini kedua dan ketiga pada PTI refrakter. Metilprednisolon dosis tinggi dapat diberikan pada PTI anak dan dewasa yang resisten terhadap terapi prednison dosis konvensional Dari penelitian Weil pada penderita PTI berat ‘menggunakan dosis tinggi metilprednisolon 30 ma/ kg iv kemudian dosis diturunkan tiap 3 hari sampai 1 mg/kg sekali sehari dibandingkan dengan penderita PTI klinisringan yang telah mendapat terapi prednison dosis konvesional. Penderita yang mendapet terapi metilprednisolon dosis tinggi mempunyai respon lebih cepat (4,7 vs 8.4 hari) dan mempunyai angka respon (80% vs 533%). Respon steroid intravena bersifatPURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 2785 Presentation Henmnhene: Puan platelets man platelets me? t2pn0 atolets mm? oe ¥ y i Precinisone ot- Looe hu days Prednisone Nev teatime Tnatavenous immune glebliy—ANtLED mui clabuthn eetiealanent Slab ea fot 8a bogkwe letptedtsctone 7 HV Fl Asks | mbocytopenic purpatns 4 v secammesanay ‘sym lated man? ptt min? Petites PO 4 Active He aethe Heeling Uewatn Precise ‘ Danaea 1 18mg ba Intaverus immune abut Bled eae eee ethyIptecinsubne treyery Intiavenous antl Immune alee ‘3,005 platelets mm pT ehwwen SMeneckany ——tadual dissontitiation theta ot conte ~ al tedhl therapy Gheonie,refiactery immune thrombocytavenie pump: 222000 platelets? ele Inhibhors of platelet sesrance — Immunesupprastive digs Predntay cathe Iniinenstis amma: globin ype Ihahals vee Experimental ogents Antbody against tie sami Antibody against EB Ist im Bow matter tanepantathny Thrombnpctetin ‘Gambar 3: Pengelolaan PTI onset dewasa (Sumber; Cines, 2002).2786 sementara pada semua pasien dan memerlukan steroid oral untuk menjaga agar AT tetap adekwvat + IgIV dosis tinggi Imunoglobulin intravena dosis tinggi 1 gram/kg/ hari selama 2 hari berturut-turut, sering dikombinasi dengan kortikosteroid, akan meningkatkan AT dengan, cepat. Efek samping, terutama sakit kepala, namun jika berhasil maka dapat diberikan secara intermiten ‘atau disubtitusi dengan anti-D intravena. Metode regimen kedua adalah menggunakan dosis 400 mg/ kg/hari selama § hari + Anti-D intravena ‘Anti-D intravena telah menunjukkan peningkatan AT 73-90% pada pasien-pasien dewasa dengan Rh positt, Dosis anti-D 50 ~ 75 ig/kg perhari IV. Mekanisme kerja anti-D yakni destruksi sel darah merah rhesus D-positif yang secara khusus dibersinkan oleh RES terutama di lien, jadi bersaing dengan autoantibodi yang menyelimuti trombosit melalui Fc reseptor blockade, + Alkaloid vinka Semua terapi golongan alkaloid vinka jerang digunakan, meskipun mungkin bernilai ketika cerapi lainnya gagal dan ini diperlukan untuk meningkatkan AT dengan cepat, misalnya Vinkristin 1 mg untuk ‘anak-anak dan 2 mg untuk dewasa diberikan iv setiap ‘minggu atau 7 har. Vinblastin 5-10 mg, setiap minggu selama 4-6 minggu + Danazol Danazol adalah suatusteroid anabolik yang mempuryai efek androgenik ringan, dipakal pada pengobatan PTI dengan dosis yang lazim antara 10-15 mg/kg/ hari atau dapat diberikan 200 mg po 4x sehari selama sedikitnya 6 bulan karena respon sering lambat. Fungsi liver harus diperiksa setiap bulan. Bila respon terjadi, dosis diteruskan sampai dosis maksimal sekurang- kurangnya 1 tahun dan kemudian diturunkan 200 mg/ hari setiap 4 bulan. Danazol dapat dikombinasikan dengan azathioprin. + Immunosupresif dan kemoterapi kombinasi Immunosupresif diperlukan pada penderita yang gagal berespon dengan terapi Iainnya. Terapi dengan azathioprin (2 mg/kg maksimal 150 mg/ hari) atau siklofosfamid sebagai obat tunggal dapat dipertimbangkan dan responnya bertahan sampai 25%. Pada penderita yang berat, simptomatik, PTI kronik refrakter terhadap berbagai terapi sebelumnye, Pemakaian siklofosfamid, vinkristin dan prednisolon sebagai kombinasi telah efeltif dugunakan seperti ppada limfoma . Siklofosfamid 50-100 mg p.o selama 3 bulan atau siklofosfamid secara injeksi intra vena 2 atau 3siklus memakai dosis berkisar antara 500- 1000, mg/m2 dengan interval 3 atau 4 minggu, Azathioprin HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS dengan dosis 2 mgr/kg/ hari atau dengan pemakain 50-100 mg po, bila 3 bulan tidak ada respon obat dihentikan, bila ada respon sampai 3 bulan dapat diturunkan sampai dosis terkecit, + Dapson Dapson dosis 75-100 mg p.o. per har, respon terjadi dalam 2 bulan. Pasien-pasien harus diperiksa G6PD, karena pasien dengan kadar G6PD yang rendah ‘mempunyai rsiko hemolisis yang serius PENDEKATAN PENDERITA YANG GAGAL TERAPI STANDAR DAN TERAPI LINI KEDUA. Sekitar 259% PTI refrakter dewasa gagal berespon dengan terapi lini pertama atau kedua dan memberi masalah besar. Beberapa diantaranya mengalami perdarahan aktit rnamun lebih benyak yang berpotensi untuk perdarahan serta masalah penanganannya Pada umumnya PTI refrakter kronis bisa mentoleransi trombositopenia dengan baik dan bisa mempunyai kualitas hidup normal atau mendekati normal. Bagi mereka yang gagal dengan terapi ini pertama dan kedua hanya memilih terapi yang terbatas meliput:()iaterferon-c, i) ‘anti-CD20, (ji) Campath-1H, (iv) mycophenolate mofetil, () protein & cofumns, dan (vi) terapi lainnya, REKOMENDASI TERAPI PTI YANG GAGAL TERAPI LINI PERTAMA DAN KEDUA Dijumpai sekitar 5% pasien-pasien ITP masuk dalam kriteria kronik refrakter yang ditandai dengan kegagalan mencapai AT diatas 20,000/ ul dengan berbagai pendekatan modalitas obat-obatan standart yang sudah diberikan pada lini pertama dan kedua terapi ITP, elompok ini akan mempunyai resika kematian yang sangat tinggi jika AT nya dibawah 10.000 /ul. Campath-1H dan rituximab adalah obat yang mungkin bermanfaat pada pasien tidak berespon dengan terapi lain dan dibutuhkan untuk meningkatkan AT (misalnya. perdarahan akti) Mycophenolate mofetil tampak efektif pada beberapa pasien Pl refrakter tetapi studi lebih besar dipertukan Untuk mengkonfirmasikan efikasi dan keamanannya. Rituximab memperlihatkan sebagai agent imunoterapi yang menjanjikan pada kasus-kasus PTI yang refrakter melalui berbagai jalur mekanisme yang merangsang proses sitotoksik termasuk dari jalur antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCO), complement dependent ‘ftotoxicity (CDC), Dosis yang dipakai adalah 375 mg/m2 setiap minggu untuk 4 kali pemberian, Rituximab adalah suatu antibodi monoklonal anti-CD20 yang mendeplesi CD20+ sel 8 sementara yang selama ini dipergunakanPURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN sebagai pengobatan limfoma Non Hodgkin, telah dipergunakan untuk pengobatan PT! pada beberapa ppenelitian pendahuluan dengan respon bertangsung 12 bulan sejak dihitung dari onzet pengobatan awal yang diberikan. Relaps jarang terjadi setelah 2.5 tahun dan sekitar 50% pasien diperkirakan akan terus berespon tanpa tambahan terapi untuk 5 tahun selanjutnya. Penelitian di Italia menggunakan dosis pemberian rituximab 375 mar/ m2 tiap minggu selama 4 minggu didapatkan angka respon secara keseluruhan adalah 52%. Penelitian di Inggris menggunakan rituximab dosis rendah 100 mgr perminggu selama 4 minggu menunjukkan rituximab dosis rendah dapat menghasilkan respon yang signifikan ddan bertahan lama sehubungan dengan kondisi deplesi sel 8. Pasien-pasien yang mengalami refrakter setelah menjalani splenectomi dan pemakaian imunosupresan dosis besar terutama steroid dosis tinggi akan meningkatkan resiko resiko tetjadinya komplikasiinfeksi ‘Sehingga perlu dicarkan jalan keluar dengan pemakaian kombinasi beberapa agent untuk kondisis akut seperti Methilprednisolon maximal 1 gram, IVIG, Anti-D, Vinkristin| 0.003 mg/kg dilkuti pemakaian dosis pemeliharaan dengan azathioprine 2-2.5 mg/kg dan Danazol 10 mg/kg, PELUANG PEMAKAIAN AGEN TERKINI ‘Trombopoi Beberapa agen terapi baru menjadi peluang untuk pengobatan PTI, Beberapa penelitian terkini memberi perhatian akan peluang terhadap studi mengenai cfikasi dari agen stimuli thrombopoiesis. Yang pertama melalui agen trombopoietin (TPO) dan yang kedua melalui inhibitor spesifik terhadap Phagocyte-mediated comsumption of platelet Romiplostim omiplostim (AMG 531 Amgen) merupakan suatu fusi protein le peptide stimulating thrombopoiesis rekomibinan yang dinarapkan menjadi suatu pendekatan PT! dengan paradigma terbaru. Saat ini telah disetujui untuk dipakai pada pengobatan PTI kronik pada pasien-pasien dewasa baik di Amerika Serikat maupun di Austalia. Molekulaya terdiri dari 2 domain dimana ikatan peptidanya mengikat reseptor TPO dan melalui jalurintraseluler merangsang megakariopoiesis. Dosis yang dipakai adalah 1 ug/kg setiap minggu dengan maximal dose 10 ua/kg diberikan secara sub kutan. Level trombosit mencapai 2 50.000 per blrata-rata dicapai pada minggu ke 12 pada kelompok non splenektomi dibandingkan 15 bulan pada kelompok yang sudah menjalani splenektomi. Romiplostim menunjukan profile yang aman untuk dipakai sebagai terapi PT, juga 2787 pasien-pasien yang mendapatkan romiplostim lebih sedikit yang mengalami kejadian perdarahan dibandingkan pasien-pasien placebo. Eltrombopag ada penelitian secara randomized double-blind pemberian suatu reseptor trombopoetin agonist/eltrombopag peroral dengan docis 30, 50, atau 75 mor perhari mampu meningkatkan AT pada pasien-pasien TP yang mengalami kambuhanataupun yang meng celrakter Peingkatan terjadi pada har ke 15 sejak dla trap pada kelompok dengan dosis 50 mgr dan 75mgr dengan keverhaslan smencapai 80% PROGNOSIS Respon terapi dapat mencapai $0%-70% dengan kortikosteroid, Pasien PTI dewasa hanya sebagian kecil dapat mengalami remisi spontan, penyebab kematian pada PTI biasanya disebabkan oleh perdarahan intra kranial yang berakibat fatal berkisar 2,2% untuk usia lebih dari 40 tahun dan sampai 47.8% untuk usia lebih dari 60 tahun. REFERENSI Kessler CM, Besa EC. Immune Thrombocytopenie Purpura hitp://"emedicine, mdscape, com/ Updated Jan 3, 2012, ines DB, Bussel JB, Litman HA, etal. The ITP syndrome pathogenic and clinica diversity Blood 2008; 113; 6511-21, MeMillan R, Wang L, Tomer A, Nichol J, Pilla |. Suppresion ‘of m vitro megakaryocyte production by antiplatelet ‘autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2004; 103: 1364-69 Cheng Y,5M. Raymond, MB. Wong, Initial Treatment idiopathic “Thromocytopenic Purpura ith High Dose Dexamethason. IN Engl J Med 2003; 39: 831-6. ines DB, Blanchett VS, Immune Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2002; 346 (13) 995-1006, Emilia G, Morelli M, Lappi M, Longo G, Marasca R, Gandini G, Ferrara L. Long-term Salvage Therapy’ with Cyclosporin A in Refractory Idiopathic Thrombocytopenie Purpura, Blood, 200,95(4)1482. George JN, Rizvi MA, Clinical Manifestations and Diagnosis of Idiopathic Taromboctopenic Purpuralllin- UpToDate, Rose BDzeditor. Up ToDate, Wellesley, MA, 2001, Schwarte KA. Immune Thrombocytopenia Biomedical Progress "002; 15: 37-43, ‘Australian Health Minste’s Conference, Criteria forthe Clinical "use of intravenous immunoglobulin in Australia, www.nba, o¥-at. December 2007, Provan D, JCNokes T, Agrawal tal. Clinical Guidelines for Immuragiobulin use. Department of Health UK. May 2008 George, JN. Treatment and prognosis of Idiopathic Thromboci- topenic Purpura in. Up ToDate, Rose BD. (Ed). Up ToDate, Wellesley, MA, editors. 