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    20 INMUNODEFICIENCIAS Ee 1LOBJETIVOS 8, DESREGULACION INMUNE 2.INTRODUCCION ‘9 INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS 0 SECUNDARIAS 3.DATOS CLINICOS SUGESTIVOS DEINMUNODEFICIENCIA 10. INMUNOSUPRESORES 4.CLASIFICACION 11.DIAGNOSTICO S.INMUNODEFICIENCIAS CONGENITAS O PRIMARIAS DELA 2. TRATAMIENTO INMUNIDAD NATURAL 13. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACION 6. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O CONGENITAS DELA INMUNIDAD ESPECIFICA HUMORAL 14, SUGERENCIAS PARA REFORZAR EL APRENDIZAJE 7. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS (1D) 15, BIBLIOGRAFIA ‘1.OBJETIVOS + Identificar los datos clinicos sugestivos de inmunodeficiencia, + Distinguir las caracteristicas de las inmunodeficiencias primacias y secundaria. + Comprender la relacion existente entre Ja rama del sistema inmune alterada y el tipo de patégenos implicados en los procesos infecciosos que presenta el paciente. + Identificar caracteristicas clinicas comunes a enfermedades por deficiencias congénitas de cada uno de los tipos de inmunidad (innata, adaptativa humoral, adaptativa celular y mixtas). + Conocer los estudios de laboratorio indicados para el diagndstico de las inmunodeficiencias, @ 2.INTRODUCCION tanto, inmunodeficiencia significa no solo la incapacidad para generar alos integrantes del sistema inmune o para conformar Las inmunodeficiencias constituyen un grupo heterogéneo una respuesta efectiva contra las agresiones, sino la deficien- de enfermedades que se producen por defectos en el desarro- te regulacién de este sistema con la consiguiente alteracién # loo on la funcin dal sistema inmune. ‘en su funcién tanto defensiva como de tolerancia, vigilancia, Los individuos con inmunodeficiencias tienen mayor pre- _etcétera.Si bien en individuos con infecciones de repeticién dlsposicién a presentar autoinmunidad, alergia y céncer; por hay que considerar una inmunodeficiencia, es importante Inmunotocta ica su commLaciOw inca descartar factores no inmunes como posibles causantes 0 predisponentes; por ejemplo, en neumonfas recurrentes (en~ fermedades obstructivas erénicas como bronquitis, asma 0 fibrosis quistica); en infeeciones de senos paranasales (cini- tis alérgica); en infecciones urinarias (desarrollo anormal del aparato urinario); 0 en anormalidades circulatorias que origi- nen estasis 0 isquemia. 3. DATOS CLINICOS SUGESTIVOS DE INMUNODEFICIENCIA + Infecciones: ~ Frecuentes y/o sistémicas — En diferentes sitios = Mas de dos meses con antibitico y poca respuesta = Persistentes o crénicas — Por gérmenes oportunistas 0 no habituales = Candida en boca 0 piel, persistente después de un ano = Mas de dos neumonias en un ano ~ Abscesos recurtentes «+ Alteraciones en la curva ponderal (no hay aumento en peso y talla) + Historia familiar de deficiencia inmune primaria 3.1 nfecoessepinel tip de defends: + Complement. Las infecciones mis frecuentes son cau~ sadas por Neisseria. «+ Fagocitosis. Predominan las bacterianas pidgenas y los, abscesos, «+ Humoral (B), Presentan principalmente invasiones (otitis, sinusitis, newmonias, eteétera) por bacterias con cépsilla. «+ Celular (T). Predominan las infecciones por gérmenes, intracelulares (bacterias, hongos, virus 0 parisitos). Sin embargo, In alteracién puede ser mixta, 0 bien, la de ficiencia celular puede incidir en la humoral y, por consi- guiente, el tipo de gérmenes involucrados muy diverso. Sila inmunodeficiencia no es severa y mortal per se 0 por ‘malformaciones asociadas que ocasionen Ia muerte en el periodo neonatal, los nifios las manifiestan principalmen. te después de los seis meses de edad, cuando los niveles de ‘Ac’s maternos empiezan a disminuir en la circulaetn. Las infeceiones se asocian con alteraciones en el peso y la tala yy puede haber enfermedad postvacunal por inmunizacion con gérmenes atenuados. 