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  • ADN Bajo El Efecto Del Sol. Revista Investigación y Ciencia 2012. Número 431

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    ADN bajo el efecto del sol. Revista Investigación y Ciencia 2012. Número 431

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    ADN Bajo El Efecto Del Sol. Revista Investigación y Ciencia 2012. Número 431

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    DN bajo del sol Thiery Dou es biogimico de Comistrada dela de Francia CEA y ie Labratari de Lesiones de ls Aides Nueces en Grenoble, donde Jan-LueRevanatrabsa ain am bogunic del CEA, Dimitra Markov es xo el CNRS dcige et abortrio Francis Pertn en el CEA de acy Erelyne Sage esisoga del CNRS el Laboratori de Blouin Als Reiaciones ene Instat Cure de Orsay el efecto Los mecanismos fotoquimicos que alteran el ADN de las células cutaneas durante la exposicién solar aumentan el riesgo de cancer de piel Thierry Douki, Jean-Luc Ravanat, Dimitra Markovits iy Bi ‘A COSTUMIRE DE-TOMAR EL SOL PARA ADAUIRIR UNA PIL broneeada se practica en Europa desde principios ‘del siglo xx. Hasta el siglo x1x, la tez paid consti tufa una prucba de pertenencia a la aristocracia; las clases obrera y eampesina, que desempeftaban su actividad al aire libre, presentaban la tez bronceada. Mas tarde, la revoluci6n industrial conllev6 la reclusién de los obreros en las fébrieas, lejos del sol, mientras que las clases sociales aco- modadas redeseubrian el turismo de balneario. En 1936, con la aaparicion de las vacaciones pagadas, la piel bronceada se con- virtié en un fendmeno de moda. as radiaciones ultraviolta del sol Provocan lesiones en el ADN que pueden dar lugar a mutaciones ge- nétcas Hasta ahora, se cela que los reyos ultraviolet eran los ms peru Cioles, al desencadenar reaciones ‘quimicas entre las bases del ADN. 36 INVESTIGACION ¥ CIENCIA, agnto 20:2 elyne Sage ‘Se descubrieron entonces los efectos perniciosos de la expo- sicion protongada al sol y el peligro de las quemaduras solares, En efecto, los rayos ultravioleta del sol provocan edncer de piel. ‘Se cambio la formulacién de las cremas solares (que surgieron en el decenio de 1920) para convertirlas en eficaces filtros con: tra los rayos ultravioleta B, ya que se erefa que solo esta peque- fia parte del espectro solar resultaba perjudicial para la piel. Pero émediante qué mecanismos? Desde el decenio de los sesenta del siglo xx se han venido estudiando los efectos de los rayos ultravioleta sobre el ADN (el ortador de la informacion genética) de las células cutdneas. Se Sin embargo, aunque son menos absorbidos por el ADN, los rayos ultravioleta A provocan lesiones. similares, La identticacion de estos daios © fotoproductos en el ADN ayuda comprender msjor la aparcion de mutacones y del eéncer de pel smésfera los reflea por completo: no eonsiguen llegar a la Tierra. Tan solo un peque- fo porcentaje de los ultravioleta B (UVB) mas absorbidos por el AL ra, de manera que Ia radiacién que ineide sobre la superficie terrestre est compuesta por un 95 por ciento de UVA y un 5 porciento de UVB, Aunque ambos resultan menos perjudicia- les para el ADN de las eélulas eutiineas que los UVC, dese que generan fotoproductos, :moléculas (fotoproduetos y radicales libres) pueden provocar Rays ultra Racin Asda sir a eS S ‘ \ = ee Rayos utravilea A = Me — os Rayos ulvavileta 8 (==) ‘ransnitdes Sy <= descubrié que los rayos ultravioleta B (UVB) creaban enlaces entre determinados dtomos de la moléeula de ADN, mientras due los ultravioleta A (UVA) aetuaban de forma indirecta, al al~ terar diversos componentes celulares. El efecto de los dltimos se asociaba sobre todo al envejecimiento de la piel. For lo tan- to, los UVB, aunque menos abundantes en Ta radiacion solar que incide sobre la picl, pareefan los mas peligrosos. No