CapfituLo 14 PLASTICIDAD CEREBRAL: MITO O REALIDAD CARME JUNQUE y PERE VENDRELL Al nacer nuestro cerebro no tiene un disefio definitivo y muchas de sus caracteristicas adultas dependeran de las primeras experiencias. Durante la vida adulta, la interaccién con el ambiente, en forma de nuevos aprendizajes o de posibles agresiones, pondra en marcha mecanismos de plasticidad que supondran modificaciones de la es- tructura y funcién cerebral. Antecedentes La plasticidad cerebral se refiere a los cambios en el desarrollo pre- natal y posnatal en respuesta al ambiente, ya sea en el curso del desarrollo normal 0 patoldgico. La plasticidad se ha investigado desde perspectivas neurocientificas muy distintas. Por un lado, existe un amplio cuerpo de investigadores que ha aportado evidencias sobre los mecanismos celulares y moleculares, y por otro lado, existe otro colectivo cientifico que investi- ga los cambios estructurales y funcionales macroscépicamente visibles tras lesiones cerebrales focales mediante técnicas de neuroimagen estruc- tural y funcional. La idea de que la experiencia podia modificar el cerebro ya fue ex- puesta a finales del siglo xx por Santiago Ramén y Cajal y a mediados del siglo xx por Donald Hebb. Hebb (1947) realiz6 el primer experimento so- bre las consecuencias del enriquecimiento ambiental en el cerebro de la rata. Posteriormente investigadores de Berkeley (California), esencial- mente el grupo liderado por Mark R. Rosenweig, pusieron en evidencia los cambios cerebrales en peso y grosor cortical, cambios dendriticos, ¢ incrementos en niveles de distintos neurotransmisores que se acompafia- ban a los enriquecimientos ambientales. En los afios 70 y 80 se demostré que ademés de los cambios neuronales, existian incrementos de los astro- citos ante la demanda conductual., Scanned with CamScanner178 PSICOBIOLOGIA Los estudios de Brian Kolb en 1995 demostraron que con 60 dias de entreno en ambientes enriquecidos en ratas se podia conseguir un incre- mento de un 7 a un 10 % del peso cerebral, en ratas. Este incremento era debido al aumento del soma neuronal, dendritas, sinapsis, glia y vasos sangufneos. Las sinapsis se incrementaban en un 20 % en el cortex. Sobre la exisiencia de un periodo critico Aunque los patrones y fuerza de las conexiones sindpticas en el siste- ma nerviosos son capaces de algtin grado de ajuste adaptativo a lo largo de toda la vida, muchas conexiones pasan por un periodo de desarrollo critico para su correcto funcionamiento. El periodo critico se puede defi- nir como un estadio del desarrollo en el que las neuronas seleccionan su repertorio de entradas entre una amplia gama de posibilidades. Se trata del perfodo en el que las neuronas son especialmente sensibles a su modi- ficacién relacionada con los estimulos ambientales. Los perfodos criticos han sido muy bien documentados en la experimentacién animal en paja- ros y mamfferos Los interesantes estudios realizados por David Hubel y Torsten Wie- sel, en la Universidad de Harvard (Boston), consolidaron la idea de que la privacién sensorial durante el perfodo critico puede producir defectos irreversibles en el sistema nervioso, Los monos y gatos a los que se les pri- vaba de la estimulacién visual de un ojo demostraron cambios notables en Ia organizacién cortical occipital correspondiente a la vision. En el cere- bro adulto de muchas especies de mamiferos, las aferencias enviadas por los dos ojos terminan en columnas de predominio ocular que se alternan en la corteza visual primaria. Al nacer, estas aferencias estén completa- mente solapadas y sdlo en el transcurso de algunas semanas se separardn. Este proceso de separacién es extremadamente sensible a la experiencia visual. Si la vision de un ojo es degradada durante el desarrollo (por oclu- sién quirtrgica), las columnas de predominio ocular de este ojo se redu- cen y las del contrario se expanden. Estos cambios son irreversibles si se producen en el periodo critico (alrededor de las 12 semanas después del nacimiento en el gato). En cambio, la oclusién ocular después del perfodo critico no produce ningun efecto sobre el ancho de las columnas de predo- mino ocular. En humanos se han observado efectos similares. Después de la ciru- gia para eliminar unas cataratas congénitas, los pacientes suften impor- tantes deficiencias visuales en el reconocimiento de objetos complejos, percepcién de la profundidad y la deteccién de contornos ilusorios y figu- ras. Es también ilustrativo el caso MM, este paciente perdié un ojo y su- frié una lesién en la cérnea del otro a la edad de tres afios. La lesién daiié el epitelio limbal, por lo que no fue posible un trasplante de crea, El pa- ciente era capaz de percibir la luz, pero no podfa experimentar contrastes o formas. A la edad de 43 afios a MM