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Neuroprogresion y cognicion en los trastornos bipolares: una revision sistematica del rendimiento cognitivo en pacientes eutimicos Maria Lolich Licenciada en Psicologia. Magister en Psicologia Cogito, Cen de Investigacin en Newociencas y Newopsicalogia Clinica, Facultad de Ciencias Scales, Universidad de Palermo, Buenos Ares, Argentina Ema mllirpalenma ee Jessica N. Holtzman Liceniada en Biologia Humana Centr de Investigacin en Newocencas y Newopseaogia Clinica, Facultad de Ciencias Sociales, Universidad de Paleo, Buenos Airs, Agentina Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Sanford University Schoal of Medicine, Stanford, Cao, EEUU Carlo M. Rago Licenciad en Psicologia. Magister en Newocencias Cos centro de Investigacin en Newocencas y Newopscalog acuta de Clenas Soles, Onivsidad de Flere Buems Aires, geting Dipartimento dh Pakologla Clinica, Univer La Sapienza, Koma, Sala Gustavo H. Vazquez Medico Poiguiatr, Doctor en Medivina Centro de vestigacin Facultad de Ciencias Sociales, VERTEX Rev. rg de Put 2015, vol: 265-275 285 Lol M; Holzman, Rago, C;Wirque, Introduecién Los trastomos bipolares (Ils) constituyen un con- junto severo de desérdenes afectivos. Se caracterizan por ppresentar serias difcultades en la zegulacién de los esta- dos de imo y en la recuperacién de la funcionalidad (41), Ademis, conllevan un alto impacto sobre Ia cali- dad de vida (10), coexisten con diferentes enfermedades (o comorbilidades) (17, 39, $1) y presentan un variado conjunto de sintomas cognitivos (42). Agn durante los pperiodos de eutimia, las alteraciones cognitivas pueden permanecer estables, afectando notoriamente la funcio- ‘nalidad y la calidad de vida e incrementar potencialmente fl tiesgo de nuevas recaidas (22). En Jos times afios se tha venido reporlando sistemiticamente la presencia de alteraciones en la performance cognitiva de los pacientes con TB (32)l. En particular, se verian alteradas las fun- ‘lones atencionales, las funciones ejecutivas, Ja memoria visual y verbal, ya Velocidad de procesamient (43). No obstante, ain existen resultados contradictorios en cuan- to a sila presencia de dichas deficiencias prosiguen un ‘curso degenerativo o bien, si dichos déficits se mantienen relativamente estables alo largo del tiempo (29), En medicina en general ¥ en oncologia en particu lar, asi como también mis recientemente en psiquiatria, los modelos que postulan etapas progresivas para enten- er las enfermedades son frecientemente tilizados (60). Los mismos posibilitan delimitar el estadio clinico ‘en el que se encuentra un paciente, detecta los primeros sintomas, prevenir futuras complicaciones, eidear inter- veneiones idéneas para cada etapa (21). Como tal, en los Gllumos afios distintos autores han propuesto modelos gue postbilitan aproximarse a trastomos tales como la esquizofrenia, a depresin, e inclusive los TRs a partir de luna mirada progresiva (3). De todas maneras, estos mo- Jelos te6ricos no son nuevos en nuestro campo de estu- io particular. Emil Kraepelin deseribi6 una enfermedad con un curso progresivo sostenido, debiltante e incluso dementizante a Ia que hoy conocemos con el nombre de esquizoftenta (dementia praecox) (23). Por otro lado, ‘este mismo autor entendia a los tastomos bipolares (© ppsicosis maniaco depresivas) como un grupo de enfer- miedades de tipo epls6dico o fisico, de aparicion recur- rente, pero con un curso general no deteriorante y con recuperacién completa entte los episodios afectivos. Sin ‘embargo, pareceria que al menos en lo que respecta a la fenomenologia clinica, la neurobiologia, el desempeno funcional y la respuesta terapéutica, los trastomos bipo- lares también mostraban una progresion temporal. De esta forma, considerando las caracteristicas clini- ‘cas de los TBs, las dicultades usualmente implicadas en ‘un diagnéstico temprano, y las complicaciones asocia- {das a las recidivas afectivas, contar con un modelo new- roprogresivo podria ser de gran utilidad (15) Hasta el ‘momento, las propuestas que entienden los TBs como ‘un grupo de enfermedades