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  • Neurociência - Desvendando o Cérebro Cap 5

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    Neurociência- desvendando o cérebro cap 5

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    Transmissao Sinaptica INTRODUGAO DE ESPECIAL INTERESSE: 0 Sonho de Otto Loowi TIPOS DE SINAPSES Sinapses Elétricas Sinapses Quimicas ‘Singpses Quimicas do SNC [AROTADA DESCOBERTA: Por Amor aos Espinhos Dendteos, por Kisten M. Hans, A Jungae Neuromuscular OS PRINCIPIOS DA TRANSMISSAO SINAPTICA QUIMICA. Neurotransmissores Sintese e Armazenamento de Neurotransmissores Liberagao de Neurotransmissores ALIMENTO PARA 0 CEREBRO: Come Lagar uma Vesioula| Receptores para Neurotransmissores e sous Sistemas Efetores ‘Canais Iénicos Ativados por Transmissores ALIMENTO PARA 0 CEREBRO: Potencias de Inverse Receptores Acoplados a Protahnas G Autorreceptores Reciclagem e Degradacao de Neurotransmissores. Neurofarmacologia [EUIDEEEE (DE ESPECIAL INTERESSE: Bactérias, Aranhas, Cobras ¢ Pessoas: OS PRINCIPIOS DA INTEGRAGAO SINAPTICA A Integracao de PEPSs Andlise Quéntica de PEPSs ‘Somagéo de PEPSS ‘A Contribuigao das Propriedades Dendriticas a Integragao Sinaptica Propriodades dos Cabos Dendiicos Dencintos Excitéveis Indigo DE ESPECIAL INTERESSE: Mutapées © Venenos que Assustam IPSs @ Inibio por Derivagiio A Geometria das Sinapses Excitatérias e inibtérias Modulagao_ CONSIDERAGOES FINAIS INTRODUCAG Nos Capitulos 3 e 4, discutimos como a energia mecinica, assim como a de uma tachinha penetrando em seu pé, pode ser convertida em um sinal neural Ini- cialmente, os canais idnicos especializados dos terminais nervosos sensoriais permitem a entrada de cargas positivas no axdnio. Se a despolarizagao atin gir o limiar de excitagao, potenciais de agao sio gerados. Os potenciais de acio podem propagar-se sem decremento ao longo dos nervos sensoriais, uma vez que a membrana axonal é excitavel e tem canais de sédio dependentes de vol- {agem, Entretanto, para essa informagéo ser processada pelo resto do sistema nervoso central, esses sinais neurais devem ser transmitidos para outros neur6 nios ~ por exemplo, os neurdnios motores que controlam a contragzo muscular, bbem como os neurdnios no encéfalo ¢ na medula espinhal que levam a uma res- posta reflexa coordenada. No fim do século XIX, reconheceu-se que essa trans. feréncia de informagio de um neurénio a outzo ocorria em sitios especializados de contato, Em 1897, o fisiologista inglés Charles Sherrington deu nome a esses sitios: sinapses. O processo de transferéncia de informacio na sinapse é deno minado transmissio sinéptica ‘A natureza fisica da transmissio sinaptica foi debatida por quase um século, ‘Uma hipotese atraente, principalmente se considerando a velocidade da trans. missio sindptica, era a de que se tratava simplesmente de uma corrente elétrica fluindo de um neurénio para outro. A existéncia de sinapses elétricas foi final- ‘mente provada no fim da década de 1950, por Edwin Furshpan e David Potter, fisiologistas norte-americanos que estavam estudando o sistema nervoso de lagostins, no Centro Universitario de Londres, ¢ Akira Watanabe, que estudava neurdnios de lagosta, na Universidade de Medicina e Medicina Dentéria de Téquio, Japao. Hoje, sabemos que as sinapses elétricas sio comuns no sistema nervoso de invertebrados e vertebrados, incluindo mamiferos, ‘Uma hipétese alternativa acerca da natureza da transmissio sindptica, tam- bém do século XIX, foi a de que neurotransmissores quimicos transferiam a informasio, nas sinapses, de um neurdnio a outro. Em 1921, Otto Loewi, entio chefe do Departamento de Farmacologia da Universidade de Graz, na Austria, forneceu sélidas evidéncias em apoio ao conceito das sinapses quimicas. Lowi mostrou que a estimulacio elétrica de axénios que inervam 0 coragao de ris causava a liberagao de uma substancia quimica que mimetizava os efeitos da estimulacéo neural sobre os batimentos cardiacos (Quadro 5.1). Posteriormente, Bernard Katz e colaboradores, no Centro Universitario de Londres, Inglaterra, demonstraram, de mancira conclusiva, que a transmissio sinéptica répida entre © axénio de um neurénio motor e o muisculo esquelético era mediada quimica mente, Em 1951, John Eccles, da Universidade Nacional da Austria, utilizando ‘um novo instrumento, o microeletrodo de vidro, foi capaz de estudar a fsiologia da transmissio sindptica no sistema nervoso central (SNC) de mamiferos. Esses experimentos indicaram que muitas das sinapses no SNC utilizam transmissores uimicos: de fato, as sinapses quimicas compreendem a maioria das sinapses do sistema nervoso. Novos métodos de estudo das moléculas envolvidas na trans isso sinéptica revelaram, durante a década passada, que as sinapses sio enti- dades muito mais complexas do que inicialmente previam os neurocientistas ‘A transmissio sindptica é um tépico amplo e fascinante. & impossivel enten- der as ages das drogas psicoativas, a causas dos transtornos mentais, as bases neurais do aprendizado e da meméria - de fato, qualquer das operagses do sis tema nervoso ~ sem se conhecer a transmissio sindptica, Portanto, dedicaremos varios capitulos a esse tépico, focalizando principalmente as sinapses quimicas. Neste capitulo, comegaremos investigando os mecanismos bisicos da transmis sio sindptica, Como sio os diferentes tipos de sinapse? Como sao sintetizados CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica m1 O Sonho de Otto Loewi im dos mais vividos episédios na histéria da neurocién- ‘cia fo! a contibuieso de Otto Loew, que, rabalhando na, Austria na década de 1920, provou defintivamente que atrans- ‘missio sition ene os nervos ¢ a coragso 6 mediada gum ‘camente, © corago tem dois tipos de inervagdo: um acelera| (08 batlmentos, 0 outro os reduz.O timo tipo de Inervacto 6 fornecido pelo nervo vago. Loew isolou um coragdo de & com 2 inervacdo vagal intaca, estimuiou o nervo eieticamente © ‘observou, como era esperado, arecuglo dos batimentos car ‘aces. A demonstragao crucial de que 0 efeto era mediado uimicamente veio quando ele aplcou a solugso salina que bbannava 0 coragdo a um segundo coragio de rf isolado ‘bservou que os batimentos deste também reduziar, ‘A Idela para esse experimento velo, na verdade, de um ‘sonho de Loewi, que ele mesmo conta: Na madrugada do domingo de Pascoa, em 1921, eu ‘acordei, acendi a luz @ iz algumas anotagées em uma ‘pequena tra de pape. Entéo, adarmeci navamente. AS & horas da manhé, ocorreu-me que eu hava escrito alguma coisa muito importante, mas ndo ful capaz de decir os rabiscos. Aquele domingo fl o cia mals desesperado em toda a minvia Vida clentfiea, Na noite seguinte, contudo, (2 acordel as 3 horas ¢ lembrel o que era, Dessa ver no Cor nenhum rico: fu imediatamente ao laboratvio, para fazer 0 experimento com coragées de ris, descr ante- riormente,e, 85 5 horas da mann, a ransmissdo quimica do impulso nervoso estava conclusivamente provada... Uma considerago mais culdadosa durante o dia rejeta- ria, sem divida esse to de experimento que eu executel, uma vez que parecer'a muito improvavel que, se oimpulso rervoso liberasse um transmissor quimico, ele 0 fzesse ‘io apenas em quantidade sufciente para aterar 0 éraio fetor, nesse caso 0 coragio, mas, de fao, o fzesse em tal excesso que ele poderia escapar parciaente para © fuide que banhava 0 coraglo, podendo, portant, ser detectado, Apesar de todo 0 conce'to notumo do expe- rimento estar baseado nessa evertualidade, o resutado provou ser posivo, contrariando a expectatva, (Loew, 1953, pp. 99-34) (© composte ative, equal Loewi chamou de “vagusstof!” (que significa “substincia do vago", em alomo),revelou-se ser, mais tarde, a aceticolina. Como veremos neste caph {ul @ acetilolina 6 também o neurotransmissor nas sinap- 5 entre os nervos e os musculos esqueléticos. Diferen- ‘temonte do efelto no corapio, a aceticolina em masculos, lesqueléticos causa excitagao e contragao. ¢ armazenados os neurotransmissores ¢ como sio liberados em resposta a. um potencial de ago no terminal axonal? Como os neurotransmissores agem na membrana pés-sindptica? Como um simples neurdnio integra os sinais forne- cidos pelas milhares de sinapses que a cle se conectam? TIPOS DE SINAPSES Apresentamos a sinapse no Capitulo 2. A sinapse é uma juncao especializada onde uma parte do neurdnio faz contato ¢ se comunica com outro neurdnio ou tipo celular (p. ex. uma célula muscular ou glandular). A informasao geral- mente flui em uma Ginica diregao, de um neurdnio para sua célula-alvo. O pri- meiro neurdnio & denominado pré-sindptico, ea célula-alvo é denominada pés- -sindptica. Analisaremos mais de perto os diferentes tipos de sinapse. Sinapses Elétricas As sinapseselétricas so relativamente simples em estrutura e funcioe permitem a transferéncia direta da corrente idnica de uma célula para outra. As