2004 Hendin RI Platelet Disorder and Vascular Wallin: KI. sselbocher, Braunwald, 1D Wikon, JB. Martin, 4S. Faucl, DL, Kasper2788 ecitors Harrison's Principles of Internal Medicine, 16% ed 2005p. 573-680, Rodgers GM. Thrombocytopenia Pathophysiology and Clasiticaion. JPGrer, | Foerster, GM Rodgers FParsskevas, 'BGlader, RT Means ecors Wintrobes Clinical Hematology. 12 edition, Philadelphia, Lippincorts: Willi de Wilkie 2008p 1289-1251 George IN, Vesely, SK. How can we provide the best care for our ‘Patients with immune thrombocytopenic purpura ? Mayo Clinic Proc, 2004 7956-457, Mewiillan R. Therapy for Aduls with Refractory Chronic Tmmune ‘Thrombocytopenic Purpura. Ann Int Med 1997; 126: 307- Em Provan, Newland A. ity Year of idiopathic Thrombocytopenic Purpura (Pi): Management of Refractory in Adults. Britsh J Hematol, 2002; 18: 933-844. Provan D, Norfolk D, Bolton-Maggs P; Newland PA, Lilleyman TP, Groer Pl, May A, Murphy M, Ouvehand W, Watson Guidelines forthe Investigation and Management of PT in ‘Adults, Children and in Pregnancy. British} Hematol. 2008; 120574-596, Schwartz J, Leber MD, Gils , Giunta A, Eldor A, Bussel JB, Long Term Follow-Up after Splenectomy Performed for Immune Tiyombocytopenie Purpura. Am Hematl. 2003 729458 ikdaej, Northridge K, Lindquist K, eal, Short-term and long term failure of laparoscopic splenectomy in adult immune thyombocytopenie purpura patents: A systemic review. ‘Am J Hematol 2008| Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab Chimeric ‘Anvi-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Ad with Chronic Idiopathic Thrombocytopenia Purpura. Blood 2001 8952-957 Braendstrup?, Bjerrum OW, Nielsen Oj eal. Rituximab chimeric ‘an-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refactor Idiopathic thrombocytopenic purpura. Am j Hematol 2005 78@) 27580. Hasan A, Michel M Patel, etal, Repeated courses of Rituxinab in chronic ITP; Three diferent regimens. Am] Herstol 2009; Bk 661-65 Zhou Z, Yang R. Ritoximab treatment for cheonicveractory Idiopathic thrombocytopenic purpura. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65(1)20-31 ‘Vesely §, Buchanan GR, Cohen A, Raskop G, George J. Self reported diagnostic and management strategies n childhood ‘lopathic thrombocytopenic purpure: Result of survey of practicing, pediatric hematology oncology specisiss.} Pediatrie Hematol Oncol 2000; 2: 55-61, Bonachov DM, Gurarangan', Deisol Cand Buse). Multiagent ‘induction and maintenance therapy for patents with refractory immune thrombocytopenic purpure (TP), Blood 27 10: 352531. Newland A. Romiplostim - A Thrombopoiesis stimulating, Peptibody for the Management of Chronic Immune ‘Thrombecytopeni Purpurain Adults, European Hematology 2008; 48:51 Kuter Dj, Bussel JB, Lyons RM, etal, Efficacy of romipostim in patients with chronic imine tiomboeytopeenic purpurs 5 double-blind randomised controlled tal ip:// www lancet com/ journal asst J Kate B), Palla Vo al Salty an elny of Tong-term treatment with romiplostin in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2008,133:2161-71 ‘Buse JB, Cheng Saleh MN, etal Etrombopeg forthe Treatment ‘of Chron Idiopathic Thrombocytoperic Purpura. NEJM ‘07 357° 2237" 247 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS ‘Buseel JB, Provan D, Shami T, etal, Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic {idiopathic thrombocytopenic purpura:a randomised, double ‘bind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 641-8363 KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA Catharina Suharti PENDAHULUAN Koagulasi intravaskular diseminata (KID) merupakan sindroma klinikopatologi yang didapet, ditandai dengan aktivasi sistem koagulasi yang mengakibatkan deposit fibrin i mikrovaskular, sehingga mengakibatkan gangguan pasokan darah ke organ maupun perdarahan, sebagai ‘akibat konsumsi trombosit dan faktor koagulasi. KID bbukanlah suatu penyakit, tetapi svat manifestasi sekunder dari proses patologi yang mendasari seperti infeksi, trauma, kanker, dan kegawatan di bidang obstetr Tergantung penyebab yang mendasari dan kecepatan proses, spektrum Klinik KID bisa subklinik (hanya berupa kelainan laboratorium Saja) hingga gagal organ multipe, ‘gangguan metabolik, gangguan hemodinamik dan per- darahan luas yang akhimya mengakibatkan kematian, Penatalaksanaan KID terutama diarahkan pada peng, ‘obatan terhadap penyakit yang mendasari, meskipun terapi suportifjuga penting. Dalam hal in termasuk suplementasi faktor koagulasi dan inhibitor koagulasi, dan hambatan koagulasi dengan berbagai strategi antikoagulan. DEFINISI Definisi KID menurut subkomite SSC dari ISTH (Scientific ‘and Standardization Committee ofthe International Society ‘on Thrombosis ond Hemostasis): KID adalah suatu sindroma yang didapat, ditandai oleh aktivasi koagulasintravaskulat secaraluas (tidak bersifatlokal) yang muncul dari berbagai sebab yang berbeda’. KID bisa dimulai dari dan akan eniyebabkan kerusakan mikrovaskular, dan apabila cukup berat dapat mengakibatkan disfungsi organ, Istilah lain KID adalah koagulopati konsumtit, sindrom defibrinasi, dan gangguan trombohemoragik konsumtif, Terminologi ini secara deskriptifcukup akurat, namun istilah KID merupakan istlah yang diterima secara universal ETIOLOGI KID capat disebabkan oleh berbagai kondisi patologik yang ‘mat luas. Beberapa penyebab penting (tabel 1.) dapat merricu terjadinya KID Sindroma sepsis merupakan penyebab paling sering ditemukan, Bakteri gram-negatif ‘mer punyzai isika paling tinggi, meskipun infeksi dengan kuman gram-positi dan infeksi non-bakteri juga dapat sebagai penyebab. Trauma, komplikasi kehamilan, dan penyakit keganasan merupakan penyebab lain KID yang sering ditemui dalam praktek. Infeksi Penyakit infeksi, khususnya sepsis, sering merupatan penyebab KID yang berat. Komponen mikroorganisme ‘mengaktifkan sitokin,terutama tumor necrosis factor (TNF) alfa can interleukin (IL-6, menginduksi respons inflamasi dan rmerricu koagulasi, Walaupun semua mikroorganisime dapat sebagai peyebab KID, infeksi bakteri merupakan penyebab yang terbanyak. KID akut bisa terjadi pada 30-50% penderita sepsis dengan kuman gram-negatif.. Namun, penderita sepsis dengan kuman gram-positif juga mempunyai frekuensi yang sama untuk terjad KID. Segala sesuatu yang dapat meningkatkan penyebaran infeks! (munosupresi, insufisiensi hati, asplenia anatomik maupun fungsional, dapat mengakibatkan epakin progresifnya KID. Sepsis disertai KID merupakan penyebab utama terjadinya nekrosis akibat infark mikrosirkulas! kulit, seperti purpura fulminan, Trauma Berat Trauma berat, terutama yang melibatkan jaringan otak dapat mengakibatkan KID. Trauma kepala tertutup merupakan salah satu model KID akut yang berat. Pelepasan faktorjaringan akibat kerusakan jaringan dapat menzetuskar.aktivasi koagulasi. Beratnya trauma kepala ddan defek sistem hemostatik yang ditimbulkan sesudahnya merupakan prediktor Kinik yang buruk. 2789-2790 ‘abel 1. Penyebab KoagulasiIntravaskular Diseminata Infeksi (sepsis) + Trauma berat + Bakteri + Trauma sistem saraf pusat + Virus + Trauma mengakibatkan + Jamur kerusakan jaringan berat + Parasit + Luka bakar + Riketsia + Kerusakanjaringanakbat suhu dingin/oeku (frostbite) + Emboli lemak Keganasan + Komplikasi obstetr + Tumor padat,terutama + Embolicairan ketuban ‘adenokarsinoma yang + Terlepasnya jaringan menyebar plasenta + Keganasan hema- + Placenta previa tologi + Sindroma retensi janin mati + Kemoterapi dalam kandungan + Sindroma lsistumor + Preeklampsi, eklampsi, sindroma HELIP* Malformasi pembuluh + Toksin darah + Gigitan viar + Aneurisma aorta + Overdosis amfetamin abdominal + Giant hemangioma (sindroma Kasabach- Reaksialergi berat Hentljantung (cardia a-rest) Rejeksi transplan akut + Tenggelam (near-drowning) + Reaksitransfusi hemo- + Sengatan panas matahari ite (eat stroke) *HELLR, hemolysis elevated lver function test low plates Merrit) + Gangguan sistem + Lain-ain imun + Syok KID akibat trauma akan diperburuk dengan adanya syok. Adanya gangguan perfusi sistem retikuloendotelial ‘akan meningkatkan akumulasi faktor koagulasi yang telah diaktifkan dalam darah, yang selanjutnya memperberat xID, Keganasan Kanker, terutama adenokarsinoma yang telah menyebar dan keganasan hematologi, dapat mengakibatkan timbulnya KID. faktor jaringan yang diekspresikar, oleh permukaan sel tumor dapat mengawali timbulnya KID. KID yang ditimbulkan oleh tumor berlangsung secara perlaban, dengan manifestasi klinik lebih bersifat trombotik (sindroma Trousseau). Namun sebaliknys, KID ‘akibat kanker dapat mempunyai manifestasi perdarahan berat, Hal ini terutama terjadi pada kondisi dimana terjadi kematian sel secara cepat akibat terapi kanker yang efelait, yang mengakibatkan timbulnya sindroma lisis tumor. Penderita dengan leukemia promielositik akut, pada saat datang pertama atau pada awal pemberian kemo- terapi, selain terjadi pengaktifan faktor koagulasi mast juga dapat mengalami hiperfibrinolisis berat HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Komplikasi Obstetri Beberapa komplikasi di bidang obstetri dapat mengakibatkan KID. Emboli air ketuban, plasenta previa, ddan teriepasnya jaringan plasenta dapat mengakibatkan Pengaktifan