con un curso temporal pro- gresivo provienen de distintos grupos de investigadores Feconotidos a nivel mundial (4,3, 7, 19, 38) Se ha propuesto que la neuroprogresion se deberia a ‘una reorganizacin patolégica del sistema nervioso cen- Resumen En lor dtimos aos, dstintosinvestigadorescomenzaron a consideat la posiiidad de explicar la fstopatologta dl bipolar desde una perspectiva neuroprogresva. Las evidencias que respaldan Ia facildad de dicho aboréale son variadas y provienen de estudios con neutoimégenes y baterine de evaluicion neurocognitivs ae como dela identificacion de biomarea- {ores expeciscor del trastorno, Hl presente aniculo buscé realizar ina revisi de las investigacones publicadas que evalaron los dit cognitivosen los trastomos bipolaes, Se lev 3 eabo wna revision bibbogrfica de aticulos publicados desde 1990 12015. Seexplord el desempesio cognitive en esdios tanto transversal como longitadinales, Todos los trabajos concverdan fen sear a presencia de una aectacion dels funcionescognitvas, ain durante los priodos e eutimla, No obstant,exisen resultados contradictorios en cuanto 4 la existencia de wn eutso neurodegenerativo para dics funeiones, Nuewa leas de Investigacion sugieren que solo un porcentaje de los individuos con tastono bipola se verian afectados de un modo progre- ‘vo, Se considera necesario promover nuevos estudioslongitudinales en poblaciones de alto eso, en pos de a validaién © 1efutaclén de un modelo de neutoprogresin para el abordal de los deficit cgitivo en lo pacientes con tratornos bipolats. Palabras clave: Cogniclon -Depresin - Eutina - Manta - Neurodegeneracion - Neuroprogreston Trastorno Bipot [NEUROPROGRESSION AND COGNITION IN BIPOLAR DISORDERS: A SYSTEMATIC REVIEW OF COGNITIVE PERFORMANCE IN EUTHTYMAC PATIENTS Abstract In recent year, investigators have begun to consider the posbllity of explaining the physiopathology of bipolar disorder from ‘a newoprogressve perspective. The evidence that suppors the feast of such an approach is waled, and anes fom neute- Imaging studies, batteries of neurocognitive evaluations, and texts to identify the specific biomatkets ofthe disorder. The pree {ent article seeks to perform a review ofthe research that investigates the cognitive deficits in bipolar disorder. 4 bibliographic revision was performed of articles published between 1990 and 2015. Levels of cognitive performance were explored in both ‘cross-sectional and longitudinal studies. The compiled studies signal the presence of altered cognitive function, even during periods of euthymia, However, there aze contradictory results as to whether bipolar divorder presente a degenerative couse [New line of investigation sugges that only a percentage of individuals wth bipolar disorder are affected in a progresive man- rer Its of paramount importance to perform nev longitudinal studies in highask populations, s0 a to validate or rete & neutoprogresive model of cognitive deficits in patients with bipolar disorder Key words: Cognition - Deprestion -Buthymia - Mania - Neurodegeneration Neuroprogresion - Bipolar Disorder VERTEX Rev. ig de Put 2015, vol: 265-275 Neweoprogresitn ycognicin en les tastes bipolrs uno rein sistema 267 tral como resultado de una acumulacion de los efectos de la inflamacion sistémica y del estes oxidative (11) De esta manera, a mayor cantidad de episodios o a ma- ‘yor duracién de la enfermedad, os pacientes se volverian ‘mis vulnerables al estrés cotidiano y, como resultado, podrian recaer mis facdmente en nuevos episodios afec- ‘vos. Si bien han sido publicados trabajos que respaldan Inexistencia de marcadores biologicos (30, 31), las inves- Ligaciones que dan cuenta de evidencias en relacién al funcionamiento cognitive de sus pacientes resultan de particular interés para un amplio espectto de profesto- rales en el mbito clinieo. Contar con un panorama cla- 10 y ordenado respecto a los mecanismos biol6gicos y los indieadores eognitivos caracteristicos de cada etapa posibiltatia realizar una deteccién ripida y potendial- ‘mente legar a intervenir de forma mis temprana, EL presente articulo ene