4,CLASIFICACION Las inmunodeficiencias pueden ‘el desarrollo, la maduracién con defectos en Funcién, To que impli- ‘6n del sistema iamune. Se dividen a taille desregalac en congénitas 0 primarias y adquiridas o secundari pueden catalogarse de acuerdo con el integrante afectado, en alteraciones de Ia respuesta inmune innata (Cuadro 20.1) y dela especifica (Cuadros 20.2 y 20.3). smunodeficiencias congénitas 0 as. Son pro ‘ducidas por alteraciones genéticas que ocasionan una dis- minucién en la cantidad o la funcién de céhulas y de otros integrantes del sistema inmune, lo que se manifiesta como incapacidad para eliminar a los elementos agresores. La distribucion sefialada en la literatura, para este grupo de inmunodeficiencias, es la siguiente: 50% por Ac’s, 20% sibcaeiereombinsdacetRKisgotse, 10ers ua 25 por complements Inmunodeficiencias adquiridas 0 secundarias. Son las alteraciones que se generan en el sistema inmune como consecuencia de disfuncién orgénica de origen intrinseco (por ejemplo, infeeciones, cincer 0 diabetes) o extrinseco (por ejemplo, medicamentos). Este grupo se hi mentado notablemente conforme aumentan el cancer, los trasplantes y las enfermedades autoinmunes que requie- ren tratamientos que suprimen en forma importante la respuesta inmune. 5, INMUNODEFICIENCIAS CONGENITAS O PRIMARIAS DE LA INMUNIDAD INNATA En este rubro se analizan las enfermedades correspon dientes a complemento, neutrfilos, fagocitosis, moléculas de adhesién y células SA. Gonplenento Las alteraciones del complemento (C) fueron incluidas en l capitulo correspondiente, por lo que serin descritas breve- mente. + Angioedema ~ Alteracién: puede ser heredada (edema angioneuréti co hereditario) en forma autosémica dominante por disminucion del inhibidor de Ci, lo que aumenta la actividad de la via clisica, la cascada de coagulacién ya produccién de calicreina y bradicinina, Puede ser adquitida y manifestarse por alergia 0 en forma idio- patica. = Manifestaciones elinicas: se genera edema localizade transitorio y recurrente en diversos sitios (cara, ma- nos, etcétera) y dolor abdominal (edema intestinal) Puede ser fatal cuando afecta la mucosa de las vias res- piratorias (laringe) y produce asfxia Memoglobinuria paroxistica nocturna = Alteracidn: la mutacién del gen PIG-A ocasiona una de ficiencia de Ia proteina de membrana glucosl-fosfandi inositol (PI; si ella no se anclan CD55 (DAF) y CD58 (protectina, MIRL), que evitan la isis celular por el © Les de estos factores inhibidores del C’ en las mem- ccelulares permite la lis, le reduccién en fa cuenta total de neutréfilos (seg Sentados y on banda) en Ia circulacién sanguinea. La Seenta debe de ser estratificada por edades. La neutrope- aguda es relativamente frecuente, bien tolerada y tien- & = normalizarse pronto; en la mayoria de los casos se “Sede a causas extrinsecas, cuuando los neutréfilos se util = con rapidez y la produccién, aunque es normal, resulta, ‘ss lenta que el consumo. ~ Neutropenia: cifta de neutréfilos absolutos en sangre pe- siférica menor de 1500/mm3 = Neutropenia grave: cifra de neutréfilos absolutos en san- ere petiférica menor de 500/mm3 atre los factores etiolégicos se encuentran: = Alteraci6n congénita. Sindrome de Kost mann. Conocido también como neutropenia severa congénita; = autosémica recesiva y por mutacin en el gen HAXI, la produccién de neutrdfilos esti disminuida. Los pacientes on mutacién en VP545 tienen ademas agregacién plaque: ‘aria y apoptosis acelerada de