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  • Introduccion A La Biología Celular. 2da Ed. Páginas 536 - 558

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    Introduccion a la biología celular. 2da ed. Páginas 536 - 558

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    Introduccion A La Biología Celular. 2da Ed. Páginas 536 - 558

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    Fig, 16:4, Las sefiales que dependen del ‘contacto controlan la produccién de células nerviosas. El sistema nervioso se origina en el embrién a partir de una capa de células epiteliales. Algunas célulasaisladas de esta capa comienzan a especiaizarse como neuronas mientras que sus vecinas siquen sin converte enneuronas y mantienen la estructura epitelial dela capa. Las sefales que controlan este proceso se transmiten a través de contactos directos entre células: cada futura neurona envia ‘na Sefialinhibidora alas céluas vecinas para evitar que se especilcen también como neurons, Toda la molécula seializadora (en este ‘aso delta) como la molécule receptora (lamada Notch) son proteinas transmembrana. Este ‘mismo mecanismo, mediado en esencia por las rmismas moléculas, controla el detallado patron de los tpos celularesdiferenciados en otros tejidos, tanto en vertebrados como en invertebrados. En mutantes en los que falla este mecanismo se produce un exceso de algunos tipos celulares (como las neuronas) a expensas de otis. Pregunta 16-1 y Si las moléculas seitali zadoras paracrinas fue- ran arrastradas dema- ® siado lejos de sus put tos de origen, dejarian de ser un estimulo local, Sugiera distintas maneras de evitar es- ta situacion. Explique sus respuestas, 536 Capitulo 6; Comunicacion Molécula sefializadora — Molécula Inhibidora asociada —_receptora on la membrana Noten) (eta nerviosa Cella epitoia rllada a partir inhibida {de una eélua epitelial ‘no especificas una llamada telefonica o a un correo electronico y la seializacion p tacto sera como una buena conversacién cara a cara, al estilo En el cuadro 16-1 se enumeran algunos ejemplos de hormonas, diadores locales, de neurotransmisores y de molécul izad sefal contacto, Mas adelante en este capitulo explicaremos con mayor del accion de varios de ellos. Cada célula responde a un conjunto limitado de sefiales Una célula tipica de un organismo pluricelular est expuesta a res de moléculas sefializadoras diferentes de su entorno. Estas md pueden encontrarse libres en el liquido extracelular, embebidas en} triz extracelular en la que se encuentra la célula o unidas a las sup de las células vecinas. Cada célula debe responder en forma sele ta mezcla de senales, ignorar algunas de ellas y reaccionar frente; de acuerdo con su funcidn especializada. La respuesta de una célula a una molécula sefalizadora depende mer lugar de la existencia de un receptor para esa seftal en la cél receptor adecuado la célula no captara a la seiial y no podra reaccio producir solo un grupo limitado de los miles de receptores posible lula restringe los tipos de senales que pueden afectarla. No ol rango limitado de senales puede controlar el comportamiento de de manera compleja. Esta complejidad es de dos tipos. En primer lugar, una seal que se une a un tipo de proteina ree puede causar multiples efectos en la célula dian: la célula, sus movimientos, su metabolismo y la expresion génic veremos, la sefial proveniente de un receptor ubicado en la super lular se transporta hacia el interior de la célula a través de la interact un grupo de mediadores moleculares capaces de producir efectos g lizados en la célula, Este sistema de transmisién intracelular y los si tracelulares sobre los que actiia varian de una célula a otra segiin: cializacién, de modo que distintos tipos celulares responden a la al de diferentes maneras. Por ejemplo, si se expone el misculo c al neurotransmisor acetilcolina, la frecuencia y la fuerza de contract minuyen, pero si se expone una glandula salival a la misma sefial, la dula secreta componentes de la saliva (fig. 16-5). Estas respuestas ducen con rapidez.~en segundos o minutos- porque la senal afect vidad de las proteinas y de otras moléculas que ya estan presentes ef terior de la célula, EI segundo tipo de complejidad se debe a la existencia de dis ceptores en una misma célula ~de decenas a centenares de miles de} tores de unas pocas docenas de tipos-. Esta variedad determina qp ular sensible en forma simultinea a muchas sefales extracelulares. Es- es, al actuar en conjunto, pueden evocar respuestas mayores que na de los efectos que evocaria cada seal por si misma. Los sistemas gelulares de transmisién de las distintas sefales interactian de modo presencia de una sefial puede modificar las respuestas a otras sefta- una combinacién de senales podria posibilitar la supervivencia de otra podria conducir a una diferenciacién especializada y otra po- ducir la divisidn celular. En ausencia de sefales la mayoria de las cé- les estin programadas para autodestruirse (fig. 16-6). La ejecu- un programa tan complejo a menudo requiere la sintesis de nuevas y puede llevarle horas a la célula responder a las sefiales que re- LUGAR DE ORIGEN NATURALEZA QUIMICA ALGUNAS ACCIONES Glandula suprarrenal Derivado del aminodcido tirosina Esteroide (derivado del colesterol) Gléndula suprarrenal ovario Esteroide (derivado del colesterol) Células del pancreas —_—Peptido Células B del pancreas Proteina Esteroide (derivado del colesterol) Derivado del aminodcido tirosina Testiculos Gléndula tiroidea ‘Aumenta la presion arterial, la frecuencia cardiaca y el metabolismo ‘Afecta el metabolismo de las proteinas, los hidratos de carbono y los ipidos en la mayorla de los teidos Induce y mantiene los caracteres sexuales secundarios femeninos Estimula la sintesis de glucosa y la degradacion del glucégeno y de los lipidos, poor ejemplo, en las células hepaticas y en las células adiposas Estimula la captacion de glucosa y la sintesis de proteinas y de lipidos, por ejemplo, en las células hepaticas Induce y mantiene los caracteres sexuales secundarios en el hombre Estima el metabolism de muchos tpos ‘colulares de crecimiento epidérmi- Proteina EGF) Células diversas de crecimiento derivado Proteina as plaquetas (POGF) Células diversas, incluidas las plaquetas Diversos tejidos inervados Protein de crecimiento transfor- Proteina BITGrp) ‘Muchos tipos celulares Derivado del aminodcido histidina Gas disuelto| Mastocitos Células nerviosas; células endoteliales que revisten los vasos sanguineos Estimula la proliferacion de las células epidérmicas y de muchos otros tipos celulares, Estimula la proliferacion de muchos tipos celulares, Promueve la supervivencia de ciertas clases de neuronas; promueve el crecimiento de sus axones Inhibe la proiiferacion celular; estimula la produccién de matriz extracelular Dilata y permeabiliza los vasos sanguineos y poor ende contribuye a la inflarmacion Relaja las células del musculo liso; regula la ‘actividad de las células nerviosas Terminaciones nerviosas _Derivado de la colina Derivado del aminoacid ‘Acido glutémico Terminaciones nerviosas Neurotransmisor excitador en muchas sinapsis neuromusculares y en el sistema nervioso central 'Neurotransmisor inhibidar en el sistema nervioso central culas sefalizadoras endientes del contacto Futuras neuronas; otros _—_—Proteina transmembrana tipos celulares en desarrolio Inhibe la especializacion de células vecinas del mismo modo que la célula seralizadora Principios generales de la sefalzacién celular Proteina receptor \ Acetlioling (©) Acetiicolina ° cH, Hc —€ —0—CH, cH, “NCH, on cibe. La integracién de las sefales extracelulares permite que un nii relativamente pequeno de moléculas senalizadoras, utilizadas en distin combinaciones, ejerzan un control sutil y complejo sobre el comport Fig. 16-5. Una misma molécula sefializadora to celular. puede inducirdstintasrespuestas en ee Los receptores transmiten las sefiales a través de vias celulares estan configurados para responder al pe toe rneurotransmisor aceticolina de dstintas de sefializaci6n intracelular mmaneras. La acetilcolina se une a proteinas receptoras similares en las células del musculo cardiaco (A) y en las gléndulassalvaes (8) pero evoca distntas respuestas en cada tipo celular. Las células del muscu esquelético (C) producen Ln tipo distinto de proteina receptora ante la misma sefal. Como veremos, ls dstntos tipos de receptores generan distintas seiales intracelulares y asf permiten que los distintos tipos de células musculares reaccionen de manera distinta ante la acetilcoina (0)€structura quimica de a acetilcoina. A pesar Larecepcién de la sefal comienza cuando una sefial originada en el terior de la célula diana encuentra una molécula diana perteneciente a célula. En casi todos los casos la molécula diana es una proteina ret ra (0 un receptor) y cada receptor se activa por un solo tipo de sefia. proteina receptora realiza el primer paso de la transduccién: recibe una: fal externa y genera como respuesta una nueva sefal intracelular ( figura 16-2B). Como regla éste es solo el primer paso de una cadena de cesos intracelulares de transduccién de la sefal. En este juego de cin molecular el mensaje pasa de una molécula seftalizadora intra de ser una molécua tan versa la aceticlina A tiene una estructura bastante simple, ‘\ . @ oe @ o miiltiples sefiales extracelulares. Cada tipo a ‘ @® fa, 165. ta lain depend de — © -ame< @® celular presenta un conjunto de proteinas a” \s receptors que e permiten responder aun grupo espectico de molécuassefalzadoras a pproducidas por otras células. Estas moléculas Se sefaizadorstrabajan juntas para regular el a Comportamiento de la cua. Como se muestra o— ena figura, las cllas pueden necestarsefales LZ lips (fechas aules) para sobrevivr, sees @ S alcionales fechas rojas) para dvidise y otras t sefials (lechas verdes) para diferenciase. Sise priva a las células de las sefales de supervivencia con Ja mayorta experimentan una forma de suicidio =o mueRTe > ‘poptésica onocida como muerte celular programada 0 ‘apoptosis (que se trata en el capitulo 18) 538 Coptulo 16 | a | A _PPoTnas € setauzxcon wrnaceLULAR | e | PROTEINAS DIANA Enzima reguladore Proteina metabélica ‘de la actividad citoosqueleto sie | otra y cada una de ellas activa o genera la siguiente molécula sefializado- dela cadena hasta que, por ejemplo, se activa una enzima metabdlica, se ia la expresién de un gen 0 se modifica la configuracién del citoesque- ». Este resultado final se denomina respuesta celular (fig. 16-7). Estas cadenas de transmisin, o cascadas de seffalizacién, de las molé- ‘alas de sefalizacién intracelular tienen varias funciones cruciales (fig. 168). 