se le practicé un trasplante de cor- nea y de células madre limbales. Después de la intervencién quirirgica, el Scanned with CamScannerNEUROPSICOLOGIA 179 procesamiento de las formas simples, color y movimiento fueron norma- les. En contraposicién, el reconocimiento de formas complejas, objetos y caras estaba gravemente alterado. Es posible que la visién del movimiento que se desarrolla muy tempranamente en la infancia estuviera ya estable-. cida y que por ello fuera mas robusta a la privacién. Por el contrario, la vi- sién de las formas complejas que se desarrolla mas tardfamente fuera mas vulnerable a la privacién sensorial. Los estudios clasicos se han Ilevado a cabo frecuentemente con pri- vaciones sensoriales parciales. Mas recientemente, se ha demostrado que la privacién sensorial total puede expandir el perfodo critico. Este fend- meno se ha demostrado aislando de sonidos al pajaro durante el perfodo critico para el aprendizaje de melodfas y al gato durante el periodo critico para la representacién cerebral de cada ojo. Tanto los estudios clinicos como con modelos animales han puesto de manifiesto que la privacién visual se compensa con otras habilidades sensoriales superiores, como pueden ser las destrezas auditivas y tactiles. Estos cambios parecen realizarse a expensas de regiones cerebrales pri- mariamente implicadas en la visién. Concretamente, existen claras evi- dencias que en los individuos ciegos la corteza occipital esta implicada en el procesamiento de informacién tactil y auditiva. En el hombre se ha venido considerando que el perfodo eritico de una determinada regién cerebral dependfa de su grado de maduracién. Asf, mien- tras una regién cerebral era inmadura se entendia que su perfodo critico esta- ba abierto, es decir, que la presencia de estfmulos ambientales seria impres- cindible para su correcto desarrollo y que, por el contrario, la privacién de estimulos producirfa anomalfas estructurales irreversibles. A. R. Luria y cola- boradores propusieron como periodos criticos la edad de 3 meses para las dreas cerebrales primarias, de 4-5 afios para las éreas asociativas unimodales o secundarias y de 12 afios para las dreas asociativas polimodales de la encru- cijada temporoparietal y 20 afios para las asociativas prefrontales. Los casos de los Ilamados nifios salvajes tales como Victor y Genie pa- recfan dar raz6n a la existencia de perfodos criticos para la adquisicién del lenguaje. En efecto, estos nifios aislados de comunicacién durante la infan- cia, no consiguieron desarrollar un lenguaje normal. No obstante, reciente- mente el éxito obtenido tras la adquisicién del lenguaje tras el implante co- clear en adultos que no lo habfan adquirido pone seriamente en cuestién la idea de perfodo de cierre de las Areas lingiiisticas primarias y secundarias en humanos. No obstante, cabe sefialar a favor de la plasticidad del cerebro in- fantil, que la reeducacién lingiiistica tras implante es mucho mejor cuanto mis pequefio es el nifio. Recuperacién funcional tras lesiones o malformaciones cerebrales focales El denominado principio de Kennard postula que las lesiones cere- brales son mas reversibles cuanto mas inmaduro esta el cerebro, Existen. Scanned with CamScanner180 PSICOBIOLOGIA diversos datos experimentales en animales que refuerzan el principio de Kennard, por ejemplo Patricia Goldman-Rakic estudi6 el efecto de las le- siones prefrontales en animales inmaduros. Segtin sus datos, las lesiones en el cortex prefrontal realizadas prenatalmente en monos no producen déficit funcional, pero las posnatales producen déficit irreversible. Sin embargo, fue la propia Margaret Kennard quien cuestiond su principio. Los datos més optimistas respecto a la plasticidad del cerebro infan- til proceden esencialmente de los estudios sobre la espectacular recupera- cién del lenguaje que se produce en el nifio tras Jesiones en el hemisferio izquierdo. En efecto, existen casos de hemisferectom{as totales en el he- misferio izquierdo (dominante para el lenguaje) que no tan sélo permiten alcanzar el lenguaje con el hemisferio derecho (no lingiifstico), sino hacer- lo de forma eficaz. No obstante, los estudios sistematicos de grupos apun- tan a una limitacién en la recuperacién dependiente de la edad en la que se produjo la lesién. Actualmente los estudios neuropsicol6gicos mas fi- nos ponen de manifiesto que los déficit funcionales sutiles derivados de lesiones pre, perio posnatales persisten a lo largo de la vida. Las alteracio- nes debidas a lesiones cerebrales corticales en regiones polimodales son mis reversibles que las debidas a lesiones en estructuras mas primitivas (hipocampo o ganglios basales) y que las alteraciones en regiones muy im- plicadas en la conectividad compleja (sustancia blanca) tienen una escasa