neutrofilos y son refractarios _al tratamiento con GM-CSF. ~ Manifestaciones clinicas: se presenta poco tiempo des- pués del nacimiento. Los pacientes corren peligro seve- ro de contraer infecciones por cualquier germen, con alto tiesgo de septicemia y desenlace fatal + Defectos extrinsecos 0 intrinsecos de la médula dea. La produccién celular esta ausente 0 es deficiente y pue- de ser general o selectiva, La ocasionan intrinsecamente: dlisgenesia, aplasia, céncer, secuestro en la maduraciin smicloide o disfuncién secundaria ainfecciones virales, ra claciones, quimioterapia o firmacos. coemruton + Férmacos o drogas que aumentan su eliminacisn odisminu- yen su produccidn: antbidticos, antieonvulsivantes, psco- ‘dpicos, antitiroideos, dipirona, heroina, cocaina, etcéera. + Infecciones severas. Requieren un gean niimero de new- tréfilos, por lo que su formacién es mis lenta que su utili cin y destrucci6ns por tanto, disminuyen en la circulacién Yaumentan células jévenes (banda). 53 Facts Hay deficienctas en este mecanismo por alteraciones en: + Cantidad, Aunque todos los granulocitos estén capacitados para fagocitar, es muy importante la disminucidn de mono- ‘itos (precursores del fagocito tisular) y, de igual manera, la de neutrofilos (primera linea de defensa del organismo). + Funcién. La quimiotaxis puede alterarse por disfuncién de actina (secundariamente por alteraciones metabolicas derivadas de quemaduras, desnutricién, uremia, diabetes ‘o anestésicos). La opsonizacion se inhibe cuando sus re- ceptores celulares se alteran o, de manera indirecta, cuan- do lo hacen las moléculas opsonizantes (C’, IgG, MBL, proteina C reactiva, etcétera). La disfuncién de actina altera, ademas, la formacién de pseud6podos y, con elo, cl movimiento, la endocitosis, el fagosoma y el fagoliso- soma. Aunado a lo anterior, algunas deficiencias enzim: ticas (enfermedad granulomatosa crénica) y la alteracién de los grénulos o lisosomas (Chediak-Higashi) evitan el rocesamiento y la muerte del patégeno endocitado. La dlisfuncién en las moléculas de adhesin (LAD, del inglés leukocyte adhesion deficiency) impide su salida dela circu- lacién para acceder a sitios infectados. + Enfermedad granulomatosa crénica (CGD) ~ Alteracién: no se forma la NADPH oxidasa y el dafio puede estar en el citosol (autosémico-recesivo) 0 en Ja membrana (ligado aX); con mis frecuencia (75%) se presenta por mutacién del gen del citocromo b558 (phox-91), integrante de la NADPH-oxidasa de mem- brana, Por fata de esta enzima (ver capitulo de “Fago- citosis”) no se generan especies reactivas del oxigeno ROS (“estallido respiratorio"), lo que impide la muer- te de gérmenes en el fagocito, Se puede evaluar por la prueba de NBT (reduccién del nitroazul de tetrazolio). ~Manifestaciones clinicas: inicio después de los dos afios de edad. Infecciones no controladas, linfadenitis, supurativa, ileeras crdnicas infectadas y abscesos en piel e higado. Por persistencia de gérmenes en el ma- créfago pueden formarse granulomas. + Chediak-Higashi = Alteracién: es un desorden autosémico recesivo mul- tisistémico, En la regidn cromosémica 1q42-43 muta el gen para la proteina LYST (del inglés lisosome iraffc- King regulator), reguladora del tamafo, el movimiento y la funcién lisosomal; se altera la salida de enzimas y INMOLOGiA BASICA YSU CORRELACIOWCLINCA la fusién del fagolisosoma. Hay lisosomas gigantes en leucocitos (neutréfilos, monocitos, linfocitos y NK) y plaquetas; también se alteran melanocitos y neuronas. ~ Manifestaciones clinicas: albinismo ocular (iris) y cu- ‘séneo (piel clara con zonas expuestas al sol hiperpig: mentadas} y cabello cenizo o plateado. Hay infeccio- nes repetidas y tendencia