1. Transforman (0 transducen), la sefal en una forma molecular mas ade- cuada para transmitir la sefial o estimular una respuesta. 2, Transmiten la seal desde el punto en el que la célula la recibe hacia el punto en el que se produce la respuesta. Senal — Receptor Grosor () atsoveaen mania MODULACION PoR (OTROS FACTORES, rerales de la sefializac Fig. 16-7. Las sefiales extracelulares alteran la actividad de una variedad de proteinas celulares que modifican el comportamiento de la célula. En este caso la molécula sefalizadora se une a una proteina receptora de superficie. La proteina receptora activa una via de sefaizacon itraceilar mediada por una serie de protenas de sefializacionintracellar. Algunas de estas proteinas seriaizadorasinteractian con proteinas diana y las modifican. Esto genera un cambio en el comportamiento dela clu, Pregunta 16-2 Cuando un fotorre- ceptor rodopsina ab- sorbe un solo foton de luz, activa unas 500 o moléculas individua- les de una proteina de seftalizacién intracelu- lar llamada transducina, A su vez, ca- da molécula de transducina se une a tuna enzima, la fosfodiesterasa y la a tiva, después de lo cual la enzima hi- droliza cerca de 4 000 moléculas de GMP ciclico por segundo. El GMP clico es una molécula pequefta similar al AMP ciclico que se une a los cana- les de Na’ de la membrana plasmatica en el citosol de los bastones fotorre- ceptores y los mantiene abiertos, co- mo veremos luego (véase fig. 1628). Si se considera solo la disminucién del GMP ciclico, ¢cuall seria el grado de ampli in de la sefal si cada molécula de transducina permanecie- ‘activa durante 100 milisegundo: Fig, 16:8. Las cascadas de sefalizacion ‘celular pueden seguir una via compleja. Una proteina receptora ubicada en la superficie celular transduce una serial extracelular en una sefialintracelulary asi incia una cascada de senalizacon que transfiere la seal hacia el interior dela célul, la ampliica y la cistribuye. Muchos de los pasos dela cascada pueden ser modulados Por otras moléculas 0 eventos celulares. n celular 539 (A) RECEPTORES DE SUPERFICIE “Membrana plasmética Receptor de superficie cs) Molécula de senalizacion hidrfila (B)RECEPTORES INTRACELULARES _ Motécula de se /midrotoba pequena Receptor intravelulas Fig. 16-9, Las moléculas de sefalizacién ‘extracelular se unen a receptores de superficie o bien a enzimas 0 receptores intracelulares. (A) La mayoria de las moléculas de sefialzacion son grandes e hir6fls y por ‘end no pueden atravesar la membrana plasmtica directamente; en lugar de ello se tnen a receptors de superficie, los que a su vez generan una o mas seals dentro de la «élula diana (como se muestra en la figura 16-7). (8) Algunas molécuas sefaizadoras hidréfobas pequerias, en cambio, se dfunden a través de la membrana plasmatica de la célula diana y actvan enzimas 0 se unen a receptores intracelulares: en el citosol 0 en el nicleo (como se muestra en la figura) 540 Capitulo 16: Comunicacién ¢ 3. En muchos casos, las cascadas de seitalizacion también amplifican sefial recibida, lo que la torna mas intensa, de modo que algunas m Iéculas sefalizadoras extracelulares son suficientes para evocar tf gran respuesta intracelular. 4. Las cascadas de senalizacién también pueden distribuir la sefal y puede afectar varios procesos en forma paralela: en cualquier paso la via la senal puede divergir y transmitirse a otros destinos intracl lares diferentes, lo que crear ramificaciones en el diagrama de fujod la informacion y evocara una respuesta compleja. 5. Cada paso en esta cascada de sefializacion esta abierto a la modulacil por otros factores, entre ellos otras senales externas, de modo quell efectos de la seal pueden modificarse de acuerdo con la que prevalecen en el interior 0 en el exterior de la célula, La mayor parte de la cuentan con la ayuda de muchos componentes moleculares, porque deb transmitir la informacion desde los receptores ubicados sobre la superft celular hacia la maquinaria apropiada en el interior de la célula. Sin emby go, existen algunas vias de sefalizacion mas simples y més directas q analizaremos en las dos secciones que siguen. El 6xido nitrico atraviesa la membrana plasmatica y activa directamente a las enzimas intracelulares Las moléculas de senalizacion extracelular se dividen en dos grupos, primer grupo, y el mas extenso, consiste en moléculas que no pueden al vesar la membrana plasmatica de la célula diana porque son demasiad grandes o demasiado hidrofilas. Bstas moléculas dependen de recepio -ados sobre la superficie de la célula diana para transmitir su mens através de la membrana (fig. 16-9A). El segundo grupo mas pequeio, 0 siste en moléculas de menor tamano o hidréfobas que pueden atravesat! membrana plasmatica con facilidad (fig. 16-9 B). Una vez dentro de la Ia, estas moléculas senalizadoras activan enzimas intracelulares o se unt a proteinas receptoras presentes en el interior de la célula que regulan expresién de los genes. La activacién directa de una enzima es una estrategia eficaz que perl te que una seal extracelular pueda provocar alteraciones en una célla un lapso de segundos 0 minutos. El éxido nitrico (NO) acttia de esta m nera. Este gas disuelto se difunde con rapidez hacia afuera de la célula Jo genera y penetra en las células vecinas. El NO se forma a partir del am noacido arginina y acta como mediador local en muchos tejidos. El gas ttia solo en forma local porque se convierte ripidamente en nitratos yn tos (con una vida media de alrededor de 5 a 10 segundos) al reaccionat et el oxigeno y el agua fuera de la célula. Las células endoteliales ~células pl nas que revisten los vasos sanguineos- liberan NO en respuesta a la es mulacién que reciben de las terminaciones nerviosas. Esta senial de NO. laja las células del misculo liso de las paredes de los vasos, que se dla y esto permite que la sangre fluya con mayor libertad (fig. 16-10). El ele to del NO sobre los vasos sanguineos es responsable de la accién de lam troglicerina, que se utiliza hace casi 100 anos para el tratamiento de los cientes con angina (dolor causado por el flujo inadecuado de la sangre hi cia el misculo cardiaco). En el cuerpo la nitroglicerina se convierte en NO que relaja répidamente las arterias coronarias y aumenta el flujo de al corazén. Muchas células nerviosas también utilizan NO para enviar: fiales a células vecinas: el NO liberado por las terminaciones nerviosasd pene, por ejemplo, produce vasodilatacién local, lo que permite la erecciim Enel interior de muchas de las células diana el NO se une a la enzimagu nilil ciclasa y estimula la formacién de GMP cielico a partir del nucledtt GTP. El GMP ciclico es una molécula de senalizacion intracelular que form el siguiente eslabdn en la cadena de sefializacién que lleva a la respuesta fin de la célula. La droga Viagra®, contra la impotencia, mejora la ereccién t pene por bloqueo de la degradacidn del GMP ciclico, lo que prolonga la sé del NO. El GMP ciclico tiene una estructura y un mecanismo de accion’ lular fig. 16-10. El bxido nitrico (NO) desencadena la relajacién del masculo liso en las paredes de los vasos sanguineos. (A) En el dibujo se muestra un nervio fen contacto con un vaso sanguineo. (8) Secuencia de eventos que levan ala Glatacon de los vas0s sanguineos. Las terminaciones nerviosas de as paredes de los vasos sanguineos liberan aceticolina, la que estimula la produccion y la liberaion de NO en ls céulas endoteliales que revsten las paredes de los vasos. EINO difunde hacia el exterior de las céluas endotelales y penetra en las células del masculolso adyacentes, lo que produce la relajacion de las células mmusculares. Notese que el NO gaseoso es muy tOxico cuando se inhala y no debe Confundise con el éxido nitroso (N,O), conocido también como el gas de a risa ‘Torminacion nervosa activada [NO asociade con fa proteina diana ~ Acetileolina DIFUSION RAPIDA DE NO ATRAVES DE LAS MEMBRANAS alos del AMP ciclico, un mensajero intracelular que utilizan con mu- mayor frecuencia las células al que nos referiremos después. nas hormonas atraviesan la membrana plasmatica se unen a receptores intracelulares No solo los gases como el NO pueden atravesar la membrana plasmé- Las moléculas sefializadoras hidréfobas como las hormonas esteroi- 3s entre ellas el cortisol, el estradiol y la testosterona- y las hormonas ti- eas como la tiroxina (fig. 16-11) pueden atravesar la membrana plasm- de la célula diana. Sin embargo, en lugar de activar enzimas intracelu- s estas moléculas se unen a proteinas receptoras ubicadas en el citosol en el nicleo. Estos receptores de hormonas son proteinas capaces de re- gular la transcripcidn de los genes pero tipicamente estén presentes en for- ina inactiva cuando la célula no es estimulada, Si se une una hormona la protcina receptora sufre una importante modificacién en su conformacién ue activa a la proteina y le permite promover o inhibir la transcripeién de on oH Ho, Ho °’ Estradiol ‘Testosterona Contisol Ho: O: Tiroxina generales de la sefaiiza ELA CELULA DEL MUSCULO Liso Fig, 16-11, Algunas hormonas hidréfobas pequefias se unen a receptores intracelulares que actian como proteinas reguladoras de la expresién génica. Si bien estas moléculas seializadoresdifieren en su estructura quimica y su funcion, todas elas actian por union a proteinas receptoras intracelulaes, Sus receptores no son idénticos pero estén desde el punto de vista evolutivo relacionados entre s,y pertenecen ala superfamilia de receptores nucleares de proteinas eguladoras de la expresion génica En el cuadto 16-1 (p. 537) se presentan los sitios de origen y la funciones de estas hormones. 