Giới thiệu

Các kênh natri điện áp chịu trách nhiệm cho sự khởi đầu và lan truyền tiềm năng hành động trong các tế bào dễ bị
kích thích, bao gồm các loại tế bào thần kinh, cơ và thần kinh [ 30 , 32 ]. Chúng cũng được thể hiện ở mức độ thấp
trong các tế bào không thể sinh sản, trong đó vai trò sinh lý của chúng không rõ ràng [ 3 ]. Các kênh natri là thành
viên sáng lập của siêu họ kênh ion về mặt khám phá của chúng như là một protein và xác định trình tự axit amin của
chúng [ 62 ]. Bài viết này giới thiệu về các đặc tính sinh hóa, phân tử và di truyền, vai trò sinh lý và ý nghĩa dược lý
của chúng.

Tiểu đơn vị kênh natri

Các kênh natri bao gồm một tiểu đơn vị α được xử lý cao, xấp xỉ 260 kDa, liên kết với các tiểu đơn vị phụ trợ 33-39
kDa [ 5 ]. Các kênh natri trong hệ thần kinh trung ương trưởng thành (CNS) và tim chứa hỗn hợp β 1 - 4 tiểu đơn vị,
trong khi các kênh natri trong cơ xương trưởng thành chỉ có tiểu đơn vị [ 1 [ 4 , 33 ]. Tiểu đơn vị α tạo lỗ chân lông là
đủ cho biểu hiện chức năng, nhưng động lực học và sự phụ thuộc điện áp của việc giao phối kênh được sửa đổi bởi
các tiểu đơn vị và các tiểu đơn vị phụ này có liên quan đến nội địa hóa và tương tác với các phân tử bám dính tế
bào, ma trận ngoại bào và tế bào nội bào. Các tiểu đơn vị α được tổ chức theo bốn miền tương đồng (I Cài IV), mỗi
miền chứa sáu vòng xoắn alpha xuyên màng (S1edom S6) và một vòng lỗ rỗng bổ sung nằm giữa các phân đoạn S5
và S6 (Hình 1; [ 5 ]). Các vòng lỗ rỗng sắp xếp lối vào bên ngoài vào lỗ chân lông trong khi các phân đoạn S5 và S6
sắp xếp khoang bên trong và hình thành cổng kích hoạt ở lối ra bên trong từ lỗ chân lông. Các phân đoạn S4 trong
mỗi miền chứa dư lượng axit amin tích điện dương (thường là arginine) ở mọi vị trí thứ ba. Những dư lượng này
đóng vai trò là phí giao phối và di chuyển qua màng để bắt đầu kích hoạt kênh để đáp ứng khử cực. Vòng nội bào
ngắn nối các miền tương đồng III và IV đóng vai trò là cổng bất hoạt, gập vào cấu trúc kênh và chặn lỗ chân lông từ
bên trong trong quá trình khử cực bền vững của màng.
Hình 1. Các cấu trúc chính của các tiểu đơn vị của các kênh natri điện áp. Xi lanh đại diện cho các phân đoạn
xoắn ốc có thể xảy ra. Các dòng in đậm thể hiện chuỗi polypeptide của mỗi tiểu đơn vị, với chiều dài xấp xỉ tỷ lệ với
số lượng dư lượng axit amin trong các phân nhóm kênh natri não. Các miền ngoại bào của tiểu đơn vị β1 và β2
được hiển thị dưới dạng nếp gấp giống như immunoglobulin. , các trang web của glycosylation liên kết N có thể xảy
ra; P trong các vòng tròn màu đỏ, các vị trí của phosphoryl hóa protein được chứng minh bằng protein kinase A
(vòng tròn) và protein kinase C (kim cương); phân khúc S5-P-S6 màu xanh lá cây, lỗ chân lông; vòng tròn màu trắng,
vòng ngoài (EEDD) và vòng trong (DEKA) của dư lượng amino tạo thành bộ lọc chọn lọc ion và vị trí gắn
tetrodotoxin; màu vàng, cảm biến điện áp S4; h trong vòng tròn màu xanh, hạt bất hoạt trong vòng lặp cổng bất
hoạt; vòng tròn màu xanh, các trang web liên quan đến việc hình thành thụ thể cổng bất hoạt. Các trang web liên kết
của độc tố α- và-scorpion và một trang web tương tác giữa các tiểu đơn vị α và β1 cũng được hiển thị.  Tetrodotoxin
là một chất chặn cụ thể của lỗ chân lông của các kênh natri, trong khi độc tố của bọ cạp và bọ cạp ngăn chặn sự bất
hoạt nhanh và tăng cường kích hoạt, do đó tạo ra dòng natri liên tục gây ra sự khử cực của dẫn truyền thần
kinh. Bấm vào hình ảnh cho kích thước đầy đủ.

Protein tương tác kênh natri

Nhiều protein đã được chứng minh là tương tác với các kênh natri thoáng qua trong bối cảnh điều hòa kênh, bao
gồm một số protein kinase và protein G [ 7 ]. Một số protein tương tác lâu dài hơn trong bối cảnh nhắm mục tiêu và
nội địa hóa, bao gồm các phân tử kết dính tế bào và protein tế bào học [ 7 ]. Trái ngược với các tương tác có liên
quan đến việc nhắm mục tiêu và điều tiết, một số lượng nhỏ protein được cho là liên kết với các kênh natri trong quá
trình lắp ráp ban đầu của chúng và hoạt động như các tiểu đơn vị tồn tại trong suốt vòng đời của phân tử kênh
[ 17 ]. Bình tĩnh điều hòa phụ thuộc canxi phổ biến liên kết với một vị trí được bảo tồn trong miền đầu C gần của
nhiều kênh natri và đóng vai trò là mục tiêu để điều chỉnh canxi [ 23 ]. Yếu tố tăng trưởng Fibroblast Yếu tố tương
đồng (FHF), là các yếu tố điều hòa nội bào có liên quan xa đến Yếu tố tăng trưởng Fibroblast, cũng tạo thành một
phức hợp chặt chẽ với đầu C của đầu natri và thay đổi chức năng của chúng [ 37 , 42 , 56 ]. Đột biến làm gián đoạn
tương tác với FHF gây ra chứng mất điều hòa spinocerebellar và rối loạn nhịp tim, nhấn mạnh thêm tầm quan trọng
của các protein tương tác này [ 36 , 40 ].

Cấu trúc kênh natri ở độ phân giải nguyên tử

Kiến trúc kênh natri đã được tiết lộ ba chiều bằng cách xác định cấu trúc tinh thể của các kênh natri vi khuẩn ở độ
phân giải cao (2.7Å) (Hình 2; [ 11 , 44 , 64 ], đã đưa ra cái nhìn sâu sắc mới về cơ sở phân tử cho ion Nhìn từ trên
xuống, kênh natri vi khuẩn NavAb có lỗ chân lông trung tâm được bao quanh bởi bốn mô-đun hình thành lỗ rỗng bao
gồm các phân đoạn S5 và S6 và vòng lặp lỗ xen kẽ (Hình 2A). gồm các phân đoạn S1-S4 nằm đối xứng quanh vành
ngoài của mô-đun lỗ rỗng (Hình 2A). Kiến trúc lỗ rỗng tổng thể có tiền đình bên ngoài lớn, bộ lọc chọn lọc ion hẹp
chứa dư lượng axit amin được hiển thị để xác định độ chọn lọc của ion, lớn khoang trung tâm được lót bởi các phân
đoạn S6 và được lấp đầy nước, và một cổng kích hoạt nội bào được hình thành tại sự giao thoa của các phân khúc
S6 ở bề mặt nội bào của màng (Hình 2B; [ 44 ]). Cổng kích hoạt ở đầu nội bào của lỗ chân lông được đóng chặt
trong cấu trúc NavAb (Hình 2B). Cấu trúc xuyên màng của NavAb cho thấy các tiểu đơn vị liền kề đã hoán đổi các
miền chức năng của chúng sao cho mỗi mô-đun cảm biến điện áp được liên kết chặt chẽ nhất với mô-đun hình
thành lỗ rỗng của hàng xóm của nó (Hình 2C), tương tự như các kênh kali điện áp [ 39 ] . Có khả năng sự sắp xếp
hoán đổi tên miền này thực thi việc phối hợp giữa bốn tiểu đơn vị hoặc miền của các kênh natri và kali. Bộ lọc chọn
lọc ion NavAb có vị trí cường độ trường cao ở đầu ngoại bào (Hình 2D), được hình thành bởi các chuỗi bên của bốn
dư lượng glutamate [ 4 ] được bảo tồn cao và là yếu tố chính quyết định độ chọn lọc của ion trong natri và canxi của
động vật có xương sống các kênh [ 28 ]. Vị trí bên ngoài này được theo sau bởi hai vị trí phối hợp ion được hình
thành bởi các carbonyl xương sống (Hình 2D). Các vị trí phối hợp này được thiết kế tốt để liên kết Na + với tối đa bốn
vùng nước hydrat hóa nhưng sẽ quá lớn để liên kết trực tiếp Na + .

Kích hoạt phụ thuộc vào điện áp của các kênh natri đòi hỏi chuyển động xuyên màng của ba đến bốn điện tích trong
mỗi miền [ 1 , 31-32 ]. Đoạn S4 ở vị trí xuyên màng trong các cảm biến điện áp của NavAb (Hình 2E; [ 44 ]). Ba mốc
chính trong cảm biến điện áp được hiển thị: cụm âm tính ngoại bào (ENC), vị trí co thắt kỵ nước (HCS) và cụm âm
tính nội bào (INC). Ở trạng thái kích hoạt này, các điện tích giao tiếp R1-R3 tương tác với ENC và R4 tương tác với
các mô hình chức năng cảm biến điện áp INC dự đoán rằng phân đoạn S4 được rút về phía bên trong màng bởi lực
tĩnh điện của điện thế màng nghỉ ở trạng thái nghỉ, với các điện tích giao phối R2, R3 và R4 ở phía bên trong tế bào
của HCS [ 6 , 60 ]. Sau đó khử cực sẽ loại bỏ lực tĩnh điện kéo vào các điện tích dương, cho phép phân đoạn S4 di
chuyển ra ngoài dọc theo đường xoắn ốc, trao đổi các đối tác cặp ion và bắt đầu thay đổi hình dạng mở lỗ chân
lông. Mô hình 'chức năng cảm biến điện áp trượt ' này đã có được sự hỗ trợ từ sự đồng thuận rộng rãi của các nhà
điều tra [ 54 ].
Hình 2. Cấu trúc của kênh natri vi khuẩn NavAb. A. Chế độ xem trên cùng của các kênh NavAb được tô màu theo
các yếu tố nhiệt độ tinh thể của chuỗi chính (màu xanh <50Å [ 30 ] đến màu đỏ> 150Å [ 30 ]). Bốn mô-đun lỗ rỗng ở
trung tâm là cứng trong cấu trúc tinh thể và do đó có màu xanh. Bốn mô-đun cảm biến điện áp bao quanh lỗ chân
lông và di động hơn, như được minh họa bằng màu sắc ấm hơn. B. Kiến trúc của lỗ chân lông NavAb. Chuỗi bên
gl177, màu tím; thể tích lỗ rỗng, màu xám. Các xoắn ốc alpha P và P2 tạo thành giàn giáo cho bộ lọc chọn lọc và tiền
đình bên ngoài được hiển thị màu xanh lá cây và đỏ, tương ứng. C. Mặt bên của NavAb. Các thành phần cấu trúc
của một tiểu đơn vị được tô sáng (1-6, các đoạn xuyên màng S1 - S6). D. Mặt bên của bộ lọc chọn lọc. Tương tác
glu177 (màu tím) với Gln172, Ser178 và xương sống của Ser180 được thể hiện trong tiểu đơn vị xa; cation giả định
hoặc phân tử nước (hình cầu màu đỏ, Ion EX ). Mật độ điện tử xung quanh Leu176 (màu xám) và một phân tử nước
bị ràng buộc được hiển thị bằng màu xám. Các trang web phối hợp Na + : Trang web HFS , Trang web CEN và Trang
web IN . E. Cấu trúc của cảm biến điện áp. Bên và mô-đun cảm biến điện áp của NavAb minh họa cụm điện tích âm
ngoại bào (màu đỏ, ENC), cụm điện tích âm nội bào (màu đỏ, INC), vị trí co thắt kỵ nước (màu xanh lá cây, HCS), dư
lượng của chuỗi xoắn S1N (màu xanh lá cây, HCS) màu lục lam) và phenylalanine của vòng S2-S3 (màu tím). Phân
khúc S4 và phí giao phối (R1 - R4) có màu vàng. Tấm lót. Ví dụ về liên kết hydro của điện tích, đường chấm chấm
(<3,5Å). Bấm vào hình ảnh cho kích thước đầy đủ.