al sangrado. En la mayorla de los casos se presenta la forma acelerada o infantil severa con infiltracién linfoproliferativa de médula 6sea y muerte temprana; en otros hay degeneracién neurolégica progresiva + Deficiente adhesin de leucocitos (LAD) Tipo 1. Mutacién en el gen para CD18 ocasiona defi- ciencia de B intearinas (CDL1/CD18), Evita la union de leucocitos a células endoteliales y de linfocitos a cé- Iulas presentadoras. = Tipo Il, Muta el gen para el transportador de fucosa (GDP-fucosa), cuya deficiencia en el RF impide la for~ macién del receptor Sialil-Lewis del neutrofilo (que une a selectinas E y P de células endoteliales). Esta deficiencia evita la unién y salida del neutréfilo y de otros leucocitos a través del endotelio hacia los tejidos infectados. La fucosa forma parte de la estructura de los grupos sanguineos (ABO), lo que impide también su formacién (ausentes -fenotipo Bombay-). = Tipo Ill. Muta el gen para KINDLIN-3. Esta proteins unida al tallo de integrina transmite las sefiales gene~ radas por su unién con las quimiocinas. Es la respon- sable de la firme adherencia leucocito-endotelio. Sa ausencia altera también a las plaquetas. ~ Manifestaciones elinicas: periodontitis, infecciones por bacterias y hongos, cicatrizacién alterada, des- prendimiento tardio del cordén umbilical. En el tipo I puede ademés haber sangrados por alteracién en las plaquetas. S.A infctos Los linfocitos NK se alteran en diferentes entidades cli- nnicas, como sindrome de fatiga crénica, céncer, herpes. Chediak-Higashi, alergia, Epstein-Barr, deficiencia de T ~Manifestaciones clinicas: infeccién microbiana fre- cuente, cancer: + Sindrome de linfohistiocitosis hemofagocitica ~ Alteracin: en lo linfocitos NK y Te hay mutaciones en gen RAB27 codifcador de guanilfosfatasa, invelucta da en la fusion vesicular yen el gen MUNCIB que cod «a para la proteina adaptadora de la exocitosis granular ‘uno 20.1 ANDDERCAS CONN, MINDAD RAT ae 5 Brace ee El defecto en la funcién microbicida de estas eélulas induce a otras a compensar, como se ha visto con los macr6fagos y los linfocitos que se hiperactivan y des- regulan. Como consecuencia hay hemofagocitosis y linfadenopatias. 6.INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS 0 CONGENITAS DELA INMUNIDAD ESPECIFICA HUMORAL La deficiencia de los linfocitos B (Cuadro 20.2) es la in- munodeficiencia primaria més frecuente (50% de las diag- nosticadas). Se catacteriza por una produccién de Ac’s alterada e infecciones principalmente respiratorias por bacterias capsuladas como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, {.afermeded de Bvtonoaganmglbulenis uid 18) En 1952 la identificé Ogden Bruton y fue la primera in- munodeficiencia descrita en la literatura, ~ Alteracién: muta el gen BTK que codifica para la tiro- sinacinasa de Bruton, esencial para la diferenciacién de Ja célula B. El gen mutado también se ha encontrado en granulocitos, por lo que puede haber neutropenia, Dis- ‘minuye la cantidad de células B y, como consecuencia, las plasmiticas, la formacién de Ig’s y de centros ger- minales, lo que impide el aumento de volumen de los ‘ganglios; el teido amigdalino es muy escaso 0 ausente. ~ Manifestaciones clinicas: varones de aproximadamente seis meses de edad inician con neumonias ¢ infecciones seno-pulmonares, oculares y de piel. No hay crecimien- to ganglionar durante las infecciones. A menudo se aso- cia con autoinmunidad y céncer. carn | 1 6 2Hipoganmaclobuinenia fica otrantoriadllactante ~ Alteracién: puede haber un retraso en la produecién de Ig’s, las cuales en ocasiones se normalizan hasta los dos afios de edad; los titulos de Ac’s son bajos, pero durante ese lapso se incrementan