541 : | - Pregunta 16-3 Consideremos la es- tructura del colesterol (ig. P163), una molé cula hidrétoba peque- fia que tiene un esque- leto esterol ilar al de tres de las hormo- nas que se muestran en la figura 16-11 pero posee menos grupos polares co- mo —OH, =O, y -COO* Si el colesterol no formara parte de la membrana ce- lular, gpodria actuar en forma eficaz como una hormona en caso de que era un receptor intracelular apropiado? Hc Colestera! Figura P16-3 Fig, 16-12, La hormona esteroide cortisol activa una proteina reguladora de la expresi6n génica, E cortisol difunde en forma directa a través de la membrana plasmatica y se une a su proteina receptora, {ue esta ubicada en el citosol. Luego el complejo hormona-teceptor es transportado hacia el niceo através de los poros nuceares La union al cortisol activa a la proteina receptora, que entonces se puede unir a secuencias reguladoras especificas en el DNA y actvar (0 reprimir, no se muestra en el dibujo} fa transcrincién génica. Los receptores de cortisol y de algunas otras hormonas esteroides se ubican en el citoso: los receptores de otras molécuias sefializadoras de esta familia ya estan unidos al DNA del nile. 542 Capitulo 16: un conjunto determinado de genes (fig. 16-12). Cada hormona se une aun proteina receptora distinta y cada receptor actia sobre un conjunto distin to de sitios de regulacién en el DNA (véase cap. 8). Como las hormonas: gulan distintos grupos de genes, evocan diversas respuestas fisiolégi (véase también cuadro 16-1, p. 537) Los receptores de hormonas esteroides desempefan un papel esenc en la fisiologia humana, como lo ilustran las notables consecuencias de falta de receptores de testosterona en los seres humanos. La hormona se xual masculina testosterona, que ayuda a la formacién de los genitales ex ternos e influye en el desarrollo del cerebro en el feto, en la pubertad de sencadena el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios nos. Existen casos muy raros de sujetos que son genéticamente mascule nos (es decir, tienen un cromosoma X y un cromosoma Y) pero carecend receptores de testosterona como consecuencia de una mutacién en elg correspondiente de manera de sintetizan la hormona pero sus células m pueden responder a ella. Como resultado estos individuos se desarrola ‘como mujeres, la via del desarrollo sexual y cerebral que se produ ausencia de hormonas femeninas y masculinas. Esto demuestra el pay clave de los receptores de testosterona en el desarrollo sexual y ad demuestra que el receptor no es necesario solamente en un tipo celular ra mediar uno de los efectos de la testosterona sino también en muchos pos celulares para producir todas las caracteristicas que distinguen al hon bre de la mujer. Hay tres clases principales de receptores de superficie celular A diferencia del NO y de las hormonas esteroides y tiroideas, la mayoria de las moléculas sefializadoras no pueden atravesar la membr plasmatica de la célula diana porque son muy grandes o porque son hide filas. Estas proteinas, péptidos y otras moléculas grandes e hidrosolubl se unen a proteinas receptoras que atraviesan la membrana plasmatica (i 16-13). Los receptores transmembrana detectan la sefial en el exter transmiten el mensaje, de otra manera, a través de la membrana hi interior de la célula. La mayor parte de las proteinas receptoras de la superficie celular necen a una de tres grandes familias: receptores asociados con canales cos, receptores asociados con proteinas G, y receptores asociados con en @ coriso! ‘Membrana plasmatica 2. es, Mater a iz crrosoL NUCLEO Gen diana activade { TRANSCRIPCION NA “ona stular fig. 16-13. La mayoria de las moléculas sefializadoras se unen a proteinas receptoras sobre la superficie de la célula diana. Aqui se muestra la estructura tridimensional de la hormona de crecimiento humana (en rojo) unida @ su receptor. Al unirse la hormona se unen dos proteinas receptorasidénticas (una se representa en verde y a otra en azul. Las estructuras representadas se determinaron por estudios de cistalogratia con rayos X de complejos formados entre la hormona ¥ los dominios extracelulares del receptor producidos por tecnologia de DNA recombinante. La unién de la hormona activa enzimas citoplasmaticas que estan estrechamente unidas a las colascitosdlcas de los receptores transmemrana (no se rmuestran). (De A. M. deVos, M. Ultsch y A. A. Kossiakoff, Science 255:306-312, 1992. © AAAS.) 3s familias differen entre si en 1a naturaleza de la sefal intracelular que eran cuando la molécula sefalizadora extracelular se une a ellas. En el de los receptores asociados con canales iénicos, la senal resultante es fiyjo de iones a través de la membrana, que produce una corriente eléc fica (fig. 16-14 A). Los receptores asociados a proteinas G activan un tipo Heproteina unida ala membrana (una proteina ligadora de GTP trimérica uproteina G), que luego es liberada y migra en el plano de la membrana lasmitica, lo que desencadena una cascada de efectos (fig. 16-14B). En fuanto a los receptores asociados con enzimas, al activarse actiian como fazimas o se asocian con enzimas en el interior de la célula (fig. 16-14C) Bxe activacién enzimatica genera una multitud de sefiales adicionales que ineluyen la liberacion de moléculas pequefias en el citosol. Elnimero de tipos de receptores diferentes incluidos en estas tres cla- ‘es es aun mayor que el mimero de sefales extracelulares que actiian so- Ire ellos porque muchas moléculas seftalizadoras extracelulares tienen ids de un tipo de receptor. El neurotransmisor acetilcolina, por ejemplo, » Membrana tones Plasmas Molécula sefalizadora f b= erosoL aerator Enzima iin Enis Prtene G Proteina civada 1 RECEFTORES ASOCIADOS CON ENZIMAS ua ‘ehalzadora ‘enforma de —_e a Dominio catalitica activo Dominio cataitica Membrana plasmética Fig. 16-14, Existen tres tipos basicos de receptores de superficie. (A) El receptor asociado con canales idnicos se abr 1 se muestra en la figura) en respuesta ala uni¢n de su moléculasenializadora (6) Cuando un receptor asociado con una protena G se une a su molécula sefilizadore extracella, a seal se transmite en primer lugar a una proteina de unin al GTP (una proteina G) asocada con el receptor. La proteina G actvada abandona el receptor y activa una enzima diana (o canal nico, que no se ‘muestra en la figura) en la membrana plasmatica Para simpicay, la proteina G se muestra aqui como una moléculatnica; como veremos luego, en realidad es un complejo de tres subunidades que se pueden dsociar. (C) Un receptor asociado con una enzima se une a su moéculaseializadora entracellar y activa a la enzima en el otro extrerno el receptor, dentro de la cua. Si bien muchos receptores asociados con enzimas tienen actividad enaimatica propia (aquierd), otros se basan en enzimas asociadas(derecha. Enzima sctvada 543 ‘Cuadro 16-2. Algunas sustancias que imitan a las moléculas sefializadoras naturales SUSTANCIA IMITADORA —MOLECULA SENALIZADORA ACCION DEL RECEPTOR EFECTO Valium® y barbituricos Acido yaminobutirico Estimula a los teceptores asociados Alivio de la ansiedad; sedacion (GABA) con canales énicos activads por Gaga, Nicotina Acetlcalina Estimula alos receptores asociados _Vasoconsriccin;elevacion dela pre con cenales‘icos actvados por sin arterial aceticolna Morfina y heroina Endorfinas y encefalinas _Estimula alos eceptores opiéceos Analgesia (avo del dolor; eufora asociados con proteinas G Curare Aceticolina Bloquea a os receptores asociados _Bloqueo dela transmision neuromus con canales onicos activados por cular que produce pardlsis acetlcolina Estricnina Glicina Bloquea alos raceptores asociados _Bloqueo de las sinapsis inhibidoas en on canales icos activados por la médula espinal, lo que produce glcina convulsiones y espasmo musculat actia sobre las células del musculo esquelético a través de un receptor as ciado con un canal iénico, mientras que en las células del miisculo cardi co actiia a través de un receptor asociado con una proteina G (véase fig. 16 5A C). Estos dos tipos de receptores generan distintas sefiales intracelt Pregunta 16-4 lares y de esta manera cada tipo de célula muscular reacciona ante la ace . tilcolina de manera diferente: en el masculo esquelético aumenta la con y Los mecanismos de se- iializacién utilizados por los receptores de hor- @ 31008 esetoides y por los receptores asoc dos con canales iénicos son relativamente simples y constan de pocos components. gEstos meca- nismos pueden amplificar la sefial ial? Si su respuesta es afirmativa, ex: plique de qué manera lo hacen. 