Phân loại và danh pháp kênh natri

Một loạt các kênh natri khác nhau đã được xác định bằng cách ghi điện sinh lý, tinh chế hóa sinh và nhân bản
[ 26 ]. Các kênh natri là thành viên của siêu họ của các kênh ion bao gồm các kênh kali và canxi điện áp [ 62 ]; tuy
nhiên, không giống như các loại kênh kali và canxi khác nhau, các tính chất chức năng của các kênh natri đã biết là
tương đối giống nhau. Mặc dù có sự tương đồng về chức năng, các kênh natri ban đầu được đặt tên theo nhiều
cách khác nhau, không có danh pháp nhất quán cho các dạng đồng phân khác nhau. Để loại bỏ sự nhầm lẫn do tính
đa dạng của tên, một danh pháp tiêu chuẩn đã được phát triển cho các kênh natri có điện thế [ 27 ]. Danh pháp này
dựa trên cơ sở cho các kênh kali điện áp [ 13 ]. Nó sử dụng một hệ thống số để xác định các loại con và loại con dựa
trên sự tương đồng giữa các chuỗi axit amin của các kênh. Một danh pháp tương đương cũng đã được áp dụng cho
các kênh canxi bị kiểm soát điện áp ([ 19 ]; xem bài viết giới thiệu về Kênh Canxi trong Cơ sở dữ liệu này). Trong hệ
thống danh pháp này, tên của một kênh riêng bao gồm ký hiệu hóa học của ion thấm chính (Na) với bộ điều chỉnh
sinh lý chính (điện áp) được chỉ định là một chỉ số (Na V ). Số theo sau chỉ số phụ cho biết phân họ gen (hiện chỉ có
Na V 1) và số theo sau điểm đầy đủ xác định đồng phân kênh cụ thể (ví dụ Na V 1.1). Số cuối cùng này đã được chỉ
định theo thứ tự gần đúng trong đó mỗi gen được xác định. Các biến thể mối nối của mỗi thành viên trong gia đình
được xác định bằng các chữ cái viết thường theo các số (ví dụ Na V 1.1a).

Chín đồng phân kênh natri của động vật có vú đã được xác định và thể hiện chức năng đều giống nhau hơn 50%
trong chuỗi axit amin trong các lĩnh vực xuyên màng và ngoại bào, trong đó trình tự axit amin đủ tương tự để liên kết
rõ ràng (Hình 3 3). Đối với các kênh kali và kênh canxi, tất cả các thành viên của các phân nhóm con khác nhau
giống nhau ít hơn 50% so với các phân nhóm khác, và có sự tương tự trình tự gần hơn nhiều trong các phân nhóm
phụ [ 13 , 19 ]. Trình tự kênh natri thay đổi liên tục hơn, mà không xác định các tiểu phần riêng biệt. Theo tiêu chí
này, tất cả chín đồng phân kênh natri có thể được coi là thành viên của một họ protein.

Gen kênh natri

Để kiểm tra giả thuyết này một cách nghiêm túc hơn, chín chuỗi axit amin kênh natri đã được căn chỉnh và so sánh
về mức độ liên quan bằng cách sử dụng quy trình phân tích tối đa để đo khoảng cách tiến hóa của chúng bằng cách
tính số lượng thay đổi nucleotide cần thiết cho sự thay đổi của codon tại mỗi vị trí (Hình 3B) . Cây phát sinh kết quả
phù hợp với sự chỉ định của các kênh natri này như là một họ. Na V 1.1, Na V 1.2, Na V 1.3 và Na V 1.7 là nhóm có
liên quan chặt chẽ nhất theo phân tích này. Tất cả bốn kênh natri này đều rất nhạy cảm với tetrodotoxin và được
biểu hiện rộng rãi trong các tế bào thần kinh. Tất cả các gen của chúng đều nằm trên nhiễm sắc thể người 2q23-24,
phù hợp với nguồn gốc tiến hóa chung. Na V 1.5, Na V 1.8 và Na V 1.9 cũng liên quan chặt chẽ với nhau (Hình 3B) và
trình tự axit amin của chúng giống nhau hơn 64% so với bốn kênh natri được mã hóa trên nhiễm sắc thể 2. Các kênh
natri này là tetrodotoxin- kháng với các mức độ khác nhau do thay đổi trình tự axit amin ở một vị trí duy nhất trong
miền I, và chúng được biểu hiện cao trong các tế bào thần kinh hạch và rễ gốc (DRG) [ 5 , 22 , 50 ]. Các gen của
chúng nằm trên nhiễm sắc thể người 3p21-24, phù hợp với nguồn gốc tiến hóa chung. Các isoforms Na V 1.4, được
biểu hiện chủ yếu ở cơ xương và Na V 1.6, được biểu hiện chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương, được tách ra khỏi hai
nhóm gen kênh natri liên quan chặt chẽ này (Hình 3B). Mặc dù các chuỗi axit amin của chúng giống nhau hơn 84%
so với nhóm kênh natri có gen nằm trên nhiễm sắc thể 2 (Hình 3), mối quan hệ phát sinh gen của chúng khác xa hơn
nhiều khi được phân tích bằng so sánh phân tích (Hình 3B). Mối quan hệ tiến hóa xa này phù hợp với vị trí của các
gen mã hóa hai kênh natri này trên nhiễm sắc thể lần lượt là 17q23-25 và 12q13. Các đoạn nhiễm sắc thể mang các
gen kênh natri là các phân đoạn có chứa nhiều bộ gen liên quan, bao gồm các cụm gen homeobox (HOX). Những
phân đoạn này được tạo ra bởi toàn bộ các sự kiện sao chép bộ gen trong quá trình tiến hóa của động vật có xương
sống sớm [ 45 ]. Sự so sánh về nhận dạng trình tự axit amin và mối quan hệ phát sinh và nhiễm sắc thể dẫn đến kết
luận rằng tất cả chín thành viên của họ kênh natri đã được biểu hiện chức năng là thành viên của một họ protein và
đã phát sinh từ sự sao chép gen và sắp xếp lại nhiễm sắc thể gần đây trong sự phát triển. Những kết quả này tương
phản với các kênh kali và kênh canxi, trong đó các họ gen khác biệt đã phát sinh sớm hơn trong quá trình tiến hóa
và được duy trì như các họ riêng biệt cho đến hiện tại [ 13 , 19 ].
Hình 3. Sự tương tự trình tự axit amin và mối quan hệ phát sinh gen của các tiểu đơn vị α kênh natri điện
thế. A. So sánh nhận dạng axit amin cho các kênh natri chuột Na v 1.1 - Na v 1.9. Việc so sánh được thực hiện với
Megalign trong chương trình DNAStar (sử dụng phương pháp Clustal) cho bốn miền và trình liên kết tế bào chất kết
nối miền III và IV. B. Mối quan hệ phát sinh gen bằng cách phân tích phân tích tối đa các chuỗi kênh natri chuột
Na v 1.1-Na v 1.9 và Na x . Để thực hiện phân tích, các chuỗi axit amin cho tất cả các đồng phân được căn chỉnh
bằng Clustal W. Các chuỗi axit amin trong sắp xếp sau đó được thay thế bằng các chuỗi nucleotide được công bố và
sắp xếp chuỗi nucleotide được phân tích bằng chương trình PAUP *. Các phần khác nhau của các vùng cuối và các
vòng lặp tế bào chất giữa các miền I-II và II-III đã bị loại khỏi phân tích PAUP *.  Cây được bắt nguồn bằng cách bao
gồm các chuỗi kênh natri động vật không xương sống trong quá trình tạo ra cây, mặc dù các trình tự này không
được hiển thị trong hình. Bấm vào hình ảnh cho kích thước đầy đủ.

Ngoài chín kênh natri đã được thể hiện chức năng, các protein giống như kênh natri (Na x ) có liên quan chặt chẽ đã
được sao chép từ chuột, chuột và người. Chúng giống nhau khoảng 50% với phân họ Na V 1 của các kênh nhưng
giống nhau hơn 80% với nhau. Chúng có sự khác biệt đáng kể về chuỗi axit amin trong các cảm biến điện áp, cổng
khử hoạt động và vùng lỗ chân lông rất quan trọng đối với chức năng kênh và trước đây đã được đề xuất như một
phân họ khác biệt [ 25 ]. Chúng có liên quan chặt chẽ về mặt phát sinh với nhóm kênh natri trên nhiễm sắc thể người
2q23-24, nơi gen của chúng cũng nằm [ 27 ]. Những protein giống như kênh natri không điển hình này được biểu
hiện ở tử cung, cơ trơn, tế bào hình sao và tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi và hệ thần kinh ngoại biên (PNS). Các
kênh này không được kiểm soát điện áp, nhưng chúng được chọn lọc natri [ 41 ]. Hoạt động của chúng được điều
hòa bởi nồng độ natri ngoại bào, và chúng có liên quan đến việc kiểm soát nồng độ natri ngoại bào thông qua các tế
bào thần kinh đệm trong cơ quan dưới da ở vùng dưới đồi [ 41 ]. Chúng cũng được thể hiện trong các tế bào thần
kinh, nơi chức năng của chúng vẫn chưa chắc chắn.

Bốn tiểu đơn vị phụ của các kênh natri đã được xác định cho đến nay: Na V 1 , Na V 2 , Na V 3 và
Na V 4 [ 5 , 33 , 63 ]. Trong trường hợp các tiểu đơn vị bổ sung được xác định, chúng tôi đề xuất rằng danh pháp nên
tương đương với các tiểu đơn vị phụ của các kênh canxi [ 19 ].