sinapses clétricas ocorrem em sitios especializados, denominados junges comunica tes? As jungdes comunicantes ocorrem em quase todas as partes do corpo € interconectam muitas células no neurais, como células epiteliais, musculares lisas e cardiacas, hepiticas, algumas células glandulares e células glia, ‘Quando as jangées comunicantes interconectam neurénios, elas funcionam propriamente como sinapses eldtricas. Na jungo comunicante, as membranes *N, de'T Como fet claro a0 longo do tera ero snaps elds nio € um sinénimo para jung omunicntese deve se sizad com mt este EIEN PARTE! Fundamentos aa Una une suman Neus de das has cone ‘ eam ma ungdocomuncans (Neuron edu cbs contd pou into com Se ricante. (b) A arpliago mostra canais de jun¢So comunicante, os quais fazem uma ponte 2 zs {ress ctopanvar ds ets lore» pequnas maeouan pode pasar mabe ot = a Sevtse staves ceses cana (9 Set subunancrs protic, caoranaées cones, {ema um contro os conto omar ocanaleercliar, miter Getes xr or rman nase comuncat -sungso ee J -conéxon Conexina coun o Ctopeme Caras da jungao eomunicante fons epeqvenss Cana frmado pea unio © roan gos pores em cada membrana @ celulares sio separadas por uma distancia de apenas 3 nm, ¢ essa estreitafenda & atravessada por conjuntos de proteinas especificas, denominadas conexinas, Hi cerca de 20 tipos de conexinas, ¢ aproximadamente metade delas ocorrem no encéfalo, Seis subunidades de conexina juntam-se para formar um canal, deno- minado conéxon, e dois conéxons (um de cada membrana) combinam-se para formar o canal da jungio comunicante (Figura 5.1), Esse canal permite que fons assem diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma de outra © poro da maioria desses canais érelativamente grande. Seu diametto é de cerca de 1.a2:nm, grande o suficiente para deixar passar os principais ions celulares ¢ muitas pequenas moléculas orginicas. ‘A maioria das jungdes comunicantes entre neurdnios permite que a corrente ionica passe adequadamente em ambos os sentidos; portanto, diferentemente da maioria da sinapses quimicas, as sinapses elétricas sao bidirecionais, Como a corrente elétrica (na forma de fons) pode passar através desses canais, as célu- las conectadas por jungdes comunicantes sio ditas eletricamente acopladas. ‘A transmissao nas sinapses elétricas é muito répida e, sea sinapse for grande, € também infalivel. Assim, um potencial de ago em um neurdnio pré-sinéptico pode gerat, quase instantaneamente, um potencial de aco no neurénio pés- -sindptico, Em invertebrados, como o lagostim, as sinapses elétricas séo algu- ‘mas vezes encontradas entre neurdnios sensoriais e neurénios motores, em cit- cuitos neurais mediando respostas de fuga. Isso permite a um animal bater em retirada rapidamente frente a uma situa¢io perigosa Estudos realizados nos iltimos anos tém revelado que as sinapses elétricas so comuns em todo o SNC de mamiferos (Figura 5.28). Quando dois neur- nos estdo acoplados eletricamente, o potencial de a¢io no neurénio pré-sinép- tico induz um pequeno flaxo de corrente iénica para o outro neurdnio através da jungio comunicante. Essa corrente causa um potencial pés-sinaptico (PPS) cletricamente mediado no segundo neurdnio (Figura 5.2b). Observe que, como CAPITULOS Transmissao Sinaotica REY geuat Dende cea) v, sungao ‘omunicante 2 PPS elton rerio a > es ’ o tf 2 3 Tonpo ims) coun CO) ‘A FIGURA 5.2 Sinapses elstricas. (a) Uma jung4o comunicante interconectando dendrites de dois neuré- nis constitu: uma sinapse eltica (b) Um potencial de ago gerado em um neurénio causa 0 ‘hoxe de urna pequona corrente rica para um segundo neurénio através de canals dajungo comuniante,induzindo um PPS elirco. (Fonte: magem em a, de Soper Powell, 1878). uitas sinapses elétricas sio bidirecionais, quando o segundo neurdnio gerar uum potencial de agao, ele iré, por sua vez, induzir um PPS no primeiro neu- r6nio. O PPS produzido por uma tinica sinapse elétrica no encéfalo de mami- feros é, em geral, pequeno ~ com pico de 1 mV ou menos - ¢, por sua vez, pode nio ser grande o suficiente para desencadear um potencial de acio na célula pés-sindptica, Entretanto, um neurdnio geralmente faz sinapses elétricas com muitos outros neurdnios, de forma que varios PPS ocorrendo simultanea- mente podem excitar fortemente um neurénio. Esse é um exemplo de integra- fo sindptica, que serd discutida mais adiante neste capitulo. As fungbes precisas das sinapses elétricas variam de uma regiéo encefé- lica para outra. Elas sio frequentemente encontradas onde a funsio normal requer que a atividade dos neurdnios vizinhos seja altamente sineronizada Por exemplo, os neurdnios em um niicleo do tronco encefilico, denominado olivar inferior, podem gerar tanto oscilagdes da voltagem da membrana, quanto, As vezes, potenciais de agZo. Esses neurdnios enviam axdnios para o cerebelo e sio importantes para o controle motor, além de fazerem junses comunican- tes com os virinhos. Correntes que fluem através das jungdes comunicantes durante as oscilagdes de membrana e potenciais de agdo servem para coordenat e sincronizar a atividade dos neurénios olivares inferiores (Figura 5.3a) ¢ isso, por sua vez, pode contribuir para o refinamento do controle motor. Michael Long e Barry Connors, trabalhando na Universidade Brown (Estados Unidos), observaram que a delesdo genética de uma proteina de juncéo comunicante, denominada conexina 36 (Cx36), nao altera a capacidade dos neurénios de gerar oscilagies e potenciais de membrana, mas abole a sincronia desses even tos, devido & perda de jungées comunicantes funcionais (Figura 5.36) Jangdes comunicantes entre neurbnios e outras células sio especialmente comuns no inicio do desenvolvimento, Evidéncias sugerem que durante o desen- ‘volvimento pré e pés-natal do sistema nervoso, as jungdes comunicantes permi- tem que as células vizinhas compartilhem sinaiselétricos e quimicos que podem contribuir na coordenagao do crescimento e da maturagio dessas células PARTE! Fundamentos o ‘Com jungbes comuniantes: Potancial de apo Regio doV, neil V, oacéhla 1 tungéo Registro doV, ra celia? Cy) ‘ Sem jung comunicantes: Regio ao V, na eéhia’s Nao hajungao Registro dV, ra eulat Tempo (6) A FIGURA 5.3 Sinapses elétricas ajudam os nourénios a sincronizar suas atividades. Determinados neuénios do rence encelice geram pequenase reguares osclayées no potencil de mem- brana (Vn) 2, ceasionalmente, potenciais de ago. (a) Quando do's neurdnies se conectam Por jungdes comuricantes(céulas 1 82), suas osciagées e potencials de acdo sio sincrori- dos. (b) NourBrios similares, mas sem jungées comunicantes (céllas 3 e 4), goram osci- lagées @ potenciis do aco que séo completamente descoordenados. (Fonte: adaptada de Long eta, 2002, p.10908) Sinapses Quimicas ‘A maioria da transmissio sindptica no sistema nervoso humano maduro é qui- mica. Assim, o restante deste capitulo e o proximo sero dedicados as sinapses uimicas, Antes de discutirmos os diferentes tipos de sinapses quimicas, analisa- remos algumas de suas caracteristcas gerais (Figura 5.4) ‘As membranas prée pés-sindpticas nas sinapses quimicas so separadas por ‘uma fenda ~ a fenda sindptica ~ com largura de 20 a 50 nm, cerca de 10 vezes mais larga do que a fenda de separagio nas jungoes comunicantes. A fenda & preenchida com uma matriz extracelular de proteinas fibrosas, Uma das fun- Ges dessa matriz.é manter a adesio entre as membranas pré e pés-sindpticas. O lado pré-sindptico de uma sinapse, também chamado de elemento pré-sindp- fico, normalmente é um terminal axonal. Em geral, um terminal contém duizias de pequenas esferas envoltas por membrana, cada uma com cerca de 50 nm de didmetro, chamadas de vesiculas sindpticas (Figura 5.Sa). Essas vesiculas armazenam neurotransmissores, substancias quimicas utilizadas na comunica- «40 com neurdnios pés-sindpticos. Muitos terminais axonais também contém CAPITULO S Transmissao Sinaotica [REY “Termin! axonal ements pre “inal Fenda sniptca 4 FIGURAS.4 (Os compenentes de uma sinapse ‘quimica. vvesiculas maiores, com cerca de 100 nm de diimetro, denominadas granulos secretores, Os granulos secretores, pelo seu contetido proteico solivel, parece escuros 4 microscopia eletrénica, sendo, por isso, denominados vesiculas gran- des e eletronicamente densas* (Figura 5.56) Acumulagdes densas de proteinas na e adjacentes & membrana plasmética, de ambos os lados da {enda sinéptica, sio coletivamente denominadas dife- renciagdes da membrana. No lado pré-sindptico, proteinas projetam-se para 0 citoplasma ao longo da face intracelular da membrana, parecendo um campo de pequenas pirimides. As pirimides ¢ a membrana de onde se projetam sii, de fato, os sitios de liberacéo de neurotransmissores, denominados zonas ativas. As vesiculas sinépticas sio agrupadas no citoplasma adjacente ’s zonas ativas (ver Figura 5.4) ‘Oactimulo denso de proteinas dentro e logo