kaskade koagulasi secara akut; KID berat dapat terjadi pada 50% penderita dengan kondisi seperti init. Faktor jaringan yang berasal dari retensi janin mati atau jaringan plasenta yang terlepas, secara perlahen- lahan masuk kedalam sirkulasi sistemik maternal dan mengawali terjadinya KID. Walaupun KID pada komplikasi obstetri dapat timbul sangat cepat, namun bisa berlangsung pendek saja bila kegawatan obstetri ini diatasi Pasien obstetri pada umumnya sehat sehingga sistem retikuloendotelial yang normal segera dapat membersihkan produk koagulasi vyang diaktifkan. PATOGENESIS Patogenesis KID meliputi distegulasi dari berbagai ‘mekanisme hiomeostatik secara serentak yakni 1. pengaktifan sistem koagulasi secara berlebihan, 2. hambatan sistem inhibitor koagulasi (antikoagulan alamiah) 3. hambatan fbrinolisis Pengaktifan Sistem Koagula: Walaupun pengaktifan sistem koagulasi bisa diawali dari jalur intrinsik (kontak) maupun ekstrinsik (faktor jaringan), namun hanya jalur ekstrinsik yang dioperasikan secara in vivo. Ekspresi berlebihan dari faktor jaringan merupakan etiologi paling sering sebagai predisposisi yang meng-induksi KID. Faktor jaringan merupakan protein transmembran, berbeda dengan faktor koagulasi lain yang berada dalam plasma, Meskipun faktorjaringan secara normal berada didalam sel yang relatif tidak bisa diakses oleh faktor koagulasi tanpa adanya kerusakan pembuluh darah, namun respon sistemik dari infeksi ‘maupun kerusakan jaringan dapat mengakibatkan sintesis ddan pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNF-c, IL-1 dan IL-6 yang selanjutnya memicu sintess faktorjaringan oleh monosit dan sel endotel (Gambar 1) ada beberapa kondisi KID lain terdapat stimuli yang berbeda yang mampu mengaktifkan atau meningkatkan faktor jaringan, misalnya jaringan lemak, lipid jaringan tak, protein prokoagulan kanker, dan cairan amnion yang dilepas kedalam sirkulasi Pada penderita dengan sepsis, faktor jeringan di ‘ekspresikan oleh permukaan monosit dan makrofag, Pada trauma jaringan yang luas khususnya cedera kepale, faktor jaringan dilepas ke sirkulasi. Selain itu, faktor jaringan juga dilepas pada kondisi hemolisis intravaskular akibatKOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA FESS ‘ ir [iw — teen : Thrombin 6 enertion BAL Comangton | OFA and PC Gambar 1. Patogenesis KID? reaksi transfusi dan serangan malaria yang disebabkan Plasmodium Falciparum, Pada kondisterlepasnya jaringan plasenta, tekanan intra uteri yang tinggi mendorong fragmen desidua yang kaya fakior jaringan ke dalam sitkulasi maternal, Pada kondisi emboli air ketuban, cairan serta jaringan yang mengandung faktorjaringan masuk kedalam sirkulasi maternal*. Paparan faktorjaringan yang luas akan mengakibatkan pengaktifan sistem koagulasi secara luas, sehingga terbentuklah trombin dalam jumlah besar. Trombin meningkatkan aktivasi trombosit yang selanjutnya mengakibatkan terbentuknya agregat yang menyumbat mikrovaskular dan mengakibatkan trombositopenia, Selanjutnya trombin terikat pada antitrombin dan ‘trombomodulin, dan protein ini segera dikonsums?®. Hambatan Sistem Inhibitor Koagulasi (Antikoagulan Alamiah) Pada KID didadapatkan penurunan kadar antikoagulan alamiah dalam plasma khususnya antitrombin dan protein C. Penurunan ini akibat dikonsumsi dan akibat peningkatan degradasi enzimatik oleh neutrofil yang diaktifkan’. Selain itu, disfungsi endotel mempunyai pengaruh buruk ter- hhadap jalur protein C/protein S/trombomodulin. Sitokin proinflamasi yang menyebabkan peningkatan regulasi sintesis faktor jaringan, secara simultan mengakibatkan enurunan regulasi endotel dalam hal sintesis kofaktor trombomodulin dar. dan reseptor protein C. Hasil akhir mengakibatkan penururan konversi protein C menjadi protein C akti pada permukaan sel endotel’*, Sebagai bagian reaksi inflamasi akut, kenaikan C4B yang terikat protein mengakibatkan makin meningkatnya pengikatan protein S bebas, akibatnya terjadh penurunan protein $ sebagai ko-faktor protein C. KID tetjadi sebagai 2791 akibat dari defisiensi inhibitor koagulasi antitrombin, protein C dan protein S**5* (Gambar 2) | renin ‘Gambar 2. Hamnbatan sistem inhibitor koagulas pada koagulas| intravaskuiar diseminata,* Hambatan Jalur Fibrinolisis Peranan sistem fibrinolisis menghasilkan plasmin pada permukaan fibrin, dalam usaha untuk mengembalikan patensi pembuluh darah dengan cara penghancuran benang-benang fibrin secara enzimatik. Pada beberapa bentuk KID, proses fibrinolisisditekan akibat peningkatan kada- inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1). PAl-1 menghambat aktivator plasminogen jaringan dan urokinase, yang menghambat pemibentukan plasmin dari plasminogen’ Jadi, kegagalan untuk membersihkan trombus fibrin intravaskular dan hambatan fibrinolisis oleh PA‘-1 juga ‘mempunyai kontribus teyjadinya suatu status prokoagulan dan hipoperfusi organ pada KID#**5, GAMBARAN KLINIK KID dapat dibagi menjadi 1. Berdasarkan waktu: akut (sepsis bakteri, trauma luas), kronik (sindroma retensi janin mati) 2. Berdasarkan luasnya kejadian:terlokalisr (aneurisma zorta abdominalis, retensi janin mati), sistemik (leukemia promielositik akut) 3. Berdasarkan manifestasiklnik:perdarshan (terlepasrya plasenta), trombotik (sindroma Trousseau) KID Akut KID akut terjadi pada endotoksemia, trauma jaringan luas, ‘anita hamil dengan komplikasi pre-eklampsi,terlepasrya2792 laringan plasenta, atau emboli cairan ketuban. KID akut juga terjadi pada penderita dengan hipotensi atau syok oleh berbagai sebab (misalnya sewaktu tindakan operas stroke luas, atau serangan jantung).” KID Kronik KID kronik biasanya terjadi pada penyakit kanker (sindroma Trousseau), aneurisma aorta, hemangioma yang Desar, ddan sindroma retensi janin mati dalam kandungan. Pada penderita dengan penyakit kanker, faktorrisiko penting adalah usia lanjut,aki-lakl, kanker lanjut dan nekrosis pada tumor. Kebanyakan penderita mempunyai kanker jenis adenokarsinoma paru, payudara, prostat atau kolorektal, Ketahanan hicup penderita kanker dengan KID lebih buruk dibanding penderita kanker tanpa KID? Sebagaimana dapat diprediksi dari kompleknya perubahan patofisiologi yang mendasari, pasien dengan KID mempunyai gambaran klnik perdarahan dan sekaligus manifestasi trombotik. Gambaran klinik KID ditentukan seberapa besar etiologi yang mendasari Manifestasi oklus pembuluh darah secara keseluruhan lebih sering terjadi, sedangkan pada KID tertentu, lebih disertai gambaran perdarahan, biasanya berupa oozing (merembes) pada permukaan mukokutan’ Pada komplikasi obstetri yang berat dan terjadi secara mendadak, dapat mengakitatkan konsumsi faktor koagulasi dan trombosit secara cepat Pada leukemia promielositik akut (AML-M3), produksi aktivator plasminogen oleh sel leukemia dapat meninbul- kan komplikasi perdarahan akibat proses fibrinolisis yang berlebihan2*” Komplikasi yang sering terjadi akibat oklusi mikrovaskular adalah disfungsi end-organ seperti yang terjadi pada sindroma sepsis. Proses ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi ginjal, jantung, dan paru, Oklusi mikrovaskular juga dapat mengakitatkan manifestasi trombotik yang nyata seperti purpura fulminan pada sepsis alibat kuman meningococcus dan pneumococcus. Gambaran klnik purpura fulminan kerupa sindroma klinik yang terdiratas nekrosiskulit dan gangren Jari Gambar 3), Kondisi protrombotik sistemik juga dapat ‘mengakibatkan terjadinya tromboemboli pembuluh darah besar baik vena maupun arteri Gambar 3. Kir: gangren perifer disertal pembengkakan dan perubahan warna kul kak pada penderita KID fulminan, kanan Indurasi dan purpura yang menggerombol pada lengan. © HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS ‘abel 2. Manifestasi Klinik KID 4? Perdarahan + Perdarahan kult dan mukesa yang luas + Perdarahan dar insisi operas uke, kateter atau bekas tusukan jarum ‘Trombosis| ‘+ Purpura fulminan + Akrosianosis perifer + Perubahan pregangrenous pada jari, genital, dan Jantung Manifestasi disfungsi organ + Perubahan penanda serum da liver ginjal, dan fungs! Jantung + Ikterus + Gangguan irama jantung + Perdarahan alveolar difus + Adult respiratory distress syndrome + Abnormalitas sistem saraf pusat + Ulserasi mukosa gastrointestinal Insufisiensi adrenal Petekiae dan purpura fulminan Perlu dikeiahui bahwa selain gambaran tersebut di ‘tas, bantak pula penderita KID dengan gambaran Klinik yang tidak elas trjadi secara perlahan-lahan atau bahkan ‘tidak ditemukan tanda Klinik sama sekali” DIAGNOSIS KID selalu bersitat sekunder terhadap kondisi patologik lain yang mendasati. Diagnosis KID didasarkan atas gambaran Klinik dan temuan laboratorium. Tidak ada pemeriksaan laboratorium tunggal untuk konfirmasi diagnosis KIO. Salah satu cara dengan menggunaan skor diagnostik dari tes koagulasi yang bisa dilakukan secara luas, Jumlah skor 5 atau lebih sesuai diagnosis KID overt'2#* Hitung Trombosit Hitung trombosit yang rendah atau kecenderungan penurunan yang jelas pada pengukuran berikutnya ‘merupakan tanda KID yang sensitif(walau tidak spesiik) Hitung trombosit yang rendah mempunyai korelasi kuat dengan penanda pembentukan trombin, karena trombin menginduksi agregasi trombosit, akibatnya trombosit dikonsumsi. Pemeriksaan trombosit yang dilakukan hanya sekali kurang menggambarkan bahwa sesungguhaya hitung trombosit masih dalam kisaran normal (150.000-400.000/mm’). Adanya penurunan yang berlangsung kontinyu meskipun trombosit masih dalam kisaran normal, menunjukan adanya pembentukan trombin yang aktif, Hitung trombosit yang stabil mengindikasikan bahwa pembentukan trombin telah berhentiKOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA Produk Pemecahan Fibrin (D-dimer) Trombin mematcng fibrinopeptid dari fibrinogen, selanjutnya terbentuk flbrin monomer yang dengan cepat membentuk fibrin dengan cara polimerisasi. Plasmin memecab fibrin ikat silang, selanjutny menghasilkan D-dimer. Peningkatan D-dimer merupakan tanda yang sensitif untuk KID. Kadar yang normal mempunyai rial ramalan negatif yang tinggi. Pengukuran D-dimer secara serial bermanfaat untuk menilai respon terapi, dengan rilai sensiiftas antara 90-100%, D-dimer kurang spesifik karena peningkatan O-dimer juga didapatkan pada 