544 slo 16 municac traccién y en el corazén disminuye la frecuencia de las contracciones. Los numerosisinos receptores de superficie celular diferentes que re quiere el cuerpo para la senalizacién también son dianas de muchas sus tancias extrafas que interfieren en nuestra fisiologia y en nuestras sense ciones. Estas sustancias, que incluyen desde la heroina y la nicotina hasta los tranquilizantes y los chiles (tipo de aji picante), imitan al ligando natu ral que se une al receptor y ocupan el sitio de union del ligando normal se unen al receptor en algun otro sitio y bloquean o hiperestimulan la aci- vidad natural del receptor. Muchas drogas y venenos actian de esta mane- ra (cuadro 16-2) y gran parte de la industria farmacéutica se dedica ala busqueda de susiancias que puedan ejercer un efecto preciso y bien defi nido al unirse a un tipo especifico de receptor de membrana, Los receptores asociados con canales iénicos transforman las sefiales quimicas en sefiales eléctricas Entre todos los tipos de receptores de la superficie celular, los asovia: dos con canales idnicos (conocidos también como canales iénicos reguladas por wn transmisor) actian de la manera mas sencilla y mas directa. Est receptores son responsables de la transmision rapida de las senales a tre vés de las sinapsis en el sistema nervioso. Transducen directamente sefial quimica con la forma de un pulso de neurotransmisor enviado hacia el exterior de la célula diana en una seftal eléctrica con la forma de un bio de voltaje a través de la membrana plasmatica de la célula diana. Cus do el neurotransmisor se une este tipo de receptor altera su conforma y abre o cierra un canal para permitir el flujo de un tipo especitico de ior como Na’, K*, Ca* 0 CI= a través de la membrana plasmatica (véase 16-144). Impulsados por un gradiente electroquimico, los iones se preci tan hacia adentro o hacia afuera de la célula, lo que genera un cambio el potencial de membrana en el término de milisegundos. Este cambio en: potencial puede desencadenar un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras sefales para hacerlo. Como veremos luego en este capitulo, apertura de los canales de Ca* tiene efectos especiales porque los cambios en la concentracién intracelular de Ca** pueden alterar profundamente las, actividades de muchas proteinas. La funcién de los receptores asociados con canales iénicos se explica con mayor detalle en el capitulo 12, Mientras que los receptores asociados con canales iénicos son espect ficos del sistema nervioso y de otras células con excitabilidad eléctrica co ‘m0 as células musculares, los asociados con proteinas G y con enzimas se uilizan en casi todos los tipos celulares del cuerpo. En el resto de este ca pitulo nos referiremos a estas familias de receptores y a los procesos de ttansducci6n de sefiales que inician. Muchas proteinas de sefializacién intracelular actéan como interruptores moleculares as sefiales que Ilegan a través de receptores asociados con proteinas Go con enzimas se transfieren a sistemas de transmisién elaborados for- mados por cascadas de moléculas de sefalizacién intracelular. Salvo algu- tas moléculas pequenias (como el GMP ciclico, el AMP ciclico y el Ca”), fstas moléculas de sefalizacién intracelular son proteinas. Algunas sirven como transductores quimicos: generan una sefial quimica en respuesta a tira. Otras sirven como mensajeros que reciben una sefial en un sitio de lncélula y se trasladan a otro sitio para ejercer su efecto, y asi sucesiva- mente (véase fig. 16-8). La mayor parte de las proteinas clave en la senalizacién intracelular se comportan como interruptores moleculares: la recepcién de una sefial lis hace pasar de un estado inactivo a un estado activo. Una vez activadas ¢stas proteinas pueden activar a su vez a otras proteinas en la via. Luego persisten en estado activo hasta que otro proceso las devuelve al estado inactivo. A menudo se menosprecia la importancia del proceso de inactiva- cién. Si después de transmitir una seftal la via de seftalizacién debe recu- yerarse y estar lista para transmitir una sefal nueva cada interruptor mo- lecular debe ser devuelto a su estado original, desactivado. Por ende, en cata paso, para cada mecanismo de activacién debe haber un mecanismo e inactivacién. Ambos mecanismos son igualmente importantes para el fincionamiento del sistema. Las proteinas que actiian como interruptores moleculares casi siempre pertenecen a una de dos clases principales. La primera y la mas abundan- tede estas dos clases esta compuesta por proteinas cuya actividad se de- sencadena 0 reprime por fosforilacién, como se explica en el capitulo 4 (véase fig. 4-41). En el caso de estas proteinas una proteincinasa desplaza alinterruptor en una direccién al agregarle un grupo fosfato y una protet tafosfatasa lo desplaza en la direccién opuesta al quitarle el fosfato (fig. 16- 15A). Muchas de las proteinas que acttian como interruptores, controla- ‘is por fosforilacién son proteincinasas que a menudo estan organizadas en cascadas de fosforilacién: una proteincinasa activada por fosforilacién {osforila a la proteincinasa que le sigue en la secuencia, y asi sucesivamen- te, de modo que la seftal se transmite hacia adelante y, durante el proceso, se amplifica, se distribuye y se modula. La otra clase importante de proteinas “interruptoras” que participan en ha sefalizacidn esta formada por las proteinas asociadas con el GTP. Estas ai : ® ee ee PROTEINA DE UNION AL GTP Principios g jerales de la s Fig, 16-15. Muchas proteinas de sefializacién intracelular actdan como interruptores moleculares. Las proteinas de setalizacin intracellar se activan por adicion de un grupo fosfato y se desactivan cuando se elimina el grupo fosfato. En algunos casos el fosfato se une en forma covalente ala proteina por accién de una proteincinasa que iransfiere el grupo fosfato terminal del ATP a la proteina senalizadora; luego una proteina fosfatasa elimina el fosfato (A). En otros casos se induce a una proteina seializadora de nign al GTP a intercambiar su GDP por GTR {que activa ala proteina; luego la hidriss del GTP a GOP inactva la proteina (8). ‘alizacién celular 545 ESPACIO EXTRACELULAR crosoL ‘Membrena plasmatica Fig. 16-16. Todos los receptores asociados con proteinas G tienen una estructura similar. Las porciones citoplasmaticas del receptor son responsables de fa unin a la proteina G dentro dela célula. Los receptores ue se unen a molécuias de sefaizacion proteicas por lo general tienen un gran dominio extracelular de union aligando (verde claro), Este dominio, junto con algunos de los segmentos transmembrana, se une al ligando de la proteina. En cambio los receptores que reconocen moléculas sealzadoras pequeras como la adrenalna tienen dominios entracelulares pequetios y el ligand por lo comun se une en profundidad en el plano de la, membrana a un sitio forrado por aminodcios de varios segments transmembrana (no se muestra en la ilystracién). nunc acion proteinas pasan de un estado activo a un estado inactivo segtin que estén unidas a GTP 0 a GDP (fig. 16-15B). Los mecanismos que controlan Ia ac. tivaci6n y la desactivacién se describiran en la proxima seccién. Las protet nas asociadas con GTP son importantes en varias vias de senalizacién. Una clase de proteinas asociadas con GTP, las proteinas G, desempefta un pa pel central en la sefializacién a través de receptores asociados a proteina G, a los que nos referiremos a continuacién, Receptores asociados con proteinas G Los receptores asociados con proteinas G constituyen la familia mas extensa de receptores de membrana y se identificaron centenares de miem bros de esa familia en células de mamifero. Estos receptores median las ree puestas a una enorme diversidad de moléculas seftalizadoras extracelulares, entre ellas hormonas, mediadores locales y neurotranst res. Las molécte Jas seftalizadoras tienen estructuras y funciones variadas: pueden ser protek nas, péptidos pequefios o derivados de aminoacids 0 acidos grasos y para cada una de ellas existe un receptor o grupo de receptores diferente. A pesar de la diversidad de moléculas seftalizadoras que pueden unis a ellos, todos los receptores asociados con proteinas G analizados tienen una estructura similar: cada uno de ellos est4 compuesto por una cadena linica de polipéptidos que atraviesa siete veces la bicapa lipidica en unay otra direccién (fig. 16-16). Esta superfamilia de proteinas transmembraxa receptoras de siete segmentos incluye la rodopsina (la proteina fotorrecepia: ra del ojo de los vertebrados que se activa por la luz), los receptores olfa vos presentes en la nariz de los vertebrados y los receptores que partic pan en los rituales de copulacién de las levaduras unicelulares. Desde é punto de vista evolutivo los receptores asociados con proteinas G son an guos: hasta las bacterias poseen proteinas de membrana de estructura sk milar; como la bacteriorrodopsina que funciona como bomba de H* sada por la luz (véase cap. 11). Si bien se asemejan a los receptores aso dos con proteinas G de las células eucariotas, estos receptores bacteriana no actiian a través de proteinas G sino que se acoplan