paulatinamente, Hay eélulas B circulantes y plasmiticas en tejido linfoide. ~ Manifestaciones clinicas: después de los seis meses de edad, los pacientes inician con infecciones bac- terianas recidivantes que disminuyen conforme au- mentan los Ac’s. 63 lnmunaefcenia comin variable (ipogammagebulineia) ~Alteracién; puede ser congénita (los pacientes here- dan la enfermedad en forma autosdmica) o adquiri- da, Dao de B: CD19, CD20, CD21, CD81 y molécu- la TACK (movilizacién de Ca). Dafio de T: mutacién de ICOS. Los linfocitos B circulan en cantidad nor- ‘mal 0 menor, son inmaduros y disminuyen al igual que las células plasmaticas en el tejido linfoide. La Principal alteracién es la incapacidad de B para dife- enciarse a células plasmaticas y de memoria. Como consecuencia hay hipogammaglobulinemia, = Manifestaciones clinicas: entre los quince y los 35 afios de edad (excepcionalmente en lactantes). La resentacién es heterogénea y compleja. Existen dos fenotipos principales: el infeccioso, que es el mas catacteristico, con invasiones senopulmonares, neu- mopatias, alteraciones intestinales (susceptibilidad a Giardia) y adenopatias; el otro fenotipo se asocia con complicaciones inflamatorias, granulomatosas, hematol6gicas, cdncer y autoinmunidad (presente en 30% de los casos). ‘UADRO 20.2, nUNOOEFCECNS CONGENTAS, UUOND ORAL erate voy wenn vintsfaccion TB; Tmacréfagos | @I01,NEMO | fipcion de T no cambia elipode Ig Restode Kgdisminadasoanseotes Oana Infccionesbareranas Sadeiomegalss |NQUNDLOGIABASIAY SU CORRELACION CLINIC 6.4De ens elects deinmuneglobulias Pueden deberse a defecto intrinseco de B, disminucién 0 alteracién funcional de T de ayuda, deficiencia de citocinas favorecedoras del cambio de clase de Ig 0 de moléculas de interaccién T-B. + Iga = Alteracién: puede ser hereditaria; en algunos casos se al- tera la molécula TACI (desplazamiento del Ca). También puede ser secundaria a rubeola, alergia o drogas (anticon- vulsivos). Es la mas frecuente y 70 % de los afectados son del sexo masculino, ~ Manifestaciones clinicas: los pacientes pueden cursar asin- tomiticos o tener infecciones respiratorias e intestinales, 65 Sindrome dehipr gh ~ Alteracién: ligada a X por mutacién en: a. CD40L (C154) de T. b, NEMO o IKK (modulador de la via para el factor nu clear NFKB) de B. = Autosémica recesiva por mutacién en: a, CD40 de B. b. Enzimas AID (desaminasa inducida por activacién) 0 UNG (Uracil-N-alicosilasa) Las cifras de las le’s G y A estén bajas o ausentes y las de IgM generalmente elevadas. No hay cambio de clase de 1g's, no hay formacidn de centros germinales y no hay células de ‘memoria. Lo anteriorse debe a que no hay interaccién B-T a través de CD40-CD40L, alteracién que disminuye ademas la funcién de, la diferenciacién de B y la funcién de macréfa- 0s (poseen CD40) que, al no seractivados por T, no eliminan, 1 gérmenes como Pneumocystis jirovec (antes carinii). Puede haber IgM contra neutrofilos propios. = Manifestaciones clinicas: en el primer ato de vida, ot Us, neumonia, septicemia, diarrea crénica y neutropenia. ‘Aumento de tamaio de amigdalas, higado y bazo. Con vacunas los pacientes solo producen IgM. Siviven mis de velnte afios presentan con frecuencia: hepatitis, cirrosis, y hepatoma. Puede haber autoinmunidad. Dependiendo de la mutaci6n, clinicamente puede llegar a presentarse como una inmunodeficiencia combinada severa, 7.INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS (IDC) Son causadas por diversas alteraciones de genes, cuyos productos son esenciales para el desarrollo de los linfocitos; pueden ser autosmicas recesivas (la mis comin: defi- ciencia de ADA) 0 asociadas a X (la més comin; muta- cin en la cadena