100.000/y. ° 50,000-100.000/L 1 +<50.000/uL 2 D-dimer Tidak ada kenaian 0 Kenaikan sedang 1 Kenalkan bert 2 Perpanjangan <3det ° waktu protrombin 3-8 det 1 (dalam detikdiatas >6 det 2 batas atas normal) Kadarfibrinogen >1.0 g/L ° <109/t 1 Total shor =2794 KID overt, adalah suatu kondisi dimana sel endotel (pembuluh darah) dan darah beserta komponennya Kehilangan kemampuan untuk kompensasi dan mengembalikan homeostasis dalam hal respon tervadap injury, Akibatnya terjadi suatu kondisi dekompensasi dengan manifestasi disfungsi multiorgan akibat trombotik 300.000 dalton dan untuk perbuatannya tidak memertukan vitamin K. Pada sirosis hati yang stabil sering diternukan fibrinogen menurun atau masih normal Penurunan kadar fibrinogen pada sirosis hati dapat terjai karena konsumsi koagulopati,ibrinogenolss yang berlebihan dan sitesis yang betkurang. Slain karena kadar fibrinogen berkurang pada sirosis hati sering juga dibentuk fibrinogen yang abnormal yang disebut distibrinogen. Tambunan pada tahun 1993 melaporkan kadar fibrinogen juga menurun sesuai dengan tingkat beratnya penyakit menurut child hanya kadar fibrinogen pada child A dan B berbeda tidak beermakna,sedangkan antara child A dan child C, dan child B dan child C berbeda bermakna. Defisiensifibrinagen ditemukan $4,179 (65 dari 120 kasus) dan pada masing- rmasing kelornpok pada child &2kasus (11,11%) child B24 kasus (48, 98%) dan child C38 kasus (73.58%), Faktor V sering menurun pada penyakit hati kronis, Bila kadar FV 20-50% sering teradi perdarahan spontan atau perdarahan dengan prognosis yang buruk.Faktor V {uae penting dalam merila fungsi hati berat pada stadium akhiz Bla F V persisten kurang dari 50% merupakan petanda prognasis yang buruk. Defisiens fibrinogen dan F V, biasanya ditemukan pada penyakit hati berat atau pada stagium akhir.Tetapi kedua faktor pembekvan ini2802 Juga bisa berkurang apabilaterjadifibrinoliss primer atau koagulasi intravaskular diserinata (KID). Faktor VIIIC dan VillvW tidak disintesis dalam hati Asalnya tidak diketahui dengan pasti tetapi diduga di endotel pembuluh darah. Faktor VIIR.Ag disintesis dalam cendotel hati dan jaringan lain, Pada sirosis hati yang stabil F VIIIC sering meningkat walaupun tidak setinggi seperti pada nekrosis hati akut Bila pada sirosis hati kadar F VIIC kurang dari 100% maka perlu dicurigai ada konsumsi koagulopati akut. Faktor XIII merupakan petunjuk yang baik untuk meramalkan kematian pada sirosis hati dan hepatitis. Pasien biasanya meninggal bila kadar F Xl! Kurang dari 35% dan disertai kadar plasminogen kurang dari 19% Faktor Pembekuan Kontak Faktor XI, F XIl, prekallkrein dan KBMT bisa berkurang pada sirosis hati karena gangguan produksi.Prekallkrein adalah yang pertama terlihat menurun pada srosis hati. Faktor kontak tidak memperlihatkan sesuatu nilai ramalan pada sirosis hati yang stabil. Penurunan kedar F Xil biasanya terjadi bersamaan dengan penurunan 2000, dapat merupakan prediktor perdarahan. Penurunan Kemampuan Bersihan Hati Zat toksis yang ada dalam sus melalui vena porta akan masuk dalam sirkulasi darah. Dalam keadaan normal zat toksis ini akan dibersihkan oleh hati, Pada sirosis hati kemampuan untuk membersihkan zat toksis ini Kurang, sehingga zat toksis tersebut akan mengaktifasi proses pembekuan darah dan terjadi KID. Peningkatan Tromboplastin Pada sirosis hati sel hati yang mengalami nekrosis dapat berperan sebagai tromboplastin dan mengaktivasi sistem pembekuan. Pembekuan intravaskular yang terjadi oleh kavena diaktifan oleh tromboplastin paling jelas terihat pada hepatitis fulminan Stasis Sistem Porta Pada pasien sirosis hati sering ditemukan hipertensi porta. Pada hipertensi porta terdapat bendungan yang mengakibatkan hipoksia sel endotel pembuluh darah. Hipoksia sel endotel pembuluh darah menyebabkan dilepaskannya aktivator yang merangsang sistem pembukuan darah. Uji Klinis yang dikemukakan sebagai bukti bahwa KID ada pada sirosis hati antara lain pemberian heparin memperlihatkan perbaikan uji laboratorium KID yang terlihat dari kenaikan fibrinogen dan trombosit. Fibrinopeptida A yang meningkat pada sirosis hati berkurang setelah pemberian heparin menunjukkan bahwa pada sirosis hati terjadi pembentukan trombin intravaskular. Pemberian heparin dosis rendah pada sirosis, hati selama operasi elekif yang menunjukkan perbaikan fagositosis dan fungsi katabolik sistem reikulo endotelial, dapat menerangkan perbaikan hasil laboraterium karena bersihan substansi toksis dan fragmen faktor pembekoen. Meskipun heparin berguna pada penatalaksanaan KID, tetapi pada nekrosis hati akut masih dipertanyakan, Karena walaupun hasil laboratorium menunjukkan perbaikan tetapi tidak jelas menurunkan mortalitas, Minna pada tahun 1974 mengemukakan kriteria laboratorium defnitif pada sirosis hati untukmembedakan antara gangguan hemostasis disertai KID dan tanpa disertai KID, yaitu pada SH yang disertai KID ditemukan fibrinogen rendah kurang dari 125mgse, masa protrombin sangat memanjang lebih dari 25 detik, trombosit kurang dari $0.000/mm* dan respon posit terhadap pemberian heparin 2803 Tetapi banyak penelit lain kurang menyetujui kriteria tersebut, dengan alasan hemostasis pada sirosis hati sangat kompleks mengemukakan pentingnya pemerikszan D-Dimer untuk menegakkan diagnosis KID pada sirosis hati. Karena D-Dimer adalah hasil degradasi dariikat sllang fibrin maka D-Dimer hanya positif pada trombosis atau KID (Catr 1989). TROMBOSITOPENIA, Frekuensi trembositopenia pada sirosis hati cukup tinggi yaitu 37-77% Penyebab trombositopenia pada sirosis hati bermacam-macam, dapat karena hipersplenisma, KID, alkohol. Selain karena trombositopenia perdarahan pada sirosis hati dapat terjadi akibat gangguan fungsitrombasit yang disebabkan HDF yang meningkat. Berbeda dengan laporan sirosis hat! di negara Barat, ‘Tembunan melaporkan dari 120 kasus sirosis hati, hanya 13 kasus (10,839), Perbedaan ini kemungkinan disebabkan penyebab sirosis hati yang berbeda yaitu di negara barat adalah karena alkohol sedangkan di Indonesia sirosis hati disebabkan karena infeksi virus hepatitis. PEMBENTUKAN FAKTOR PEMBEKUAN YANG ABNORMAL Pada sirosis hati dapat tejadi pembentukan fibrinogen yang tidak normal yang disebut disfibrinogenemia. Fibrinogen yang abnormal ini mengandung asam sialat yang tinggi. Kadar fibrinogen pada disfibrinogenersia bila diukur dengan cara pemeriksaan immunologis atau cara presipitasi hasilnya normal. Tapi pemeriksaan masa trombin akan memanjang. Ini akibat gangguan polimerasi fibrinogen. Masa trombin yang memanjang karena dis- fibrinogenomia ini dapat dikoreksi dengan memberikan rneuromidase karena mengikat asam silat. GABUNGAN ANTARA BEBERAPA KELAINAN HEMOSTASIS. Pada sirosis hati vering dijumpai gabungan beberapa kelainan hemostasis seperti defisiensi faktor pembekuan yang disertai dengan fibrinolisis primer atau pembekuan intravaskular diseminata, Yang sering menjadi masalah lalah membedakan antarafibrinolisis primer yang disertai dengan trombositopenia di satu pihak dengan defisiensi faktor pembekuan yang disertal dengan trombositopenia di satu pihak dengan defisiensi faktor pembekuan yang terjadi karena KID. Masalah ini sekarang dapat diatasi dengan tersedianya pemerikszan D-Dimer yang dapat2804 membedakan antara fibrinogenolisis dan fibrinolisis. Hal ini sangat penting dari segiklinis karena pengobatannya sangat berbeda, PENATALAKSANAAN PERDARAHAN PADA SIROSIS HATI Tindakan yang harus dilakukan pada pasien sirosis hati dengan perdarahan ditujukan untuk menghentikan perdarshan dan mengembalikan volume darah. Untuk mencapai tujuan tersebut dapat dilakukan melalui ppendekatan medikamentosa dan bedah Medikamentosa Transfusi Darah atau Komponen Darah. Transfusi darah dan plasma beku segar merupakan pilihan pertama untuk mengatasi perdarahan pada sirosis hati yang bukan masalah bedah. Walaupun demikian transfusi darah atau komponen darah pada sirosis hati tidak selalu memberi hasil yang diinginkan, Finkber pada tahun 1959, melaporkan transfusi darah segar dapat menghentikan perdarahan, Sebaliknya Spector melaporkan transtusi darah segar malah dapat memperberat perdarahan. Konsentrat kompleks protrombin dan plasma beku segar dilaporkan mempunyaiefektifitas yang tinggi dalam mengatasi perdarahan pada sirosis hati. Konsentrat AT Ill juga dilaporkan bermanfaat mengatasi perdarahan pada sirosis hati, Tambunan relaporkan transfusi plasma beku segar dengan dosisrata-rata 15 mi/kgBB dapat menaikkan secara bermakna faktor I, VILIK, X Heparin. remberian heparin pada sirosis hati dengan’ perdarahan masih kontroversial, Pertentangan ini timbul disebabkan oleh hal yang dijelaskan sebelumnya yaitu adanya keraguan KID pada sirosis hati. Minna pada tahun 1974, melaporkan bahwa ia berhasil mengatasi perdarahan pada sirosis hati yang disertai dengan KID dengan memberikan heparin 5000-7500 U tiao 4-6 jam, Pengobatan dengan heparin pada sirosis hati yang disertai koagulasiintravaskular derajat rendah menaikkan kadar fibrinogen, plasminogen dan memperbaiki masa protrombin. Fischer pada tahun 1973 menganjurkan periberian heparin pada sirosis hati dengan perdarahan arena terbukti memperbaik faktor pembekuan. ‘Walaupun pemberian heparin pada srosis hati dengan perdarahan terbukti memperbaiki faktor pembekuan, tetapi banyak yang kurang setuju karena alasan tidak terbukti menurunkan mortalitas Tambunan melaporkan pemiberian heparin 10 menit sebelum transfusi plasma beku segar dibandingkan dengan tanpa memberikan heparin pada pasien dengan sirosis hati disertai asites dan D-Dimer posit, kadar HEMOSTASIS DAN TROMAOSIS. fibrinogen meningkat secare bermakna pada pasien yang mendapat heparin. Epsilon amino caproic acid (EACA), memperlihatkan beberapa keuntungan, tetapi sekarang tidak dianjurkan karena rsiko terjadinya trombosis tinggi Antifibrinolisislainnya seperti asam traneksamat dapat diberikan bila ada fibrinoliss, Beta Blocker. Propanolol mengurangi perdarahan «gastrointestinal karena menurunkan tekanan vena porta, Keuntungan lainnya akibat sirkulasi pada vena porta yang berkurang, menyebabkan aktivitas fibrinolisis mukosa fambung juga berkurang, Terapi Sklerosing (skleroterapi). Tujuan terapi sklerosing ‘adalah menghentikan perdarahan dengan cara menyunti- kan sklerosan pada varises osofagus (Terblance et al 1981; Paquet dan Feussner, 1985). Selain menghentikan perdarahan darurat terapinijuga dapat dipakai mencegah perdarahan jangka panjang (Mac Dougal et al, 1982). Balon Tamponade (SB Tube). 