a sistemas de ti duceién de sefales diferentes. La estimulacién de los receptores asociados con proteinas G activa las subunidades de estas proteinas Cuando una molécula de sefalizacién extracelular se une a un rece transmembrana de siete segmentos la proteina receptora sufre un cambi en su conformacién que le permite activar a una proteina G ubicada deb jo de la membrana plasmatica. Para explicar cémo se transmite la sefid partir de esta activacién, debemos considerar primero cémo se confor las proteinas G y cémo funcionan, Existen distintas variedades de proteinas G. Cada una de ellas es esp cifica de un grupo determinado de receptores y de un grupo determi de proteinas diana de la cadena, como se vera enseguida. Sin embargo, estructura general de todas estas proteinas G es similar y todas ellas cionan de manera semejante. Estan compuestas por tres subunidades d proteinas ~ a, By y-, dos de las cuales se unen a la membrana plas por medio de colas lipidicas cortas. En el estado no estimulado la subi dad a tiene unido un GDP y la proteina G es inactiva (fig. 16-17A). Cuand un ligando extracelular se une a su receptor, el receptor alterado activaal proteina G y determina que la subunidad o: pierda parte de su afinidad pl el GDP, que se reemplaza por una molécula de GTP. Esta activacién pra a la escisién de las subunidades de proteina G: la subunidad ot “activa unida al GTP, se separa del complejo By y se forman dos moléculas das que se desplazan de manera independiente a lo largo de la membr plasmatica (fig. 1617 B y C). Las dos partes activadas de la proteina G- subunidad ot y el compiejo By- pueden interactuar en forma directa e proteinas diana ubicadas en la membrana plasmatica, las que a su ver -elula en transmit la sefal a otros destinos. Cuanto més tiempo estén unidas subunidad co la subunidad By a las proteinas diana, mas fuerte y més prolongada sera la transmisién de la sefal. El comportamiento de la subunidad o: limita el tiempo durante el cual subunidades oy By pueden estar disociadas -y disponibles para trans- ir sefiales-. La subunidad cr tiene una actividad intrinseca de hidrélisis ie GIP (GTPasa) y es capaz. de hidrolizar el GTP al que esta unido y con- ertirlo en GDP; luego la subunidad o. vuelve a asociarse con el complejo by la sefial se desactiva (fig. 16-18). Esta nueva asociacién en general se produce pocos segundos despues de activarse la proteina G. La proteina G onstituida esta lista para reactivarse por otro receptor activado. Este sistema demuestra una vez mas un principio general de la sefaliza- ciin celular: los mecanismos que desactivan una senal son tan importantes como Tos que la activan (véase fig. 16-15B). Ofrecen las mismas oportunida- des de control y los mismos riesgos de error. Consideremos el ejemplo del Esta enfermedad es causada por una bacteria que se multiplica en el estino, en donde produce una proteina llamada foxina del célera, Esta pro- eina penetra en las células que revisten el intestino y modifica la subunidad ade una proteina G (cenominada G, porque estima la enzima adenililcicla- z, ala que nos referiremos més adelante) de manera que ésta ya no pueda hdrolizar al GTP. La subunidad ot alterada permanece asi en estado activo «en forma indefinida y continiia transmitiendo una sefal a sus proteinas dia- En las células intestinales esto provoca un flujo prolongado y excesivo de Cty agua hacia el intestino, lo que genera una diarrea y una deshidratacion ificas quue a menudo conducen ala muerte a menos que se tomen me- urgentes para reponer el agua y los iones perdidos. Lasituacion es similar en el caso de la tos fesina (pertussis), una infec- ciin respiratoria comiin contra la cual en la actualidad se vacuna sistemé- fcamente a los niftos. En este caso la bacteria causal coloniza los pulmo- en los que produce una proteina llamada toxina pertussis, Esta protet naaltera la subunidad 0. de un tipo distinto de proteina G (denominada G, Proteina receptora Proteina G inactive “ BF ‘ “ Membrana Moldcula sefalizadors en ESPACIO EXTRACELULAR ° crroso. Subunidades de protein G activadas © . ‘Subunidad Receptores asociado: ig, 16-17. Las proteinas G se disocian en dos proteinas sefializadoras al activarse. (A) Enel estado no estimulado el receptor y la proteina G estan inactivos. A pesar de que ‘aqui se muestran como entidades separadas en la membrana plasmatica, en algunos casos, or lo menos, estan asociados en un complejo preformado, (B) La union de una sefal extracelular modifica la conformacion del receptor, lo que a su vez alter la conformacién dela proteina G unida a él (©) La alteracion de la subunidad «de la proteina G le permite intercamibiar su GDP por GTP Esto determina que la proteina G se degrade en dos componentes activ (una stibunidad ay un complejo, ambos con ‘apacidad de regular la actividad de proteinas diana de la membrana plastica. El receptor permanece activo mientras se le une la molécula de sefialzacion externa y por ende puede catalizar la activacién de muchas moléculas de proteina G. Notese que las subunidades ty dela protena G estan tnidas en forma covalente @ moléculas lipicicas (ojo) que las ayudan a anclarse en la membrana plasmatica, son proteinas G 547 16-18, La subunidad « de la proteina G se inactiva por hidrolizacion del GTP unido a ella. Cuando una subunidad «activada se encuentra yse une con su dana activa a su proteina (0 en algunos casos la desactva, no se muestra en la figura) durante el tempo en ‘que estén en contacto. £n pocos segundos el GTP dela subunidad «se hidrolza a GOP por la actividad GTPasa intinseca de la subunidad «Esta pédida de GTP inactiva ala subunidad 4, que se dsocia de su proteina diana y se teasocia con el compleo By para volver @ formar una protena G inactiva. En ese ‘momento la protena G esta lista para acoplarse con otro receptor, como se ve en la figura 16-178, Tanto la subunidad « actvada como el complejo Bylibre pueden regular protenas diana Pregunta 16-5 Los receptores asocia- dos con proteinas G ac- tivan a estas proteinas al disminuir la fuerza de su enlace al GDP, que como resultado se disocia rapidamente y se reemplaza por GTP, cuya concentracién en el ci tosol es mucho mayor que la del GDP. 2Qué consecuencias podria tener una mutacin en la subunidad a de una proteina G que redujera su afinidad por el GDP sin alterar demasiado su afinidad por el GTP? Compare los efectos de esta mutacidn con los efec- tos de la toxina del célera. Subunidad wwactivada LA SUBUNIDAD w ACTIVA UNA PROTEINA DIANA LA SUBUNIDAD « PRODUCE LA HIDROLISS DEL GTP V ESTO INACTIVA A LA SUBUNIDAD, QUE DISOCIA DE LA PROTEINA DIANA LA SUBUNIDAD a INACTIVA SE REUNE CON EL ‘COMPLEJO fy PARA VOLVER A FORMAR UNA PROTEINA G INACTIVA Proteine diana Protein G Inactive porque inhibe a la adenilficiclasa). Sin embargo, en este caso la toxina dluce una modificacién que desactiva a la proteina G al bloquearla ens tado inactivo unido al GDP. La inactivacién de G, al igual que la act de G,, genera una seal prolongada e inadecuada. Curiosamente, los efectos bioquimicos de las toxinas del célera y pertussis se conocen detalle, no se sabe como se beneficia la bacteria con su accién. De to ‘modos, lo que nos demuestran las toxinas del célera y pertussis es que vias de sealizacién intracelular pueden sobreactivarse de manera pel sa, al igual que un automévil acelerado sin control, sea porque se trabe acelerador 0 porque se corten los frenos moleculares. Algunas proteinas G regulan candles iénicos Las proteinas diana de las subunidades de las proteinas G son c: ionicos o enzimas unidas a la membrana. Hasta el momento se descubr ron unos 20 tipos de proteinas G en los mamiferos. Cada tipo afecta a| Acaticolina \ Subunidad r swsetwvada compleie Bractivedo peal DEL CANAL Membra ESPACIO EXTRACELULAR, IvacTIVaciON Proteina Ginactiva proteinas diana y se activa por distintos tipos de receptores de su- De esta manera, la unién de una molécula de sefalizacién extra- ‘un receptor asociado con una proteina G produce efectos sobre sbgrupo particular de las posibles proteinas diana, lo que provoca una sta apropiada para esa senal y ese tipo celular. En primer lugar vamos a considerar un ejemplo de regulacién de cana- jonicos por medio de las proteinas G. En los animales los latidos cardia- son controlados por dos grupos de fibras nerviosas: un grupo acelera imo cardiaco y el otro lo enlentece. Los nervios que emiten la seal de wicién del ritmo cardiaco liberan acetilcolina, la que se une a un re- asociado con una proteina G ubicado en la superficie de las células misculo cardiaco, Cuando la acetilcolina se une a este receptor se ac- sina proteina G (G), que se disocia en una subunidad a y un complejo (fg. 1619A). En este ejemplo el complejo By es el componente activo de sefalizacién: se une a fa cara intracelular de un canal de K* en la mem- plasmatica de la célula del miisculo cardiaco y al hacerlo fuerza al ca iinico a mantener una conformacién abierta que permite el flujo de K* clexterior de la célula (fig. 16-19B). Esto altera las propiedades eléc- de la célula e inhibe su actividad. La senal se interrumpe -y los ca- de K* se cierran nuevamente — cuando la subunidad a. se desactiva hidrolizar al GTP unido a ella y se vuelve a asociar con el complejo By pa- formar nuevamente una proteina G inactiva (fig. 16-190). Cuando las proteinas G interactuan con canales iénicos producen un cam- inmediato en el estado y el comportamiento de la célula. Sus interaccio- ‘con enzimas diana tienen consecuencias mas complejas que Tlevan a la luccion de moléculas sefializadoras intracelulares adicionales. Las enzi- diana mas frecuentes de las proteinas G son la adenilileiclasa, la enzima misable de la produccién de AMP ciclico, una pequefia molécula sefali- intracelular, y la fosfolipasa C, la enzima responsable de la produccién inositol trifesfato y diacilglicerol, dos pequenias moléculas seftalizadoras in- ‘lulares. Estas dos enzimas se activan por distintos tipos de proteinas G Fig. 16-19. Las proteinas G acoplan la activacion del receptor con la apertura de los canales de K* de la membrana plasmatica de las células del masculo ‘ardiaco. (A) La unin del neurotransmisor aceticolina a su receptor asociado con proteinas G en las células de! musculo cardiaco produce la disociacion de la proteina G en un complejo By activado y una subunidad a. activada, (B) El complejo By activado se une y ‘bre un canal de K* en la membrana plasmatica dela célula cardiaca. (C) La subunidad «tse inactiva por hidroisis del GTP Unido a ella, se reasocia con el complejo Byy forma una proteina G inactiva, lo que permite el cierte del canal de K*. 