Histologia Clark, D., Boutros, N. & Mendez, M. (2005). Histologia. En El cerebro y la conducta. Neurosis para psicélogos. (pp. 21-39). México: El manual modernoMUESTRA: PROHIGIDA SU VENTA Et, MANUAL MOODERHO EL CEREBROY LA CONDUCTA NEUROANATOMIA PARA PSICOLOGOS David L. Clark THe Oxi0 State UNiversity Nashaat N. Boutros Warne State University SCHOOL oF MEDICINE Mario F Mendez Davio Gerren SCHOOL OF MEDICINE AT UCLA Traduccién de la 2 ed. en inglés * Dr. Alejandro Castellanos Urdaibay Editoras responsables: Lic. Liliana Rodriguez Flores Lic. Karina Rendén Lopez Editorial El Manual Moderno Gy Manual Moderno’ ir Maud Rae 3h eae arn sn ‘on 20-201 Mpa, CP nO, DF, Caen he TROBEEL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA AMIGO LECTOR: Laobra que usted tiene en sus manos posee un gran valor. oni {60y recursos para que sea ampliamentedifundida, através de sured de comerciali- zacién. ‘Alfotocopiar est libro el autor ye editor dejan de percibirlo que corresponde ala inversién que ha realizado y se desalienta la creacién de nuevas obras. Rechace ‘cualquier ejemplar “pirata” 0 fotocopiailegal de este libro, pues de lo contario ‘staré contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegitimamente del esfuer- zodel autor y de editor. LareproducciGn no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no slo ‘es tundelito, sino que atenta conta a creatividad ya difusiOnde lacultura. ‘Para mayor informaci6n comun{quese con nosotros: & ‘Manual Modemo® ‘Ector El Manual ode, S.A. de CM. Eitri! El Manual Moderne (Colombia), Lie ‘Au Sonera 206, Cl Hr, 06100 ‘Care {2-4 No. 7905 Misco, OF. Boga, 0.Edtorial El Manual Modemo, S.A. de C.V., ‘Av. Sonora nm. 206, Cal. Hipodromo, Delog. Cuauhtémoc, 06100 México, OF. ee (62-55)52.65-11.62 & (52-55)62-65-11-00 oS Tilo original de fa obra: Para mayor informacién en: * Catilogo de producto * Novedades * Pruebas psicol6gicas en linea y més, www.manualmodemo.com ‘The brain and behavior. An introduction to behavioral neuroanatomy, 2nd ed. ‘Copyright © 2005 D. L. Clark, NIN. Boutros & M.F Mendez ‘Syndicate of the Press of the University of Cambridge, England. ISBN 10: 0-521-54984-1 ISBN-13:978-0-521-54984-4 El cerebro y la conducta ‘Neuroanatomia para psicélogos DR. © 2007 por Editorial El Manual Moderno S.A. de C.V. ISBN-10:970-729-284.9 ISBN. 13: 978-970-729-284-0 Miembro de fa Cémara Nacional e la Industria Editorial Mexicana, Reg, ndm. 39, Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicacién puede ser reproducid, almacerad en sistema alguno de tarjetas perforadas © transmitdas por otro medio —electrénico, mecinico, fotocopiador, reistrador, etcétera— sin permiso previo por escrito de la Editorial. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored ina retrieval system, or transmitted in any form or by ary means, electronic, mechanical, photocopying. ecorting or otherwise, without the prior permission in writing from the Publisher. @® manuai moderno® 2s marca rgievada do Etitoial Manual Modermo, S.A. de ©.V. ‘Cark, David El cerebro y bk conducta:neuroanatomla pars prcélogor / (David L Clark, Nashaat N. Boutros, Mario F Mendez tr. ‘Aleandro Castellanos Urdalbay. — Mieco: Edieorial Manual Moderna, 2007. 2,310 p.2.:23 om. ‘Traduceiin de: The brain and behavior:an introduction 1 behavioral neuroanatomy, 2nd ed. ISBN 978.970-729-284.0 |.Cerebro ~ Anatom. 2. Neuropsicologla. 3, Cerebro = Fisiologla |. Boutros, Nashaat NI Mendez, Mario F W. Castelanos Urdalbay Alejandro. V.t 6128 Ac Biblioteca Nacional de México. Director editorial: Dr. Alfredo R. Boyd Filés Coordinador de disefio: Esteban Gutiérrez Hernandez Disefio de portada: Sr. Sergio Alejandro Pérez Colin,CONTENIDO ican SPROMOGION CS oie OU Gtun Prélogo vil Prefacio IX I Presentacion 1 2 Anatomia gruesa del cerebro 7 3 Histologia 21 4 Lebulos occipital y parietal 43 5 Lébulo temporal — Estructuras neocorticales 63 6 Lobulo frontal 83 7 Ganglios basales 121 8 Diencéfalo: hipotdlamo y epitdlamo 151 9 Diencéfalo: talamo 179 10 Tatlo cerebral 195 ll Sistema limbico: l6bulo temporal 2 1.2. Sistema limbico: corteza del cingulo 239 l 3 Sistema limbico: revision 265 14 Conexiones interhemisféricas y lateralidad 283 indice Analitico 3033 HISTOLOGIA El cerebro pesa entre 1 100 y 2 000 g. Se estima que contiene 100 000 millones de neuronas. La neurona promedio tiene hasta 10 000 sinapsis. Casi un tercio de este sis- tema complejo esta dedicado al funcionamiento del comportamiento. (CONSIDERACIONES ANATOMICAS Y DEL ‘COMPORTAMIENTO