Dược lý phân tử kênh natri

Tất cả các tác nhân dược lý hoạt động trên các kênh natri đều có vị trí thụ thể trên các tiểu đơn vị α. Ít nhất sáu vị trí
thụ thể riêng biệt cho độc tố thần kinh và một vị trí thụ thể cho thuốc gây tê cục bộ và các loại thuốc liên quan đã
được xác định ([ 12 ], Bảng 1). Trang web thụ thể Neurotoxin 1 liên kết các chất ức chế lỗ chân lông nonpeptide
tetrodotoxin (TTX) và saxitoxin và chất ức chế lỗ chân lông peptide-conotoxin [ 5 , 22 , 52 ]. Các vị trí thụ thể cho các
độc tố này được hình thành bởi dư lượng axit amin trong các vòng lỗ chân lông và ngay lập tức ở phía bên ngoài
của các vòng lỗ chân lông ở đầu ngoài của lỗ chân lông. Tetrodotoxin đáng chú ý là độc tố của cá nóc Nhật Bản
('fugu'), một món ngon có thể ăn được và saxitoxin là độc tố được sản xuất bởi một số dinoflaggelate gây ra thủy
triều đỏ trong nước biển lạnh và có thể gây ngộ độc vỏ sò. Trang web thụ thể Neurotoxin 2 liên kết một họ các độc tố
hòa tan lipid, bao gồm batrachotoxin, veratridine, aconitine và Grayanotoxin, giúp tăng cường kích hoạt các kênh
natri. Các nghiên cứu ghi nhãn và gây đột biến quang hóa cho thấy các phân đoạn xuyên màng IS6 và IVS6 trong vị
trí thụ thể của batrachotoxin [ 12 ]. Trang web thụ thể Neurotoxin 3 liên kết các độc tố α-scorpion và độc tố hải quỳ,
làm chậm quá trình kết hợp kích hoạt kênh natri với bất hoạt. Các độc tố peptide này liên kết với một vị trí thụ thể
phức tạp bao gồm vòng S3-S4 ở đầu ngoài của đoạn S4 trong miền IV [ 12 ]. Trang web thụ thể Neurotoxin 4 liên kết
các độc tố-scorpion, giúp tăng cường kích hoạt các kênh. Vị trí thụ thể cho độc tố β-bọ cạp bao gồm vòng S3-S4 ở
đầu ngoại bào của các phân đoạn S4 cảm ứng điện áp trong miền II [ 12 ]. Trang web thụ thể Neurotoxin 5 liên kết
các độc tố polyether phức tạp brevetoxin và ciguatoxin, được tạo ra bởi dinoflagellate và gây ra thủy triều đỏ độc hại
trong nước biển ấm [ 12 ]. Các phân đoạn xuyên màng IS6 và IVS5 có liên quan đến liên kết brevetoxin từ các
nghiên cứu ghi nhãn quang hóa [ 12 ]. Trang web thụ thể thần kinh 6 liên kết-conotoxin, làm chậm tốc độ bất hoạt
như các độc tố của bọ cạp α. Vị trí của thụ thể neurotoxin 6 không rõ. Cuối cùng, thuốc gây tê cục bộ và các thuốc
chống động kinh và chống loạn nhịp liên quan liên kết với các vị trí thụ thể chồng chéo nằm trong khoang bên trong
lỗ chân lông của kênh natri [ 5 ]. Dư lượng axit amin trong các phân đoạn S6 từ ít nhất ba trong số bốn lĩnh vực đóng
góp vào vị trí thụ thể thuốc phức tạp này, với phân đoạn IVS6 đóng vai trò chủ đạo.

BẢNG 1: Các trang web Receptor trên các kênh natri

Trang web Receptor Độc tố hoặc thuốc Tên miền

Trang web thụ thể thần kinh 1 Độc tố sinh học IS2 sâu S6, IIS2THER S6

Saxitoxin IIIS2, S6, IVS2, S6

 Con-độc tố

Trang web thụ thể thần kinh 2 Veratridin IS6, IVS6

Batrachotoxin

Độc tố xám

Trang web thụ thể thần kinh 3 độc tố α-Scorpion IS5, IS6, IVS3, S4 S4

Độc tố hải quỳ IVS5 sâu S6

Trang web thụ thể thần kinh 4 Độc tố β-Scorpion IIS1THER S2, IIS3THER S4

Trang web thụ thể thần kinh 5 Brevetoxin IS6, IVS5

Ciguatoxin

Trang web thụ thể thần kinh 6 -Conotoxin IVS3, S4 S4

Trang web thụ cảm gây tê cục bộ Thuốc gây tê tại chỗ IS6, IIIS6, IVS6

Thuốc chống loạn nhịp

Thuốc chống động kinh

Cấu trúc của vị trí thụ thể thuốc trong các kênh natri

Các kênh natri bị chặn bởi các loại thuốc được sử dụng lâm sàng như thuốc gây tê cục bộ, thuốc chống loạn nhịp và
thuốc chống động kinh. Các nghiên cứu đột biến theo hướng trang web đã tiết lộ vị trí thụ thể của thuốc gây tê tại
chỗ và các loại thuốc liên quan, được hình thành bởi dư lượng axit amin trong các phân đoạn S6 trong các lĩnh vực
I, III và IV (Hình 4A) [ 47-48 , 57 , 59 , 61 ] . Những loại thuốc này liên kết với một vị trí thụ thể phổ biến trong lỗ chân
lông và cản trở sự thẩm thấu ion. Dư lượng axit amin hình thành các vị trí thụ thể cho các thuốc chẹn kênh natri xếp
dọc theo bề mặt bên trong của các phân đoạn S6 và tạo ra một vị trí thụ thể thuốc ba chiều mà sự chiếm chỗ sẽ
chặn lỗ chân lông (Hình 4B, C) [ 2 , 5 , 10 , 44 , 47 , 53 , 61 ]. Truy cập vào vị trí thụ thể này bằng các thuốc lớn hoặc
ưa nước sẽ yêu cầu mở cổng kích hoạt nội bào, được đóng chặt (Hình 4B). Việc đóng chặt cổng kích hoạt này cung
cấp cơ sở cấu trúc cho khối kênh natri phụ thuộc vào sử dụng bởi thuốc gây tê cục bộ và các loại thuốc liên quan
[ 29 ], vì chúng sẽ liên kết nhanh hơn nhiều khi kênh thường xuyên được mở. Đáng chú ý, như được dự đoán
bởi giả thuyết thụ thể đã điều chế [ 29 ], fenestations dẫn từ pha lipid của màng đi vào vị trí thụ thể thuốc, cung cấp
một con đường tiếp cận kỵ nước cụ thể để liên kết các thuốc kỵ nước nhỏ trong trạng thái nghỉ của kênh (Hình Cổng
3B, C, lỗ rỗng) [ 44 ]. Truy cập vào vị trí gắn thuốc trong các kênh NavAb được kiểm soát bởi chuỗi bên của dư
lượng axit amin duy nhất, Phe203 (Hình 4B, C) [ 44 ], tương đồng với dư lượng axit amin được xác định trong các
nghiên cứu chức năng cấu trúc trước đó kiểm soát thuốc truy cập và đi ra từ vị trí thụ thể gây tê cục bộ trong các
kênh natri tim và não của động vật có vú [ 46-47 ]. Các fenestations thay đổi kích thước và hình dạng ở trạng thái bất
hoạt của NavAb [ 43 ], cung cấp một cơ chế tiềm năng cho sự ràng buộc phụ thuộc vào trạng thái ưu tiên của thuốc
gây tê cục bộ và các thuốc liên quan đến các kênh natri bất hoạt, như dự đoán của giả thuyết thụ thể được điều chế.
Hình 4. Vị trí gắn thuốc và đường dẫn truy cập trong khoang trung tâm của các kênh natri.  A. Một mô hình của
vị trí gắn thuốc gây tê cục bộ và các thuốc chống động kinh và chống loạn nhịp có liên quan trong các phân đoạn
xuyên màng IS6, IIIS6 và IVS6 của kênh natri động vật có vú. Chuỗi bên axit amin liên quan đến liên kết thuốc được
thể hiện ở định dạng không gian. Màu vàng, ràng buộc etidocaine. B. Quan sát bên qua mô-đun lỗ rỗng trong cấu
trúc của NavAb minh họa các lỗ hổng (cổng) và truy cập kỵ nước vào khoang trung tâm. Phe203 chuỗi bên, gậy màu
vàng. Các đại diện bề mặt của dư lượng NavAb phù hợp với những gì liên quan đến liên kết và khối thuốc, Thr206,
màu xanh; Met209, màu xanh lá cây; Val213, màu cam. Ranh giới màng, đường màu xám. C. Chế độ xem trên cùng
được đặt bên dưới bộ lọc chọn lọc, được tô màu như trong A. Bấm vào hình ảnh cho kích thước đầy đủ.

Natri kênh

Một số lượng lớn các bệnh di truyền đáng ngạc nhiên là do đột biến các kênh natri, bao gồm các dạng liệt do di
truyền định kỳ, rối loạn nhịp tim, động kinh, đau nửa đầu, bệnh thần kinh ngoại biên và đau mãn tính [ 9 , 14 , 18 , 20-
21 , 24 , 35 , 38 , 55 ]. Trong hầu hết các trường hợp, đây là những bệnh chi phối về mặt di truyền, trong đó các đột
biến gây ra hiệu ứng tăng chức năng ở cả cấp độ phân tử và tế bào (nhưng xem Hội chứng Dravet dưới đây) và khả
năng gây hạ huyết áp dẫn đến các triệu chứng của bệnh [ 9 , 16 , 34-35 , 55 ]. Tuy nhiên, trong chứng rối loạn đau
hiếm gặp, sự thờ ơ bẩm sinh đối với cơn đau, đột biến mất chức năng ở cả hai alen của gen mã hóa kênh Na V 1.7
gây mất hoàn toàn cảm giác đau [ 15 ].

Cơ chế tăng chức năng bất ngờ gây ra hai trong số các kênh natri này. Trong Paralysis định kỳ Hypokalemia, đột
biến điện tích của kênh natri cơ xương Na V 1.4 gây ra rò rỉ các ion thông qua cảm biến điện áp, làm khử cực các sợi
cơ, gây rò rỉ natri và dẫn đến các triệu chứng của bệnh [ 51 ]. Trong Hội chứng Dravet, các đột biến mất chức năng
trong các kênh Na V 1.1 có chọn lọc làm giảm khả năng tác động của việc bắn vào các tế bào ức chế GABAergic,
dẫn đến tăng chức năng do mất liên kết các mạch thần kinh và gây ra các kiểu hình đa dạng của hội chứng thời thơ
ấu khó chữa này [ 8 ] .

Như các ví dụ này minh họa, các kênh natri có thể được gây ra bởi chức năng tăng hoặc mất chức năng ở cấp độ
phân tử của kênh. Hơn nữa, một số đột biến kênh natri có chức năng đạt được ở cấp độ phân tử có thể có tác dụng
khác nhau hoặc thậm chí đối nghịch trong các nền tế bào khác nhau. Ví dụ, một đột biến kênh natri đơn lẻ có thể tạo
ra khả năng gây hạ huyết áp ở một số loại tế bào thần kinh trong khi tạo ra khả năng giảm âm ở các loại tế bào thần
kinh khác. Điều này dường như là hậu quả của sự hiện diện, trong các loại tế bào thần kinh khác nhau, ở mức độ
biểu hiện khác nhau của các kênh ion khác [ 49 ].