549 dos con protein Fig. 16-20. Las enzimas activadas por Enzima activada proteinas G catalizan la sintesis de Complete Praccwedo eo mensajeros intracelulares secundarios. Dado que cada enzima activada genera muchas moléculas mensajeras secundaras, a seal se amplifica en gran medida en este punto dela via, La sefial se transmite por la unin de moléculas mensajeras que se unen alas proteinas diana y a otras proteinas sefiazadoras de la célula y modifican su actividad. ESPACIO EXTRACELULAR Subunidad « de a Muchas moléculas del mensaje intacelular se dlfunden a gran distancia y actian sobre proteinas diana y otras protoinas sefalizadoras fn diversas partes dela celula de modo que las células son capaces de acoplar la produccién de las, jias moléculas sefalizadoras intracelulares con distintas sefales extra lares. Como ya hemos visto, el acoplamiento puede ser estimulador oi bidor. Aqui nos concentraremos en las proteinas G que estimulan la ai dad enzimatica, Las pequenias moléculas sefalizadoras intracelularesg se generan en estas cascatas se denominan mensajeros secundarios “mensajeros primarios” son las seftales extracelulares); los mensajeros cundarios se producen en grandes cantidades cuando se activa una enti asociada con la membrana -como la adenililciclasa o la fosfolipasa C~ difunden con rapidez para propagar la seftal por toda la célula (ig. 162) Obviamente, las distintas moléculas que funcionan como mensajeross cundarios producen distintas respuestas celulares. En primer lugar exami remos las consecuencias de un aumento de la concentracion intracelulr AMP ciclico. Esto nos llevaré a uno de los principales tipos de vias de s lizacién que parten de la activacién de receptores asociados con proteina YH Luego explicaremos la accién del inositol trifosfato y del diacilglicerdl, N son moléculas mensajeras secundarias que nos llevaran a otra via mol La via del AMP ciclico puede activar enzimas e induci la transcripcién de genes Muchas sefiales extracelulares que actiian a través de receptores a dos con proteinas G afectan la actividad de la adenilileiclasa y por end teran la concentracidn de la molécula mensajera AMP cictico dentro d célula. Lo mas frecuente es que la subunidad o. de la proteina G acti tive a la adenillciclasa y produzca un aumento brusco y espectacular d sintesis de AMP ciclico a partir del ATP (que siempre esta presente en lula). Esta proteina G se denomina G, porque estimula a la ciclasa, Para dar a eliminar la sefal una segunda envima, lamada fosodiesterasa del ciclico, convierte con rapidez el AMP ciclico en AMP comin (fig. 1621) an de las acciones estimulantes de la cafeina consiste en inhibir a esta fos ou [ested terasa en el sistema nervioso para bloquear la degradacién del AMP ci y mantener elevada la concentracidn de este mensajero secundario. La fosfodiesterasa del AMP ciclico esta en continua actividad dentro eee r la célula, Dado que descompone el AMP ciclico tan rapidamente, las ~ cto. Fig. 16-21. El AMP ciclico es sintetizado por la adentliciclasa y se degrada por a de la fosfodiesterasa del AMP cilico. £1 AMP cco se forma a paride ATP mai tna reaccin de cicieacion que elimina dos grupos fosfato del ATP y une el extrema i del osftorestante al aicar de la mokcula de ATP. La reacion de degradactn rong on On segundo enlace forma AMP 550 Capitulo 16: Comunicacién celular Tiempo 0 seg Tiempo 20 309 —- ones de este mensajero secundario pueden variar con rapidez en esta a sefales extracelulares, es decir que pueden aumentar o dismi- hasta diez veces en cuestién de segundos (fig. 1622). El AMP ciclico ana molécula soluble en agua de modo que y puede transportar su se- Jatravés de toda la célula al trasladarse desde el sitio de la membrana aque se sintetiza para interactuar con otras proteinas del citosol, el nt- y otros orgénulos. stas Celulares son mediadas por el AMP ciclico y en el 0163 se enumeran algunas de ellas. Como se muestra en el cuadro acionado, distintas células diana responden de maneras muy diferentes Séfiaes extracelulares que modifican las concentraciones de AMP ci- ibdentro de la célula. En muchos tipos de células animales la estimula- de a produccién de AMP ciclico aumenta la velocidad de consumo del hustle metabélico. Cuando estamos asustados o excitados, por ejem- Jaglindula suprarrenal libera la hormona adrenalina, que circula por grrente sanguineo y se une a un tipo de receptores asociados con pro- 8G (receptores adrenérgicos) presentes en muchos tipos celulares. jonsecuencias varian entre los diferentes tipos celulares, pero todas estas ayudan a que el cuerpo se prepare para una accién rapida, imisculo esquelético, por ejemplo, la adrenalina desencadena un au- atode la concentracién de AMP ciclico dentro de la célula con la consi fate degradacidn del glucdgeno (el polimero que almacena la glucosa), permite que haya mayor cantidad de glucosa disponible como com- ible para la actividad muscular que se anticipa. La adrenalina también sobre las células adiposas y estimula la degradacién de los triglicéri- que almacenan grasas) en dcidos grasos, una forma de combustible iar que puede utilizarse en forma inmediata (véase cap. 13) y que tam- puede exportarse a otras células. |AMP ciclico ejerce sus distintos efectos sobre todo por activacién de wvina proteinacinasa dependiente del AMP ciclico (PKA). Esta ma normalmente se mantiene inactiva en un complejo que forma con ioteina. La unidn del AMP ciclico produce un cambio en su conf ibera la cinasa activa. La PKA activada cataliza la fosforila TEJIDO DIANA RESPUESTA PRINCIPAL Corazon Aumento de la frecuencia cardiaca y de la fuerza de contraccién Musculo Degradacion del glucogeno Tejido adiposo Degradacién de las grasas Glandula suprarrenal__Secrecion de cortisol Ber ad las meléculasseiahzadoras mencionadas son hormonas, algunas respuesta 3 media Bbc ya revrovansmisces tambien san mediadas por AMP cl Fig. 16-22. La concentracion de AMP ciclico aumenta répidamente en respuesta a una sefial extracelular. Una célule nerviosa en cultivo responde a la unién del ‘neurotransmisor serotonina a un receptor ‘asociado con proteina G sintetizando AMP ciclco. Para controlar la concentracion de AMP Ciclco intracelular se inyect6 en la célula una proteina fluorescente que cambia su fluorescencia al unirse al AMP cilico. El color azul indica un nivel bajo de AMP ciclco, el color amarillo un nivel intermedio y el color ‘ojo un nivel alto (A) En la célula en reposo la concentracion de AMP cicico es de alrededor de 5.x 10®M. (8) Veinte segundos después de ‘agregar serotonina al medio de cultivo la concentracién intracelular de AMP ciclco ‘aument6 a més de 10 M, un aumento de més de veinte veces. (Cortesia de Roger Tsien.) Fig. 16-23. Las seftales extracelulares pueden actuar en forma lenta o répida. ‘Algunas alteraciones del comportamiento de las células, como el aumento del crecimiento y de la dision, impican cambios en la expresion Ggénica y en la sintess de nuevas proteinas; estos cambios se producen en forma relativamente lenta, Otras espuestas —como los cambios en el movimiento, en la secrecién ‘en el metabolismo- no necesitan la partcpacion de la maquinaria nuclear y por ede se producen con mayor rapidez; entre otras cosas estos cambios pueden implica la fosforiacion rapida de proteinas diana en el citoplasma, Pregunta 16-6 Explique por qué el AMP ciclico debe degradarse rapidamente en la célula para permitir una rapida senalizacion. 