obstante, desde finales de la década de los noventa se re- cconoce también el impacto de Tos UVA: no solo representan una parte importante del espectro de la radiaci6n solar que alean- za la piel sino que, ademids, se ha visto que pueden provocar tu- ‘mores en animales de laboratorio. Asimismo, en fecha mas re- ciente hemos demostrado que en el ADN generan el mismo tipo de enlaces quimicos que los UVB, alteraciones que pueden dar ugar a mutaciones genétieas, ¢ incluso cancer. LA POBLACION EXPUESTA AL SOL En 2008, un estudio soetol6gico de la Seguridad Social y del Ins- tituto Nacional de la Salud y la Investigacién Médica de Francia ‘demostraba que, si bien la mayoria de la poblaci6n reconocta los riesyos asociados a la exposici6n solar, su comportamiento en Jas playas no reflejaba tal ereencia: menos de la tercera parte se protegia y la mayorfa tomaba el sol durante las horas del dia de ‘mayor irradtacion. No sorprende por tanto que, en Europa, el -nvimero de casos de cancer de piel aumente entre un cinco yun siete por clento anual y que, en Francia, se diagnostiquen al afio 90.000 nuevos casos yfallezcan 1800 personas. Como provocan ‘éncer las radiaciones ultravioleta? ELADN posee una estructura quimica compleja que le per- replicarse flelmente y traducirse en proteinas, Esta forma- do por bases nitrogenadas 0 nucleotidicas (adenina, citosina, ‘guanina y timina) unidas a un «esqueleto» de aziicares y fosfa- tos. ¥ se compone de dos hebras enrolladas en forma de doble hélice. Sin embargo, numerosos agentes quimicos o fisieos pue- den dafiar las bases 0 el esqueleto. A veces, tales datos se tra ducen en mutaciones, es decir, en modificaciones de la informa- cign genética. Las eélulas afectadas pueden empezar a multipli= . 3 2 wo i. a5 i 20 3s io & 10 us 0 70 30 30 rd codes Ladoble hebra de ADN absorbe, sobre todo, los rayos ultravioleta C. Esta absoreién (azul) es menor en los ultravioleta By muy débil en los ultravioleta A. Sin embargo, a luz solar que incide sobre la superficie de la Tierra, desprovista de ultravioleta C, contiene un 5 por ciento de ultravioleta By un 95 por ciento de ultravioleta A (blanco). Por tanto, aunque es- tos tiltimos sean absorbidos en menor medida por el ADN, desencadenan ciertas reaccio- nes quimicas, 38 INVESTIGACION ¥ CIENCIA, agosto 2012 carse de forma incontrolada, la primera etapa de los mecanismos que dan lugar al ednicer. La radiacién ultravioleta tiene, por consiguiente, la capaci- dad de alterar el ADN. La presencia de es0s rayos en Ta luz s0- lar contribuye en gran medida a los problemas que esta oca- siona en la salud pablica. Causan la mayorfa de los tumores cu taneos: los earcinomas y los melanomas. Los segundos, los ‘menos frecuentes (menos del diez por ciento de los tumores ccutaneos), despiertan especial preocupacién por dos motivos: por un lado, las eélulas del melanoma se propagan ffcilmente y forman metastasis; por otro, todavia no existe ningiin tra- tamiento contra ellos. Desde hace tiempo se estudian Tos datios de la radiacién ul travioleta sobre el ADN; los primeros trabajos datan de finales de los aiios eineuenta, Se sabe que por efecto de ta radiacién, las bases del ADN reaccionan y forman fotoproductos, pero to- davia no se conoeen todas las etapas del proceso. Los rayos ultravioleta del sol estn constituidos por foto- nes con una amplia gama de energfa. Los ultravioleta C (UVC), que presentan las menores longitudes de onda (entre 200 y 280 nan6metros), son Tos mas energéticos y los que el ADN ab- sorbe con mayor eficacia. Los UVB (entre 280 y 320 nanéme- ‘ros) y Tos UVA (entre 320 y 400 nan6metros) poseen menos cenergfa que los UVC. Pero la capa de ozono de la atmdsfera im. pide el paso de los UVC emitidos por el sol, de una gran mayo- rfa de los UVB y de dos terceras partes de los UVA. La luz so- Jar que aleanza