como finalidad hacer una revision sistemstica y una discusi6n critica de aquellos «studios publicados cuyo objetivo fue evaluar el desem- ppetio cognitivo de Ios pacientes con TS en el contexto de ‘un modelo neuroprogresivo de a enfermedad, Métodos Se realiz6 una revision sistematica computatizada en las bases de datos, PubMed, EBSCO, MedlinePlus, Cam- Dridge Journals Online, Directory of Open Access Jour- Figura 1. Diagrame de flujo del proceso de seleccién de nals, PsycArticles, Psycinfo, Wiley Online Library, Sco- pus y Google Scholar, Se incluyeron todos los articulos publicados desde 1990 hasta febrero de 2015 en idioma inglés y que respondieran a las palabras claves bipolar disorderen combinacién con los términos neuroprogresin, nnewodegeneration, staging model, y con los términos cos- nitiv®, neurocogni*, y newopsye*, Fueron incluides aguel los articulos empiricos que hayan tenido como objetivo extudiar el rendimiento cognitivo mediante una bateria validada y confiable de evaluacién en muestras de paci- lentes eutimicos con TB y que tuvieran al menos ua gru- po contzol, Fueron excluidos aquellas articulos cuyos datos no fueran originales (por ejemplo, un meta-ansli- sis de estudios previos) 0 que no evaluaran el nivel de ‘endimiento cognitive de los pacientes Dicha estrategla computariaada de bisqueda fue ademés complementada por medio de una basqueda ‘manual a partir de as referencias presentes en los articu- Jos cientificos incluidos para Ia revisi6n. Los artfculos fueron evaluados de modo independiente por 3 de los autores (ML, JH, y GV) en pos de su posible inclusion © exclusion en la Jevisién, Si un articulo era visto como potencialmente elegible basado en su titulo y resumen, Ia revision del texto completa fue realizada, La decision 4e revisar el texto completo fue tomada en forma con- junta, El diagrama de flujo del proceso de seleccién se muestra en Ia Figura 1 los estudios para la revision “327 Anticulos potendiales resukantes de a busqueds inidal > 258 Estudios exduides por ls ttlos y dupicaciéin| ¥ 169 Restimenes revisados para su inclusion en la vevisn 45 Estudos excuidas ~9 Estudios sin medida de resuktado neurocognitive 15 Estuos sn grupo contol 25 Fetus de reviién y mete-andlsis 24 Estudios incuidos para le revision 16 Estudios Tranwetsales sobre el desemperio cognitive 8 Estudios Longtucinales sobre el desempeno cognitva VERTEX Rev. rg, de Put. 2015, Vol: 265275 268 tole M; Holzman, Rago, C;Wirque, Resultados Pueron inecluidos un total de 24 estudios seleccio- rnados en la revision sistemética, En pos de una mayor laridad de exposici6n, los trabajos fueron clasifica- dos en una de las sigulentes categorfas por el Upo de Tabla 1. Desempefic cognitive en estudios trasversaes. disefio del estudio: a) desempeno cognitivo en estu- dios trasversales y b) desemperio cognitivo en estudios ongitudinales. El resumen sobre 1a informacion re- lativa al tamano miuesttal, los objetivos y resultados principales de los distintos estudios se presenta en las Tabla Ly 2. Tuncionamiema cognitive de adultos mayores con TB. Y tastoine depresva mayor Estudio [objetivo primario Resultado principal Pacers on Te en exis osraon sipedi, [evr nconarienta Seradones en cided ce =EC y dfs fatten eb! deiniuasos 28 vids con TBconeded | cabo, no lconals Woore, | aduosjovenes con Taen | T=Re 40 os Con sto ce ico nicon sain de 001" resus larson js enema, pro sconla carted de nace ome Pacentes ayoes can TE en etini angers [rau reaasn emze ll 20pacrtes mayors con 7B | presertron un mayor dedive en avoided Gidenges | uraorarsanoeognsvey. | fongles anos mparndos_ | de reer phn sent foe 2007 ina dara an paces PS ‘cudnt cna aes sturtasde bipolares adultes mapores renin er stat pe clr sides ss os mayors de ob aos |AavoN ea os peste can TB Gidengers | y diferencias en el ‘con TB tardio pres mn peor rendimiento cogr 122 mayores de 65 afios con ‘restomo depresivo mayor 92 contoles sanos fen compatacén a ls indiaduos con trastrno depresivo mayor. Se respalda a hipdtesis de que el TB esté asociado con un dedive cogritvo Compara le mejor cognitva después de seis 2 