compensacién. Algunas lesiones tienen peor pronéstico en el nifio respec- to al adulto. Estos datos se han extrafdo del estudio de las consecuencias a largo plazo de las lesiones relacionadas con antecedentes de parto prema- turo, asfixia perinatal, hemorragias intraventriculatres y traumatismos encefélicos ocurridos durante la infancia. Uno de los datos mas polémicos en torno a la plasticidad cerebral es el de la excepcionalidad del cerebro de Einstein. Albert Einstein murié a la edad de 76 afios y doné su cerebro para la investigacién. Existen 3 pu- blicaciones cientfficas sobre el cerebro de Einstein. En 1985 se publicaron los resultados de un estudio en el que se habfan contado el ntimero de neuronas y glia de areas 9 y 39 de Brodmann, El area 9 est relacionada con la capacidad de planificar. El drea 39 se relaciona con la capacidad para la lectura, escritura y célculo. Sorprendentemente se encontré que habfa una mayor proporcién de glia respecto a neuronas, lo cual fue inter- pretado como un incremento metabélico de las regiones que estaban en pleno funcionamiento para sus actividades cientificas. En 1996 se publicé que el peso cerebral de Einstein no era excepcional, ya que estaba por de- bajo de la media de un cerebro adulto (1.300 gramos era su peso frente a Jos 1.400 de Ja media). La tiltima publicacién aparecia en junio de 1999 en la revista The Lancet y ponfa de manifiesto que Einstein tenia un defecto en los surcos parietales (ausencia de opérculo parietal, parte de la circun- volucién supramarginal) que al parecer se compensaba con una mayor amplitud de las regiones circundantes. Ello podrfa estar-en relacién con sus escasas habilidades para el aprendizaje de la lectoescritura y sus so- bredesarrolladas aptitudes para las matematicas complejas y el razona- miento visuoespacial. Scanned with CamScannerNEUROPSICOLOGIA 181 En torno a Ja polémica de la reproduccién neuronal Hasta hace relativamente pocos afios se consideraba que la repro- duccién neuronal o neurogénesis estaba cerrada en cl nacimiento. Segtin este modelo, el desarrollo neuronal humano posnatal se fundamentaba esencialmente en el crecimiento dendritico, axonal y sinaptogénesis. A fi- nales de los afios ochenta se demostr6 que en ciertos pdjaros existia una reproduccién neuronal en los machos que coincidfa con cambios estacio- nales, Poco después se puso de manifiesto que en el hombre y otros ma- miferos existe también una reproduccién neuronal en las neuronas del stema olfativo y cn la circtmvolucién dentada del hipocampo. Un poco mas polémica ha resultado la neurogénesis en regiones neocorticales. En 1998, Peter Erickson y colaboradores del hospital universitario de Goteborg (Suecia) y Fred Gage y colaboradores del Instituto Salk de California publicaron que en los seres humanos se afiadfan neuronas en la circunvolucién dentada del hipocampo, en concreto las denominadas cé- lulas granulares, Este hecho, aunque sorprendente, ya habia sido observa- do con anterioridad en otros mam{feros adultos como las ratas. Gerd Kemperman y colaboradores, en el mismo afio, demostraron que las neu- ronas del giro dentado del hipocampo de la rata se generaban de acuerdo con las influencias ambientales. En 1999, Elisabeth Gould y colaborado- res de la Universidad de Princeton publicaron en Science evidencias sobre la neurogénesis en e] neocértex de primates adultos. Demostraron que en macacos adultos se afiadian nuevas neuronas a las areas asociativas pre- frontales, temporales inferiores y parietales, Las nuevas neuronas se origi- narfan en la zona subventricular y migrarfan a través de la sustancia blan- ca al neocértex. Una cuestién realmente relevante es conocer el valor funcional de la neurogénesis en el adulto, tanto desde el punto de vista de saber qué papel juega en el funcionamiento cerebral como los mecanismos que la produ- cen. Nos podemos preguntar si juega algtin papel en la plasticidad cere- bral, o més en concreto si la proliferacién o la supervivencia de las nuevas neuronas se hallan en relacién con las demandas del ambiente. Para determinar si el aprendizaje dependiente del hipocampo afecta Ja generacién de neuronas en la edad adulta se ha estudiado el destino de las nuevas células marcadas con el andlogo de la timidita bromodeoxiuri- dina después de diversas tareas de aprendizaje. El ntimero de neuronas generadas en la circunvolucién dentada del hipocampo de ratas adultas se dobla después de realizar aprendizajes dependientes del hipocampo. Por el contrario, las tareas de aprendizaje que no implican el hipocampo no modifican el ntimero de nuevas neuronas. Los datos apuntan a que el aprendizaje dependiente del hipocampo afecta a la supervivencia de las nuevas neuronas mds que contribuye a aumentar su proliferacién. En efecto, el aprendizaje