y de IL-2R), La mayoria se debe a deficiencia de células T (B pue- de ser normal); sin embargo, como las células B requieren las seftales de los linfocitos T para producir Ac’s, una dis funcién severa de T afecta a la inmunidad humoral y, en ‘ocasiones, a NK (Cuadro 20.3), EI linfocito NK puede estar presente en aproximadamente 50% de las inmunodeficien- ias, protegiendo contra infecciones bacterianas y viral. Las inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS) se presentan durante el primer ano de vida, con infecciones graves yrecurrentes de aparato respiratorio digestivo y piel ls causan todo tipo de gérmenes y con mucha frecuencia oportunistas (por ejemplo, Candida albicans, Pneumocystis jirovec, cito- ‘megalovirus). Son més frecuentes en varones. La presentacién clinica varia de acuerdo con los genes involucrados y el grado de afectacion de los linfocitos. Sele conoce también como alinfo- citosisy la enfermedad del “io de la burbuja”(debido al niio David Litter, quien vivié en una burbuja estéril toda su vida; re- ‘dbi6 el primer trasplante de médula 6sea pero muni infectado por el vis de Epstein-Barr a los doce aos de edad). Inician a temprana edad (dos o tres meses) y, ademas de in- fecciones que pueden provocar la muerte, hay manifestaciones dermatolégicas diarrea y frecuentes alteraciones en el creci- ‘miento y desnutricin, Sin tratamiento especifico(génico,tras- plantes, etaétera), la mayorfa de los pacientes muerea temprana edad. Constituyen una emergencia, ya que su répida deteccién {Cuadro 20.4) impediré transfundirles elementos sanguineos no radiados (para evitar reaccién injerto contra hospedeto) ola aplicacién de algunas vacunas con gérmenes atenuados y per: ‘itr la inmediatainstalacidn del tratamiento apropiado. 1. Disenesiaretiar, Newoctass ~ Alteracién; es una forma rara pero muy severa de inmu- nodeficiencia en la cual muta el gen para la adenilato- cinasa (AK2) mitocondrial, reguladora del difosfato de adenosina. La diferenciacién mieloide y la maduracién de los leucocitos estan bloqueadas, por lo que no hay gra- nulocitos y los linfocitos circulantes estin casi siempre ausentes, Hay eritrocitos y plaquetas, lo que indica que las células progenitoras no estan alteradas. Se presenta hipoplasia del timo y de érganos linfoides secundarios.. Hay pérdida dela inmunidad innata, humoral y celular Fl gen AK2 también se expresa en el ofdo interno. = Manifestaciones clinicas: infecciones graves neona- tales por neutropenia severa y linfopenia (T, NK, B Sordera neurosensorial bilateral 1.2Aereione nel metaboiso de sprnas + Deficiencia de ADA ~Alteracién: el dafio (20q13.11) que altera al Pt adenosina-desaminasa (ADA) | la en forma aw -tosémica recesiva, La ausencia de esta enzima de la wie "de las purinas, que media la conversion de adenosina y | deoxiadenosina a inosina y deoxiinosina, origina actimu- lode deoxiadenosina y otros metabolitos que son téxicos ‘para los precursores celulares, principalmente para lin- ‘ocitos en timo y médula dea. La toxicidad y el bloqueo ‘que inducen en la sintesis de ADN alteran la produccién celular de B, de NK y principalmente de T. Veinte por ciento de ls casos de IDCS corresponde a esta entidad ~ Manifestaciones clinicas: inician en los dos primeros ‘meses de vida; infecciones por Candida y pulmonares: peso y tall bajos. Hay sordera y trastornos de aprendi- 23h: Moots por duction aacnareon GLa severidad varia de acuerdo con el grado de mutacién. Fue la primera enfermedad de este tipo tratada con ters- pia génica: PEG-ADA (polietilen glicol-ADA). + Deficiencia de PNP ~ Alteracién: la defciencia de la enzima fosforilasa de mi-

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