Trình tự các gen kênh natri hiện có sẵn như là một thử nghiệm lâm sàng. Khi giải thích kết quả giải trình tự gen của
kênh natri, điều quan trọng là phải nhận ra rằng một số biến thể của gen kênh natri, đặc biệt là ở các vùng của
protein kênh không trải qua màng, có chức năng im lặng và không có ý nghĩa lâm sàng. Người ta đã khuyến cáo
rằng đột biến gen kênh natri chỉ được coi là gây bệnh rõ ràng khi tác dụng rõ ràng trên kênh và / hoặc chức năng tế
bào đã được chứng minh hoặc khi biến thể đã được chứng minh là có mặt ở nhiều thành viên gia đình bị ảnh hưởng
trong đa thế hệ tốt bụng [ 58 ].

Tài liệu tham khảo

Hiển thị »

1. Armstrong CM, Bezanilla F. (1973) Các dòng điện liên quan đến sự di chuyển của các hạt gating của các kênh
natri. Thiên nhiên , 242 (5398): 459-61. [PMID: 4700900 ]

2. Bagnéris C, DeCaen PG, Naylor CE, Pryde DC, Nobeli I, Clapham DE, Wallace BA. (2014) Kênh NavM
prokaryotic như một mô hình cấu trúc và chức năng cho sự đối kháng kênh natri nhân chuẩn. Proc. Natl. Học
viện Khoa học Hoa Kỳ , 111 (23): 8428-33. [PMID: 24850863 ]

3. JA Đen, Waxman SG. (2013) Vai trò phi núi của các kênh natri điện áp. Thần kinh , 80 (2): 280-
91. [PMID: 24139034 ]

4. Brackenbury WJ, Isom LL. (2011) Kênh Na Na β Tiểu đơn vị: Người vượt quá họ của Kênh Ion. Dược điển
trước , 2 : 53. [PMID: 22007171 ]

5. Catterall WA. (2000) Từ dòng ion đến cơ chế phân tử: cấu trúc và chức năng của các kênh natri điện áp. Thần
kinh , 26 (1): 13-25. [PMID: 10798388 ]

6. Catterall WA. (2010) Cảm biến điện áp kênh ion: cấu trúc, chức năng và sinh lý bệnh. Thần kinh , 67 (6): 915-
28. [PMID: 20869590 ]

7. Catterall WA. (2010) Các phức hợp tín hiệu của các kênh natri và canxi điện áp. Thần kinh. Lett. , 486 (2): 107-
16. [PMID: 20816922 ]

8. Catterall WA. (2014) Các kênh natri, động kinh di truyền và thuốc chống động kinh. Annu. Rev. Pharmacol. Độc
tính. , 54 : 317-38. [PMID: 24392695 ]

9. Catterall WA, Dib-Hajj S, Meisler MH, Pietrobon D. (2008) Kế thừa các kênh ion thần kinh: cửa sổ mới về các
bệnh thần kinh phức tạp. J. Neurosci. , 28 (46): 11768-77. [PMID: 19005038 ]

10. Catterall WA, Swanson TM. (2015) Cơ sở cấu trúc cho dược lý của các kênh natri và canxi điện áp. Mol. Dược
điển. , 88 (1): 141-50. [PMID: 25848093 ]

11. Catterall WA, Zheng N. (2015) Giải mã các kênh Na (+) và Ca (2+) điện áp bằng cách nghiên cứu tổ tiên
prokaryote. Xu hướng sinh hóa. Khoa học , 40 (9): 526-34. [PMID: 26254514 ]

12. Cestèle S, Catterall WA. (2000) Các cơ chế phân tử của hoạt động của chất độc thần kinh trên các kênh natri
điện áp. Biochimie , 82 (9-10): 883-92. [PMID: 11086218 ]

13. Chandy KG, Gutman GA. (1993) Danh pháp cho các gen kênh kali của động vật có vú. Xu hướng
Pharmacol. Khoa học , 14 (12): 434. [PMID: 8122319 ]

14. Clancy CE, Kass RS. (2002) Các kênh ion tim bị khiếm khuyết: từ đột biến đến các hội chứng lâm sàng. J. Lâm
sàng. Đầu tư. , 110 (8): 1075-7. [PMID: 12393842 ]

15. Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Man Nam J, Raashid
Y et al. . (2006) Một bệnh lý kênh SCN9A gây ra không có khả năng bẩm sinh để trải nghiệm đau đớn. Thiên
nhiên , 444 (7121): 894-8. [PMID: 17167479 ]

16. Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. (2007) Từ gen đến đau: Na v 1.7 và rối loạn đau ở người. Xu
hướng Neurosci. , 30 (11): 555-63. [PMID: 17950472 ]

17. Dib-Hajj SD, Waxman SG. (2010) Các đối tác kênh cụ thể và kênh cụ thể của Isoform điều chỉnh việc buôn bán
và ổn định màng plasma; và thay đổi thuộc tính kênh natri. Thần kinh. Lett. , 486 (2): 84-91. [PMID: 20817075 ]
18. Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, Waxman SG. (2013) Kênh natri Na (V) 1.7: từ phân tử đến con người. Nat. Mục
sư thần kinh. , 14 (1): 49-62. [PMID: 23 232607 ]

19. Ertel EA, Campbell KP, Harpold MM, Hofmann F, Mori Y, Perez-Reyes E, Schwartz A, Snutch TP, Tanabe T,
Birnbaumer L, Tsien RW, Catterall WA. (2000) Danh pháp của các kênh canxi điện áp. Thần kinh , 25 (3): 533-
5. [PMID: 10774722 ]

20. Escayg A, Goldin AL. (2010) SCN1A kênh natri và động kinh: đột biến và cơ chế. Động kinh , 51 (9): 1650-
8. [PMID: 20831750 ]

21. Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estación M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits
MM et al. . (2012) Đạt được các đột biến chức năng Naν1.7 trong bệnh lý thần kinh sợi nhỏ vô căn. Ann. Thần
kinh. , 71 (1): 26-39. [PMID: 21698661 ]

22. HƯƠNG VỊ HA, Hanck DA. (1996) Cấu trúc và chức năng của các kênh natri phụ thuộc vào điện áp: so sánh
giữa não II và các đồng vị tim. Vật lý trị liệu. Khải huyền , 76 (3): 887-926. [PMID: 8757791 ]

23. Gabelli SB, Boto A, Kuhns VH, Bianchet MA, Farinelli F, Aripirala S, Yoder J, Jakoncic J, Tomaselli GF, Amzel
LM. (2014) Điều hòa miền tế bào chất NaV1.5 bằng peaceodulin. Cộng đồng tự nhiên , 5 : 5126. [PMID: 25370050 ]

24. George AL. (2005) Các rối loạn di truyền của các kênh natri điện áp. J. Lâm sàng. Đầu tư. , 115 (8): 1990-
9. [PMID: 16075039 ]

25. George Jr AL, Knittle TJ, Tamkun MM. (1992) Nhân bản phân tử của kênh natri điện áp không điển hình biểu
hiện ở tim và tử cung của con người: bằng chứng cho một họ gen khác biệt. Proc. Natl. Học viện Khoa học Hoa
Kỳ , 89 (11): 4893-7. [PMID: 1317577 ]

26. Goldin AL. (2001) Sự hồi sinh của nghiên cứu kênh natri. Annu. Mục sư vật lý. , 63 : 871-94. [PMID: 11181979 ]

27. Goldin AL, Barchi RL, Caldwell JH, Hofmann F, Howe JR, Hunter JC, Kallen RG, Mandel G, Meisler MH, Netter
YB et al. . (2000) Danh pháp của các kênh natri điện áp. Thần kinh , 28 (2): 365-8. [PMID: 11144347 ]

28. Heinemann SH, Terlau H, Stühmer W, Imoto K, Numa S. (1992) Đặc điểm kênh canxi được trao cho kênh natri
bằng các đột biến đơn. Thiên nhiên , 356 (6368): 441-3. [PMID: 1313551 ]

29. Hille B. (1977) Thuốc gây tê cục bộ: con đường ưa nước và kỵ nước cho phản ứng thụ thể thuốc. J. Tướng
Physiol. , 69 (4): 497-515. [PMID: 300786 ]

30. Hille B. (2001) Kênh ion của màng tế bào kích thích, Ed 3. Trong (Sinauer Associates Inc.).

31. Hirschberg B, Rovner A, Lieberman M, Patlak J. (1995) Chuyển mười hai điện tích là cần thiết để mở các kênh
Na + cơ xương. J. Tướng Physiol. , 106 (6): 1053-68. [PMID: 8786350 ]

32. HODGKIN AL, HUXLEY AF. (1952) Một mô tả định lượng của dòng màng và ứng dụng của nó để dẫn truyền và
kích thích trong dây thần kinh. J. Physiol. (Thích.) , 117 (4): 500-44. [PMID: 12991237 ]

33. Đồng phân LL. (2001) Tiểu đơn vị beta kênh natri: bất cứ thứ gì trừ phụ trợ. Nhà thần kinh học , 7 (1): 42-
54. [PMID: 11486343 ]

34. Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. (2006) Suy nhược cơ bắp: liệt định kỳ gia đình. J. Neurol. , 253 (11): 1391-
8. [PMID: 17139526 ]

35. Keat MT, Sanguinetti MC. (2001) Cơ chế phân tử và tế bào của rối loạn nhịp tim. Ô, 104 (4): 569-
80. [PMID: 11239413 ]
36. Laezza F, Gerber BR, Lou JY, Kozel MA, Hartman H, Craig AM, Ornitz DM, Nerbonne JM. (2007) Đột biến
FGF14 (F145S) phá vỡ sự tương tác của FGF14 với các kênh Na + bị kiểm soát điện áp và làm suy yếu tính kích
thích tế bào thần kinh. J. Neurosci. , 27 (44): 12033-44. [PMID: 17978045 ]

37. Laezza F, Lampert A, Kozel MA, Gerber BR, Rush AM, Nerbonne JM, Waxman SG, Dib-Hajj SD, Ornitz
DM. (2009) Các biến thể mối nối đầu cuối FGF14 N điều biến khác nhau các kênh natri được mã hóa Nav1.2 và
Nav1.6. Mol. Tế bào. Thần kinh. , 42 (2): 90-101. [PMID: 19465131 ]

38. Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. (1999) Kênh ion bị kiểm soát điện áp và bệnh di truyền. Vật lý trị liệu. Khải
huyền , 79 (4): 1317-72. [PMID: 10508236 ]

39. Long SB, Tao X, Campbell EB, MacKinnon R. (2007) Cấu trúc nguyên tử của kênh K + phụ thuộc điện áp trong
môi trường giống như màng lipid. Thiên nhiên , 450 (7168): 376-82. [PMID: 18004376 ]

40. Musa H, Kline CF, Sturm AC, Murphy N, Adelman S, Wang C, Yan H, Johnson BL, Csepe TA, Kilic A et
al. . (2015) Biến thể SCN5A ngăn chặn sự điều hòa yếu tố tương đồng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi gây ra
chứng loạn nhịp tim ở người. Proc. Natl. Học viện Khoa học Hoa Kỳ , 112 (40): 12528-33. [PMID: 26392562 ]