la superficie terrestre contiene, por tanto, un 95 por eiento de radiaci6n UVA y un cinco por ciento de UVB, poreentajes que varfan en funci6n de la hora del dia, la latitud, ylaaltitud. FOTONES QUE ALTERAN EL ADN La longitud de onda de la radiacion incidente determina la na- turaleza de los dafios causados en el ADN y, por tanto, las con- seeuencias biolbgieas. No todas las modificaciones del ADN re- sultan perjudiciales y no todas son eliminadas por los sistemas celulares de reparacién del genoma con la misma eficacia. Ademds, el ADN presenta un méxi- ‘mo de absoreién en la region de los ra- xyos UVC (a 257 nandmetros), absoreién ‘que disminuye en los UVB y que se ‘vuelve ain mas débil en los UVA. Los UVC son, pues, Ios mas absorbidos, ‘aunque también los mas reflejadas por la atmésfera hacia el espacio. Por el contrario, los UVA son los menos ab- sorbidos, pero los que mejor atraviesan Taatmésfera y, en consecuencia, los mas abundantes. Ahora bien, al ser absor- Didos por el ADN, los UVB desencade- nan reacciones fotoquimicas entre las bases. Por su parte, Ios UVA provocan Taoxidacion del ADN por medio de me ceanismos indirectos. En 2003, nuestros equipos del Co- mmisariado de la Energia Atémica (CEA) en Grenoble y del Instituto Curie de- mostraron que, ademas de dafar el ADN mediante mecanismos de oxida- i6n, los UVA provocaban alteraciones semejantes a Tas de los UVB. Obtw mos esos resultados en cultivos celula- 3 & (en Wim 3 = Fotenca del raiacin por unidad de supercle 400 es, en, 2006, en colaboracién con el Instituto de In- vestigacién Pierre Fabre, ls confirmamos en la piel umana. Para comprender por qué las radiaciones ultra violeta cansan mutaciones, los fotoquimicos estudian el modo en que la absorcidn de un foton dana el ADN, Las bases de la molécula absorben los fotones ultra violeta, los cuales modifican la estructura eleetroni- ca de los étomos (la configuracién de los electrones alrededor del nicleo). Como consecuencia, el ADN adquiere un estado excitado, con una enersia supe- rior a la de su estado habitual. Sus constituyentes pueden entonces reaceionar entre si Mientras que los primeros trabajos realizados durante los afios sesenta se centraron en las bases del ADN aisladas, hoy se estudian los estados exei- tados de la doble hebra de ADN. Tales avances han. sido posibles gracias, por un lado, a 1a poteneia de los ordenadores para realizar cdleulos complejos y, Por otro, ala espectroscopfa con resoluctén tempo- ral, una téeniea que proporetona informacién so- bre la vida media de las especies quimicas interme- dias que se forman antes de la aparieion de un foto- produeto. En primer lugar, hemos examinado el modo en. ‘que una doble hélice de ADN absorbe los ravos UVA, Hemos desarrollado en el laboratorio un modelo de AN formado por 20 pares de bases adenina-timina Ja molécula resultante presenta una absorei6n débil, pero relevante, de los UVA. Sin embargo, una mez- cla de esas bases aisladas no absorbe tales longitu- «des de onda, Los resultados demuestran que, al eon- trario de lo que se pensaba, las reaeciones fotogi micas del ADN no solo son provocadas por los ultravioleta C y B, sino también por Ios A. Gracias a la espectroscopia con resolucién tem- poral, hemos demostrado después que los estados excitados originados por la absorciGn de los UVA difieren de los que generan los UVB y los UVC: se trata de estados «de transferencia de carga. En esa configuraci6n electronica, ciertas bases presentan ‘carga positiva y otras negativa, de manera que pue- den reaceionar entre si éQué sucede con la energfa de la radiacion absor- bida por el ADN? Una parte importante se disipa en forma de ealor en el entorno del ADN. Otra se repar- te entte Las bases, que pasan de un estado exeitado otro. En el laboratorio, hemos demostrado que esa transferencia de energia comienza