incrementa las nuevas neuronas, células granulares de la circunvolucién dentada, generadas antes del entrenamiento y no las que se produjeron durante o después de él. Se ha utilizado la expresién «los usas 0 lo pierdes» para referirse a la influencia que sobre la supervi- Scanned with CamScanner182 PSICOBIOLOGIA vencia de las neuronas generadas tiene la adquisicién de nuevos aprendi- zajes. Un hecho sorprendente de la neurogénesis en el hipocampo adulto es su relacin con el efecto de los antidepresivos. Diversos tratamientos con antidepresivos (fluoxetina o imipramina) incrementan la neurogéne- sis en la circunvolucién dentada del hipocampo en ratas adultas. En un estudio llevado a cabo con ratones adultos se les bloque6 la neurogénesis del hipocampo inducida por los antidepresivos mediante métodos genéti- cos (knockout para el receptor 5-HT,,) 0 radiol6gicos (irradiacién de la cabeza con rayos X). La fluoxetina no tuvo efecto sobre la neurogénesis de los ratones knockout y ni la fluoxetina ni la imipramina modificaron la neurogénesis de los ratones irradiados y ademas en ambos casos los anti- depresivos no produjeron el efecto conductual esperado. Cambios cerebrales en adultos tras estimulacién 0 entrenamiento ‘Los misicos profesionales han sido a menudo un motivo de investi- gacion de la relaci6n cerebro-conducta en biisqueda del sustrato de las ha- bilidades adquiridas por estimulacién sensorial o entrenamiento motor. La espectroscopia por resonancia magnética permite la cuantificacién de diversos metabolitos presentes en una determinada regién cerebral. Me- diante esta técnica se analizé una regién de la corteza temporal denomi- nada planum temporale. Los misicos profesionales mostraron una mayor concentracién de N-acetilaspartato (NAA) que los controles no mtisicos. Ademés la concentracién de NAA correlacioné con la duracién del apren- dizaje y la actividad musical. En otro estudio, la resonancia magnética funcional revelé que la representacién cortical de los dedos de Ja mano iz- quierda de los misicos que tocan instrumentos de cuerda es mayor que en los controles. La extensién de la representacién cortical de los dedos co- rrelacioné con la edad en que comenzaron a tocar. Las habilidades espaciales en relacién al hipocampo son otra eviden- cia de cambios estructurales consecuentes a la practica. En un estudio mediante resonancia magnética estructural se puso de'manifiesto que los cerebros de sujetos con una gran experiencia en la circulacién por una gran ciudad (taxistas de Londres) tenfan el hipocampo posterior mayor que los controles sin esta experiencia. Ademds, el tamaiio del hipocampo posterior correlacionaba positivamente con el tiempo que hacia que tra- bajaban como taxistas, mientras que el tamafio del hipocampo anterior lo hacia negativamente. En los casos anteriormente descritos, los sujetos eran elegidos por su especial habilidad en alguna conducta y en el momento del examen pre- sentaban diferencias morfolgicas en el tamafio de determinadas estruc- turas cerebrales. Pero es posible producir estas diferencias en sujetos que no las presentan previamente mediante el entrenamiento? En este sentido, se sometié a un grupo de sujetos a un entrenamiento visuomotor consistente en el conocido juego malabar de las tres bolas que son lanza- Scanned with CamScanner184 PSICOBIOLOGIA A modo de conclusiones preliminares De los ejemplos seleccionados podrfamos concluir que la plasticidad cerebral no puede ser considerada como un hecho excepcional sino que constituye una caracteristica del sistema nervioso. La plasticidad del adul- to respecto a la del nifio no es fenémeno de todo o nada sino que varia en la magnitud y la persistencia de los cambios cerebrales ocurridos como con- secuencia de la estimulacién ambiental. Es decir, aunque la plasticidad cerebral comprende todo el perfodo de vida de los animales, tiene caracte- risticas diferentes segtin las edades. En la edad temprana produce el en- samblaje caracteristico del sistema nervioso de la especie, en la edad adul- ta permite el mantenimiento de la capacidad individual para nuevos aprendizajes. Frente a la agresion y la muerte neuronal, la plasticidad cere- bral parece tener una capacidad de respuesta mds bien limitada. En el fu- turo esta capacidad de regeneracién del sistema nervioso adulto que no ha- ll6 una ventaja adaptativa para ser mds eficiente en muchas especies animales, quizds pueda ser controlada efectivamente por el hombre. Para saber mas Boller, F. (2004): Rational basis of rehabilitation following cerebral lesions: a re- view of the concept of cerebral plasticity. Functional Neurology, 19: 65-72. Kazorovitskiy, Y.; Gould, E. (2003): Adult neurogenesis; a mechanism for brain re- pair? 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