552 ion Molécula de senalizacién extraceilar Via de sefalizacion superficie de serinas o treoninas particulares en ciertas proteinas intracelularesy altera su actividad. En distintos tipos celulares hay diferentes grupos proteinas diana que pueden ser fosforilados, v esto explica por qué los et tos del AMP ciclico varian en las distintas células diana. En algunos casos los efectos de una activacién de la cascada del AMP. clico son rapids; en otros estos efectos son lentos (fig. 16-23). En las of del miisculo esquelético, por ejemplo, la PKA activada fosforila enzimas4 participan en el metabolismo del glucdgeno y desencadena el mé que degrada el glucdgeno en glucosa, Esta respuesta se produce en seq dos. En el otro extremo, algunas respuestas del AMP ciclico pueden Tea nutos a horas. Entre las respuestas lentas se encuentran las que impli cambios en la expresién de los genes, una forma importante de regula del comportamiento celular. En algunas células la PKA fosforila proteinas guladoras de genes que luego activan la transcripcién de genes seleccn dos, un proceso que requiere entre minutos y horas. En las células endoe nas del hipotalamo, por ejemplo, un aumento de la cantidad de AMP ci itracelular estimula la produccién y la secrecién de una hormona pep Tamada somatostatina. El aumento de la concentracién de AMP ciclico en neuronas, en cambio, controla la produccién de proteinas que participan la memoria a largo plazo. En la figura 16:24 se muestra la extensa cadena transmisién de esta via desde la membrana plasmatica hasta el micleo. Ahora nos referiremos a la otra cascada de sefalizacién mediada p enzimas que parte de los receptores asociados con proteinas G la viag comienza con la activacién de la fosfolipasa C, una enzima asociada con ‘membrana, y genera los mensajeros secundarios inositol trifosfato y iat glicerol-. La via del fosfolipido inositol desencadena un aumer del Ca? intracelular Algunas moléculas de sefializacion extracelular ejercen sus efectos través de un tipo de proteina G que activa a la enzima fosfolipasa C ciada con la membrana en lugar de activar a la adenililciclasa, En el 16-4 se muestran algunos ejemplos. Una vez activada la fosfolipasa C propaga su sefal por medio de ladi sién de una molécula lipidica que forma parte de la membrana celular Bs ta molécula es un fosfolipido inositol (un fosfolipido que tiene adosados su cabeza el aziicar inositol) que se encuentra en cantidades pequefas Ja parte interna de la bicapa lipidica de la membrana plasmatica (véasef 11-17). Debido a la participacién de este fosfolipido, la vi lular Adonililiclasa Nolécula senalizadora ells Feceptor activedo Ga Subunidad — Y sedate protena AMP cilico activada e PKA, @ D 5 inactive mn Poro S NUCLEO paclese PAA activads Proteins reguladora del gen Tosforiada activada ee ONS PMR ceases ee | TRANSCRIPCION a ‘comienza con la activacién de la fosfolipasa C se conoce como la via fasolipido inositol. Esta cascada de senalizacién se produce en casi to- Jas células eucariontes y afecta a una gran cantidad de proteinas diana as. Ta cascada funciona de la siguiente manera. La fosfolipasa C separa la beza formada por el azticar y el fosfato del fosfolipido inositol y genera moléculas mensajeras pequetias ~ inositol 1,4,5-trifosfato (IP,) y glicerol (DAG)-. El IP,, un azticar fosfato hidréfilo, difunde en el ci- | cllipido DAG queda embebido en la membrana plasmatica. Abas as desempenan un papel clave en la senalizacién intracelular y mas ite nos referiremos a ellas. EL IP, liberado en el citosol llega finalmente al reticulo endoplasmati- donde se une a los canales de Ca’ embebidos en la membrana y los e, El Ca” almacenado en el reticulo endoplasmatico se precipita hacia dro 16-4. Algunas respuestas celulares mediadas por la jacion de la fosfolipasa C fsauzaDORA TEIDO DIANA ——_-RESPUESTA PRINCIPAL (axopresina (hormona Higado Degradacién del glucégeno prateica) ticolina Pancreas Secrecion de amilasa (enzima digestiva) Mceticolina Musculo liso Contraccién Tombina (enzima Plaquetas Agregacion| protealitica) asoc Fig. 16-24. Un aumento del AMP ciclico intracelular puede activar la transcripci6 génica. La union de una moiécula Sefializadora a su receptor asociado con proteina G puede activar la adenilicicasa y elevar la concentracion de AMP ccico intracelular Enel citoso el AMP cclico activa la PKA, que se traslada al ricleo y fosforia proteinas reguladoras de la expresion génica espectias. Una vez fosforiadas estas proteinas estimulan latranscripcion de un grupo completo de genes diana. Este tipo de via de sefalizaci6n controla muchos procesos celulares, desde la sintesis de hormonas en las celulas endocrinas hasta la produccion de proteinas relacionadas con la memoria de largo plazo en el cerebro. La PKA actvada también puede fostorilary por ende regular otras proteinas y enzimas del citosol (no se muestra en la figura). 1 proteinas G 553 Fig. 16-25. La fosfolipasa C activa dos vias, de sefializacién. Al hidrolizarse un fosfolipido inositl de la membrana por accion de la fosfolipasa C activada se producen dos moléculas mensajeras intracelulares E| inositol 1,4,5-trfosfato (P,)difunde a través del citosol y desencadena la liberacion de Ca? del Feticulo endoplasmatico al unirse a canales de Ca especiales en la membrana del reticulo y abrirlos, El importante gradiente electroquimico de Ca®* determina que el Ca* se precipite hacia el citosol. El diacillicero! ‘queda dentro de la membrana plasmatica y, junto con e! Ca, ayuda a activar la enzima proteincinasa C (PKC), que se recluta desde el Citosol hacia la cara interna de la membrana plasmatica. La PKC fosforila sus propias Proteinas diana intracelulares y de esta manera se propaga la serial Fig. 16-26. La fecundacion de un évulo por un espermatozoide provoca un aumento de Ca* citosélico del évulo. En este dvulo de estrella de mar se inyect6 colorante fluorescente sensible al Ca?* antes de la fecundacién. Al penetrar el espermatozoide se observa una ola de Ca? citosdlico (ajo) ~liberado del eticula endoplasmatico- que recorre el vulo desde el sitio de entrada del espermatozoide (fecha). Esta ola de Ca?* provoca un cambio en la superticie del évulo, ue evita la entrada de otro espermatazoide, ¢ inicia el desarrollo embrionario, (Cortesia de Stephen A. Stricker) 554 Cay 6: Comur @ Molecule senatizadora Receptor asociado on proteina G Fosfolipide inositol Fostolipasa ° Cactvada Diaciglicero! 4. ‘Subunidad a de la Inositl protoina G activada 1A Stifosfata () Reticulo cendoplasmatico el citosol a través de estos canales abiertos (fig. 16-25) y se produce un mento brusco de la concentracién citosélica de Ca®* libre, que en conti nes normales es muy baja. EI DAG, junto con el Ca*, ayuda a reclutar y activar una proteincin que se transloca desde el citosol hacia la membrana plasmatica. Esta ma se denomina proteincinasa C (PKC) porque también debe unirse Ca® para activarse (véase fig. 16-25). Una vez activada la PKC fosforila grupo de proteinas intracelulares que varia de acuerdo con el tipo cel La PKC funciona con el mismo principio que la PKA, aunque la mayor; te de sus proteinas diana son diferentes, Una sefial de Ca®* desencadena muchos procesos biolégicos E| papel del Ca®* como mensajero intracelular es tan importante y que merece que nos detengamos a considerar sus funciones en forma) general. Existen muchas seales que producen un aumento de la conc cién de Ca” libre en el citosol, ademas de las que actian a través de os ceptores asociados con proteinas G. Cuando el espermatozoide fecum évulo, por ejemplo, los canales de Ca? se abren y el aumento de la co tracién citosélica de Ca’ da lugar al comienzo del desarrollo embri (fig. 16-26); en las células del musculo esquelético, una sefal proveniet un nervio produce un aumento de la concentracién de Ca’ en el citosa inicia la contraccién; por iltimo en muchas células secretoras, incluidast células nerviosas, el Ca” inicia la secrecién, El Ca? estimula todas estas puestas al unirse a proteinas sensibles a él e influir sobre su actividad, La concentracién de Ca** libre en el citosol de una célula no esti es extremadamente baja (107 M) comparada con su concentracién en quido extracelular y en el reticulo endoplasmatico. Estas diferendi Tiempo 0 seg Tiempo 10 09) Tiempo 20seg Tempo Dag tienen gracias a la accidn de las bombas de membrana que expulsan (Cadel citosol ~hacia el reticulo endoplasmatico o a través de la mem- plasmatica hacia afuera de la célula-. Como resultado de ello, existe marcado gradiente electroquimico de Ca®* a través del reticulo endos- tico y a través de la membrana plasmatica (tema que se analiza en epitulo 12). Cuando una sefial abre en forma transitoria los canales de #en una de estas membranas el Ca”* se precipita hacia el citosol a f «el gradiente electroquimico y se desencadenan cambios en las prote sensibles al Ca* citosdlico. os efectos del Ca* en el citosol son muy indirectos; se trata de efec- mediados por su interaccién con diversas proteinas transductoras, co- ‘das en forma colectiva como proteinas de unién al Ca2+. La més cono- de estas proteinas es la calmodulina, una proteina sensible al ion. Se fontes estudiadas, incluidas las células vegetales, los hongos y los pro- ss. Cuando la calmodulina se une al Ca* sufre un cambio en su con- cidn que le permite envolver un amplio rango de proteinas diana de cilula, y alterar su actividad (fig. 16-27). Las proteincinasas depen- tes del Ca2+ y la calmodulina (cinasas CaM) constituyen un tipo ficularmente importante de dianas de la calmodulina. Cuando estas ci- se activan al unirse al complejo calmodulina-Ca® fosforilan determi- proteinas y asi influyen sobre otros procesos celulares. En el cere- de los mamiferos, por ejemplo, abunda una cinasa CaM especifica de neuronas en las sinapsis que se cree que desempefa un papel en el idizaje y Ja memoria. Segtin parece, algunos recuerdos dependen de cinasa CaM y de los pulsos de las sefiales de Ca? que se producen du- la actividad nerviosa: los ratones mutantes que carecen de esta cina- son incapaces de recordar la ubicacién de los objetos. cascadas de sefializacién intracelular pueden inzar una velocidad, una sensibilidad una adaptabilidad sorprendentes: mirada a los fotorreceptores del ojo. La descripcién de los pasos de las cascadas de senalizacién asociadas receptores unidos a proteinas G lleva mucho tiempo pero su ejecucién produce en cuestion de segundos. Consideremos la rapidlez con la que emocién puede acelerar los latidos del corazén (por accidn de la adre- a que estimula los receptores asociados a proteinas G en las células mésculo cardiaco) o la rapidez con la que el olor a comida provoca la ivaciin (@ través de los receptores olfativos asociados con proteinas G COOH —_Fragmento peptidico de la or elemplo, proteine diane, nasa: CaM @ asociados con prc Pregunta 16-7 eSabe usted por qué las células desarrolla- ron depdsitos de Ca®* en su interior para la sefalizacién a pesar de la abundancia del Ca extracelular? Fig. 16-27. Los estudios de difraccion de rayos X y de resonancia magnética revelan la estructura de la Ca’*/calmodulina, (A) La rmolécula de calmodulina tiene forma de rancuerna, con dos extremos globulares conectados entre si por hele c flexible, Cada extremo posee dos dominios de unién al Ca, (@) Representacién simplificada de la estructura ue muestra los cambios de conformacién de la Ca?*/calmodulina al unirse a una proteina diana. Ntese que la hélice «se ha doblado sobre si misma y rodea a la proteina diana, (A, basada en datos de crstalogratia de rayos X de ¥.S. Babu y col, Nature 315:37-40, 1985, © Macmillan Magazines Ltd; B, basada en datos cristalograticos de rayos X de W. E. Meador, A. R. Means y F A. Quiocho, Science 257:1251 1255, 1992, y en datos de resonancia rmagnética de M, tkuray co, Science 256:632- 638, 1992. @ AAAS.) Discos de Segmento memorana oxen {ororecepora due contenen ‘odopsine Segmento Region sinapties TIN Liberacién de Fig. 16-28. Las células fotorreceptoras de tipo bastén de la retina son ‘exquisitamente sensibles ala luz. Dibujo de un fotorreceptor de tipo bastén. Las molécuias de rodopsina que absorben la uz est inmersas en una gran Cantidad de vesiculas de membrana (discos) dentro del segmento externo dela célula, Enel otto extremo de la célula se libera un neurotransmisor que controla los impulsos de las células nerviosas dela retin que transmiten la seal hacia el cerebro, Cuando la luz estimule los bastones las moléculas de rodopsina de los discos emiten una seal, 2 través del citosol que se drge alos canales de Na* de la membrana plasmatica del segmento externa. En respuesta a esta sefial los canales de Nat se cieran y se produce un cambio en el potencial de membrana de la célula bastén. & través de mecanismos similares a los que controlan la liberacion de neurotransmisores en las neuronas comunes los cambios en el potencial de ‘membrana alteran a velocidad de liberacion del neurotransmisor en la region sinaptica de la clula.(Adaptada de T.L. Leutz, Cell Fine Structure, Philadelphia Saunders, 1971.) ubicados en la nariz y los receptores de actilcolina asociados con proteitt G de las células salivares, que estimulan la secrecidn). Una de las resp tas més répidas mediadas por receptores asociados con proteinas G ef respuesta de! ojo a la luz brillante: las eélulas fotorreceptoras de la (os conos) producen una respuesta eléctrica a un destello repentino del en tan solo 20 milisegundos. Esta velocidad se alcanza a pesar de que la seftal se transmite en vat pasos a través de una cascada de seftalizacién intracelular. Sin embang Jos fotorreceptores también ilustran las ventajas de las cascadas de zacién: estas cascadas permiten una amplificacién espectacular de la ibida y posibilitan que las células se adapten y sean capaces de deted sefiales de intensidades muy variables. En el caso de los bastones foiom ceptores del ojo se han estudiado mas a fondo los detalles cuanti (ig. 16-28). En estas células, la luz es captada por la rodopsina, un recep de luz asociado con una proteina G. Al activarse por la luz la rodopsina tiva a su vez. a una proteina G llamada transducing. La subunidad a de transducina activada inicia una cascada de senalizacién intracelularq produce el cierre de los canales de Na* de la membrana plasmatica de Célula fotorreceptora. Esto provoca un cambio de voltaje a traves de lame brana celular, y como consecuencia de ello se envia un impulso nervioso cerebro. La senal se amplifica varias veces al transmitirse por esta via (fig. 29). Cuando la iluminacién es débil (como en el caso de una noche sinh na), la amplificacién es enorme y apenas una docena de fotones absorb cn toda la retina aleanzan para producir una sefial perceptible que pug trans da célula fotorreceptora a una velocidad de miles de millones por: la cascada de sefializacién se adapta y la amplificacién disminuye mis 10 000 veces de modo que las células fotorreceptoras no se sobre pueden registrar un aumento o una disminucién de la luz intensa. Laat tacién depende de una retroalimentacién negativa: una respuesta en la célula fotorreceptora genera una sefial intracelular (un cambio ea concentracién de Ca") que inhibe a las enzimas responsables de a car la seftal. La adaptacién también ocurre en vias de sefializacién que respond a sefales quimicas; una vez mas, permite que la célula capte los c de intensidad de la sefial en un amplio rango de niveles de estim En otras palabras, la adaptacidn permite que la célula responda a men: que son como “susurros” y a mensajes que son como “gritos”. ‘Ademuis de la vision, el gusto y el olfato también dependen de re res asociados con proteinas G. Es probable que este mecanismo de cidn de sefales, surgido en los comienzos de la evolucién de los eu tes, se haya originado en la necesidad basica y universal de las célul percibir su entorno y responder a él. Obviamente los receptores asocid con proteinas G no son los tinicos receptores que activan las cascadas| 556 Capitulo 16: Comunicacién celular Fig. 16-29. La cascada de sefalizacién inducida por la luz en los fotorreceptores de tipo bastén produce una gran amplificacion de la sefialluminica. Cuando los bastones fotorreceptores estén adaptados a la luz tenue, la amplfcacion dela seal es enorme. Lava de senalizacin intracelular a partir de la proteina G transducina utiliza componentes distintos de los que hemos descit. La cascada funciona de la siguiente manera. En ausencia de seal lumirica la clulafotorteceptora produce la molécula rmensajera GMP cicico en forma continua, Esta molécula Se une a los canales de Na* de la membrana plasmitica celular y los mantiene abiertos. Al actvars la rodopsina por accién de la luz se forman subunidades a de transdcina activadas. Esto a su vez activa a enzima fosfodiesterasa del GMP cicico, que degrada a este Ultimo a GMP La disminucién brusca de la concentracién intracelular de GMP cilco determina la dsociacion del GMP ici asociado com los canales de Na*, que se cierran. Las flechas rojas indican los pasos que sigue la amplifcacion lizacién intracelular y a continuacién nos ocuparemos de otra clase de mceptores de membrana que desempenan un papel clave en el control del ro de células, de la diferenciacion celular y del movimiento celular en animales pluricelulares. ‘eptores asociados con enzimas Aligual que los receptores asociados con proteinas G, los que se aso- n con enzimas son proteinas transmembrana que presentan sus domi- os e unin al ligando en la superficie externa de la membrana plasma motra proteina que acttia como una enzima-. Los receptores asociados nenzimas (véase fig. 16-14C) se conocieron por su papel en las respues- alas proteinas de sefalizacion extracelular que regulan el crecimiento, roliferacién, la diferenciacion y la supervivencia de las células en los te- ps animales (véanse algunos ejemplos en el cuadro 16-1, pag. 537). La wyor parte de estas proteinas senalizadoras funcionan como mediadores cies y pueden actuar en concentraciones muy bajas (alrededor de 108 a '! M). Las respuestas a ellas son lentas (del orden de horas) y requie- eumuchos pasos de transduccién intracelular que llevan a cambios en la esidn de los genes. Ins receptores asociados con enzimas también median reconfiguracio- ssripidas y directas del citoesqueleto y controlan el modo en que la cé- se mueve y cambia de forma. A menudo en estas alteraciones de la ar- ectuira celular las sefiales extracelulares no son proteinas senalizado- libres sino que estin unidas a las superficies sobre las que se desplaza célula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferacién, la diferenci: in, la super vivencia y la migracién celular constituyen la base del cancer lis anormalidades de la seializacién a través de receptores asociados on enzimas desempenan un papel importante en la iniciacién de esta en- lrmedad. Elmayor grupo de receptores asociados con enzimas esta compuesto ut los receptores cuyo dominio citoplasmatico funciona como una pro- pcinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina en pro- as intracelulares seleccionadas. Estos receptores se denominan recep- s tirosincinasa y a ellos nos referiremos a continuacién. 0s receptores firosinacinasa activados generan laformacién de un complejo de proteinas sefializaci6n intracelular Elreceptor asociado con enzimas funciona como transductor de sefia- idea siguiente manera: al unirse una molécula sefalizadora a su domi Se activan 500 moléculas de proteina G (transcucina) | Se activan 500 moléculas de {osfodiestarasa del AMP cilico J Se hidrolizan 10° moléculas ‘de GMP ci | ‘Se cierran 250 canales ‘de Na? a Se ovitala entrada # la célula de 108-10? Tones de Na* por segundo durante ‘un periodo de-1 segundo \ 4 SENAL TRANSMITIDA AL CEREBRO Pregunta 16-8 Una caracteristica im- portante de cualquier cascada de seftaliza- cin es su. capacidad ® para desactivarse. Con- sideremos la cascada dela figura 16-29.

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