41. Noda M, Hiyama TY. (2015) Kênh Na (x): Nó là gì và nó làm gì. Nhà thần kinh học , 21 (4): 399-
412. [PMID: 24962095 ]

42. Pablo JL, Pitt GS. (2016) Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi Các yếu tố tương đồng: Vai trò mới trong sức khỏe
thần kinh và bệnh tật. Nhà thần kinh học , 22 (1): 19-25. [PMID: 25492945 ]

43. Payandeh J, Gamal El-Din TM, Scheuer T, Zheng N, Catterall WA. (2012) Cấu trúc tinh thể của kênh natri điện
áp ở hai trạng thái có khả năng bất hoạt. Thiên nhiên , 486 (7401): 135-9. [PMID: 22678296 ]

44. Payandeh J, Scheuer T, Trịnh N, Catterall WA. (2011) Cấu trúc tinh thể của kênh natri điện áp. Thiên
nhiên , 475 (7356): 353-8. [PMID: 21743477 ]

45. Plummer Tây Bắc, Meisler MH. (1999) Sự tiến hóa và đa dạng của các gen kênh natri động vật có vú. Bộ
gen , 57 (2): 323-31. [PMID: 10198179 ]

46. Qu Y, Rogers J, Tanada T, Scheuer T, Catterall WA. (1995) Các yếu tố quyết định phân tử của việc tiếp cận
thuốc đến vị trí thụ thể của thuốc chống loạn nhịp trong kênh Na + của tim. Proc. Natl. Học viện Khoa học Hoa
Kỳ , 92 (25): 11839-43. [PMID: 8524860 ]

47. Ragsdale DS, McPhee JC, Scheuer T, Catterall WA. (1994) Các yếu tố quyết định phân tử của khối kênh Na +
phụ thuộc vào trạng thái bởi thuốc gây tê cục bộ. Khoa học , 265 (5179): 1724-8. [PMID: 8085162 ]

48. Ragsdale DS, McPhee JC, Scheuer T, Catterall WA. (1996) Các yếu tố quyết định phân tử phổ biến của thuốc
gây tê cục bộ, chống loạn nhịp và chống co giật của các kênh Na + bị kiểm soát điện áp. Proc. Natl. Học viện Khoa
học Hoa Kỳ , 93 (17): 9270-5. [PMID: 8799190 ]

49. Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. (2006) Một đột biến kênh natri duy nhất tạo
ra khả năng tăng hoặc giảm âm ở các loại tế bào thần kinh khác nhau. Proc. Natl. Học viện Khoa học Hoa
Kỳ , 103 (21): 8245-50. [PMID: 16702558 ]

50. Sivilotti L, Okuse K, Akopian AN, Rêu S, Gỗ JN. (1997) Một dư lượng serine duy nhất không nhạy cảm với
tetrodotoxin trên kênh natri đặc hiệu của tế bào thần kinh cảm giác chuột SNS. FEBS Lett., 409 (1): 49-
52. [PMID: 9199502 ]

51. Sokolov S, Scheuer T, Catterall WA. (2007) Dòng lỗ chân lông trong một bệnh lý kênh ion di truyền. Thiên
nhiên , 446 (7131): 76-8. [PMID: 17330043 ]
52. Terlau H, Stühmer W. (1998) Cấu trúc và chức năng của các kênh ion điện áp. Naturwissenschaften , 85 (9):
437-44. [PMID: 9802045 ]

53. Tikhonov DB, Zhorov BS. (2012) Kiến trúc và khối lỗ rỗng của các kênh natri điện áp nhân chuẩn theo quan điểm
của cấu trúc kênh natri vi khuẩn NavAb. Mol. Dược điển., 82 (1): 97-104. [PMID: 22505150 ]

54. Vargas E, Yarov-Yarovoy V, Khalili-Araghi F, Catterall WA, Klein ML, Tarek M, Lindahl E, Schulten K, Perozo E,
Bezanilla F et al. .(2012) Một sự đồng thuận mới nổi về việc phụ thuộc vào điện áp từ mô hình tính toán và mô phỏng
động lực phân tử. J. Tướng Physiol.  , 140 (6): 587-94. [PMID: 23183694 ]

55. Venance SL, Cannon SC, Fialho D, Fontaine B, Hanna MG, Ptacek LJ, Tristan-Firouzi M, Tawil R, Griggs RC,
CINCH điều tra viên. (2006) Các tê liệt định kỳ chính: chẩn đoán, sinh bệnh học và điều trị. Não , 129 (Pt 1): 8-
17. [PMID: 16195244 ]

56. Wang C, Chung BC, Yan H, Lee SY, Pitt GS. (2012) Cấu trúc tinh thể của phức chất ternary của miền C-terminal
NaV, yếu tố tương đồng của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và peaceodulin. Cấu trúc , 20 (7): 1167-
76. [PMID: 22705208 ]

57. Wang GK, Quan C, Wang S. (1998) Một thụ thể gây tê cục bộ phổ biến đối với benzocaine và etidocaine trong
các kênh mu1 Na + được kiểm soát điện áp. Pflugers Arch. , 435 (2): 293-302. [PMID: 9382945 ]

58. Waxman SG, Merkies IS, Gerrits MM, Dib-Hajj SD, Lauria G, Cox JJ, Wood JN, Woods CG, Drenth JP, Faber
CG. (2014) Các gen kênh natri trong các rối loạn liên quan đến đau: các kiểu gen và các khuyến nghị về sử dụng lâm
sàng. Lancet Neurol , 13 (11): 1152-60. [PMID: 25316021 ]

59. Yarov-Yarovoy V, Brown J, Sharp EM, Clare JJ, Scheuer T, Catterall WA. (2001) Các yếu tố quyết định phân tử
của việc giao phối phụ thuộc vào điện áp và liên kết của thuốc chặn lỗ chân lông trong đoạn IIIS6 của tiểu đơn vị
alpha kênh Na (+). J. Biol. Hóa., 276 (1): 20-7. [PMID: 11024055 ]

60. Yarov-Yarovoy V, DeCaen PG, Westenbroek RE, Pan CY, Scheuer T, Baker D, Catterall WA. (2012) Cơ sở cấu
trúc để chuyển động điện tích trong cảm biến điện áp của kênh natri. Proc. Natl. Học viện Khoa học Hoa Kỳ , 109 (2):
E93-102. [PMID: 22160714 ]

61. Yarov-Yarovoy V, McPhee JC, Idsvoog D, Pate C, Scheuer T, Catterall WA. (2002) Vai trò của dư lượng axit
amin trong các phân đoạn xuyên màng IS6 và IIS6 của tiểu đơn vị alpha kênh Na + trong giao phối phụ thuộc vào
điện áp và khối thuốc. J. Biol. Hóa., 277 (38): 35393-401. [PMID: 12130650 ]

62. Yu FH, Catterall WA. (2004) VGL-chanome: một siêu họ protein chuyên về tín hiệu điện và cân bằng nội môi
ion. Khoa học CỬA HÀNG , 2004 (253): 15. [PMID: 15467096 ]

63. Yu FH, Westenbroek RE, Silos-Santiago I, McCormick KA, Lawson D, Ge P, Ferriera H, Lilly J, DiStefano PS,
Catterall WA et al. .(2003) Natri beta4, một tiểu đơn vị phụ trợ liên kết disulfide mới tương tự như beta2. J.
Neurosci. , 23 (20): 7577-85. [PMID: 12930796 ]

64. Zhang X, Ren W, DeCaen P, Yan C, Tao X, Tang L, Wang J, Hasegawa K, Kumasaka T, He J et al. .(2012) Cấu
trúc tinh thể của một chỉnh hình của kênh natri điện áp NaChBac. Thiên nhiên , 486 (7401): 130-4. [PMID: 22678295 

Nguyên bản
Voltage-gated sodium channels: Introduction

Annotation status:    Annotated and expert reviewed. Please contact us if you can help with updates. » Email us
Introduction

Voltage-gated sodium channels are responsible for action potential initiation and propagation in excitable cells,
including nerve, muscle, and neuroendocrine cell types [30,32]. They are also expressed at low levels in nonexcitable
cells, where their physiological role is unclear [3]. Sodium channels are the founding members of the ion channel
superfamily in terms of their discovery as a protein and determination of their amino acid sequence [62]. This article
presents an introduction to their biochemical, molecular, and genetic properties, physiological roles, and
pharmacological significance.

Sodium channel subunits

Sodium channels consist of a highly processed α subunit, which is approximately 260 kDa, associated with auxiliary β
subunits of 33-39 kDa [5]. Sodium channels in the adult central nervous system (CNS) and heart contain a mixture of
β1 - β4 subunits, while sodium channels in adult skeletal muscle have only the β1 subunit [4,33]. The pore-forming α
subunit is sufficient for functional expression, but the kinetics and voltage-dependence of channel gating are modified
by the β subunits and these auxiliary subunits are involved in channel localization and interaction with cell adhesion
molecules, extracellular matrix and intracellular cytoskeleton. The α subunits are organised in four homologous
domains (I–IV), which each contain six transmembrane alpha helices (S1–S6) and an additional pore loop located
between the S5 and S6 segments (Figure 1; [5]). The pore loops line the outer entry to the pore while the S5 and S6
segments line the inner cavity and form activation gate at the inner exit from the pore. The S4 segments in each
domain contain positively charged amino acid residues (usually arginine) at every third position. These residues
serve as gating charges and move across the membrane in order to initiate channel activation in response to
depolarization. The short intracellular loop connecting homologous domains III and IV serves as the inactivation gate,
folding into the channel structure and blocking the pore from the inside during sustained depolarisation of the
membrane.
Figure 1. The primary structures of the subunits of the voltage-gated sodium channels. Cylinders represent
probable α-helical segments. Bold lines represent the polypeptide chains of each subunit, with length approximately
proportional to the number of amino acid residues in the brain sodium channel subtypes. The extracellular domains of
the β1 and β2 subunits are shown as immunoglobulin-like folds. ψ, sites of probable N-linked glycosylation; P in red
circles, sites of demonstrated protein phosphorylation by protein kinase A (circles) and protein kinase C (diamonds);
green, pore-lining S5-P-S6 segments; white circles, the outer (EEDD) and inner (DEKA) rings of amino residues that
form the ion selectivity filter and tetrodotoxin binding site; yellow, S4 voltage sensors; h in blue circle, inactivation
particle in the inactivation gate loop; blue circles, sites implicated in forming the inactivation gate receptor. Sites of
binding of α- and β-scorpion toxins and a site of interaction between α and β1 subunits are also shown. Tetrodotoxin
is a specific blocker of the pore of sodium channels, whereas the α- and β-scorpion toxins block fast inactivation and
enhance activation, respectively, and thereby generate persistent sodium current that causes depolarization block of
nerve conduction. Click image for full size.