8alon tamponade dipergunakan pada perdarahan vatises yang masif. Balon tamponade bekerja dengan cara mekanik yaitu menekan langsung pembuluh darah varises yang robek (Terblance et al, 1981; Fleig et al 1983) Operasi Tujuan operasi adalah untuk menghentikan atau mencegah perdarahan (Tabak et al 1982). Tindakan bedah dapat berupa pintas porta sisterik (Spleno renal shunt) atau transeksi esofagus. REFERENSI Aster RH. 1966, Pooling of platelets in the spleen : role in the pathogenesis of "hypersplenic thrombocytopenia”, J Clin Invest 5351557, Bland L, Duckert #, Pisender etal 1978, Quantitative Estimation ‘of Coagulation Factors in Liver Disease, The Diagnostik and Prognostic Value of Factor XI, Factor V and Plasminogen. [New Eng | Med 305, 2128 ‘Bloom AL, 1975. Intravascular coagulation and the liver. Br J Haematol 301-7, Bloom AL-1975, Intravascular coagulation and the liver. Br J Haematol 3017. Corrigan I} 1981, Diagnosis and Therapy of Coagulopathies in Patients with Liver Disease, Contemp Anesth Pract, 41-11 Cask, Rake MO, Flute PT, etal 1973.Coagulation Abnormalities ‘in Acute Liver Failure: Pathogenetic and Therapeutic Implications. Seand J Gastroenterol 8: Suppl.19}63-70 Care JM, 1989b, Disseminated Intravascular Congulation in CCirttois. Hepatclogy 1103-10. (Cowan'DH, Hine)D. 1971. Thrombocytopenininseverealeoholis, ‘Ann Intern Mod 74, 4-13. Cowan DH, 1980, Effect of alcoholism on hemostasis. Semin Hematol 1713747 Consensus Conference. 1985. Fresh Frozen Plasma, JAMA. 2535515.GANGGUAN HEMOSTASIS PADA SIROSIS HAT! 2805 Corrigan J. 1981. Diagnosis and Therapy of coagulopatjes in patients with liver disease. Contemp Anesth Pract, 41-11 ‘Cardova C, Musca A, Viol F eal 1982. Improvement of some ‘blood coagulation factors in cishoti patents treted with love doses of heparin. Scan | Haematol 29.2350 CCocchertS, Manuces PM, Palateti G, etal 1982. Significance ‘of plasma fibrinopeptida A and high molecular weight [brinogen in patients with liver cirshosis. Br J Haematol, 525039, Capel P. 1984, Platelet involvement inthe hemostatic failure of liver disease. nhemostatcfailurein ver disease, ThjsO dan Fondu P, Editor Marinus Nijhoff Publisher, Bstor:s9-80. ‘Cooney D, Smith A. 1978. The pathophysiology of hipersplenic ‘thrombocytopenia, Arch Intern Med 121-3827. ‘Coleman M, Finlayson N, Bettygole RE, etal. 1975. Fibrinogen survival in cirrhosis: improvement by “Low Dose” heparin. Ann Intern Med 83.791 De Groote J 1984, Introduction. In Haemostasis Faure in Liver disease. Fonda P dan This 0. Martinus Nioff Publisher. 14, Deutsch E. 1965. Blood Coagulation Changes in Liver Disease Prog Liver Dis. 269.83. Donaldson GWK, DavieSH, Darg A, et al. 1969. Coagulation Factors in Chronic Liver Diseases} Clin Pathol, 22199-208 Fletcher AP, Biederman O, Moore D, et al. 1964, Abnormal "Plasminogen-plasmin System Activity (fbriralisi)in Patients with Hepatic Cirthoris Its couse and consequences. | Clin neve, 681-95, Francis CW dan Marder VJ. Mechanism of fibrinolysis in Hematology. Williams et al. MCGrave Hill Puslishing company.1313-21, Feinstein DI. 1982, Diagnosis and of disseminated ‘intravascular coagulation: the Role of heparin therapy. Blood 502847 Fischer M, Gauss P, Korp W, etal. 1973, Heparin therapy in the ‘ase od acute live cirrhosis. Scand j Gastroenterol 8 Suppl 19): 1358, Finkbiner RB, McGovern J}, Goldstein R etal. 1959. Coagulation clefect in liver disease and response to transfusion during surgery. Am) Med, 6199-213, Floig WE, Stange EF, Reuttenaueur K, etal. 1983. Emergency ‘endoscopy slerotherapy for bleeding esophageal varices ' prospective study in patients not responding to ballon tamponade. Gastrointest endose 298-18. Groen G, Dymock IW, Poller L, Thompson JM, et al. 1976, Factor ‘Vilas a marker of Hepatocellular Synthetic Function is Liver Disease. J Clin Pathol, 299715, Green G, Poller L, Thompson JM, etal. 1977. Assocation of “abnormal fibrin polymerization with iver disease. Gub18:909- 2. Green G, Poller L, Thompson JM, etal. 1977. Association of ‘abnormal fibrin polymerization with severe liver disease, Gut 1890942 Grossi C, Rouseelt L, Panke W. 1962. Coagulation defects in patients withcirchoss ofthe liver undergoing porta systemic shunts, Am ] Surg, 10451226 Hollen, Nilsson IM.1968. Coagulation Studies in Liver Disease ‘Throm® Diath Haemorsh. 11. “Herold fy Straub PW.1973. Acute Hepatic Necrosis of Hepat ‘and Mushroom Poisoning, Helv Med Acta, 375.2 Jacobson RJ, Wagner 8, Weinberg R, et al. 1971. Bleeding complications in te fulminant hepatitis, Lancet, 21426, Koller F- 1973. Theory and Experience Behind the Use of Coagulation Tests in Diagnosis and Prognosis of Liver Disease, Scand | Gastteoenterol, 8 Suppl), 1951-6. Kupfer HG, Gee W, Ewald AT etal, 1964, Statistical Correlation of Liver Function Tests with Coagulation Factor Deficiencies in Taennecs cirrhosis. Thromb Diathes Haematol, 1131731 Karpa:hins Freedman ML, 1978. Hipersplenic thrombocytopenia differentiated from increased peripheral destruction by platelet Ann Intern Med 89:200-5, Lord JW, Andeus W de W. 1941 Differentiation of Intra Hepatic ‘aad Extra Hepatic Jaundice. Response of the Plasma Prothrombin to Intramuscular Injection of Menadione ‘methyl-L4Napthoquinon) asa Diagnostic Aid. Arch Inte Med 68, 199-210, Laursen B, Mortensen JZ, Frost L et al. 1981, Disseminated Intravascular Coagulation in Hepatic Failure Treated with Antithrombin I. Thromb Res,22701-708 Lahnorg G, Berghem L, Lagergen Het al. 1976, Effect of low. “doce heparin on the phagocytic and catabolic Fanction of the reticuloendothelil system in man during surgery. Ann Chir Gyn, 6837681. Lechner K, Niesser H, Thaler E, 1977, Coagulation abnormalities inliver disease. Sem Thromb Hemosta 4140-56 Langley P, Hughes R, Williams R. 1982, Platelet adhesiveness to glass beads in liver disease. Acta Haemat, 671247. Linde-baum J, Hargrove R. 1968, Thrombocytopenia in alcoholic ‘Dom Intern Med 68:526-32. Lane DA., Scully MF, Thomas DP, et al. 1977. Acquired 10 jika faitorrisiko persisten Hingga faktor menghilang Idiopatik; tidak ada tromborfia atau risiko~ <10 6 bulant rendah trombofilia, Iiopatix; siko-tinggi trombofiia >10 ‘Tidak dapat ditentukan, Lebin dar satu kejadian idiopatik >10 Tidak dapat citentukan. Kane; faktor risiko lainaya >10 Tidak dapat ditentukan * Data dar Hirsh dan Hoak, Hyers dk, dan Kearon, + Conton faktor riko mayor tansien adalah pembedahen mayor, penyakt mayor, dan leg casting, Contoh faktorrsiko minar adalah ppenggunaan kontrasepsi oral dan terapi pengganti hormon. Conteh “sko rendahtramboflia adalah heterorigot pada faktorV leiden ‘dan mutasi gen prottombin G20210, Contoh fisiko tinggh tombofia adalah defisiensianttrombin protein C dan piten : hamonigot daktorV Leiden atau mutasi gen protvombin atau heterozigot dari Keduanya: dan terdapatnya antibody fstolipld ' Terapi dapat memanjang jka pasien memutuskan untuk memperpaniang terapi atau ka rsko perdarahan rendah, ‘Tabel 5 Prevalens! Abnormalitas Trombofilk dan Risiko Rekurens! Tromboemboli Vena Setelsh Terapl Antikoagulan.* Faktor Risiko t Estimasi Prevalensi (%}¢ Estimasi Risiko Relatif Rekurensi Defisiensi antitrombin 1 153 Defisiensi Protein C 3 153 Defsiensi Protein $ 3 183 Mutasi Faktor V Leiden Heterozigot 20 14 Homozigot 2 Sekitar 4 Disfibrogenemia a NA Faktor V Leiden dan mutasi gen pro: 2 25 trombin Antibodi Antifosfolipid 5 24 Peningkatan kadar faktor Vill 10-50 7 Peningkatan kadar faktor IX 10-50 15 Hiperhiomosisteinemia 10-25 13 * Data dari Kearon, Christiansen dik, Baglin kk, Margaglinone dkk. and Kyle dkk. Rsio relative pada pasien dengan fakto riko yang dipertanyakan. dibandingkan dengan yang tanpa faktor risiko * Defnisi defisiensi antitombin, protein C atau protein S bervaras biasanya didefnisakan sebagai nile fungslonal atau imunologis, yang kurang dar persenti 5 pada populas kontrol brevalensi dan risiko relat bergantung pada defnisi hiperhomossteinemia dan peningkatan kadar faktor Vill dan faktor IX pada kelompok kontrol ‘Table 6. Faktor-faktor Risiko Trombosis Faktor Risiko Didapat Faktor Risiko Kongenital ‘Trombosis Arteri_ Trombosis Vena merokok imobilisasi defisiensi protein C hipertens! operasi defisiensi protein $ diabetes melitus _keganasan defisiensi protein AT I hiperiipidemia sindrom netritik resistensi protein Cteraktivas (aktor V Leiden) kontrasepsi oral _kontrasepsi oral ‘lel protrombin 20210 polisternia 2) 26 ‘Anemia hemolitk 23 Ulkus tungkai 8 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS atau vena dalam: 250.000 IU, iv selama 30 merit, selanjutnya 100,000 IU/jam selama 24 jam (untuk kasus emboli paru); atau selama 72 jam (untuk kasus ‘wombosis arteri/vena dala), + Urokinase-untuk emboli paru 4400 IU/kg 88, iv selama 10 merit dilanjutkan dengan 4400 IU/kg 88/ Jam, intravena selama 12 jam. + Umumnya, terapi antifibrinolisis diikuti dengan antikoagulan heparin + Kontraindikasi terapi ini adalah perdarahan aktif, cerebrovascular accident baru (kurang dai 3 bulan, neoplasma intrakranial, anaursma serta cedera kepala baru Antiagregasi Trombosit Preparat yang biasa digunakan aspirin (160-325 mg/ hari disertai dengan klopidogrel (dosis awal 400 mg, selanjutnya 75 mg/har), akan merurunkan angka kejadian trombosis arter (strok, infark riokard) pada pasien risiko tinggi Tabel 8. Prevalensi Hypercoagulable States Mayor pada Populasi Pasien yang Berbeda Hypercoagulablestates Populasi Umum(3) Factor V Leiden 37 Protrombin 202108 13 Antithrombin deficiency coz Protein C deficiency 02-04 Protein S deficiency tidak diketabui Hiperhomosisteinemia 5-10 Antibodi antifosfolipia o7 N/A=not readily available or unknown. Pasien dengan Tromboemboli Keluarga ‘Vena Tunggal (%) ‘Trombofilik (%6) 20 50 6 8 1 48 3 68 12 33 10-25 tidak ciketabal 515 tidak dlketahui ‘Tabel 9. Presentasi Trombosis Vera yang Tidak Biasa pada Hypercoagulable States yang Jelas Presentasi tromboemboli vena (VTE) Trombasis