Dos tipos de células componen al sistema nervioso: las neuronas y las células neu- rogliales. Las neuronas estn especializadas para conducir mensajes bioeléctricos, mientras que las células gliales tienen un papel de apoyo. LA NEURONA La neurona es la unidad estructural y funcional del sistema nervioso. Esta compuesta de cuatro regiones: el soma (cuerpo de la célula nerviosa), las dendritas, el axén y la sinapsis (véanse Figuras 3-1 y 3-4). El soma es el centro metabdlico de la célula ycontiene el nucleo celular. El nticleo esta localizado al centro del soma, y el citoplasma que rodea inmediatamente al nucleo se llama pericarién. El citoplasma del ax6n se llama axoplasma. La mayoria de las neuronas tienen varias dendritas. Cada neurona tiene un solo ax6n (véase Figura 3-2). El axén se origina en una regin especializada del cuerpo celular llamada promontorio del axén (véase Figura 3-1), su principal funcion es facilitar la propagacién del potencial de accién “todo o nada”. La sustancia de Nissl (reticulo endoplasmico grueso) y el aparato de Golgi estan restringidos al pericarién y a la base de las dendritas. Estas sintetizan protei- nas para su uso en toda la neurona. Se producen asi tres tipos de proteinas: una producida en el pericarién incluye a los neurotransmisores; otra es usada por el ax6n para crecimiento y reparacién de la membrana celular, y la ultima, para los neurotransmisores debe ser empacada en vesiculas transportadas a Jo largo de la terminal presindptica del ax6n. Por lo tanto,, el axdn y su terminal sinap- tica dependen del cuerpo celular para su funcionamiento y su supervivencia normal.22 HISTOLOGIA Figura 3-1. Componentés principales de un cuerpo celular de una neurona tipica.Se han omitido el citoesqueleto y los lisosomas, Cuerpo de la oélula nerviosa ‘Ax6n mielinado Terminal del ax6n Dendritas Direccién del impulso Figura 3-2, Las sefales pasan de la dendrita al cuerpo celular al axén de fa neurona. Axén El axén es tipicamente més largo que las dendritas, y de hecho, puede extenderse hasta un metro desde el cuerpo de la célula. Se encuentran microtubulos y neu- rofilamentos (microfilamentos) en el citoplasma de los axones. Los microtubulos miden aproximadamente entre 20 a 25 nm de didmetro (1 nanémetro = mil millo- nésimas de metro = 10 1m), son cilindros huecos, y estan hechos de Ia proteina tubulina. Los microtubulos estén involucrados en el transporte de macromoléculas a lo largo de todo el ax6n. Los neurofilamentos tienen aproximadamente 10 nm de didmetro y proporcionan apoyo esquelético (estructural) para la neurona. Las sustancias producidas en el soma deben ser transportadas a lo largo del ax6n a fin de llegar a la membrana celular al igual que a la terminal del axénLANEURONA — 23 Figura 3-3.Los microtibulos son importantes en el transporte axonal répido. Las moléculas motoras. (Mr) unen fas vesiculas (V) a los microtibulos (Mt) Las vesiculas y las mitocondrias se mueven a velocidades de hasta 4 cm por dia. Los microtibulos no se extienden por lo largo del axén. Las vesiculas pueden transferirse a través de microtibulos traslapados. El transporte anterdégrado y retré= grado puede tener lugar al mismo tiempo en un solo microtibulo. {véase Figura 3-3). Normalmente se cree que las sustancias son transportadas del soma a la terminal del ax6n. Sin embargo, también ocurre transporte de la terminal del axén de regreso al soma. El transporte anterégrado (ortégrado) en el axén lleva sustancias del soma ala terminal del axén, Este transporte puede ser rapido (3 a 4 cm. al dia) 0 lento (1 a 4 mm al dia). El transporte rapido axonal mueve las vesiculas sindpticas 0 sus precursores por la via de moléculas motoras a lo largo de la superficie externa de los microtubulos. Los organelos, vesiculas, y gluco- proteinas de la membrana son Ilevados por el transporte axonal rapido. Mientras el transporte axonal lento refleja el movimiento de todo el axoplasma del axén. Los neurofilamentos y los componentes de los micro- tibulos son dos elementos que se mueven por el transporte axonal lento. El transporte axonal retrégrado lleva sustancias de regreso de la terminal del ax6n al cuerpo de la célula nerviosa. Los microtubulos estan involu- crados en el transporte axonal retrégrado, y la velocidad es de aproxima- damente la mitad del transporte anterégrado rapido. Los productos metabé- licos secundarios y la informacién de la condicién de la terminal del axén son enviados de regreso al cuerpo celular por el transporte