indviduos con TB con psicosis fron observados perfies similares de rendimiento cogniv en ls res grupos, y individuos con TB en 2006 | diferentes estadis afecvos titer at, [semanas deatarsento 21 néwduos con depreson : soos [Setemgedetaersene |) oe ringcn gua most une meta cogs Con psicoss depresdn | SOindviduos con exquizatenia [HOT anna come cece dea psicética, y esquizofrenia 24 indviduos con TB que Spermentron an episod Line: fepodesmaoas [27 ndwdusconTelaue ie esendme cpio. Jara et ecuretes en spermertoron dos epsocios | Eisviendo que a recurencla de mala 817010" |eesenpee cane de | T ascontoique (pee teerun ers reopacoage> ‘xpermentaon ves eptoios 6 canoes snos Packs con Ten todos los estado vale ln So indvos depress on 8 scan TB en tod natn, [Sara nciramieno | pontine con 72 sfes monsoon un peo ender en anes’ |euopscocges er |S ia fincion creat la err verbal en 44 indviduos eutimicos con TB [50 contrles sanos comparasign con loe cantoles sans, lo cual puede ser telaionado con las difcutades en luncionamiento diario Investigar factores con un resutedo funcional 77 pasientes con TB en periods de eutimia, vido en dos grupos Marines | ‘Aran et al, | eaopeceesins Y 5 | de alta y bas funcionalided Bang | termaccigicos asocados | 3s ay ak 55 contoies sanos Pacientes con baja funcionaidad mostaron peor rendimiento cognitio, incuyendo la funcin ejecta y a2 memoria verbal en comparacin als pacientes con un mayor rive! de funcionaided VERTEX Rev. rg. de Psiguiat. 2015, Vl 265275 Nearoprogresiso y conn en los tatoos bipolar una resin sitemdtica._ 288, Martino et al 2013, Evaluar el riesgo de fecurtendia en indviduos con TB con y sn deterioro cogritvo significative 49 indviduos con TB con déficis cognitive signifcavos 2 indviduos con TB sin diets ‘copnitvas signifcativos El deficit cognitwo puede ser, en part, responsable de un peor curso dice, pero is resultados siguen sin ser concluyentes, Compara el pel reuropsicoldgico de pacientes con osin fantecedentes de intento de suicd, en pos de rmejorarlaidentfcacién de pacientes con alto riesgo de Intento de suidia 214 pacientes con TS sin antecadentes de ntento de suciio 88 pacentes con TB con antecedentes Ives de intento de 41 padres con TB con artncndetes agavesde reno desucio 4s pruchas neuropsicoldgicas acrinisiadas 2 los pacientes con TB no encontraron diferencias significatwas entre aquelos pacientes que hablan intentada suiidarse de ios que no presentaban dichos antecedentes ler el endimiento pacientes pediticas con 28 pacientes peditricas con TR Sin tratamiento psicofarmacalogico No se encontraton diferencias signfiativas fen al rendimiento neurocognitive Favdutet [To aguceyectmcos [8 paoertespeastece en ender neuocegio al, 2006 | © investigar posibles ‘con TB con tratamiento centre pacientes agudos sin tatary ae ttedos de lee vatientos | pocofarmaclogan pafemacolgco y pacers euticos psicofarmacoldgicos en el | 28 controles pediatricos sanos_ ale tretaranio peicofarrecokgic dete cogntie ‘dena compnacones 3 dasa dep, da te precores ue 106 pacntes con Ta, daseados Reins et] eden ser utsdas | endasgupos devesctados | SEAgEN verbal estmads y el conta al, 2018 Cae ee aeSs oe [intibtoro fueron identifcados como fatores are especicrsbtpos | “satsfecoratemsatiacoro™ |. eden predct un esta funn s yess satisfactono o insetisfactorio oxasta, [Sess tnconay "| SAPAGEIE CONTE, Gasedos 1. acres msn una ar Rosa etal Vendmentacgno en [604 tens cas dhfcence cguia ens eps cas pacientes en diferentes: * ‘mas avanzadas de! TB tapas css del TB Schown [Other el incorarients | 1Sindvduos adits mayoes | Los padertes duos chouws Teuopsicolgc en |con TB TB en perado de evtma presertacn Stak, Jindviduos con TB de inico 15 controls sanos impedimentos cognitvos similares al decive 2007 J rernprano presentado en pacientes ms jovenes 5 peeves mere an TB vores son Te pesenon compar erendiiento edad de rice ater als a” [28 DAGENES mayores con TB preenaon schowws Jomo entepacertes | sor dfs scans en comparacn co eta, | con TB.con un edad de |60 pacientes mayores con Ton |

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