abaixo da membrana pés-sindp- tica & denominado densidade pés-sindptica (DPS). A densidade pos-sinaptica contém os receptores pés-sindpticos, que convertem os sinais quimicos inter- celulares (4e,, neurotransmissores) em sinais intracelulares (Le., uma mudanca no potencial de membrana ou uma mudanga quimica) na célula pds-sinéptica Como veremos, a natureza da resposta pés-sindptica pode ser bastante variada, dependendo do tipo de receptor proteico que é ativado pelo neurotransmissor. Sinapses Quimicas do SNC. No SNC, os vérios tipos de sinapse podem ser diferenciados pela parte do neurénio que serve de contato pés-sindptico ao ter- minal axonal. Se a membrana pés-sindptica est em um dendrito, a sinapse & chamada de axodendritica, Se a membrana pés-sindptica esté no corpo celular, asinapse é chamada de axossomatica. Em alguns casos, a membrana pés-sinép- tica esté em outro axdnio, e essa sinapse é chamada de axoaxénica (Figura 5.6). Quando o axénio pré-sinéptico contata um espinho dendritico pés-sinéptico, °N. de THs fee das esclassnipias, que so peguena eleton-liidas (tans fie elerons) ~ a8 85 (€o ings. small eeton-lucidsyuptic ves) PARTE! Fundamentos A FIGURAS.S Sinapses quimicas vistas por microscopia eletrniea. (a) Uma sinapse exctatria rapida ro SNC. b) Uma sinapse ne SNP, com numerosas vesiculas densas. Fonte: imagem aaap- {ada de Heuser e Reese, 1977, p. 662; imagem b des mesmas autores, p. 278) A FIGURA 5.6 [Arranjos sinépticos no SNC. (a) Uma sinapse axodenditica,(b) Uma sinapse axossomética, (6) Uma sinapse axoaxénica CAPITULO S Transmissao Sinaotica [REZ || 7 Meno © Terminals pré-singpicos \ \ Espinho dendrtico —_ pés-sinaptico \ Axénio \ elementos | }-~Axénio © Pés-sinapticos — (@) rials pr -sinépticos je @ Zonas aivas a sinapse & chamada de axoespinhosa (Figura 5.7a). Em determinados neu- rOnios especializados, os dendritos fazem contato com outros dendritos, e a sinapse & chamada de dendrodendritica, Os tamanhos e formas de sinapses no SNC variam amplamente (Figura 5,7a-d). Os detalhes minuciosos da estrutura sindptica podem ser estudados apenas sob a poderosa magnificacio da micros- copia eletrénica (Quadro 5.2) As sinapses do SNC podem, ainda, ser classificadas em duas categorias gerais, com base na aparéncia das diferenciages de membrana pré e pés-sindpticas. As sinapses nas quais a diferenciagao de membrana no lado pés-sindptico é ais espessa que no lado pré-sinaptico sao chamadas de sinapses assimétricas, (ou sinapses tipo I de Gray; e aquelas nas quais as diferenciagdes de membrana so similares na espessura sio chamadas de sinapses simeétricas, ou sinapses tipo 1 de Gray (Figura 5.8). Como veremos mais adiante neste capitulo, essas dife- rengas estruturais estio relacionadas com diferengas funcionais. As sinapses tipo I de Gray sio geralmente excitatérias, ao passo que as sinapses tipo II sio mais comumente inibitérias. 4 FIGURAS7 Varias formas e tamanhos de st rnapses no SNC. (a) Sinapse axoes- pinhosa: um pequeno terminal axo- hal contata um espinho dendiitico Pés-siniptice, Observe que os ter Iminais pré-singpticos podem ser re ‘conhecides pelas suas multas ves ‘ulas, © 08 slementos pés-sinapicos possuem as. densidades pés-sinap- ticas. (b) Um axsrio ramvfca-se em {dois terminais pré-sinaptcos, sendo lum maior que o otto, e ambos conta tam 0 soma pés-sinaptico.(e) Um ter minal axonal maior que © ermal cor- {aa 6 envalve 0 soma pés-sinéptco, (@) Um terminal axonal pré-sinapt- ‘co maior que @ normal contata cinco ‘espinnos dendrticos_pés-sinantcos, ‘Observe que as sinapses maiores 18mm mas zones atvas. UN seke A ROTA DA DESCOBERTA Por Amor aos Espinhos Dendriticos por Kristen M. Harris Artis yz gun u a! através do miroscino« vi lum espinho dendritico, fol amor & primeira vista, © esse ‘caso nunca torminou. Eu era uma pés-graduanda no novo programa de neuroblologia © comportamento na Univers {ade de Ilinois, © aquele era, de fato, um periodo excitarte nas Neurociéneias. Em 1978, 0 encontro da Society for Neuroscience teve cerca de 5 mil paticipantes (atualmente ‘slo cerca de 25 mil ¢ 0 meu ndmero de sécia, que obtve no primeiro ano da escola, era (e permanece) 250. Eu tinha a esporanga de descobrir que um espinho den- fico “experimentado™ mudaria com o treino de animals, © ‘de poder, pela coloracio de Golgi, quanifiear as mudangas. ro numero e na forma dos espintos. Avidamente, eu desen- volvi um projeto atamente eficiente,preparando encétalos de ‘muitos ratos de uma ver, seccionando-os completamente, ve- tifeando se a coloragao com prata tnha funcionado, , enti, armazenando as amostras em butanol, quanto recrutava os- ludantes de grasuagdo para audar na preparagdo das mnas para microscopia. Para nossa tisteza, meses depois desco- brimes que a prata hava sido lavada das céllas. Nao havia células para analisar,e o rojeto moreu prematuramente Entetanto, tive a eorte de encontrar o professor Timothy TTeyler em um forum de discussao cientfica da Gordon Researen Conference. Ele tinha recentemente trazida da Noruega para os Estados Unidos a téenica de preparagso de fatias hipocampals, © estava se mudando de Harvard para uma nova escola de mecicina, em Rootstown, Ohio. Eu estava ‘completamente encantada pelos conroles experimentals que as fatias enceflicas poderiam oferecere, assim, desenvo'i tum procecimento de Golgi para fatas e fnakzel meu douto- rado com Teyle. Dessa vez. eu prepare! uma fatia por vez, '@ como pode ser visto na Figura A, os espinhos dencitcos. {foram visualzados com pertelgdo. Lamentavelmente, quant ‘capes precisas e mecidas de formas dos pequenos espinhos, ‘estavam alm da resolucao da microscopia éptica, Enquanto eu fazia a minha pés-graduacso, fiz um curso {de verdo de neurobilogia nos Marine Bilogical Laboratories [Woods Hole, Massachusetts) La, aprend nicialmente a m= ‘croscopiaeletrénca tridimensional de seceSo seraca (2DEM, ‘da qual eu rapidamente me torei adicta Com a SDEM, era Figura A Figura 8 ‘Nide T. Coresporde suns forma espciszada de teu endopis rio, escorveds em geteminadosespinhos dettces no SNC. possivel reconstru dents, axénios @ céluas gli, @ no apenas medi €contarespinhos dendirticos, mas veras sinap- 1505 formadias, o que estava dentro dolas © como as células glias se associavam 8s sinanses (Figura 8). A 3DEM oferece ‘grandes possbiades para descobertas. Minha vida contnua dedicada a descobrir os processos de formagao das sinapses (eda pastcidade durante o aprendizado e a meméria no SNC. No inicio da minha carrer, enquanto a revolugso da bio ‘ogi molecular ganhava destaque, apenas uns rros estudan- tes € pesquisadores comparthavam comigo 0 entus'asmo pela 3DEM. Essa tendéncia mudou signifcatvamente quando eurocietistas vieram a reconhecer & importéncia de com preender como as moléculas funcionam associadas a orga- elas intracellares er pequenos espagos, como denciitos ‘ espinnos. Além disso, todas os mapas da crcuitaria neural {deve incur sinapses. Essesinoresses araram cienistas de ‘campos distintos, fazenco da 3DEM até mais exctante, tanto {ue oImageamento eo processo de reconstruio de imagens | ‘esto pasando de manual para automstico, A Figura C mostra, uma 3DEM representatva, com organelas codfcadas por cor ‘© componentes sinapticos. E emocionante fazer parte deste Crescimento, So abundantes os novas acrados eobre a plas- ‘eldade da sinapse durante as mudancas normais da fungao cencetdica © durante as atteragdes em doengas que tragica- ‘mente nos afetam como seres humanos. CAPITULOS Transmssao Sinaotican [REY ‘A Jungao Neuromuscular. Jungées sinépticas também existem fora do SNC. Por exemplo, os axdnios do sistema nervoso visceral inervam as glindulas, os miisculos lisos e o coragio. Sinapses quimicas também ocorrem entre axénios de neurdnios motores da medula espinhal eo misculo esquelético, Esta sinapse é chamada de jungio neuromuscular ¢ possui muitos dos aspectos estruturais das sinapses quimicas no SNC (Figura 5.8). A transmissio sinéptica neuromuscular ¢ répida e confidvel. Um potencial de ago no axdnio motor sempre causa um potencial de aco na fibra muscu lar que cle inerva. Essa infalibilidade ¢ justificada, em parte, por especializages estruturais da juncio neuromuscular. Sua mais importante especializagio € 0 tamanho ~ é uma das maiores sinapses no corpo. O terminal pré-sindptico con tém um grande niimero de zonas ativas. Além disso, a membrana pés-sinép- tica, também chamada de placa motora terminal, contém uma série de dobras na superficie. As zonas ativas pré-sinSpticas estio precisamente alinhadas com essas dobras nas jungdes, ea membrana pés-sinéptica das dobras tem uma alta densidade de receptores para neurotransmissores. Essa estrutura assegura que muitas moléculas de neurotransmissores sejam liberadas de forma focalizada sobre uma grande superficie quimicamente sensivel da membrana. ‘Muito do que conhecemos sobre o mecanismo de transmissio sinéptica foi primeiramente estabelecido nas jungdes neuromusculares, uma vez que elas s80 mais acessiveis aos cientistas do que as sinapses do SNC. As junsées neuromus culates sao também de considerivel interesse clinico; doengas, drogas e vene nos que interferem nessas sinapses quimicas tém efeito direto sobre as funges vitais do corpo. 