vena serebral Trombosis vena serebral Pada perempuan pengguna pil kontrasepsi oral ‘Trombasis vena kava, vena renal, vena mesenterika, dan vena hepatik ‘Tromboflebitis superfisial migrator (rousseau's syndrome) Tromboflebitissuperfisialrekuren Nekrosiskulit warfarin Purpura neonatal fulminal Kehilangan fetal yang tidak dapat dijelaskan (tiga atau \ebih abortus trimester pertama atau kematian pada trimeszer kedua atau ketiga yang tidak dapat dijelaskan pada fetus normal secara morfologi) Kondisi Hypercoagulable Pratrombin G20210A, antibodi antifosfolipid, defisiensi antitrambin, teombositemia esential, PNH Protrombin G20210A ‘Antibodi antifosfolipid, kanker, defisiensi artitrombin, sindrom mieloproliferati, PNH Kanker(terutama adenokarsinoma saluran gastrointestinal) Faktor V leiden, polisitemia vera, defisien antikoagulan alamiah Defisiensi protein C dan S Defisensi protein C dan S homorigot Antibodi antifosfoipidKONDIS HIPERKOAGULABILITAS 2817 Tabel 10. Risiko Relatif Risks VTE Pertama pada Hypercoagulable States Terpilih Hypercoagulable State Risiko relatif dari VTE ‘tunggal sepanjang ti Faktor V Leiden Protrombin 202108 Faktor Leiden danprotrombin 6202108 (heterozigot-ganda) Defisiensi protein ¢ 6531 Detfsiensi protein S 2.36" Defisiansiantitrombin 5-40" Hiperhomasisteinemia Eat Lupus antikoagulan " Antibodi antikardiclipin 32 + Risiko relatif varabilitasnya tinggi, tergantung, ergantung pada apakah mereka diturunkan dani studi-studi berbasis Keluarga atau populsi, Perbedaan esiko dapat dljelaskan pada Kesultan lebih besar dalam mendspatkanrelabilitas etkiraan berbasis populas| karena seeara keseluruhan prevalensike'inan ii rendah, Mungkin angka ijadian ini verestimated pace studi studi familial aval Table 11. Interaksi Faktor V Leiden dan Pengguna Pil Kontrasepsi Oral dalam Risiko Relatif Penyakit VTE Risiko Relatif Absolut* Perempuan nonkarrier 1 08710000 Perempuan nonkarrier peng- 4 3,2/10000, guna pil kontrasepsi oral Faktor V Leiden heterozigositas 7 © 57/1000 Heterozigositasfaktor V Leiden 35. 28.5/10000 perempuan pengguna pil Kon- lrasepsi oral *Perkraan jumlah kasus VTE per 10,000 orang per tahun, ‘able 12. Evaluasi Laboratorium yang Dianjurkan untuk Pasien yang diduga Mempunyai Dasar Hypercsagulable State Pemeriksaan Skrining + Resistensi protein C ter + PCR Faktor V aktivasi Leiden + Pemeriksaan mutasiprotrombin + Pemeriksaan anti~ 6202104 dengan PCR genik untuk anti + Tingkat aktivitas antitrombin, _ trombin, protein C, protein C, dan protein S| dan/atau protein S + Tingkat aktvita faktor Vil + Pemeriksaan + Lupus antikoagulans (aPTT —_konfirmasi untuk sensitif, aPTT mixing, dilute lupus anticoagu- Fussell viper venom time) ants + Antibodi antikardalipin dengan EUSA + Kadar homasistein plasma total * Include at least one of the following: platelent neutralization procedure, hexagonal phase phospholipids, Textarin/Ecarin test, platelet vesicles, DVV Confirm PcRepalymerase chain reaction, aPTT=actvated partial ‘thromboplastin ime EUISA=enzyme-finked immunosorbent assay. REFERENSI Bertina RM, Hypescoagulable States, In: Semin in Hematol 1997341670 Bates SM, Ginsberg). How we manage venous thromboembolism dduring pregnancy. Blood 2902/100(10}34708 Cobb ME, Hollensead SC. Molecular Testing for Inherited ‘Thrombotic Disease. Available from : http://www. uoflheatheare org Cattaneo M, Mortinlli, Manncct PM. Hypethomocysteinemia ‘8. risk factor for Deep Vein Thrombosis. NEJM 1996,235:9746. Chadha P. Thrombotic Disorders : Hypercoagulable State In Kasper DL, Braunwald D, Fou AS; etal. Harrison's Manual of Medicine 16% eds, McGraw-Hill 2005, 277280. DeLoughery T. Hypercoagulable States ~ 2008 CGirolami A, Sartori MT, Petrassi GM et a. Hypercoagulability| ‘An Updated Review, Available from: htp://haem.nus.edu 8/shapd1996087/1996/ pal. KyrleP, Minar E,Bialoncayl Cetal. The Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Men and Woman. NEJM 20043502558 6. ‘Levine 5, Branch DW, Rauch}. The Antiphospholipid Syndrome ‘NEJM 200234610) 7526 Nema SK. Thrombosis-The Newer Dimensions. MJAFI 2004602189. Solymoss S, Factor V Leiden : Who should be tested ?. CMAJ 19961553298. Setisbudy RD, Trombosis pada keganasan. Dalam : Kongres ‘Nasioaal dan Tem Imiah - Perhimpunan Hematolog! dan Transfus! Darah (PHTDN; 2005 hin. 40368 TROMBOSIS VENA DALAM DAN EMBOLI PARU Lugyanti Sukrisman PENDAHULUAN Trombosis adalah terbentuknya bekuan darah dalam pembuluh darah. Trombus atau bekuan darah ini dapat terbentuk pada vena, arteri,jantung atau mikro- sirkulasi dan menyenabkan komplikasi akibat obstruksi ‘atau emboli. Di Amerika Serikat, trombosis merupakan penyebab utama kematian dengan angka kematian sekitar 2juta penduduk setiap tahun akibat trombosis ater, vena ‘atau komplikasinya. Angka kejadian trombosis vena datam (deep venous thrombosis/DVT) yang baru berkisar 50 per 100.000 penduduk, sedangkan pada usia lebih dari 70 ‘tahun diperkirakan 200 per 100.000 penduduk ‘Trombosis vena dan emboli paru berkaitan dangan berbagai kondisi medis atau prosedur bedah tertentu. Risiko tromboemboli pada pasien dengan defisiensi Tlie 1. Penta Trombosts Gangguan pada Arteri Gangguan pads Vena ‘Ateroslerosis Operas (uur) Merokok Operasiortoped Hiperters Artros60 tahun atau dengan faktor riko tambahan Operasi mayor pada pasien >40 tahun atau dengan faktorrisiko tambahan Risiko sangat tinggi ‘Operasi mayor pada pasien >40 tahun + riwayat ‘romboemboli vena, kanker atau hypercoagulable state molekular, artroplasti panggul atau lutut, ‘operasifrraktur panggul, trauma mayor, cedera tulang belakang (spinal cord injury) 10:20 20-40 40-20 DVT Proksimal EP (klinis) EP fatal Pencegahan’ % co) % 04 02 0002 Tidak ada terapi khusus, mobilisasi agresif 2 1-20-04 LDUH/ 12 jam, LMWH, ES atau ia 48 2-4 0441.0 LDUH/B jam, LMWH atau IPC 10-20 410 02-5 LMWH, anti- keagulan ora, IPCiES+ LOUHy LMWH, atau ADH2822 Unfractionated Heparin (LDUH), yaitu UFH 5.000 IU subkutan setiap 8-12 jam yang dimulai 1-2 jam sebelum ‘operas; ADH yaitu UFH subkutan setiap 8 jam, mulai sekitar 3.500 1 sk dan disesuaikan + 500 IU dengan target nilai aPTT normal tinggi, atau LMWHY/heparinoid ‘yang dapat diberi sesuai dengan jenis operasi dan rsiko tromboemboli prosedur tersebut REFERENSI ickRL, Kaplan H. Syndromes of trombess and hypercoagulabiity. ‘Congenital and acquired causes of thrombosis. in Bick RL, ‘Guest editor. The medical clinics of north America, Carent, concepts of thrombosis. Prevalent trends for dlagnesis and management 199882:5a0958 Bandolier Evidence based thinking about healthcare. DVTS and allthat, April 2003; 1102..Disitas dari tp, www jena tuk/bandolier/band110/61102-hemltanggal 29 Met 205, ‘Baker WE. Diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism In; Bick RL. Guest editor. The medica clinics of north America. Current concepts of thrombosis. Prevalent trends for diagnosis and management 199882:345976- Goodnight SH, Hathaway WE. Mechanisms of hemostasis and thrombosis. In: Disorders of hemostasis and thrombosis A clinical guide, 2nd ed. New York: The MeGraw-Hill ‘companies 2001:319. (Geers WH Hei}A, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA et al. Prevention of venous thromboembolism. Chet, 200119:1328-175, Hi |, Colman RW, Marder VJ, George N, Clowes AW. Overview of thrombosis and its treatment. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and thrombosis. Basic principle and clinical practice 4th ed Philadelphia: Lippincott Williams and Wilans 2001 65:1071- i Health services technology assessement txt. What isthe level of "isk of venous thrombosis and embolism in various patent groups? Distasi dari file//EDVTincidence htm tang 26 ‘Me 205, Haas SK. Treatment of deepvenous thrombosis and ‘pulmonaryembolism, ie Bick RL. Guest editor. The medical Slinics forth America, Current conceptsof thrombosis Prevalent trendsfor diagnosis and management) 38 823:455. 510. Hiyers TM, Agnelli G, Hull RD.Mortis TA, Samama M, Tapson ‘Vet al, Antithrombotic therapy forvenous thromboembolic Aisoase Chest 2001;119:1765-1935. [Now drugs, old drugs, The diecthrombin inhibitor melagatran ‘ximelagatran. MJA. iii Rickles FR, Levine MN, Dvorak HF. Abnormalities of hemostasis in ‘malignancy. In: Colman RW, Hirsh}, Marder VJ, Clowes AW, George JN eds. Hemostasis and theombosis. Basie principle and discal practice hed. Philadelphia: Lippincott Wilisms and Wiking srrinss- Riedel M. Venous thromboembolic disease. Acutepulmonary ‘embolism »: pathopiysiology, clinical presentation and diagnosis, Heart. -ast 10. Riedel M. Venous thromboembolic disease. Acutepulmonsry ‘embolism r. Treatment, Heart ar - Wells F5, Anderson DR, Ginsberg J. Assessment of deep vein ‘thrombosis or puleionary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests. Semin ‘Thromb Hemost, emir HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS369 TROMBOSIS PADA KANKER Cosphiadi Irawan PENDAHULUAN Penyakit keganasan dalam perkembangannya dapat menyebabkan terjadinya perdarahan atau trombosis Kecenderungan perdarahan terjadi melalui: 1). trombositopenia, baik melalui penekanan produksi akibat kemoterapi,radiasi atau inftras sel ganas maupun koagulasi intravaskular diseminata (KID), 2) fibrinolisis sistemik, 3). adanya produksi zat mirip antikoagulan (misa: glikosaminoglikan) atau terjadinya disfribrino genemia Dalam kenyataannya dibandingkan perdarahan justru kejadian trombosis (arteri dan yang lebih sering adalah trombosis vena) lebih tinggi kejadiannya. Dilaporkan dalam perkembangan penyakitnya 15% pasien kanker akan mengalami trombo-emboli vena (VTE); bahkan pada otopsi postmortem dilaporkan angka ini mencapai 30-50%. Sebaliknya ditemui 20% pasien yang datang dengan sumbatan vena dalam (DVT) atau emboli paru, ternyata kemudian juga menjadi pasien kanker. Kanker dan hiperkoagulasi merupakan topik yang telah beberapa dekade dibicarakan dan tiap kali tetap merupakan bahasan yang menarik karena kekerapannya yang tinggi dan ppatogenesisnya yang kompleks. Diawali laporan Armand Trousseau pada tahun 1865, yang menegakkan hubungan kanker dengan kejadian VTE dan dikenal sebagai sindrom Trousseau *, sekarang telah diketahui bahwa kanker sendiri dapat meningkatkan risiko kejadian trombosis