retrégrado. Los virus (por ejemplo, de herpes, rabia, polio) al igual que las sustancias téxicas absorbidas por la terminal nerviosa pueden ser llevados de regreso al cuerpo celular por el mismo mecanismo.24 HISTOLOGIA La membrana celular del ax6n es excitable eléctricamente. Cuando estd en reposo, se mantiene una diferencia de potencial de alrededor de 65 mV a través de la membrana celular. Este potencial representa la distribucién desigual de iones através de Ja membrana. La diferencia en distribucién idnica es mantenida por una bomba de iones. Cuando son disparados por eventos en el promontorio del axon, se abren poros en la membrana celular, los iones fluyen a través de la membrana en direccién opuesta a la que es mantenida por la bomba, y la membrana del axon se despolariza. Se produce una ola de despolarizacién eléctrica (excitacién) que se mueve de la regién del promontorio del ax6n hacia la terminal presindptica del axon. Esta despolarizacién eléctrica se llama potencial de accién. El axén esta cu- bierto por una vaina aislante, la mielina. La mielina no es continua en toda la longi- tud del axdn, sino que esta separada por brechas lamadas nddulos (de Ranvier). La membrana celular del axén esta expuesta a la altura de los nédulos al espacio extracelular, y en éstos el potencial de accién se regenera en su paso por el axén. Dendritas Las dendritas son extensiones del cuerpo celular y expanden la superficie receptiva de la célula. Se subdividen repetidamente, y empezando a corta distancia del cuerpo celular, estan cubiertas de extensiones citoplasmicas llamadas botoncillos 0 espinas dendriticas. Las espinas aumentan el drea superficial receptiva de las dendritas. Membrana celular de la neurona Hay cuatro regiones especializadas de la membrana celular de la neurona: © La region receptiva esta representada por las dendritas y en menor grado, por el cuerpo celular de la neurona. Cuando la membrana de la dendrita esta despolarizada, pasa una ola de negatividad por la dendrita hacia el cuerpo celular y el promontorio axonal. Al continuar la ola, la amplitud de su voltaje disminuye a causa de la resistencia inherente en la membrana celular. La regién disparadora esta representada por el promontorio del axdn. Sila ola de negatividad de la dendrita es de magnitud suficiente cuando llega al promontorio del axdn, se produce un potencial de accién “todo o nada’. La regién de conductancia de la membrana celular de la neurona esta re- presentada por el ax6n. Donde el axén esta mielinado, no hay canales idnicos de sodio y la seiial eléctrica debe pasar a través del citoplasma al siguiente nédulo de Ranvier. La membrana celular de la neurona a la altura del nédulo contiene muchos canales iénicos donde se renueva el poten- cial de accion. © La regidn de salida de la neurona esta representada por la terminal del ax6n.LA NEURONA 2s Sinapsis La sinapsis es el complejo de empalme entre la terminal presinaptica del axén y el tejido postsinaptico (véase Figura 3-4). Dentro del sistema nervioso central (SNC) el tejido postsinaptico es usualmente otra neurona. Hay dos tipos de sinapsis: la eléctrica y la quimica. Las sinapsis eléctricas proporcionan acoplamiento electroténico entre neuronas y se encuentran en las uniones con brechas entre neuronas. Permiten el paso bidireccional de iones directamente de una célula a otra. Las sinapsis eléctricas se presentan en situaciones en donde se necesita comportamiento estereotipado rapido y son comunes en el sistema nervioso humano. El acoplamiento electroténico se encuentra entre los axones de las neuronas del locus coeruleus (véase Capitulo 10). Se propone que estas uniones ayudan a sincronizar la descarga de un pequefio agrupamiento de neuronas del locus coeruleus estrechamente relacionadas para optimizar la regulacién de actividad ténica y de fase del locus coeruleus. (G. Aston- Jones, comunicacién personal, 1998). Existe una brecha (hendidura sindptica) entre la terminal del axén y la neurona postsindptica de una sinapsis quimica. La sinapsis quimica puede ser identificada por el gran numero de vesiculas sindpticas aglomeradas en la terminal del axén del lado presinaptico en la hendidura sinaptica. (véase Figura 3-4). Cada vesicula sinaptica esta llena de miles de moléculas de un neurotransmisor quimico. La llegada ala terminal del axén del potencial de accién dispara un flujo de iones de calcio a través de la membrana del axén hacia el interior de la terminal del axén. (2, en la Figura 3-4). El