menos de 100 femtosegun- dos (100 * 10 segundos) después de la absorci6n, Una dim: huta fracci6n del ADN excitado emite entonees una radiacion ia experimen- de fluorescencia, ¥ otra fracci6n adn mas pequ ta reaceiones quimicas, FUSION DE BASES REACCLONES El ADN excitado y sus fotoproductos La absorcién de la radiacién ultravioleta por el ADN desencadena una serie ‘de mecanismos que preceden ala aparcion de datos 0 fotoproductos. Para caracterizar estas etapas intermedia, que permiten comprender laforma- cin de las lesiones, se utiliza la espectroscopia con resolucion temporal. Durante un periodo de tiempo muy corto se excita el ADN por medio de un ldser ultraviolet (a). Una parte de la energia absorbida por el ADN se disipa en el entorno en forma de calor (t). Otra parte es transferida alas bases, que pasan de un estado excitado a otro. Una pequefiafraccién de ‘este ADN excitado emite luz luorescente (b), mientras que otra fraccién, todavia mas pequefta, sute una serie de reacciones quimicas que dan lugar 2 fotoproductos (0 Por tanto, durante periodos de tiempo muy breves, que pueden durar {entre unos cien femtosegundis y algunos nanosegundos, se pueden detec tar sefiales cuyas propiedades dependen de las especies quimicas genera- {das por los rayos ultravioleta. La deteccién de fluorescencia nos propor- . Este reaceiona ficilmente con ‘compuestos ricos en electrones, Se ha observado que, en el ADN, €l oxigeno singlete afecta sobre todo a la guanina. Y en 2004, ‘demostramos que la reaccién del oxigeno singlete con el ADN aba lugar a §-ox0%8-dihidroguanina ($-xoGun). ‘Un segundo mecanismo de fotosensibilizacién se produce por Ja aceién de los radicales libres, en especial del radical hidroxi- To, que posee la capacidad de oxidar las euatro bases y rompe la ‘eadena de ADN al degradar los azicares. Una tiltima via, menos frecuente, consiste en la oxidaci6n directa del ADN, que tlene lugar cuando la molécula fotosensibilizadora le arranca un elee- {6n; una vez més, ello afeeta sobre todo a la guanina, De nuevo, las téenieas eromatogrificas y bioquimieas per- ‘iten visualizar los dafios del ADN en las eélulas expuestas a os UVA. La oxidacién de la guanina en 8-ox0Gua representa el acontecimiento mas frecuente. También se observan rupturas ‘en Ta eadena, pero con una probabilidad dos o tres veces me- nor, Las otras tres bases resultan menos dafiadas que la guani- nna, Ademis, se ha puesto de manifiesto que la formacion tran- sitoria del oxfgeno singlete y la produccidn de 8-0xoGua supo- nen un 80 por elento del estrés oxidativo provocado por una irradiacién con UVA, La presenela de §-oxoGua en el ADN da lugar a la mutacin, de un par de bases guanina-eitosina en timina-adenina. Sin embargo, existe una reparaci6n eficaz de la 8-oxoGua. El arse- nal enzimatico que evita la acumulacién de 8-oxoGua es dis- tinto del que se encarga de reparar los dimeros. La clave resi- de en la ADN-glicosilasa, una enzima que corta los enlaces 1N-glicosfdieos que unen un azGcar con una base. También eli mina la base modifieada del ADN, v otras enzimas terminan la reparacién del ADN mediante la ineorporacién de una guani- nna inalterada, FORMACION DE FOTOPRODUCTOS. Pero el efecto de los rayos UVA no se limita al estrés oxidativo, ‘como se habia erefdo durante mucho tiempo. Uno de los foto- productos dimérieos asociadas a los UVB, los dimeros del tipo del cielobutano, forman parte de los daitos eausadlos por los UVA en el ADN. Un experimento realizado con bacterias y al- Lard Los tumores cutaneos ‘Con 90,000 nuevos casos cada afo en Fran- ia, los tumores de pie! son los mas frecuen- tes. Representan una tercera parte de todos los casos de céncer y el doble de los de mama. Los rayos solares serian responsa~ bles de la mayoria de los casos. Tal asocia-

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