ssampai empat kali dan kemoterapi meningkatkan sampai fenam kali. Di Amerika Serikat total kejadian sumbatan vena dalam (OVT)/emboli paru (PE): 117 per 100.000 populasi/pertahunnya, sehingga dapat diperkirakan secara kasar akan didapatkan angka kejadian DVT dan PE pada pasien kanker adalah: 1/200 orang pertahunnya ‘Anderson melakukan survey di rumah sakit pada tahun 1992 melaporkan pada pasien yang dirawat dirumah sakit minimal ada 19% yang memiliki minimal tiga faktor risiko terjadinya trombo emboli (TE), dan pada beberapa ruangan tertentu (misa:ruang perawatan operasijantung) dapat mencapai 70%; sedangkan dengan empat faktor Fisiko mencapai 9%. Faktor faktor yang meningkatkan risiko trombosis secara garis besar dapat dibagi dua kelompok besar yaitu faktor bawaan/konstitusional dan faktor didapat/lingkungan (misal: imobilisasi, prosedur ‘akses perbuluh darah/operasi, kehamilan, pil kontrasepsi, terapi sulih hormon dan keganasan) (tabel 1). Interaksi penyakit kanker dan berbagai faktor Kondisi di atas/ ‘Tabel 1. Faktor Risiko Kejadian Trombo-emboli Vena Faktor Khusus Faktor Predisposisi Defisiensi protein C ‘Operasi atau trauma Strok Defisiensi protein $ Penyakit Keganasan Hipertensi Defisiensi AT I Infark miokard akut Penyakit mieloproliferati Resistensi protein Cteraktivasi Protombin G20210A, Peningkatan faktor Vill Infeksiakut / berat Gaga jantung akut Gagal napas akut Varises Sindrom nefrotk Obesitas Hiperhomosisteinemia Sindrom antifospotipid Kehamilan / puerpurium Umur Penyakitantung kongestif __imebilisasi Penerbangan jarak jauh Riwayat VTE 2823.2824 komorbid, tindakan operasi atau radiasi, maupun jenis kematerapi yang diberikan serta cara perawatan pasien akan menempatkan pasien secara “unik” pada tingkat risikonya masing masing untuk terjadinya VTE, Pendekatan diagnostik dan pengobatan antitrombosis yarg meryama ratakan pasien (generalized) akan menempatkan pasien pada risiko yang mungkin tidak periu dan beban biaya yang tidak ringan, Namun perlu pula diketahui bahwa menetapkan kriteria pasien mana yang memerlukan atau tak memerlukan terapi terutama pencegahan primer bukaniah hal yang mudah, dan belum ada kesepakatan ‘yang dapat diterima secara universal mengenai hal tersebut, 1Di Indonesia sendir kejadian VTE dan pelaporannya ssecara nasional belum ada, yang mungkin salah satunya penyebabnya adalah karena penatalaksanian pasien kanker dilndonesia masih dlaksanakan secara terkotak-kotek dan belum terpadu dalam satu tim yang terdiri dari d siplin bedah onkologi, radioterapi dan hematologi-onkologi medi, maupun disiplin penunjang lainnya:atau kare hal ini dianggap belum merupakan hal yang mendesak untuk segera ditangani karena tak mempengaruhi morkiditas dan harapan hidup pasien. Dari berbagai penelitian yang ‘ada jelas membuktikan bahwa itu adalah anggapan yang salah, karena kejadian trombosis pada pasien kanker jelas ‘akan meningkatkan angka kesakitan, menurunkan kualitas hidup, naiknya biaya perawatan dan dapat menurunkan harapan hidup pasien Hiperkoagulasi sendiri dapat didefinisiskan sebagai kumpulan kondisi konstitusional/didapat yang dike-ahui/ dicurigai meningkatkan reaksi sistem koagulasi dan memulai terjadinya trombosis termasuk perubahan permanen/sesaat dar sistem Koagulasiakibat adanya defek genetik atau interaksi dengan lingkungan/kiinis tertentu yang mempredisposisi terjadinya tromboemboli PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI Tetjadinya trombosis pada keganasan mencakup proses kompleks yang tervtama disebabkan aktivtas prokoagulan sel kanker (procoagulant activity/PCA) yang kermudian akan ‘merupakan interaksi antara: (Gambar 1 dan 2) + Altivitas prokoagulan dengan diproduksinya faktor jatingan ("tissue factor/TF") dan “cancer prokoagulan “(€PY"tumor associated mucin" oleh sel tumor. + Sitokin yang dikeluarkan oleh sel kanker (TNF-0TNFB ddan VEGF) + Dampaknya pada proses fibrinolisis + Perubahan pembuluh darah/disfungsi endotel + Interaksi antara sel pasien/*host” (teraktivasinya: monosit, makrofag, trombosit dan sel endote!) dengan sel tumor. Monosit dan makrofag akan mengelvarkan interleukin-1 (IL-1) dan interleukin-6 (IL-6) yang HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Pandan raRNOUSs qurgamtatmct Date dat: ThombsieReerch 102 (200247 Gambar 2. menyebabkan kerusakan endotel dan “sloughing” sel endatel pembuluh darah (PD), sehingga menjadi bersifat trombogenit. Khususnya interaksi dengan makrofag akan mengaktifkan trombosit, faktor Xill ddan faktor X, yang akan meningkatkan pembertukvan ‘rombin dan selanjutnya menimbulkan trombosis + Sel kanker yang utuh mampu melepaskan vesikel plasma membran kedalam sirkulasi darah dan ‘meningkatkan pembentukkan bekuan darah Patofisiologi terjadinya trombosis pada kanker masih tetap relevan diterangkan dengan "Triad Virchow * yang sejak 1826 menyatakan kejadian trombosis dikarenakan adanya Gangguan Aliran Darah, yang daiam hal ini karena imobilisasi bed rest atau adanya kompresi perbuluh‘TROMBOSIS PADA KANKER 2825 darah oleh massa tumor: Kondisi ini akan memperlambat atau bahkan menghambat aliran darah, yang selanjutnya ‘akan: a). Menurunkan “clearance” faktor faktor pembekuan yang teraktiasi, b). Menimbulkan hipoksia sel endotel, ©). Trauma pembuluh darah. Berbagai hal tadi akan mempredisposisi terjadinya TE. Trauma dan gangguan fungsi pembuluh darah, akibatnya adanya invasi sel tumor (misal: karsinoma sel Ginjal) atau kemoterapi. Dalam penelitian selanjutnya dapat dijelasken bahwa hal tersebut berkaitan dengan menurunnya tromomodulin, prostasiklin dan aneksin I yang ketiganya bersifat sebagai “antikoagulan’dan “anti agregasi “baik langsung maupun tak langsung Terjadinya perubahan pada komponen pembekuan darah yang menyebabkan kondisi hiperkoagulasi (terjadi pada 50-70% pasien kanker), terjadi melalui aktivasi langsung faktor Xa oleh CP yang hanya diekskresikan oleh sel tumor dan foetal (suatu sistein protease dengan 8M 68 kDa) atau melalui TF (suatu glikoprotein trans membran dengan 8M 47 kDa) selain diekskresikan sel kanker juga oleh sebagian besar sel normal seperti sel ‘monosit,endotel, se jaringan ikat dan lainnya..Ekskresi TF i"up regulated" oleh sitokin yang kemudian mengaktivasi faktor Vil dan membentuk kompleks TF+Vila Salah satu produksi sel tumor berupa musin asam sialat, dapat mengaktifkan faktor X secara non enzymatik. Selain mekanisme di atas juga diketahui terjadi penurunan anti koagualan alamiah, seperti: AT Il, protein C dan S atau melalui aktivasi trombasit ‘Beberapa faktor yang meningkatkankan rsiko kejadian trombo emboli (TE) pada kanker yaitu antara lain: a Jens dan stadium kanker b. Berbagai prosedur perawatan lumum maypun khusus yang meliputi:imobilisasi, operas, kateter vena sentral, kemoterapi, terapi hormonal dan lain ain FAKTOR RISIKO Jenis keganasan. Beberapa laporan menyebutkan beberapa jenis kanker memberikan kecenderungan yang lebih tinggi terjadinya TE, dimana kanker pankreas memberikan angka 24-28%, paru berkisar 20-27%, kolon 3-18% gaster 12-13%, prostat 13-17% dan payudara 2-8%, (tergantung pre-postmenopause). Jeni histologi tertentu seperti adenokarsinoma tipe produksi musin positip juga merupakan faktor predisposisi terjadinya TE. Namun tingginya prevalensi VTE pada kanker lebih mengikutijenis kanker yang tersering pada populasi umum, seperti pada laki lak jenis yang sering dijumpai adalah kanker kolon, pparu dan prostat; sedangkan pada wanita adalah: kanker payudara, paru dan ovarium. Kemot api. Meningkatkan risiko TE melalui tiga mekanisme, yaitu: a) Kerusakan akut dinding pembuluh darah (misal: bleomisin, carmustin, vinka alkaloid) b). Non akut pada endotel (misal: doksorubisin) c). Menurunkan kadar antikoagulan alamiah (misal:CMF menurunkan protein C dan S ;L-asparaginase menurunkan AT Il) Beberapa laporan juga menyebutkan kemoterapi neo- ajuvan dan ajuvan seperti regimen FAC, ataupun status postmenopause pada waktu terapi memberikan risiko yang tinggi dan bermakna terjadinya TE. Terapi hormonal. Meningkatnya risiko TE terjadi melalui sifat intrinsik tamoksifen (TAM) yang mirip ‘estrogen (agonis), dapat meningkatkan berbagai faktor prokoagulan, di samping juga menurunkan AT lll dan protein C.Saphner dan juga Pritchard melaporkan kejadian TE lebih tinggi pada kombinasi TAM dengan kemoterapi, dibanding hanya kemoterapi atau TAM saja. Kateter sentral vena. Denovo memberikan kemungkinan 30% terjadinya TE, hal ini meningkat mencapai 70% bile terjadi disfungsi kateter sebelumnya (Gould et al. Berkaitan dengan meningkatnya risiko kejadian TE sehubungan dengan pemasangan kateter vena, dilaporkan lebih lanjut: a) Risiko kateter lubang tiga >lubang dua >lubang satu, b). Lebih berhubungan dengan ukuran 90" (> 3 xkontrel) Tidak ada perubahen Kurangi kecepatan infus Stop infus, ditunda pemberian selama 4 jam Alternatif Iain pemberian UH adalah, diberikan 5.000 unit secara subkutan setiap 4-6 jam, dengan catatan bbesarnya dosis yang diberikan harus disesuaikan dengan hasi_pemeriksaan aPTT, nilai aPTT tetap dipertahankan 15-2,5 kontrol, Cara ini terutama diberikan pada pen- cegahan terjadinya trombosis vena dalam pada penyakit part berat dan payah jantung yang lanjut. Pemberian UH secara kontinu, mempunyai keterbatasan/ kekurangan sebagai berikut: * Tidak bisa diprediksi respon antikoagulannya, oleh karena UH bisa di inaktifkan oleh protein plasma dan faktor trombosit 4 + Membutuhkan monitor yang ketat fungsi pembekuan darah2836 + Adanya “rebound” gejala klinis pada penghentian pemberian UH secara tiba-tiba + Bisa mengaktifasi fungsi trambosit + Mempunyai rsiko Heparin induced thrombocytopeni Lama pemberian. Lama pemberian heparin adalah selama 5 hari, kemudian dilanjutkan dengan pemberian ~antikoagulan oral, Heparin Berat Molekul Rendah (Low molecular weight heparin/LMWH) LMWH berasal dari degradasi unfractionated heparin, Dibandingkan dengan UH, LMWH mempunyai beberapa keungguian. yaitu: + LMWH merupakan polisakarida dengan berat molekul (BM) yang lebih rendah yaitu 4.000 6.000 dalton, dibandingkan dengan UH yang mempunyai 8M 12.000 14.000 dalton, Ukuran yang kecil ini memilik aktivitas antislla dan Xa yang lebih tinggi + LMWH diabsorpsi secara konsisten melalui pemberian