5 PRINCIPIOS DA TRANSMISSAG SINAPTICA QUiMIcA Considere os requisitos bisicos para a transmissio sindptica quimica. Deve haver um mecanismo para a sintese dos neurotransmissores ¢ seu consequente “empacotamento” dentro das vesiculas sinapticas, um mecanismo que cause 0 derramamento de neurotransmissores das vesiculas na fenda sindptica em res posta a um potencial de agdo pré-sindptico, um mecanismo para produzir uma resposta elétrica ou bioquimica ao neurotransmissor no neurbnio pés-sinép. tico, e um mecanismo para remogio dos neurotransmissores da fenda sinép- tica. E, para serem titeis & sensagdo, & percepsdo e a0 controle do movimento, todos esses eventos devem ocorrer de maneira muito répida, dentro de milisse gundos, Nao é de se admirar que os fisiologistas tenham sido inicialmente céti- cos sobre a existéncia de sinapses quimicas no sistema nervoso! Felizmente, gracas a virias décadas de pesquisa a respeito desse tépico, agora podemos compreender como muitos aspectos da transmisséo sinéptica podem ser executados com tanta eficiéncia. Aqui, apresentaremos uma visio geral dos principios bésicos. No Capitulo 6, examinaremos em maior profun didade os neurotransmissores individuaise seus modos de ago pés-sindpticos. Neurotransmissores Desde a descoberta da transmissio sindptica quimica, pesquisadores tém identi ficado neurotransmissores no SNC, Nossa atual compreensio é de que os prin- cipais neurotransmissores estio dentro de uma de trés categorias quimicas: (1) aminodcidos, (2) aminas e (3) peptideos (Labela 5.1). Alguns representantes dessas categorias sio mostrados na Figura 5.10, Os neurotransmissores aminodci- dos e aminas s4o pequenas moléculas orginicas contendo pelo menos um stomo de nitrogénio, os quais sto armazenados em vesiculas sinéptcas e dela liberados. even wire 0 (0) comentara —@) mensrane A FIGURA SS Duas categorias de diferenciagées dde membrana em sinapses do SNC. {@) As sinapses tpo | de Gray sto as- Simétrcas ¢ geralmente excitatérias. (b) As sinapses tipo Il de Gray s4o Smétrcas geralmente ini trias. PARTE! Fundamentos 4 FicuRAs.9 ‘A Junge neuromuscular. A membrana pés-sindptica, chamada de placa motora, contém ‘dooras juncinals com numerosos recestores para neuretransmissores. Vesiculas—__| sinépticas = Zona ava _ Fenda sinipica Dobra juncional Fibra muse pés-singpica ~ Terminale ogito da pre-sindpicos placa metora (ps singptca) Os neurotransmissores peptidicos sio moléculas grandes ~ cadeias de aminoé- cidos ~ armazenadas e liberadas de grinulos secretores. Como discutido previa- mente, grinulos secretores ¢ ves{culas sindpticas sio frequentemente observados ‘nos mesmos terminais axonais. Consistentemente com essa observasao, écomum encontrarmos peptideos nos mesmos terminais axonais que contém neurotrans- missores aminas ou aminodcidos. Como discutiremos em breve, esses diferentes neurotransmissores serdo liberados sob diferentes condigées. CAPITULO S TABELA 5.1 Os Principais Neurotransmissores ‘Arinogeldos Ambas Pepitdeon Acido paminobutco —Acatlcolina ACK) ——_Caleitacnna (CCK) (GABA) Dopamina (DA) Dinorfina, atutamato (6k) Adrenaina Ercetainas (End Gicina Hstamina Neaceti-aspart-ghtamata Noracreralna (NA) wang) Sertonina =H) Neropeptieo Y Somatosiatina Substénca P Hormén tberador de treotona TRH) Polipeptiges intestinal vacotvo (7) goon oon oie om He on Niip—CH—COOH NCH NCH COOH @ a aaa i ° Hy He ‘9H C1)~6 0c Cre —N—C wl Vc —cH, ns oy 8 » Ot) © ach NA © caone © og8ni0 © Nivogénio O Hetrogtlo an © Emote Arg Pro Lis Pro Gin Gin Pho Phe Gli Lou Met eo ‘Substincia P A FIGURA 5.10 Nourotransmissores reprosentativos. (a) Os neurotransmissores do tipo aminoscidos:gl- tamato, GABA e glcina. fb) Os neurevansmissores do tise aminas:aceticoina e noradrena- lina. (¢] 0 neurotransmissor peptisice substincia P. Para maires detalnes sobre as abrevia- turas ea estutura quimiea des aminoacices companentes da susstinciaP, ver Figura 3. 4b.) “Trangmissdo Sindotion PARTE! Fundamentos Diferentes neurénios no SNC liberam diferentes neurotransmissores. A velocidade da transmissio varia amplamente, Formas répidas de transmis- so duram de 102 100 ms e, em sua maioria, sao mediadas no SNC pelos ami- noicidos glutamato (Glu), dcido 7-aminobutirico (GABA) ou glicina (Gli) ‘Aamina acetilcolina (ACh) medeia a transmissao sinéptica répida em todas as jungdes neuromusculares. Formas mais lentas de transmissio sindptica podem durar de centenas de milissegundos a minutos; elas podem ocorrer no SNC ena periferia, sendo mediadas por neurotransmissores de todas as trés categorias. Sintese e Armazenamento de Neurotransmissores A transmissio sindptica quimica requer que neurotransmissores sejam sinteti- zados ¢ estejam prontos para liberacao. Diferentes neurotransmissores sao sin- tetizados de diferentes maneiras. Por exemplo, o glutamato ¢ a glicina estio entre 05 20 aminoécidos que sio os blocos de construgio utilizados na sintese proteica (ver Figura 3.4b); consequentemente, eles sio abundantes em todas as células do corpo, incluindo os neurénios, Em contrapartida, o GABA e as, aminas sio produzidos apenas pelos neurénios que os liberam. Esses neuré rnios contém enzimas especificas que os sintetizam a partir de varios precurso- res metabélicos. As enzimas envolvidas na sintese de ambos os neurotransmis- sores, aminodcidos e aminas, sio transportadas até o terminal axonal, e, nesse local, elas rapidamente promovem a sintese de neurotransmissores. ‘Uma ver sintetizados no citosol do terminal axonal, os neurotransmissores aminofcidos € aminas devem ser captados pelas vesiculas sinépticas. Concen- trar esses neurotransmissores dentro da vesicula é o trabalho dos transporta- dores, proteinas especiais embutidas na membrana vesicular Mecanismos bastante distintos sao usados para sintetizar ¢ armazenar pep- tideos nos granulos secretores. Como aprendemos nos Capitulos 2 3, os pepti- deos sio formados quando aminodcidos sao polimerizados nos ribossomos do corpo celular. No caso dos neurotransmissores peptidicos, isso ocorre no reti culo endoplasmético (RE) rugoso. Em geral, os peptideos longos, sintetizados no reticulo endoplasmitico rugoso, sio clivados no aparelho de Golgi, produ- zindo fragmentos menores, sendo um deles o neurotransmissor ativo. Os granu- los secretores contendo os peptideos processados no aparelho de Golgi despren- dem-se dessa organela e sio transportados ao terminal axonal por transporte axoplasmético, A Figura 5.11 compara a sintese ¢ 0 armazenamento dos neu- rotransmissores aminoacidos e aminas com os neurotransmissores peptidicos Liberagao de Neurotransmissores A liberasao de neurotransmissores & desencadeada pela chegada de um poten- cial de agdo ao terminal axonal. A despolarizagio da membrana do terminal causa abertura de canais de céleio dependentes de voltagem nas zonas aivas. Esses canais de membrana sio muito similares aos canais de s6dio que discuti- ‘mos no Capitulo 4, exceto que eles sio permeaveis ao Ca’*, em ver de ao Na’ Ha uma grande forga condutora impulsionando o Ca® para o interior. Lembre- se que a concentragio interna de célcio ~ [Ca"'],~ em repouso é muita baixa, apenas 0,0002 mM; portanto, o Ca** inundaré o citoplasma dos terminais axo- nais assim que os canais sejam abertos. A elevacdo resultante na [Ca], 0 sinal que causa a liberacio dos neurotransmissores da vesicula sinSptica. ‘As vesiculas liberam seus contetidos por um processo denominado exoci- tose. A membrana da vesicula sinéptica funde-se com a membrana pré-sinép- tica nas zonas ativas, permitindo que o conteiido da vesicula seja derramado na fenda sinéptica (Figura 5.12). Os estudos com sinapses gigantes do sistema nervoso de lula mostraram que a exocitose pode ocorrer muito rapidamente, CAPITULOS Transmissao Sinaotica EE) Vesioulas sinapticas @ A FIGURA 5.11 Sintese ¢ armazenamento dos diferentes tipos de neurotransmissores. (a) Pep- tideos. © 0 peptces precursor 6 sintelizado no reticulo endopiasmatice rugoso, {0 precursor peptide é civade no aparelne de Gals, procuzinée © reuretransmissor atve. ® As vesiculas secretoras contendo os peptideos processados ariginam-se do paren de Golg © Os granuios secretores sio transportados ao longo do axénio até © terminal onde os peptideos #80 armazenados, (o) Neuotransmissores dos nos am= edcidos e aminas. © As enzimas converter meléculas precursoras em neurotransm's- sores no ctoso). 2 Os transportaderes proteicos carregam os neurotransmissoves para nro da vesiculasinéptica no terminal axonal, onde ficam armazenacos. Regito Pré-sndpica Regito pésndpea ‘A FIGURA 5.12 A lberacae de nourotransmissores por exocitose. © A vesicula caregada com neuto- ‘ransmissor, em resposia a0 2 infuxo de Ca" através de canais dependentes de vohagem, { ibera seu cortetdo na fenda singpica pela fustio da membrana vesicular com ammemorana, pré-sindptica, e, por fim, 2 recciaca por um processo de endocitose, PARTE! Fundamentos em 0,2 ms apés o influxo de Ca** no terminal. As sinapses em mamiferos, as quais geralmente ocorrem em temperaturas mais altas, so ainda mais répidas. A exocitose €répida porque o Ca entra precisamente nas zonas ativas, onde as, sinapses estio prontas e esperando para liberar seus contetidos. Neste “micro- dominio” local que cerca a zona ativa, 0 calcio pode alcangar concentragbes relativamente altas (maiores que 0,01 mM). © mecanismo pelo qual a [Ca], estimula a exocitose tem estado sob inves- tigagdo intensa. A velocidade da liberagio de neurotransmissores sugere que as vesiculas envolvidas jé estejam “atracadas” nas zonas ativas. Acredita-se que 0 ancoramento envolva interagdes entre proteinas da membrana vesicular ¢ da membrana da célula pré-sinaptica na zona ativa (Quadto 5.3). Na presenca de J, essas proteinas alteram suas conformagées, de modo que as bicamadas lipidicas das membranas vesicular e pré-sindptica se fundam, for- ‘mando um poro que permite que o neurotransmissor escape para a fenda sinép- tica, A abertura desse poro de fusio exocitica continua a se expandir até que a membrana vesicular esteja completamente incorporada a membrana pré-sinép- tica (Figura 5.13). A membrana vesicular é posteriormente recuperada por um processo de endocitose, ¢ a vesicula reciclada é recarregada com neurotrans- missor (ver Figura §.12). Durante os periodos de estimulagao prolongada, as vvesiculas sio mobilizadas a partir de um estoque de vesiculas que est ligado a0 citoesqueleto do terminal axonal. A liberacio dessas vesfculas do citoesqueleto e seu ancoramento as zonas ativas também sio dependentes da elevacio da [Ca], Os grinulos secretores também liberam neurotransmissores peptidicos por exocitose, de uma maneira dependente de célcio, mas comumente fora das zonas ativas. Como os sitios de exocitose dos grinulos localizam-se & distancia dos sitios de influxo de Ca", os neurotransmissores peptidicos normalmente nao sao liberados em resposta a cada potencial de agao que chega ao termi- nal. Em ver disso, aliberagio de peptideos geralmente requer uma série de alta frequéncia de potenciais de agio, de forma que a (Ca, através do terminal possa atingir os niveis exigidos para a liberacao longe das zonas ativas. Dife- rentemente da liberagio répida de neurotransmissores como os aminodcidos as aminas, aliberagao dos peptideos & um processo vagaroso, levando 50 ms Receptores para Neurotransmissores e seus Sistemas Efetores Os neurotransmissores liberados dentro da fenda sinaptica afetam os neurd- ios pés-sindpticos por se ligarem a proteinas receptoras especificas que estio embutidas nas densidades pés-sindpticas. A ligagao do neurotransmissor 20 receptor é como inserir uma chave em uma fechadlura isso causa uma mudanca conformacional na proteina, e esta, entio, pode funcionar diferentemente Embora haja bem mais de 100 diferentes receptores para neurotransmissores, cles podem ser divididos em dois tipos: cana iénicos ativados por neurotrans- missores e receptores acoplados a proteinas G. Canais Iénicos Ativados por Transmissores. Receptores conhecidos como canais iénicos ativados por transmissores sio proteinas transmem brana, compostas por quatro ou cinco subunidades, que, juntas, formam um poro entre elas (Figura 5.14). Na auséncia do neurotransmissor, o poro do receptor esti frequentemente fechado. Quando o neurotransmissor se liga a sitios especificos na regiio extracelular do canal, ele induz uma mudanga con- formacional - uma delicada torgao das subunidades -, a qual, em microssegun- dos, causa a abertura do poro. A consequéncia funcional depende de quais fons podem atravessar o poro. Como Lacar* uma Vesicula leveduras #0 organismos unicellares apreciados por fa- Zerem a massa crescere fermentarem o suco de wa para produtiro vino. Notavelmente, essas humides leveduras tim algumas simisrdades com as sinapses quimicas em nosso ‘onoétalo, Pesquisas recentes masiram que a8 proteinas quo Controlam a secrecio em leveduras @om sinapses apresentam ‘apenas pequenas diferengas. Aparentemente, essas molécu- las s8o to tis que tém sida conservadas ao longo de mais| {de um bil de anos de evolugdo e esto presentes em tocas {8 oéllas eucaristioas © articio para uma rapid fungao sindptica ¢ cisponibi- lzar vesiculas cheias de neurotrarsmissores no lugar exato = a membrana préssindptica ~ 6, entdo, fazélas fundlr no) ‘momento certo, quando o potencial de a¢do causa um alto pulso na concentracdo de Gat” no ctosol. Esse processo de, ‘exocitose & um tipo especial de uma atvidade celuar mais eral, 0 tréfego ce membranas. As células ‘ém muitos tipos ‘de membranas,incuindo as que delimtam a propria céula, a ‘membrana nuclear, 0 reticulo endoplasmstico, 0 aparetho de Golgi ¢ véris tipos de vesiculas. Para evtar 0 caos in- tracelular, cada uma deseas memoranas & movimentada e distrbuida para locals especticos dentro da célula. Apés {2 dstrbuigéo, um tipo de membrana trequentemente deve fundir-se com outro tipo. Uma maquinaria molecular comum fo desenvolvca para a dstiouigdo @ afusso de todas ossas ‘membranas, e pequenas variagbes nessas moléculas deter- ‘minam como e quando 0 trétego de membranas ocorrerd ‘Aligario ea fusto especiicas de membranas parecem de- ponder do uma famfia de proteinas, denominadas SNARE," ‘a5. quais foram iniciaimente encontradas em leveduras. [SNARE 6 um acrénimo bastante complexe para detnr aqui, ‘mas 0 nome (no inglés) define perfeitamente a funcao dessas proteinas: proteinas SNARE permitem a uma membrana lagar utva proteina. Cada proteina SNARE tem uma terminagao lpoffica, que se encoriva embutida na membrana, © outa ‘exremidade projetando-se para o chosol. As vesiclas pos- uem "V-SNARES", © as membranas plasméticas possuem “LSNARES" (0 t ver do inglés, target, que signifca alo, referindo-se & membrana que é lvo das vesicuas). As ex tremidades citosdicas desses dois tpos complementares de 'SNAREs podem se ligarfrmemente uma a outra, permitindo ue a vesiculafique atracada fimemente & membrana pré- “Singptica e somente a ela Figura A). Embora os complexos de proteinas v-SNAREs © {-SNARES forrem a principal conexao entre vesiculase ‘branas-alvo, um grande e malcompreencido arranjo de outras proteinas pré-sinépticas se grudam 0 complexo SNARE. [Nao conhecemos a fungao de todas elas, mas a sineptotag- ‘nina, uma proteina vesicular, 6 um sensor citca de Ca™ que “N.do 0 tule orga! deste quar, “How fo SNARE a vescue" {aziaum vocadiho, sau perdi, enive a sigla SNARE eo verb nes {0 snare, que sigiieaavacar {ama embareapte) ou plenderaigua, 2a porte ge una armadiha ou la. N. do. SNARE signifies receptor para SNAP: SNAP significa prota | solve dessa do NSF (do eis, slute NSF attachment pote por sua ver, NSF ffer-s a um iatorproteicaenvohide na exectse, (he bid por M-eumatcnia (eo ibe etiyimaoinice sonst ‘Reton. Os names de proteins podem ser come as bovecss ustas| ‘abe, em que uminame esconde ore, que seconde mals ovo, assim poraarte CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica rapidamente inicla a fusdo vesicular e, portant, a lberagdo de nowolransmseores, Na membrana pré-sindptica, 08 ea. nis de Ca!* podem formar parte do complexo de ancora- ‘mento. Como o¢ canals de Ca’ estdo muito préximos 4s ve- sicuias ancoradas, o infuxo de Ca pode iniciar a lberagso de neurotransmissores com uma velocidade surpreendente — cerca de 60 js em uma sinapse de mamiferos & temperatura Corporal. O SNC tem multas variedades de sinaptotagminas, incluindo uma que é especiaizada para ransmissao sinéotica excepcionalmerte répida. Ha um longo caminho a perconer antes de compreender- mos todas as moléculas envolvidas na transmise ao singptica. Enquanto isso, poderos contar com as leveduras para for- recor um delicioso alimento (e bebida) para o cérebro, para estimular 0 pensamento. Neuananiesor Vesta Snapiotgmina Figura Prateinas SNARE efuso vesicular. 125 PARTE! Fundamentos > FIGURA 5.13 Uma visSe panorémica, do “ponte de vista dos receptor era. ‘glo de neurotransmissores. (a) Vi So da superficie exracelular da zona atva na jungde neuromuscular de uma "a. Acrecta-se que as particulas sejam ‘canals de calcio. fb) O terminal pre nptice fol estimulade a liberar neu- rotransmissores. Os poros da fusio fexoctica ecorem onde as vesiculas Singpscas se fundem com a membra- ra pré-sinaptica © liberam seus con- teutlos. (Fant: Heuser © Reese, 1975) A FIGURA 5.14 A esirutura de um canal idnico ati vado por neuratransmissor. fa) Visio lateral de um canal i6nico ativado por ‘ACh, () Visio superior do canal, mos- tuando 0 pore ao centro de cinco su- bunidases, Possiveis de ciclo Poros ~ aa tusao fexccttica © Os canais iénicos ativados por transmissores geralmente nao apresentam o mesmo grau de seletividade inica que os canais idnicos dependentes de volta- gem, Por exemplo, os canais idnicos regulados por ACh na jungio neuromus- cular sio permesveis a ambos Na’ e K’, Ainda assim, como regra, se os canais abertos forem permeaveis ao Na’, o efeito resultante ser a despolarizagao da membrana da célula pés-sindptica, que deixa de estar no potencial de repouso (Quadro 5.4), Uma vez que isso tende a trazer o potencial de membrana para 6 limiar de geracao do potencial de agio, 0 efeito é denominado excitatério. A despolarizagio transitéria do potencial da membrana pés-sindptica causada pela liberacao de neurotransmissor é denominada potencial excitatério pés- inptico (PEPS) (Figura 5.15). A ativagio sindptica de canais idnicos abertos por acetilcolina e por glutamato causa PEPSs, Se os canais ativados por transmissores sio permedveis ao Clr, o efeito final seri de hiperpolarizagio da célula pés-sinaptica (uma ver que o potencial de equilibrio do cloreto é comumente negativo; ver Capitulo 3), Como a hiper- polarizagéo tende a levar o potencial de membrana para longe do limiar de geracio do potencial de agio, o efeito é denominado inibitério. A hiperpolari- zasao transitéria do potencial de membrana pés-sindptico causada pela libera- «a0 de neurotransmissor pela pré-sinapse é denominada potencial inibitério ‘PSs-sinéptico (PIPS) (Figura 5.16). A ativacao sinéptica de canais idnicos aber- {os por glicina ow GABA causa um PIPS, Discutiremos PEPS e PIPS mais deta- thadamente em breve, quando analisarmos os principios da integracao sindptica Receptores Acoplados a Proteinas G. A transmissio répida nas sinapses quimicas é mediada por neurotransmissores aminodcidos ou aminas agindo diretamente em canais iénicos. Entretanto, todos os trés tipos de neurotrans- missores, agindo em receptores acoplados a proteinas G, podem gerar ages ol Soke CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica ra Potenciais de Inversao 10 Capitulo 4, vimos que quando os canals de sédio regu- lados por voltagem abrem durante o potencial de a¢30, ‘oa entra na célula evando & desrolarizacio répida do po tencial de membrana até quo el se aproxime do potencial de ‘equlibvio do s6dlo, Ey, cerca de 40 mV. Diterentemente dos canais dependentes de volagem, entretanto, muitos canais| ‘nicos atvados por neurotransmissores nao séo permedves um tnica tipo de fon. Por exemplo, 0s canals inicos regu Jados por ACh na jungo neuromuscular s4o permedveis 2 ambos Na* @ K’. Discutremos as consequéncias funcionais| da ativagdo desses canais, No Capitulo 8, aprendemos que o potencial de membrana (Va) pode ser calculado utlizando-se a equacio de Goldman, ‘2 Qual lova em conta as permeabilades relatvas da mem- bbrana a cada um dos diversos ions (ver Quadro 3.3) Se a ‘membrana fosse igualmonte porredvel ae Na” ao K*, como ‘acontecera se muitos canais ibnicos dependentes de ACh ou ‘glutamate estivessem abertos, ent o V teria um valor entre Ey € Ex, cerea de 0 mV, Portanto, a corrente nica fii atra- \v65 dos canals em uma direco que leva o potencil para perio ‘de 0 mY. Se o potencial de membrana fosse < O mi antes da ‘aplicagdo da ACh, como geralmente 6 o aso, a drecdo do) fiuxo da corrente resuitante através dos canaisinicos depen- ddontes de ACh seria para dentro, causando a despolarizao. Envetanto, seo potencial de membrana fosse >0 mV antes da ‘aplicagio da ACh, a diregdo do flxo da corrente resultante seria para fora, fazendo © potencial de membrana se tomar ‘menos positive, (© xo da conente idnica em diferentes potenciais de ‘membrana pode ser plotado em um grafico, como mostrado na Figura A. Esse tipo de grético 6 chamado de grifco I-V {eno que se refere & corrent nica e V8 vottagem da mem bbrana). 0 valor erlico do potencial de membrana, no qual 0 sentido do fuxo da corrente se inverte, ¢ chamado de poten- cial de inversfo. No cago mostrado, o potencial de invere So Seria de 0 mV. A determinago experimental de um potencial de inversio, portant, ajuda a identiicar os tpes de fons 20s {quais a membrana 6 permoavel Se, 0 modificar a pereablidade relativa da membrana a ) 0-2) CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica 131 Bactérias, Aranhas, Cobras e Pessoas que a bactéria Clostraium botulinum, a8 aranhas viivas- “negras, as cobras eas pessoas tém em comum? Todas ‘las produzem toxinas que atacam a transmissfo sinéptia | {uimica que ocorre na juncde neuromuscular. O botulsmo 6 ‘causado por viros tipos de neurotoxinas botulnicas que so produzidas pelo crescimento do C. botulinum em alimentos ‘enlatatlos inadequadamente. (© rome vern dla palavra latina | botulus, que significa linguga, indicando que 2 doenga in- cialmente ora associada & care malpreservada nesse pro- dduto) As toxinas botulnicas sdo potentes bloqueactores da transmissio neuromuscular; tem sido estimado que cerca de 10 molécuias dessas toxinassejam suficientes para bloquear uma sinapse colinérgica. As toxinas botulinicas séo enzimas ‘extvaordinariamente especiicas que destroem algumas das proteinas SNARE nos terminals pré-sndpticos, proteinas es- tas quo so crficas para a liberacio de neurotransmissores (er Quadro 5.3) A ado espectica dessas toxinas fez delas| Importantes instrumentos na pesquisa incial sobre SNARES, (© veneno da aranha vievacnegra, embora apresente um rmecanismo de acio diferente, também exerce efeitos fa- tais, afetando a lberacdo de neurotransmissores (Figua A) (© veneno contém a atotoxina, a qua niialmente aumenta, depois elimina a lberag4o de ACh na jun¢4o neuromus- cular. Um exame com microscopia eletrnica das sinapses fenvenenadas com o vereno da vidva-negra revela que 08 terminals axonais encontramy-se inchados ¢ perderam a8 ve- siculas sindpticas. A ago da latrotoxina, urna molécula pro- teica, néo 6 completamente entendida. O vereno se iga com proteinas do melo exracelular da membrana pré-sinaptica & forma um poro que despoiariza o terminal, permitinde que 0 ‘Ca? entre desencadeio uma répidao completa deplogao do ‘neurotransmissor. Em alguns casos, 0 veneno pode induzir 2 lberacao de newrotransm'ssor mesmo sem a necessidade de Ca’ talvez po interagirdiretamente com as roteinas da liberagdo de neurotransmissores. ‘A picada de uma cobra da ia de Taiwan também resulta, no bloqueio da transmissio neuromuscular em sua vitima, 'por outro mecanisio. Um dos compostos atvos do veneno dda cobra, chamado de a-bungarotoxina, 6 um peptides que s@ liga fortemente aos receptores colinérgicas nicotiicos pés-sinépticos, e sua remoeao leva dias. Entretanto, frequen “emente nao na tempo hab para sua remogdo, uma vez cue ‘© veneno impede a ativardo de receptores nicotinicos pela ‘ACh, de forma que causa a paralsia da musculatura respira- teria das vitimas. Nos, seres humanos, a produzimos uma grande quantl- dade de substancias quimicas que “envenenam" a transmis- fo sindptica na junco neuromuscular. Originalmente mot- vado pela pesau'sa de armas quimicas, esse esforgo levou 20 desenvolvimento de uma nova classe de compostos, cha- mados de organofosforados. Estes compostes s40 inbtS- Fis ireversiveis da ACHE e, por prevenirem a degradacio da ACh, eles causam o acimulo desta e provaveimente matam 8 viimas por causarem a dessensibilzagto dos receptores calinérgicos. Hoje, os oxganofestoradios sio utiizades como inseticas, como 0 paration,e s8o toxics para eres huma- nos quando em atas doses. Figura “Aras vivas-negras. Fonte: Matthews, 1985, p. 174) Anteriormente, mencionamos que gases dos nervos podem interferir com a transmissio sindptica na jungio neuromuscular por inibirem a acetilcolines- terase. Essa interferéncia representa um tipo de acao farmacolégica em que os farmacos inibem a funcio normal de proteinas especificas envolvidas na trans- missio sindptica; esses farmacos sio chamadas de inibitérios. Os inibitérios dos receptores para neurotransmissores, denominados antagonistas de receptores, ligam-se aos receptores e bloqueiam (antagonizam) a a¢io normal do transmissor, ‘Um exemplo de um antagonista de receptor ¢ 0 curare, um veneno utilizado na ponta das flechas de indigenas sul-americanos para paralisar suas presas. Ocurare liga-se firmemente aos receptores de acetilcolina nas células do miisculo esquelé- tico e bloqueia a agéo da acetilcolina, impedindo, portanto, a contracio muscular. ‘Outros farmacos seligam a receptores, mas, em ver de inibi-los, eles mime- tizam a aco dos neurotransmissores que existem naturalmente. Esses férmacos sio denominadas agonistas de receptores. Um exemplo de agonista de recep- tor & a nicotina, um derivado da planta do tabaco. A nicotina liga-se ¢ ativa > FIGURA 5.18 ‘Um registro com © métode de fixa- ‘¢80 de membrana de um canal 15- fico ativade por tansmissor. A cor Fente lonica passa ataves dos canais ‘quando eles estto abertos. Na pre- senga de neuotrarsmissor, eles ra- pidamente alternam entre os estados berio ¢ fechado. (Fonte: adaptada de Neher e Saiorann, 1982) receptores de acetilcolina no misculo esquelético. De fato, os canais idnicos ati- vvados por acetilcolina no miisculo sio também chamados de receptores coli- nérgicos nicotinicos, para distingui-los de outros receptores de acetilcolina, como os do coragio, que nao sio ativados por nicotina, Hi também receptores colinérgicos nicotinicos no SNC, ¢ eles estéo envolvidos nos efeitos de depen- déncia ao uso do fumo. ‘A imensa complexidade quimica da transmissio sindptica a torna especial- mente suscetivel a um corolério médico da “lei de Murphy’, a qual estabelece que "se um processo fisiolégico pode dar errado, ele dara errado’: Quando a transmissio sindptica vai mal, o sistema nervoso funciona mal. Acredita-se que defeitos na neurotransmissio podem estar na base de um grande niimero de distirbios neurolégicos psiquidtricos. A boa noticia é que, gragas a0 nosso crescente conhecimento da neurofarmacologia da transmissio sinéptica, os cli- nicos dispdem de firmacos novos e cada vez mais efetivos para o tratamento desses distirbios e transtornos. No Capitulo 22, discutiremos a base sinéptica de alguns transtornos psiquiétricos e seus tratamentos neurofarmacol6gicos. OS PRINGIPIOS DA INTEGRAGAO SINAPTICA Amaioria dos neurdnios do SNC recebe milhares de sinais sinépticos de entrada que ativam combinagdes diferentes de canaisidnicos regulados por neurotrans- missores ¢ receptores acoplados a proteinas G. O neurénio pés-sinéptico inte- gra todo esse complexo de sinaisiénicos e quimicos para produzir uma simples forma de sinal de resposta ou saida: potenciais de acio. A transformacao de ‘muitos sinais singpticos de entrada em um tinico sinal neuronal de saida cons- titui uma computacéo neural. 0 encéfalo executa bilhées de computagoes neu risa cada segundo de nossas vidas. Como primeiro passo para compreender- ‘mos como as computagdes neurais sio executadas, estudaremos os principios bisicos da integrasio sindptica. A integragao sinaptica € 0 processo pelo qual iltiplos potencias sindpticos se combinam em um neurdnio pés-sinsptico. A Integragao de PEPSs A resposta pés-siniptica mais elementar é a abertura de um tinico tipo de canal iSnico ativado por neurotransmissor (Figura 5.18). A corrente de entrada atra- vvés desses canais despolariza a membrana pés-sinaptica, causando 0 PEPS, ‘A membrana pés-siniptica de uma sinapse pode ter de algumas dezenas até diversos milhares de canais ativados por transmissores; a quantidade ativada durante a transmissio sinéptica depende principalmente da quantidade de neu- rotransmissor que é liberada, Andlise Quantica de PEPSs. A unidade clementar da liberasio de neu- rotransmissores é o contedido de uma tinica vesicula sinaptica. Cada vesicula ——— ? sree \z Canas ome i fs i ‘Aglcapio do neuratransmissor & porgSo da membrana, CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica contém aproximadamente o mesmo mimero de moléculas de transmissores (varios milhares); a quantidade total de transmissor liberado é algum miltiplo desse nimero, Consequentemente, a amplitude do PEPS pés-sinéptico éalgum. miltiplo da resposta ao contetido de uma tinica vesicula, Dito de outra maneira, 6s PEPSs em uma determinada sinapse sio quanticos; eles sio miltiplos de uma unidade indivisivel, o quantum, 0 qual reflete 0 nimero de moléculas neuro- transmissoras em uma tinica vesicula sindptica e o mimero de receptores dis- poniveis na sinapse. Em muitas sinapses, a exocitose de vesiculas ocorre em uma taxa muito redu- ida mesmo na auséncia de estimulagio pré-siniptica. © tamanho da resposta 1pos-sindptica a essa liberacio espontanea de neurotransmissores pode ser medido letrofisiologicamente. Essa pequena resposta é um potencial pés-sindptico em miniatura, frequentemente chamado de mini. Cada mini é gerado pelo conteiido de transmissor de uma vesicula. A amplitude do PEPS pés-sinéptico evocado por tum potencial de acio pré-siniptico 6 entao, simplesmente um niimero inter, aniltiplo (i, 1x, 2x, 3%, ec.) da amplitude do mini A anilise quantica, um método de comparacao de amplitudes de poten- ciais em miniatura e potenciais pés-sinépticos evocados, pode ser uilizada para determinar o niimero de vesiculas que liberam neurotransmissores durante a transmissio sindptica normal. A andlise quintica da transmissio na jungio neuromuscular revela que um dnico potencial de acio no terminal pré-sinap- tico desencadeia uma exocitose de cerca de 200 vesiculas sinépticas, causando ‘um PEPS de 40 mV ou mais. Em muitas sinapses do SNC, em um impressio- nante contraste, 0 contetido de uma tinica vesicula é liberado em resposta a um. potencial pré-sinéptico, causando um PEPS de apenas alguns décimos de mV. Somacao de PEPSs. A diferenca entre a transmissio excitaléria nas sinap- ses do SNC e das juncées neuromusculares nio é surpreendente. A juncéo neu- romuscular foi desenvolvida para ser infaivel; la deve funcionar sempre, e a melhor maneira dese assegurar isso ¢ gerando um enorme PEPS, Por outro lado, se cada sinapse no SNC fosse, por si prépria, capaz de desencadear um potencial de ago em sua célula pés-sindptica (como faz.a jungéo neuromuscular), entio ‘um neurénio seria um pouco mais do que uma simples estado de retransmissio. ‘Ao contrario, a maioria dos neurdnios executa computagées sofisticadas, reque- endo que muitos PEPSs sejam adicionados para produzir uma significante des polarizacao pés-sinaptica. Esse € significado da integracio dos PEPS. ‘A somagio dos PEPSs representa a mais simples forma de integrasao sindp- tica no SNC. Hi dois tipos de somagio: espacial e temporal. A somagao espa- cial consiste em adicionar PEPSs gerados simultaneamente em muitas sinapses em um dendrite. A somacio temporal consiste em adicionar PEPSs gerados na ‘mesma sinapse e que ocorrem em uma répida sucessio, dentro de intervalos de 1a 15 ms (Figura 5.19) A Contribuigdo das Propriedades Dendriticas a Integragao Sinaptica ‘Mesmo com a somagio de varios PEPSs em um dendrito, a despolarizagao provocada pode, ainda, nio ser sufciente para levar o neurdnio a disparar um. potencial de acio. Antes que o potencial de acio possa ser gerado, a corrente {que entra pelos sitios da regiao de contato sindptico deve se propagar ao longo: do dendrito e através do corpo neuronal até causa, na zona de gatilho,* uma *N. de No orginal, minis zona de go, zon de para, aparece como pein ons, ue Ieralmente seria "von deiniiaho 2s poten mn pon Far eis et laaliada no cone de Implatasio do axinis para mai eae, ver Capito 4 133 PARTE! Fundamentos -asmv @ Potenea de ag80 a ‘xo Somagio temporal Regieto.d0V, Regist doV, Peps PERS Vo ve -ssmv - 5m ome w emp we Tempo A FIGURA 5.19 Somagio de PEPSs. (a) Um potencial de ago pré-sindptico desencadeia um pequeno EPS no neurénio pés-sindotico. (a) Somagso espacial de PEPSs: quando dois ou mais $= ais pré-sindpticos de entrada estio alivos simultaneamente, seus PEPSS se somam. (e) So magio temporal de PEPSs: quando a mesma fibra pré-sinaplica sispara potencias de ag80 fom uma rpida sucessdo, seus PEPSS incviduais se somam, despolarizacio além do limiar de excitagdo. A efetividade de uma sinapse exci tatéria em desencadear um potencial de agao depende, portanto, de quio longe a sinapse esté da zona de gatilho e das propriedades de conducio da membrana dendritica Propriedades dos Cabos Dendriticos. Para simplificar a anilise de como as propriedades dendriticas contribuem para a integrasao sindptica, considera remos que 0s dendrites funcionem como cabos cilindricos eletricamente passi- ‘vos, isto é,ndo possuindo canais iénicos dependentes de voltagem (em contraste, € claro, com os axénios). Usando uma analogia apresentada no Capitulo 4, ima- gine que o influxo de cargas positivas na sinapse seja como abrir uma torneira de égua que flird através de uma mangueira de jardim com virios vazamentos (0 dendrito). Ha dois caminhos que a dgua pode seguir: por dentro da man- gucira e através dos vazamentos, Da mesma forma, hé dois caminhos que a cor- rente siniptica pode seguir: por dentro do dendrito ou através da membrana dendritica, Na medida em que as correntes prosseguem para adiante no den- drito e para longe das sinapses, a amplitude do PEPS diminuird, devido ao vaza- ‘mento de corrente idnica através dos canais de membrana. Em alguma distancia do local do influxo da corrente, a amplitude do PEPS pode se aproximar de zero © decréscimo na despolarizagéo, em fungao da distancia ao longo do den- sito, é representado graficamente na Figura 5.20. Para simplificar a mate- mitica, neste exemplo consideraremos que o dendrito ¢ infinitamente longo, sem ramificagées e com didmetro uniforme. Usaremos também um microe letrodo para injetar um pulso de corrente, longo e estavel, a fim de induzir a despolarizacio da membrana, Observe que a quantidade de despolarizacéo ddiminui exponencialmente com o aumento da distincia. A despolarizagio da membrana a uma determinada distincia (V,) pode ser calculada pela equacéo: CAPITULOS Transmissao Sinaotica EEE) Inept do i |e Regito do V, Registo do V, Emeresio, Cabo dendrites Porcentagem da éespoarizarao na origem © x Distncia 20 forge so cence V.= Vise", em que Vsé a despolarizagio na origem (exatamente onde esta 0 eletrodo), ¢ 0 niimero de Euler (= 2,718...), base dos logaritmos naturais, x éa distancia da origem na sinapse, ¢ A representa uma constante que depende das propriedades do dendrito. Observe que quando x = 2, Vz= Vale. Dito de outra forma, Vi = 0,37 (V,). A distancia A, em que a despolarizagao &37% daquela na origem, é denominada constante de comprimento dendritico, (Lembre-se que essa anilise é uma supersimplificagao. Os dendritos reais tém comprimentos finitos, ramificagGes, tendem a afunilar, e os PEPSs so transitérios ~ todos sao fatores que afetam a propagacio da corrente e, portanto, a eficiéncia dos poten ciais sindpticos.) ‘A constante de comprimento é um indice de quio longe a despolarizagio pode se difundir em um dendrito ou axénio. Quanto maior for a constante de comprimento, mais provével sera que os PEPSs gerados em sinapses distantes despolarizardo a membrana no cone de implantagao axonal (onde esté a zona de gatilho). O valor de 2. em nosso dendrito idealizadeo, eletricamente passivo, depende de dois fatores: (1) a resistencia da corrente fluindo longitudinalmente ao longo do dendrito, chamada de resisténcia interna (r));¢ (2) a resisténcia da corrente fluindo através da membrana, chamada de resisténcia da membrana (r_). A maior parte da corrente seguir o caminho de menor resistencia; por: tanto, o valor de % aumentaré A medida que a rq aumentar, porque mais cor- rente despolarizante fluiré pelo interior do dendrito e menos “vazars para fora da membrana. O valor de 4 ira decrescer quando a r, aumentar, porque mais corrente fluird através da membrana, Assim como a égua fTuiré mais longe em ‘uma mangueira larga com poucos vazamentos, a corrente sindptica fluird até um sitio mais distante em um dendrito largo (baixo x) com poucos canais de membrana abertos (alto Fa) A resisténcia interna depende apenas do diametro do dendrito ¢ das pro- priedades elétricas do citoplasma; como consequéncia, ela relativamente 4 FIGURA 5.20 Decréscimo da despolavizagio em fungio da distancia 20 longo de um ‘extenso cabo dendritic fa} Uma cor rente inca ¢ injetaca dente do cer ‘ito © a despolarizagto & registrada, ‘Amedida que a conerte se dfunde a0 Tonge do dendrto, boa parte dela se dissipa avaves da membrana, Portan te, a despolarizagao media a uma de- terminaca cstancia do local da njegao {menor do que @ medida fora oxa'a monte nesse local. (b) Um grafico da ‘despolarzagao da memorana em fur ‘plo da distancia 20 longo do dent: fo, Emuma distancia 2, uma constante {de comprimenta, a desporarzagao da membrana (V.) € 37% da despoiariaa ‘s80 na origem PARTE! Fundamentos constante em um neurénio maduro. Em contrapartida, a resisténcia da mem- brana depende do mimero de canais iénicos abertos, o que muda de um momento para outro, dependendo de quais outras sinapses estio ativas. A cons- {ante de comprimento dendritico, portanto, nao & de forma alguma, constante! Como veremos em breve, as futuagées nos valores de 2 sio fatores importantes na integracio sindptica, Dendritos Excitaveis. Nossa anilise das propriedades dos cabos dendriticos partiu de uma importante suposigio: imaginamos a membrana dos dendritos eletricamente passiva, o que significa que ela nao teria canais inicos dependen- tes de voltagem. Alguns dendritos no encéfalo tém membranas quase passivas e inexcitveis, e, assim, obedecem as equagdes simples de cabos. Os dendritos dos neurénios motores espinhais, por exemplo, sio bastante préximos desse modelo. Entretanto, a maioria dos dendritos, decididamente, nao é passiva ‘Uma variedade de neurdnios apresenta dendritos com um significative niimero de canais de sédio, célcio e potissio dependentes de voltagem. Os dendritos raramente tém canais idnicos suficientes para gerar potenciais de agio comple {amente propagiveis, como fazem os axdnios. Contudo, os canais dependentes de voltagem nos dendritos podem atuar como importantes amplificadores de pequenos potenciais pés-sinapticos distantes gerados nos dendritos. PEPSs que diminuiriam até quase desaparecer em um dendrito longo ¢ passivo podem, contudo, ser suficientemente grandes para desencadear a abertura de canais de sédio dependentes de voltagem, os quais, por sua vez, adicionam corrente para impulsionaro sinal sinéptico em diregao ao corpo celular. De modo paradoxo em algumas células, os canais de sédio dendriticos podem também transportar sinais elétricos em outro sentido, do corpo celular para o dendrito, Esse pode ser um mecanismo pelo qual as sinapses nos dendri- tos sao informadas de que um potencial foi gerado no corpo celular, com rele- vvancia para as hipéteses acerca dos mecanismos celulares do aprendizado, que discutiremos no Capitulo 25. Inibigao AE agora, vimos que um PEPS pode ou néo contribuir para o potencial de asdo propagado por um neurénio na dependéncia de varios fatores, inclusive do nimero de sinapses excitatdrias ativas concomitantemente, da distancia da sinapse & zona de gatilho ¢ das propriedades da membrana dendritica. Con- tudo, nem todas as sinapses no encéfalo sio excitatérias. A agdo de algumas sinapses € afastar o potencial de membrana do limiar do potencial de aga; essas. so chamadas de sinapses inibitérias. As sinapses inibitérias exercem um pode- r0s0 controle sobre o sinal de saida de um neurdnio (Quadro 5.6). PIPSs e Inibigéo por Derivagao. Os receptores pos-sinapticos, na maio- ria das sinapses inibitérias, sio muito similares aqueles das sinapses excitat6 Flas; eles sio canais iénicos ativados por transmissores. As dinicas diferencas importantes sio que eles ligam diferentes neurotransmissores (GABA ou gli- cina) e que eles permitem que diferentes fons passem através de seus canais. Os canais ativados por neurotransmissores da maioria das sinapses inibitérias so permeaveis unicamente a um fon natural, o Cl’. A abertura do canal de clo relo permite que o CI" atravesse a membrana no sentido que traz 0 potencial de membrana para o potencial de equilibrio do cloreto, Ec cerca de ~65 mV. Se 0 potencial de membrana for menos negativo que -65 mV quando o neurotrans issor for lberado, aativacao desses canais causaria um PIPS hiperpolarizante Observe que, seo potencial de repouso da membrana é fosse — 65 mV. nenhum IPS seria visivel depois da ativacdo dos canais de cloreto, uma vez que o valor do potencial de membrana ja seria igual a0 Fay (i., 0 potencial de inversdo para Rael/\> OK) CAPITULO 5 Transmiseao Sinaetica 137 Mutagées e Venenos que Assustam Jclardo de um relémpago... um trovio... um tapa no Jomaro quando vocé pensa que esta sozinho. Se voc nfo 05 esta esperando, qualquer um desses estimulos pode © fazer pula, fazer uma careta, curvar os ombros e perder 0 {lego. Todos conhecemos a breve, mas dramatica, natureza, dda resposta de sobressalto. Felizmente, quando ocore um clar8o de relémpago se repete, ou um amigo bate nas nossas costas novarente tendemos a ficar menos assustados nessa segunda vez, Habtuamo-nos rapidamente e relaxamos. No entanto, para uma infelz minoria de camundongos. bois, ces, cavalos pessoas, a vida é uma sucessio de exageradas respostas de ‘obressalte, Mesma estimuios normalmente berighos, como boater palmas ou tocar 0 narz, podem desencadear uma res~ posta incortrolsvel de aumento da tersto do corpo, um git | Involuntti, flexio de braros © pernas © uma queda. Pior ainda, essas respostas exageradas no se adaptam quando (08 estimulos s80 repetides, O termo cinico para a sindrome do sobressalto ¢ hjperecpleni, ¢ 0s primeiros casos regh trados foram em membres da comunidade de lenhadores ‘tanco-canadenses, em 1878. A hiperecplexia 6 uma cond ‘40 herdada, observada em todo 0 mundo, ¢ as maniesta- {60s dos pacientes recebom uma ciativa nomenclatura local: 6s “Yranceses salitantes do Maine" (em Quebec, Canadi), “myriacht”(Sibéra),“Tatah” (Malésia)e “caboclos ferazes” ou “Ragin’ Cajuns” (Louis'ana, Estados Unidos). Hoje, corhecomos a bate molecular para dois tipot ge- ‘ais de doencas co sobressalto. De mado interessante, am- ‘bas envohern defetos nos receptores inbitrios para gina © primeiro tipo, identiicado em seres humanos e em um ca- ‘mundorgo mutante, denominado “espasmédico", 6 causado por uma mutago de um gene para. receptor de gina. Amu-

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