Sodium channel interacting proteins

Many proteins have been shown to interact with sodium channels transiently in the context of channel regulation,
including several protein kinases and G proteins [7]. Some proteins interact more permanently in the context of
subcellular targeting and localization, including cell adhesion molecules and cytoskeletal proteins [7]. In contrast to
these interactions that are involved in targeting and regulation, a small number of proteins are thought to bind to
sodium channels during their initial assembly and to serve as quasi-subunits that remain bound throughout the life of
the channel molecule [17]. The ubiquitous calcium-dependent regulator calmodulin binds to a conserved site in the
proximal C-terminal domain of many sodium channels and serves as a target for calcium regulation [23]. Fibroblast
Growth Factor Homologous Factors (FHFs), which are intracellular regulators distantly related to Fibroblast Growth
Factor, also form a tight complex with the proximal C-terminus of sodium channels and alter their function [37,42,56].
Mutations that disrupt interactions with FHFs cause spinocerebellar ataxia and cardiac arrhythmia, further
emphasizing the importance of these interacting proteins [36,40].

Sodium channel structure at atomic resolution

Sodium channel architecture has been revealed in three-dimensions by determination of the crystal structure of
bacterial sodium channels at high resolution (2.7Å) (Figure 2; [11,44,64], which has given new insight into the
molecular basis for ion conductance and voltage-dependent activation. As viewed from the top, the bacterial sodium
channel NavAb has a central pore surrounded by four pore-forming modules composed of S5 and S6 segments and
the intervening pore loop (Figure 2A). Four voltage-sensing modules composed of S1-S4 segments are symmetrically
located around the outer rim of the pore module (Figure 2A). The overall pore architecture has a large external
vestibule, a narrow ion selectivity filter containing the amino acid residues shown to determine ion selectivity, a large
central cavity that is lined by the S6 segments and is water filled, and an intracellular activation gate formed at the
crossing of the S6 segments at the intracellular surface of the membrane (Figure 2B; [44]). The activation gate at the
intracellular end of the pore is tightly closed in the NavAb structure (Figure 2B). The transmembrane architecture of
NavAb shows that the adjacent subunits have swapped their functional domains such that each voltage-sensing
module is most closely associated with the pore-forming module of its neighbour (Figure 2C), similar to voltage-gated
potassium channels [39]. It is likely that this domain-swapped arrangement enforces concerted gating of the four
subunits or domains of sodium and potassium channels. The NavAb ion selectivity filter has a high-field-strength site
at its extracellular end (Figure 2D), formed by the side chains of four glutamate residues [4] which are highly
conserved and are key determinants of ion selectivity in vertebrate sodium and calcium channels [28]. This outer site
is followed by two ion coordination sites formed by backbone carbonyls (Figure 2D). These coordination sites are well
designed to bind Na+ with up to four planar waters of hydration but would be much too large to bind Na+ directly.

Voltage-dependent activation of sodium channels requires transmembrane movement of three to four gating charges
in each domain [1,31-32]. The S4 segment is in a transmembrane position in the voltage sensors of NavAb (Figure
2E; [44]). Three key landmarks in the voltage sensor are shown: the extracellular negative cluster (ENC), the
hydrophobic constriction site (HCS), and the intracellular negative cluster (INC). In this activated state, the R1-R3
gating charges interact with the ENC and R4 interacts with the INC. Models of voltage sensor function predict that the
S4 segment is retracted toward the intracellular side of the membrane by the electrostatic force of the resting
membrane potential in the resting state, with the R2, R3, and R4 gating charges on the intracellular side of the HCS
[6,60]. Depolarization then removes the electrostatic force pulling inward on the positive gating charges, allowing the
S4 segment to move outward along a spiral path, exchange ion pair partners, and initiate the conformational change
that opens the pore. This ‘sliding helix’ model of voltage sensor function has gained support from a broad consensus
of investigators [54].
Figure 2. Structure of the bacterial sodium channel NavAb. A. Top view of NavAb channels colored according to
crystallographic temperature factors of the main-chain (blue < 50Å [30] to red > 150Å [30]). The four pore modules in
the center are rigid in the crystal structure and therefore are blue. The four voltage-sensing modules surround the
pore and are more mobile, as illustrated by warmer colors. B. Architecture of the NavAb pore. Glu177 side-chains,
purple; pore volume, grey. The P and P2 alpha helices that form the scaffold for the selectivity filter and outer
vestibule are shown in green and red, respectively. C. Side view of NavAb. The structural components of one subunit
are highlighted (1-6, transmembrane segments S1-S6). D. Side view of the selectivity filter. Glu177 (purple)
interactions with Gln172, Ser178 and the backbone of Ser180 are shown in the far subunit; putative cations or water
molecules (red spheres, IonEX). Electron-density around Leu176 (grey) and a bound water molecule are shown in
gray. Na+-coordination sites: SiteHFS, SiteCEN and SiteIN. E. The structure of the voltage sensor. Side and of the
voltage-sensing module of NavAb illustrating the extracellular negative charge-cluster (red, ENC), the intracellular
negative charge-cluster (red, INC), hydrophobic constriction site (green, HCS), residues of the S1N helix (cyan) and
phenylalanines of the S2-S3 loop (purple). S4 segment and gating charges (R1-R4) are in yellow. Insets. Examples
of hydrogen bonding of gating-charges, dotted lines (<3.5Å). Click image for full size.

Sodium channel classification and nomenclature

A variety of different sodium channels have been identified by electrophysiological recording, biochemical purification,
and cloning [26]. The sodium channels are members of the superfamily of ion channels that includes voltage-gated
potassium and calcium channels [62]; however, unlike the different classes of potassium and calcium channels, the
functional properties of the known sodium channels are relatively similar. Despite their similarity of function, the
sodium channels were originally named in many different ways, with no consistent nomenclature for the various
isoforms. To eliminate confusion resulting from the multiplicity of names, a standardised nomenclature was
developed for voltage-gated sodium channels [27]. This nomenclature is based on that for voltage-gated potassium
channels [13]. It utilises a numerical system to define subfamilies and sub-types based on similarities between the
amino acid sequences of the channels. A comparable nomenclature has also been adopted for voltage-gated calcium
channels ([19]; see the introductory article on Calcium Channels in this Database). In this nomenclature system, the
name of an individual channel consists of the chemical symbol of the principal permeating ion (Na) with the principal
physiological regulator (voltage) indicated as a subscript (NaV). The number following the subscript indicates the gene
subfamily (currently only NaV1), and the number following the full point identifies the specific channel isoform (e.g.
NaV1.1). This last number has been assigned according to the approximate order in which each gene was identified.
Splice variants of each family member are identified by lower-case letters following the numbers (e.g. NaV1.1a).

The nine mammalian sodium channel isoforms that have been identified and functionally expressed are all greater
than 50% identical in amino acid sequence in the transmembrane and extracellular domains, where the amino acid
sequence is similar enough for clear alignment (Figure 3A). For potassium channels and calcium channels, all the
members of distinct subfamilies are less than 50% identical to those of other subfamilies, and there is much closer
sequence similarity within subfamilies [13,19]. The sodium channel sequences vary more continuously, without
defining separate subfamilies. By this criterion, all of the nine sodium channel isoforms may be considered members
of one protein family.

Sodium channel genes

To test this hypothesis more critically, the nine sodium channel amino acid sequences were aligned and compared
for relatedness using a maximum parsimony procedure that measured their evolutionary distance by calculating the
number of nucleotide changes required for the change in codon at each position (Figure 3B). The resulting
phylogenetic tree is consistent with designation of these sodium channels as a single family. NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3,
and NaV1.7 are the most closely related group by this analysis. All four of these sodium channels are highly
tetrodotoxin-sensitive and are broadly expressed in neurones. Their genes are all located on human chromosome
2q23-24, consistent with a common evolutionary origin. NaV1.5, NaV1.8, and NaV1.9 are also closely related (Figure
3B), and their amino acid sequences are greater than 64% identical to those of the four sodium channels encoded on
chromosome 2. These sodium channels are tetrodotoxin-resistant to varying degrees due to changes in amino acid
sequence at a single position in domain I, and they are highly expressed in heart and dorsal root ganglion (DRG)
neurons [5,22,50]. Their genes are located on human chromosome 3p21-24, consistent with a common evolutionary
origin. The isoforms NaV1.4, expressed primarily in skeletal muscle, and NaV1.6, expressed primarily in the central
nervous system, are set apart from these other two closely related groups of sodium channel genes (Figure 3B).
Although their amino acid sequences are greater than 84% identical to the group of sodium channels whose genes
are located on chromosome 2 (Figure 3A), their phylogenetic relationship is much more distant when analyzed by
parsimony comparison (Figure 3B). This distant evolutionary relationship is consistent with the location of the genes
encoding these two sodium channels on chromosomes 17q23-25 and 12q13, respectively. The chromosome
segments carrying the sodium channel genes are paralogous segments that contain many sets of related genes,
including the homeobox (HOX) gene clusters. These segments were generated by whole genome duplication events
during early vertebrate evolution [45]. The comparisons of amino acid sequence identity and phylogenetic and
chromosomal relationships lead to the conclusion that all nine members of the sodium channel family that have been
functionally expressed are members of a single family of proteins and have arisen from gene duplications and
chromosomal rearrangements relatively recently in evolution. These results contrast with those for potassium
channels and calcium channels, for which distinct gene families have arisen earlier in evolution and have been
maintained as separate families to the present [13,19].
Figure 3. Amino acid sequence similarity and phylogenetic relationships of voltage-gated sodium channel α
subunits. A. Comparison of amino acid identity for rat sodium channels Na v1.1 - Nav1.9. The comparison was
performed with Megalign in the program DNAStar (utilizing the Clustal method) for the four domains and the
cytoplasmic linker connecting domains III and IV. B. Phylogenetic relationships by maximum parsimony analysis of
rat sodium channel sequences Nav1.1-Nav1.9 and Nax. To perform the analysis, the amino acid sequences for all
isoforms were aligned using Clustal W. The amino acid sequences in the alignments were then replaced with the
published nucleotide sequences, and the nucleotide sequence alignments were subjected to analysis using the
program PAUP*. Divergent portions of the terminal regions and the cytoplasmic loops between domains I-II and II-III
were excluded from the PAUP* analysis. The tree was rooted by including the invertebrate sodium channel
sequences during the generation of the tree, although these sequences are not shown in the figure. Click image for
full size.
In addition to these nine sodium channels that have been functionally expressed, closely related sodium channel-like
proteins (Nax) have been cloned from mouse, rat, and human. They are approximately 50% identical to the NaV1
subfamily of channels but more than 80% identical to each other. They have significant amino acid sequence
differences in the voltage sensors, inactivation gate, and pore region that are critical for channel function and have
previously been proposed as a distinct subfamily [25]. They are closely related phylogenetically to the group of
sodium channels on human chromosome 2q23-24, where their gene is also located [27]. These atypical sodium
channel-like proteins are expressed in uterus, smooth muscle, astrocytes, and neurones in the hypothalamus and
peripheral nervous system (PNS). These channels are not voltage-gated, but they are sodium selective [41]. Their
activity is regulated by extracellular sodium concentration, and they are implicated in control of extracellular sodium
concentration via glial cells in the subfornical organ in the hypothalamus [41]. They are also expressed in neurons,
where their function remains uncertain.

Four auxiliary subunits of sodium channels have been defined thus far: NaVβ1, NaVβ2, NaVβ3, and NaVβ4 [5,33,63]. In
the event that additional subunits are identified, we propose that the nomenclature should be comparable to that for
the auxiliary subunits of calcium channels [19].

Sodium channel molecular pharmacology

All of the pharmacological agents that act on sodium channels have receptor sites on the α subunits. At least six
distinct receptor sites for neurotoxins and one receptor site for local anesthetics and related drugs have been
identified ([12], Table 1). Neurotoxin receptor site 1 binds the nonpeptide pore blockers tetrodotoxin (TTX) and
saxitoxin and the peptide pore blocker μ-conotoxin [5,22,52]. The receptor sites for these toxins are formed by amino
acid residues in the pore loops and immediately on the extracellular side of the pore loops at the outer end of the
pore. Tetrodotoxin is noteworthy as the toxin of the Japanese puffer fish (‘fugu’), an edible delicacy, and saxitoxin is
the toxin produced by some dinoflaggelates that cause red tides in cold ocean waters and can cause paralytic
shellfish poisoning. Neurotoxin receptor site 2 binds a family of lipid-soluble toxins, including batrachotoxin,
veratridine, aconitine, and grayanotoxin, which enhance activation of sodium channels. Photoaffinity labeling and
mutagenesis studies implicate transmembrane segments IS6 and IVS6 in the receptor site for batrachotoxin [12].
Neurotoxin receptor site 3 binds the α-scorpion toxins and sea anemone toxins, which slow the coupling of sodium
channel activation to inactivation. These peptide toxins bind to a complex receptor site that includes the S3-S4 loop at
the outer end of the S4 segment in domain IV [12]. Neurotoxin receptor site 4 binds the β-scorpion toxins, which
enhance activation of the channels. The receptor site for the β-scorpion toxins includes the S3-S4 loop at the
extracellular end of the voltage-sensing S4 segments in domain II [12]. Neurotoxin receptor site 5 binds the complex
polyether toxins brevetoxin and ciguatoxin, which are made by dinoflagellates and cause toxic red tides in warm
ocean waters [12]. Transmembrane segments IS6 and IVS5 are implicated in brevetoxin binding from photoaffinity
labeling studies [12]. Neurotoxin receptor site 6 binds δ-conotoxins, which slow the rate of inactivation like the α-
scorpion toxins. The location of neurotoxin receptor site 6 is unknown. Finally, the local anesthetics and related
antiepileptic and antiarrhythmic drugs bind to overlapping receptor sites located in the inner cavity of the pore of the
sodium channel [5]. Amino acid residues in the S6 segments from at least three of the four domains contribute to this
complex drug receptor site, with the IVS6 segment playing the dominant role.

TABLE 1: Receptor sites on sodium channels

Receptor Site Toxin or Drug Domains

Neurotoxin receptor site 1 Tetrodotoxin IS2–S6, IIS2–S6

Saxitoxin IIIS2–S6, IVS2–S6

 µ-Conotoxin

Neurotoxin receptor site 2 Veratridine IS6, IVS6

Batrachotoxin

Grayanotoxin

Neurotoxin receptor site 3 α-Scorpion toxins IS5–IS6, IVS3–S4

Sea anemone toxins IVS5–S6

Neurotoxin receptor site 4 β-Scorpion toxins IIS1–S2, IIS3–S4

Neurotoxin receptor site 5 Brevetoxins IS6, IVS5

Ciguatoxins

Neurotoxin receptor site 6 δ-Conotoxins IVS3–S4

Local anesthetic receptor site Local anesthetic drugs IS6, IIIS6, IVS6

Antiarrhythmic drugs

Antiepileptic drugs

Structure of the drug receptor site in sodium channels

Sodium channels are blocked by drugs used clinically as local anesthetics, antiarrhythmics, and antiepileptics. Site-
directed mutagenesis studies revealed the receptor site for local anesthetics and related drugs, which is formed by
amino acid residues in the S6 segments in domains I, III, and IV (Figure 4A) [47-48,57,59,61]. These drugs bind to a
common receptor site in the pore and impede ion permeation. The amino acid residues that form the receptor sites
for sodium channel blockers line the inner surface of the S6 segments and create a three-dimensional drug receptor
site whose occupancy would block the pore (Figure 4B, C) [2,5,10,44,47,53,61]. Access to this receptor site by large
or hydrophilic drugs would require opening of the intracellular activation gate, which is tightly closed (Figure 4B). This
tight closure of the activation gate provides a structural basis for use-dependent block of sodium channels by local
anaesthetics and related drugs [29], as they would bind much more rapidly when the channel is frequently opened.
Remarkably, as predicted by the modulated receptor hypothesis [29], fenestrations lead from the lipid phase of the
membrane sideways into the drug receptor site, providing a specific hydrophobic access pathway for binding of small
hydrophobic drugs in the resting state of the channel (Figure 3B, C, pore portals) [44]. Access to the drug binding site
in NavAb channels is controlled by the side chain of a single amino acid residue, Phe203 (Figure 4B, C) [44], which is
homologous to amino acid residues identified in previous structure-function studies that control drug access and
egress from the local anesthetic receptor site in mammalian cardiac and brain sodium channels [46-47]. The
fenestrations change size and shape in the inactivated state of NavAb [43], providing a potential mechanism for
preferential state-dependent binding of local anaesthetics and related drugs to inactivated sodium channels, as
predicted by the modulated receptor hypothesis.
Figure 4. Drug binding site and access pathways in the central cavity of sodium channels. A. A model of the
binding site for local anaesthetics and related antiepileptic and antiarrhythmic drugs in the IS6, IIIS6, and IVS6
transmembrane segments of a mammalian sodium channel. Amino acid side chains involved in drug binding are
shown in spacefilling format. Yellow, bound etidocaine. B. Side-view through the pore module in the structure of
NavAb illustrating fenestrations (portals) and hydrophobic access to central cavity. Phe203 side-chains, yellow sticks.
Surface representations of NavAb residues aligning with those implicated in drug binding and block, Thr206, blue;
Met209, green; Val213, orange. Membrane boundaries, gray lines. C. Top-view sectioned below the selectivity filter,
colored as in A. Click image for full size.

Sodium channelopathies

A surprisingly large number of genetic diseases are caused by mutations of sodium channels, including inherited
forms of periodic paralysis, cardiac arrhythmia, epilepsy, migraine, peripheral neuropathy, and chronic pain
[9,14,18,20-21,24,35,38,55]. In most cases, these are genetically dominant diseases in which the mutations cause a
gain-of-function effect at both the molecular and cellular levels (but see Dravet Syndrome below for an exception) and
the resulting hyperexcitability leads to the symptoms of the disease [9,16,34-35,55]. However, in the rare recessive
pain disorder Congenital Indifference to Pain, loss-of-function mutations in both alleles of the gene encoding NaV1.7
channels cause complete loss of pain sensation [15].

Unexpected gain-of-function mechanisms cause two of these sodium channelopathies. In Hypokalemic Periodic
Paralysis, mutations in the gating charges of the skeletal muscle sodium channel NaV1.4 cause a leak of ions through
the voltage sensor, which depolarizes muscle fibers, causes sodium leak, and leads to the symptoms of the disease
[51]. In Dravet Syndrome, loss-of-function mutations in NaV1.1 channels selectively reduces action potential firing in
GABAergic inhibitory interneurons, which leads to gain of function by disinhibition of neural circuits and causes the
multifaceted phenotypes of this intractable childhood epilepsy syndrome [8].

As these examples illustrate, sodium channelopathies can be caused by either gain-of-function or loss-of-function at
the molecular level of the channel. Moreover, some sodium channel mutations that are gain-of-function at the
molecular level can have different or even opposing effects within different cell backgrounds. For example, a single
sodium channel mutation can produce hyperexcitability in some classes of neurons while producing hypoexcitability
in other types of neurons. This appears to be a consequence of the presence, in different types of neurons, of
different levels of expression of other ion channels [49].

Sequencing of sodium channel genes is now available as a clinical test. In interpreting the results of sequencing of
sodium channel genes, it is important to recognize that some variants of sodium channel genes, particularly ones in
regions of the channel protein that are not membrane-spanning, are functionally silent and clinically insignificant. It
has been recommended that mutations of sodium channel genes be considered as definitively pathogenic only when
a clear effect on channel and/or cellular function has been demonstrated or when the variant has been shown to be
present in multiple affected family members in a multi-generational kindred [58].

References
« Hide

1. Armstrong CM, Bezanilla F. (1973) Currents related to movement of the gating particles of the sodium
channels. Nature, 242 (5398): 459-61. [PMID:4700900]

2. Bagnéris C, DeCaen PG, Naylor CE, Pryde DC, Nobeli I, Clapham DE, Wallace BA. (2014) Prokaryotic NavMs
channel as a structural and functional model for eukaryotic sodium channel antagonism. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 111 (23): 8428-33. [PMID:24850863]

3. Black JA, Waxman SG. (2013) Noncanonical roles of voltage-gated sodium channels. Neuron, 80 (2): 280-91.

[PMID:24139034]

4. Brackenbury WJ, Isom LL. (2011) Na Channel β Subunits: Overachievers of the Ion Channel Family. Front
Pharmacol, 2: 53. [PMID:22007171]

5. Catterall WA. (2000) From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated
sodium channels. Neuron, 26 (1): 13-25. [PMID:10798388]

6. Catterall WA. (2010) Ion channel voltage sensors: structure, function, and pathophysiology. Neuron, 67 (6): 915-
28. [PMID:20869590]

7. Catterall WA. (2010) Signaling complexes of voltage-gated sodium and calcium channels. Neurosci. Lett., 486 (2):

107-16. [PMID:20816922]

8. Catterall WA. (2014) Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs. Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol., 54: 317-38. [PMID:24392695]

9. Catterall WA, Dib-Hajj S, Meisler MH, Pietrobon D. (2008) Inherited neuronal ion channelopathies: new windows
on complex neurological diseases. J. Neurosci., 28 (46): 11768-77. [PMID:19005038]

10. Catterall WA, Swanson TM. (2015) Structural basis for pharmacology of voltage-gated sodium and calcium
channels. Mol. Pharmacol., 88 (1): 141-50. [PMID:25848093]

11. Catterall WA, Zheng N. (2015) Deciphering voltage-gated Na(+) and Ca(2+) channels by studying prokaryotic
ancestors. Trends Biochem. Sci., 40 (9): 526-34. [PMID:26254514]

12. Cestèle S, Catterall WA. (2000) Molecular mechanisms of neurotoxin action on voltage-gated sodium

channels. Biochimie, 82 (9-10): 883-92. [PMID:11086218]

13. Chandy KG, Gutman GA. (1993) Nomenclature for mammalian potassium channel genes. Trends Pharmacol.
Sci., 14 (12): 434. [PMID:8122319]

14. Clancy CE, Kass RS. (2002) Defective cardiac ion channels: from mutations to clinical syndromes. J. Clin.
Invest., 110 (8): 1075-7. [PMID:12393842]

15. Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid
Y et al.. (2006) An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature, 444 (7121): 894-8.
[PMID:17167479]

16. Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. (2007) From genes to pain: Na v 1.7 and human pain
disorders. Trends Neurosci., 30 (11): 555-63. [PMID:17950472]

17. Dib-Hajj SD, Waxman SG. (2010) Isoform-specific and pan-channel partners regulate trafficking and plasma
membrane stability; and alter sodium channel gating properties. Neurosci. Lett., 486 (2): 84-91. [PMID:20817075]
18. Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, Waxman SG. (2013) The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat.
Rev. Neurosci., 14 (1): 49-62. [PMID:23232607]

19. Ertel EA, Campbell KP, Harpold MM, Hofmann F, Mori Y, Perez-Reyes E, Schwartz A, Snutch TP, Tanabe T,
Birnbaumer L, Tsien RW, Catterall WA. (2000) Nomenclature of voltage-gated calcium channels. Neuron, 25 (3):
533-5. [PMID:10774722]

20. Escayg A, Goldin AL. (2010) Sodium channel SCN1A and epilepsy: mutations and
mechanisms. Epilepsia, 51 (9): 1650-8. [PMID:20831750]

21. Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits
MM et al.. (2012) Gain of function Naν1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann. Neurol., 71 (1): 26-39.
[PMID:21698661]

22. Fozzard HA, Hanck DA. (1996) Structure and function of voltage-dependent sodium channels: comparison of
brain II and cardiac isoforms. Physiol. Rev., 76 (3): 887-926. [PMID:8757791]

23. Gabelli SB, Boto A, Kuhns VH, Bianchet MA, Farinelli F, Aripirala S, Yoder J, Jakoncic J, Tomaselli GF, Amzel
LM. (2014) Regulation of the NaV1.5 cytoplasmic domain by calmodulin. Nat Commun, 5: 5126. [PMID:25370050]

24. George AL. (2005) Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J. Clin. Invest., 115 (8): 1990-9.
[PMID:16075039]

25. George Jr AL, Knittle TJ, Tamkun MM. (1992) Molecular cloning of an atypical voltage-gated sodium channel
expressed in human heart and uterus: evidence for a distinct gene family. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89 (11):
4893-7. [PMID:1317577]

26. Goldin AL. (2001) Resurgence of sodium channel research. Annu. Rev. Physiol., 63: 871-94. [PMID:11181979]

27. Goldin AL, Barchi RL, Caldwell JH, Hofmann F, Howe JR, Hunter JC, Kallen RG, Mandel G, Meisler MH, Netter
YB et al.. (2000) Nomenclature of voltage-gated sodium channels. Neuron, 28 (2): 365-8. [PMID:11144347]

28. Heinemann SH, Terlau H, Stühmer W, Imoto K, Numa S. (1992) Calcium channel characteristics conferred on the
sodium channel by single mutations. Nature, 356 (6368): 441-3. [PMID:1313551]

29. Hille B. (1977) Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug-receptor reaction. J. Gen.
Physiol., 69 (4): 497-515. [PMID:300786]

30. Hille B. (2001) Ionic Channels of Excitable Membranes, 3rd Ed. In  (Sinauer Associates Inc.) .

31. Hirschberg B, Rovner A, Lieberman M, Patlak J. (1995) Transfer of twelve charges is needed to open skeletal
muscle Na+ channels. J. Gen. Physiol., 106 (6): 1053-68. [PMID:8786350]

32. HODGKIN AL, HUXLEY AF. (1952) A quantitative description of membrane current and its application to
conduction and excitation in nerve. J. Physiol. (Lond.), 117 (4): 500-44. [PMID:12991237]

33. Isom LL. (2001) Sodium channel beta subunits: anything but auxiliary. Neuroscientist, 7 (1): 42-54.
[PMID:11486343]

34. Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. (2006) Paroxysmal muscle weakness: the familial periodic paralyses. J.
Neurol., 253 (11): 1391-8. [PMID:17139526]

35. Keating MT, Sanguinetti MC. (2001) Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell, 104 (4):
569-80. [PMID:11239413]
36. Laezza F, Gerber BR, Lou JY, Kozel MA, Hartman H, Craig AM, Ornitz DM, Nerbonne JM. (2007) The
FGF14(F145S) mutation disrupts the interaction of FGF14 with voltage-gated Na+ channels and impairs neuronal
excitability. J. Neurosci., 27 (44): 12033-44. [PMID:17978045]

37. Laezza F, Lampert A, Kozel MA, Gerber BR, Rush AM, Nerbonne JM, Waxman SG, Dib-Hajj SD, Ornitz
DM. (2009) FGF14 N-terminal splice variants differentially modulate Nav1.2 and Nav1.6-encoded sodium
channels. Mol. Cell. Neurosci., 42 (2): 90-101. [PMID:19465131]

38. Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. (1999) Voltage-gated ion channels and hereditary disease. Physiol. Rev., 79 (4):
1317-72. [PMID:10508236]

39. Long SB, Tao X, Campbell EB, MacKinnon R. (2007) Atomic structure of a voltage-dependent K+ channel in a
lipid membrane-like environment. Nature, 450 (7168): 376-82. [PMID:18004376]

40. Musa H, Kline CF, Sturm AC, Murphy N, Adelman S, Wang C, Yan H, Johnson BL, Csepe TA, Kilic A et
al.. (2015) SCN5A variant that blocks fibroblast growth factor homologous factor regulation causes human
arrhythmia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112 (40): 12528-33. [PMID:26392562]

41. Noda M, Hiyama TY. (2015) The Na(x) Channel: What It Is and What It Does. Neuroscientist, 21 (4): 399-412.
[PMID:24962095]

42. Pablo JL, Pitt GS. (2016) Fibroblast Growth Factor Homologous Factors: New Roles in Neuronal Health and
Disease. Neuroscientist, 22 (1): 19-25. [PMID:25492945]

43. Payandeh J, Gamal El-Din TM, Scheuer T, Zheng N, Catterall WA. (2012) Crystal structure of a voltage-gated
sodium channel in two potentially inactivated states. Nature, 486 (7401): 135-9. [PMID:22678296]

44. Payandeh J, Scheuer T, Zheng N, Catterall WA. (2011) The crystal structure of a voltage-gated sodium
channel. Nature, 475 (7356): 353-8. [PMID:21743477]

45. Plummer NW, Meisler MH. (1999) Evolution and diversity of mammalian sodium channel
genes. Genomics, 57 (2): 323-31. [PMID:10198179]

46. Qu Y, Rogers J, Tanada T, Scheuer T, Catterall WA. (1995) Molecular determinants of drug access to the
receptor site for antiarrhythmic drugs in the cardiac Na+ channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92 (25): 11839-43.
[PMID:8524860]

47. Ragsdale DS, McPhee JC, Scheuer T, Catterall WA. (1994) Molecular determinants of state-dependent block of
Na+ channels by local anesthetics. Science, 265 (5179): 1724-8. [PMID:8085162]

48. Ragsdale DS, McPhee JC, Scheuer T, Catterall WA. (1996) Common molecular determinants of local anesthetic,
antiarrhythmic, and anticonvulsant block of voltage-gated Na+ channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93 (17): 9270-
5. [PMID:8799190]

49. Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S, Cummins TR, Black JA, Waxman SG. (2006) A single sodium channel mutation
produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103 (21): 8245-50.
[PMID:16702558]

50. Sivilotti L, Okuse K, Akopian AN, Moss S, Wood JN. (1997) A single serine residue confers tetrodotoxin
insensitivity on the rat sensory-neuron-specific sodium channel SNS. FEBS Lett., 409 (1): 49-52. [PMID:9199502]

51. Sokolov S, Scheuer T, Catterall WA. (2007) Gating pore current in an inherited ion

channelopathy. Nature, 446 (7131): 76-8. [PMID:17330043]
52. Terlau H, Stühmer W. (1998) Structure and function of voltage-gated ion channels. Naturwissenschaften, 85 (9):
437-44. [PMID:9802045]

53. Tikhonov DB, Zhorov BS. (2012) Architecture and pore block of eukaryotic voltage-gated sodium channels in view
of NavAb bacterial sodium channel structure. Mol. Pharmacol., 82 (1): 97-104. [PMID:22505150]

54. Vargas E, Yarov-Yarovoy V, Khalili-Araghi F, Catterall WA, Klein ML, Tarek M, Lindahl E, Schulten K, Perozo E,
Bezanilla F et al.. (2012) An emerging consensus on voltage-dependent gating from computational modeling and
molecular dynamics simulations. J. Gen. Physiol., 140 (6): 587-94. [PMID:23183694]

55. Venance SL, Cannon SC, Fialho D, Fontaine B, Hanna MG, Ptacek LJ, Tristani-Firouzi M, Tawil R, Griggs RC,
CINCH investigators. (2006) The primary periodic paralyses: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain, 129 (Pt
1): 8-17. [PMID:16195244]

56. Wang C, Chung BC, Yan H, Lee SY, Pitt GS. (2012) Crystal structure of the ternary complex of a NaV C-terminal
domain, a fibroblast growth factor homologous factor, and calmodulin. Structure, 20 (7): 1167-76. [PMID:22705208]

57. Wang GK, Quan C, Wang S. (1998) A common local anesthetic receptor for benzocaine and etidocaine in
voltage-gated mu1 Na+ channels. Pflugers Arch., 435 (2): 293-302. [PMID:9382945]

58. Waxman SG, Merkies IS, Gerrits MM, Dib-Hajj SD, Lauria G, Cox JJ, Wood JN, Woods CG, Drenth JP, Faber
CG. (2014) Sodium channel genes in pain-related disorders: phenotype-genotype associations and
recommendations for clinical use. Lancet Neurol, 13 (11): 1152-60. [PMID:25316021]

59. Yarov-Yarovoy V, Brown J, Sharp EM, Clare JJ, Scheuer T, Catterall WA. (2001) Molecular determinants of
voltage-dependent gating and binding of pore-blocking drugs in transmembrane segment IIIS6 of the Na(+) channel
alpha subunit. J. Biol. Chem., 276 (1): 20-7. [PMID:11024055]

60. Yarov-Yarovoy V, DeCaen PG, Westenbroek RE, Pan CY, Scheuer T, Baker D, Catterall WA. (2012) Structural
basis for gating charge movement in the voltage sensor of a sodium channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109 (2):
E93-102. [PMID:22160714]

61. Yarov-Yarovoy V, McPhee JC, Idsvoog D, Pate C, Scheuer T, Catterall WA. (2002) Role of amino acid residues
in transmembrane segments IS6 and IIS6 of the Na+ channel alpha subunit in voltage-dependent gating and drug
block. J. Biol. Chem., 277 (38): 35393-401. [PMID:12130650]

62. Yu FH, Catterall WA. (2004) The VGL-chanome: a protein superfamily specialized for electrical signaling and
ionic homeostasis. Sci. STKE, 2004 (253): re15. [PMID:15467096]

63. Yu FH, Westenbroek RE, Silos-Santiago I, McCormick KA, Lawson D, Ge P, Ferriera H, Lilly J, DiStefano PS,
Catterall WA et al.. (2003) Sodium channel beta4, a new disulfide-linked auxiliary subunit with similarity to beta2. J.
Neurosci., 23 (20): 7577-85. [PMID:12930796]

64. Zhang X, Ren W, DeCaen P, Yan C, Tao X, Tang L, Wang J, Hasegawa K, Kumasaka T, He J et
al.. (2012) Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel. Nature, 486 (7401):
130-4. [PMID:22678295]