subkutan dengan bioavailabiitas 85%, dibandingkan 15% pada UH, dan terutama diekstesi melalui ginjal dengan waktu paruh berkisar 35.45 jam dibandingkan 1,5 jam pada UH. Tingginya bioavailabilitas dan lamanya masa paruh, maka LMWH, memungkinkan dliberikan 1 2 kali per har. + Pada pemberian LMWH, Partial thromboplastin time (PTT) tidak akan memanjang, sehingga tidak perlu dievaluasi secara berkala Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa LMWH lebih aman, efektif, dan cukup murah untuk tatalaksana trombosis vena dalam dan emboli paru non masit. feltivitas LMWH lebih balk terhadap regresi trombus dibandingkan dengan UH. Pemberian UH menghasilkan regresi trombus pada 40,2% kasus, sedangkan pada pemberian LMWH dua kali sehari adalah $3,4% kasus dan ppada terapi LMWH sekali sehari adalah 53,59. ‘Akan tetapi dengan pengontrolan yang ketat, pemberian UH tidak akan memberikan efek samping yang banyak berbeda dengan pemberian LMWH, Oleh karena LMWH merupakan anti koagulan yang €efektif_ aman dan tidak perlu monitoring yang ketat untuk tatalaksana trombosis vena dalam, maka dikembangkan pemakaian LMWH secara mandiri bagi pasien rawat jalan, ‘tanpa perlu dirawat inap di rumah sakit Dosis dan cara pemberian LMWH. LMWH diberikan secara subkutan, 1 atau 2 kali sehari selama 5 harl, dengan dosis sebagai berikut: + Enoksaparin (Lovenox): 100 U/KgBB, sekali sehari subkutan atau 40 mg subkutan tiap 12 jam, dosis pertama dapat didahului 30 mg IV bolus. + Nadroparine (Fraxiparin) 4.000 U subkutan,diberikan tap 12 jam HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS + Dalteparin Fragmin): 120 1U/Kg88 subkutan diberikan setiap 12 jam. Maksimum 10.000 IU, 2 kali/har + Reviparin (Clivarin): 4.000 IU subkutan, diberikan tiap 12 jam + Adreparin (Nurmilo): 120 1U/Kg8B subkutan, diberikan tiap 12 jam. ANTIKOAGULAN ORAL Golongan obat-obat antikoagulan oral ini berfungsi secara tidak langsung (indirek) yaitu, bekerja secara kompetitif dengan vitamin K, sehingga akan mengganggu pembentukan faktor-faktor pembekuan Il, Vil, IX, dan X. Obat-obat yang termasuk kepada golongan antikoagulan oral yang banyak dipakai adalah warfarin dan coumarin Sintrom). Antikoagulan oral Biasanya diberikan ‘mengikuti pemberian heparin WARFARIN Pemberian warfarin secara tunggal untuk pengobatan proses tromboemboli kurang bermanfaat, akan tetapi memberikan hasil yng memuaskan apabila diberikan mengikuti terapi heparin, Beberapa peneliti telah mendapatkan bahwa, terapi warfarin pada proses tromboemboli vena yang pertama kali terjadi, memiliki angka kekambuhan 22% dalam masa “follow up" 3 bulan, dibandingkan 7% bila diterapi hanya dengan heparin atau LMWH, Pemberian warfarin selama 3 bulan pada pasien ‘trombosis vena dalam yang telah diberi heparin selama 5-7 hari, akan mendapatkan insiden-trombosis berulang lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi lanjutan dengan warfarin dibandingkan dengan kelompok tanpa pemberian warfarin. Dosis dan Cara Pemberian Pemberian warfarin dimulai 24 jam setelah pemberian heparin, dengan dosis 5-10 mg peroral, kemudian dosis disesuaikan dengan nilai INR. Setelah tercapai target INR: 2-3 selama 2 hari berturut turut (biasanya ‘memerlukan waktu 4-5 hari, heparin dapat dihentikan, pemberian warfarin diteruskan sesuai dengan protokol yang dipakai Salah satu protokol/pedoman pemberian warfarin adalah seperti tabel 2. Lama Pemberian Warfarin: + Pada trombosis vena asimtomatik, untuk vena distal: 4 minggu, dan vena proksimal: 3 bulan, + Pada trombosis vena disertai faktor risiko yangPEMAKAIAN DAN PEMANTAUAN OBAT-OBATAN ANTITROMBOSIS berlanjut, diberikan minimal selama 6 bulan. Apabila faktor risiko tersebut tidak dapat dihilangkan, terapi diteruskan untuk jangka waktu yang tidak terbatas. + Pads trombosis vena dengan faktorrsiko yang bersifat ssementara (operasiimmobilsas),terapi antikoagulan diberikan selama 4 minggu ANTIAGREGASI TROMBOSIT ‘Trombosit merupakan faktor penting yang memulai dan yang mempropagasi terjadinya suatu pembentukan trombus. Oleh karena itu antiaggregasi trombosit merupakan suatu golongan obat piliba untuk pengobatan dan pencegahan serangan iskemia yang disebabkan oleh adanya proses trombosis arterial. Peran antiaggregasi trombosit, berbeda dengan obat-obat golongan antikoagulan yang lebih bermanfaat pada ‘trombosis vena, Golongan obat anti aggregasi trombosit pertama yang masih banyak dipakai sampai saat ini adalah asam salisilat (aspirin). Asam salisilat berfungsi menghambat/inhibisi pembentukan prostasiklin dan tromboksan A2 yang berperan pada jalur pengaktifan aggregasi trombosit. Akan tetapi, karena efek samping aspirin yang diberikan dalam jangka waktu yang cukup lama berupa jritasi lambung yang cukup mengganggu pasien, maka dikembangkan obat-obat baru golongan antiaggregasi trombosit. Salah satu cbat antiaggregasi trombosit baru adalah “ADP Receptor Antagonist, yang juga berperan menghambat aktifasitrombosit, contohnya klogicdogrel. Obat-obat lain yang juga diteliti bermanfaat Untuk mencegah aggregasi trombosit adalah ticlopidin, dipiridamol dan sulfin pirazon. Telah diteliti perbandingan efek tiklopidin dan klopidogre! pada pengobatan ppenyakit arteri koroner, dan didapatkan hasil yang hampit Indikasi pemberian obat-obat antiaggregasi trombosit adalah untuk pencegahan terjadinya serangan iskemia akut seperti iskemia strok, “transient ischaemic attack’, angina pektoris, penyakit vaskular perifer. ‘Tabel 2. Penyesuaian Dosis Warfarin dengan Nilal INR INR Penyeruaian Dosis 11-14 Naikkan dosis 10 - 20%, Kontrol 1 minggu 15-1.9 _Naikkan dosis § -10%, Kontrol 2 minggu 20-30 Dosis tetap. Kontrol 1 minggu 3,0-49Turunkan dosis 5 10%, Kontrol 2 minggu 40-50 Turunkan dosis 10 - 20% Kontrol 1 minggu >50 Stop pemberian. Dipantau s/d INR turun menjadi 3 2837 Dosis dan Cara Pemberian Anti-aggregasi Trombosit: + Aspirin: 150-325 mg, diberikan peroral. Untuk maintenen dilanjutkan dengan dosis 75-150 mg/ hari. + Klopidrogel: 75 mg/har, diberikan per ora. Bisa diberikan dosis awa 300-600 mg apabila dibutunkan mula kerja (onset of action) yang cepat. + Tiklopiin: 2 x 250 mg/har, diberikan peroral. isa diberikan dosis awal 500 mg apabilaaioutuhkan mula kerja (onset of action) yang cepat + Dpiridamo! 2-3 x 25 mg/hari diberikan per oral OBAT TROMBOLITIK Pengebatan dengan obat rombolitik seperti streptokinase, Urokinase, recombinant tissue plasminogen activator (tPA) diberikan pada keadaan terjadinya emboli di arteri dan Untuk mengurangi besarnya bekuan darah pada trombosis vena dalam, Beberapa penelitian melaporkan, pada pasien trombosis vena dalam (DVT) yang mendapat obat trombolitik, angka kejadian sincroma pasca trombotik (Post Thrombosis Syridrome) berkurang, Indikasi pemberian obat-obat golongan trombolitik adalay + infark miokard akut + emboli paru + twombosis vena dalam + penyakitarteri oklusif kronis Kontraindikasi pemberian obat-obat golongan trombolitik adalah: Hipertensi berat, endokarditis bakterialis subakut, hamil trimester pertama, gangguan fungsi hati, gangguan fungs! ginjal, dan usialanjut derigan kecenderungan degenerasi arteriosklerctik Preparat Streptokinase, Obat ini berfungsi dan bertujuan untuk ‘mengaktifkan pembentukan plasmin dari plasminogen Dosis awal 250.000 IU, diberikan perinfus selama 30 menit, dan dilanjutkan dengan dosis 100.000 L.U,/iam, dengan pengontrolan waktu protrombin yang ketat. Lama pemberian adalah 24-72 jam, dan dilanjutkan dengan emberian heparin dan antikoagulan oral sesuai protokol ‘yang sudah dibahas sebelum ini Urokinase, Dosis awal diberikan 4.000 unit/KgBB, dan 65, dosis awal 15 mg,2838 iberikan bollus .V pelan-pelan, kemudian 50 mg perinfus selama 30 menit pertama, diikuti 35 mg selama 60 menit, sampai dengan dosis maksimal 100 mg dalam waktu 3 jam pemberian + Pada pasien dengan 88 <65 mg, dosis awal 10 mg, diberikan bollus LV pelan-pelan, kemudian 50mg perinfus selama 60 menit, dikuti 20 mg selama 60 merit, dalam waktu 3 jam, REFERENSI Alving BLM: How Iireat heparin induced thrombocytoperia and thrombosis. Blood 2003;101():31-7, ‘Antman EM: Bnovaparine ; A New Standatd of Care, Euro pean ‘Heart Journal (Supplement) F? ~FI1, 2000, Breddin H.K, Wunderie V.H etal : Effect of Low Molecular ‘Weight Heparin on Thrombus Regression and Recurrent ‘Thromboembolism in Patent wih Venous Thrombosis. The [New ng! J of Med. 433:625-631, 2001. ‘DeGluca.Getal: Comparison between tilopidine and clopidogrel inpatient with ST segment-levation myocardial infarction ‘Thromb Haemaost 1:10841085, 2004 ‘Fitzgerald «Collaborative meta-analysis of randomised tile of ‘antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial aretion and stroke in high tsk patient. British Medical Journal. 32471-86, 2002 Hirst], Agnes Y, and Lee Y= How do we diagnose and Treat Deep Vein Thrombosis. Blood 99(8) 1352-4264, 2002. Lei Aand Kutter J.Cancer: Coagulation and Arti Caagulation. ‘The Oncologist, 4(6):443-446, 1999, MerliG, Spiro Fetal Subcutaneous Enoxaparine Once or Twice Daily Compared with Intravenous Unirectioned Heparin for ‘Treatment of Venous Thromboembolic Disease, Annals Of Internal Medicine 1343):1912001 201 Merl: G1: Low-Molecular-Weight Heparin in The Treatment of ‘Acute Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. ‘Advanced Studies in Pharmacy. 2(12)4452002 5, ‘Mukherjee D, Muhaffey KW etal: Promise of combination I ‘molecular-weight heparin and platelet glycoprotein N/a imhbition, American Heart journal 14(6)9952002 1002~ [inglebP.A, Bhatt DL etal: Benefit of Clopidogrel over Aspirin, "is Amplified in Patient swith A History of Ischaemic Event ‘Stroke 355282004 £32. Singh LD : Combination articoagulation therapy doubles risk ‘of bleeding in patents at high iakof stroke. British Medical Journal, 329250, 2004 SewaeetK, Schint Beta Eligibility for Home Treatment of Deep Vein Thrombosis - A Prospective study. British Medical Journal 32212122001 1213- ‘Tambunan KL : The Problem of Thrombosis in Indonesia, ‘Symposium of Thrombosis and Hemostasis: A Multdisc- plinary Approach. jakarta, November 25° 2000 ‘Tait RC. Anti Coagulation in Patient With Thromboembolic Disease, Thorax. 562) 302001 37- HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS,