2.2.

5 uPA/uPAR/PAR

Το υΡΑ εκκρίνεται από τους νεφρούς ως ένα ανενεργό προένζυμο, που αποτελείται από μία
αλυσίδα (pro-uPA) και το οποίο ενεργοποιείται όταν συνδέεται με τον υποδοχέα του
(uPAR). Ο υποδοχέας του uPA αποτελεί ένα σημαντικό ρυθμιστή της ινωδόλυσης καθώς
εντοπίζει τον σχηματισμό πλασμίνης στην επιφάνεια του κυττάρου και ενεργοποιεί το υΡΑ,
ώστε να πραγματοποιηθεί η μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη. Τα ηωσινόφιλα
εκφράζουν τον uPAR, και για αυτό διευκολύνουν την ενεργοποίηση του υΡΑ και της
πλασμίνης. Η πλασμίνη αλληλεπιδρά επίσης με τα ηωσινόφιλα μέσω των ενεργοποιημένων
υποδοχέων πρωτεασών (PAR). Τα ηωσινόφιλα εκφράζουν τους PAR1 και PAR2. Όταν οι
PAR2 είναι ενεργοποιημένοι από πρωτεάσες όπως η θρομβίνη ή η πλασμίνη, είναι σε θέση
να προκαλέσουν μεταβολή της μορφής των ηωσινόφιλων του περιφερικού αίματος,
απελευθερώνοντας κυστεϊνικά λευκοτριένια και παράγοντας δραστικές ρίζες οξυγόνου. Η
σηματοδότηση των PAR ρυθμίζεται περαιτέρω από τους συνυποδοχείς. Για παράδειγμα, η
σύνδεση των ΡΑR με την ιντεγκρίνη α9β1 εντοπίζει την πλασμίνη στην επιφάνεια του
κυττάρου, διευκολύνοντας έτσι την δημιουργία σήματος σχετικού με τη φλεγμονή και την
επούλωση του τραύματος. Η ιντεγκρίνη α9β1 έχει κι άλλους σημαντικούς ρόλους στα
ηωσινόφιλα. Για παράδειγμα, χρησιμοποιούν την α9β1 για να δεσμεύσουν προσωρινά
πρωτεΐνες μήτρας, όπως την τενανσίνη-C (TNC) και την οστεοποντίνη. Καθώς αυτές οι
πρωτεΐνες μήτρας έχουν σημαντικό ρόλο στην επούλωση τραυμάτων παράλληλα με την
σηματοδότηση των PAR, θα ήταν ενδιαφέρον και σημαντικό να διερευνηθεί εάν υπάρχει
περαιτέρω αλληλεπίδραση της α9β1 με τους PAR1/2 στα ηωσινόφιλα, κατά την επούλωση
τραυμάτων και στο ινωδολυτικό σύστημα.

3. ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΡΑΥΜΑΤΟΣ

3.1 Ο ρόλος του συστήματος πήξης στην επούλωση τραυμάτων.

Το σύστημα της πήξης, καθώς και το ινωδολυτικό σύστημα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο
στην επούλωση τραυμάτων. Μετά από έναν τραυματισμό τα γεγονότα που συμβαίνουν
στην περιοχή του τραύματος είναι, η συστολή των αιμοφόρων αγγείων που την
περιβάλλουν και η δημιουργία θρόμβου ινώδους, ο οποίος λειτουργεί σαν «σανίδα» για
την προσέλκυση και των πολλαπλασιασμό κυττάρων. Η επούλωση ενός τραύματος
διακρίνεται σε 4 φάσεις:

α) Στην φάση της αιμόστασης

β) Στην φάση της φλεγμονής

γ) Στην φάση του πολλαπλασιασμού

δ) Στην φάση της αναδιαμόρφωσης

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν σημαντικούς ρόλους στα διάφορα
στάδια της επούλωσης. Για παράδειγμα, κατά το στάδιο της φλεγμονής τα ουδετερόφιλα,
τα μονοκύτταρα και τα προφλεγμονώδη μακροφάγα στρατολογούνται για να
φαγοκυτταρώσουν τα παθογόνα στην περιοχη του τραυματισμού. Επιπλέον τα κύτταρα
ανοσίας τύπου 2, συμπεριλαμβανόμενων των Th2, ILC2s, βασεόφιλων, ηωσινόφιλων και
των ιστιοκυττάρων, συμμετέχουν στην δημιουργία και στην διατήρηση του ανοσιακού
φραγμού, καθώς και στην ρύθμιση της αναγέννησης των ιστών κατά τα στάδια της
διαδικασίας επούλωσης. Ειδικά τα ηωσινόφιλα έχουν σημαντικό αλλά υποτιμημένο ρόλο,
αυτά βοηθούν στην αιμόσταση, προάγουν την αναγέννηση των ιστών και βοηθούν στην
εναπόθεση εξωκυττάριας μήτρας (ECM). Επομένως, η συμμετοχή των ηωσινοφίλων στην
διαδικασία της πήξης μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν, σχετικό με τον ιστό, μηχανισμό
συμβολής τους στην διαδικασία επούλωσης. Έχοντας αυτό υπόψη, θα εξετάσουμε
συγκεκριμένα στοιχεία για το πώς τα ηωσινόφιλα μπορεί να συμβάλλουν στην επούλωση
πληγών αλληλεπιδρώντας με το σύστημα πήξης.

3.2 Ινωδογόνο και αποκοκκίωση ηωσινόφιλων.

Μετά από τραυματισμό, το επιθήλιο μπορεί να εκκρίνει ινωδογόνο τοπικά, το οποίο μπορεί
να χρησιμοποιηθεί στον καταρράκτη της πήξης, και ακολούθως να μετατραπεί σε ινώδες.
Τα πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι εκτός από την κατεργασία του ινωδογόνου σε ινώδες,
τα ηωσινόφιλα που εκτίθενται σε ικριώματα ινωδογόνου υποβάλλονται σε κυτταρολυτική
αποκοκκίωση. Η κυτταρολυτική αποκοκκίωση συναντάται στον άνθρωπο σε περιπτώσεις
αναπνευστικών αλλεργιών και παθήσεων του δέρματος. Κατά την κυτταρολυτική
αποκοκκίωση χάνεται η ακεραιότητα της μεμβράνης των ηωσινόφιλων και έτσι
απελευθερώνονται τα κοκκία τους. Η μεγάλη σημασία του ινοδογώνου φαίνεται καθώς
κατά την αποκοκκίωση των ηωσινόφιλων απελευθερώνονται και κατιονικές πρωτεΐνες,
όπως η ηωσινοφιλική υπεροξειδάση (ΕΡΧ), η μείζων βασική πρωτεΐνη (ΜΒΡ) και η
ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP), οι οποίες μπορούν να ενεργοποιήσουν τα
επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, ώστε να γίνει η σύνθεση παραγόντων
αναδιαμόρφωσης, όπως ΤGF-α, TGF-β1 (αυξητικοί παράγοντες), μητρική
μεταλλοπρωτεϊνάση-9 (ΜΜΡ9) - κολλαγενάση και TNC (τενασίνη C)-εξωκυττάρια
γλυκοπρωτείνη. Επιπροσθέτως της δράσης τους επί των επιθηλιακών κυττάρων, οι
εκκρίσεις των ηωσινόφιλων καθώς και τα κοκκία που απελευθερώνουν, μπορούν να
επηρεάσουν τη δραστικότητα των ιστιοκυττάρων. Συγκεκριμένα η ECP και η ΜΒΡ
προκαλούν την απελευθέρωση ισταμίνης και τρυπτάσης από τα μαστοκύτταρα. Αυτό
φαίνεται κατά την φάση φλεγμονής, όταν προσελκύονται στην περιοχή του τραύματος τα
φλεγμονώδη κύτταρα, και κυρίως τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα μαστοκύτταρα.

3.3 Ηωσινόφιλα και διάσπαση ινώδους

Κατά τη φάση του πολλαπλασιασμού, οι ινοβλάστες διεισδύουν στο δίκτυο ινώδους και
εκκρίνουν κολλαγόνο και άλλες ουσίες που προάγουν την επούλωση πληγών. Η σύνθεση
κολλαγόνου αυξάνεται καθώς η διαδικασία μετακινείται προς τη φάση της λύσης και το
σύμπλεγμα ινώδους της εξωκυττάριας μήτρας (ECM) διασπάται. Τα ηωσινόφιλα βοηθούν
στην ινωδόλυση λόγω της ικανότητάς τους να συνδέουν υΡΑ, πράγμα που διευκολύνει την
ενεργοποίηση της πλασμίνης. Η πλασμίνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία
επιδιόρθωσης τραυμάτων μέσω της αποδόμησης του ινώδους. Το σύστημα uPA / uPAR δεν
προάγει μόνο την ενεργοποίηση της πλασμίνης. Η ενεργοποίηση του uPAR μπορεί επίσης
να προάγει την πρωτεόλυση της ECM μέσω ενεργοποίησης ενδοκυττάριων οδών
σηματοδότησης. Σε άλλους τύπους ανοσοκυττάρων, έχει αποδειχθεί ότι οι uPAR και η
ιντεγκρίνη-β2 συνεργάζονται ώστε να ενισχυθεί η προσκόλληση των ανοσοκυττάρων στην
εξωκυττάρια μήτρα, με αποτέλεσμα να μπορούν να σηματοδοτούν ανεξάρτητα από την
υΡΑ, κατά τη διάρκεια φλεγμονωδών αποκρίσεων. Επειδή τα ηωσινόφιλα εκφράζουν τόσο
τους uPAR όσο και β2 ιντεγκρίνη, υποθέτουμε ότι συμμετέχουν και σε αυτή τη διαδικασία.
Ο έλεγχος της λειτουργικής σχέσης μεταξύ αυτών των δύο υποδοχέων στα ηωσινόφιλα, θα
αποσαφηνίσει περαιτέρω τον ρόλο των ηωσινοφίλων σε αυτό το πλαίσιο.

3.4 Ηωσινόφιλα και επιθηλιακή αναδιαμόρφωση

Η διαδικασία επούλωσης πληγών ολοκληρώνεται με την επισκευή και την αποκατάσταση

των τραυματισμένων ιστών, καθώς και με την κυτταρική διαφοροποίηση. Η αλληλεπίδραση
των ηωσινόφιλων με τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα συμβάλλουν στην περαιτέρω
αναδιαμόρφωση των ιστών μέσω της έκκρισης αυξητικών παραγόντων και ρυθμιστικών
πρωτεασών στην εξωκυττάρια μήτρα. Σε περίπτωση ηπατικής βλάβης, τα ηωσινόφιλα που
φθάνουν γρήγορα στην περιοχή εκκρίνουν IL-4 βοηθώντας τον πολλαπλασιασμό των
ηπατοκυττάρων. Ο TGF-α και ο TGF-β, ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό του επιθηλίου και
προάγουν τον σχηματισμό της ECM, αυτοί παράγονται και απελευθερώνονται από
ηωσινόφιλα σε επούλωση δερματικών βλαβών, ρινικούς πολύποδες, ηωσινοφιλία και
πνευμονική ίνωση. Επιπλέον,έχει αποδειχθεί ότι τα ηωσινόφιλα είναι πηγή ΜΜΡ9, η οποία
είναι σημαντική για την τροποποίηση της ECM. Επίσης, τα ηωσινόφιλα μπορούν να
εκκρίνουν αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (FGF2), παράγοντα ανάπτυξης νεύρων (NGF)
και αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), που όλα παίζουν μεγάλο ρόλο κατά
τη διάρκεια της φάσης αναδιαμόρφωσης της επούλωσης του τραύματος.