influjo de iones de calcio ocasiona que las vesiculas sinpticas loca- lizadas cerca de la membrana presindptica se fusionen con la membrana y liberen neurotransmisor al interior de la brecha sindptica (exocitosis; 3 en la Figura 3-4). La transmisién quimica consiste de dos pasos. El primero es el transmitente, en donde el neurotransmisor es liberado por la célula presinaptica. El segundo es el receptivo, en donde el neurotransmisor se enlaza a la célula postsinaptica. Los sitios receptores quimicos localizados en la membrana de la célula postsinaptica responden a la presencia de un neurotransmisor. En el caso de un neurotransmisor excitador, los canales idnicos de la membrana de la célula postsindptica se abren y se despolariza. Los neurotransmisores son potentes y slo requieren dos moléculas de un neurotransmisor para abrir un canal idnico postsinaptico. La respuesta vista en la célula postsindptica depende de las propiedades del receptor, mas que del neurotransmisor, es decir, el mismo neurotransmisor puede excitar una neurona e inhibir otra. Receptores y mecanismos receptores Existen canales idnicos en la membrana de la neurona. Hay varios tipos de canales idnicos, y pueden encontrarse en diferentes concentraciones en regiones diversas26 HISTOLOGIA Figura 3-4. Una sinapsis quimica. La llegada del potencial de accién ala terminal sindptica (1) abre los canales de calcio (2). E1 aumento en e! Ca**libera neurotransmisor a la hendidura sindptica (3). El neurotransmisor despolariza la membrana postsindptica (4) y envia una sefal inhibidora de retroali- ‘mentacién a la célula presindptica (5). El neurotransmisor es metabolizado regresa a la terminal presiniptica, o ambos (6). de la célula. Algunos son sensibles al voltaje (canales abiertos por voltaje) y se abren en respuesta a la despolarizacién de la membrana celular, como el canal de calcio hallado en abundancia en la terminal axonal de muchas neuronas. Otros canales son sensibles a neurotransmisores 0 a otras sustancias quimicas 0 ambos, y son des- critas como canales abiertos por ligandos. Los canales abiertos por ligandos pueden tener sitios receptores localizados directamente en el mismo canal iénico (apertura directa). Otros canales abiertos por ligandos pueden tener sitios receptores loca- lizados a alguna distancia del canal iénico (apertura indirecta, véase Figura 3-5). Los sitios receptores situados directamente en el canal iénico se asocian con una respuesta rapida (milisegundos). Los sitios receptores situados a alguna distancia del canal idnico se asocian con una respuesta mas lenta (hasta de minutos). Los receptores rapidos incluyen a los que son sensibles al glutamato, glicina y Acido gamma-aminobutirico (GABA). Los receptores lentos incluyen aquellos del SNC que son sensibles a la norepinefrina y la serotonina. La configuracién del receptor determina la respuesta de la neurona a un neurotransmisor particular. Es decir, hay al menos cuatro tipos de receptor al glutamato, y algunos de éstos tienen subtipos. Un canal iénico que es controlado por un tipo de receptor al glutamato es permeable tanto al Na* y al K*, pero no alLA NEURONA 27 secundario Figura 3-5. La apertura de un canal i6nico indirecto es un proceso de pasos miltiples. El receptor, efector primario, el canal i6nico abarcan la membrana celular. EI mensajero primario es el neuro- transmisor-El receptor activa una proteina transductora, la cual excita a enzimas del efector primario para producir un mensajero secundario, Los mensajeros secundarios pueden actuar directamente sobre el canal i6nico o involucrar varios pasos. Ca**; mientras que otro canal idnico controlado por un segundo tipo de receptor al glutamato es permeable a los tres iones. Un tercer tipo de receptor al glutamato tiene un sitio de acoplamiento para el Mg’, cuya presencia modifica la respuesta de la neurona al glutamato. El receptor de glutamato sensible al aspartato N-metilo- D (NMDA) se cree que estd involucrado en la esquizofrenia. La fenciclidina,un antagonista al receptor de NMDA, produce efectos en personas normales que se parecen a la esquizofrenia (Tamminga, 1999). El receptor rapido consiste de un canal de iones que abarca la membrana celular de la neurona. El receptor al neurotransmisor se localiza en la superficie extracelular de la pared del canal iénico. Algunos canales idnicos tienen un sitio de enlace para una molécula reguladora, tal como un anestésico, o el Mg’ como se describié para el receptor de glutamato. El receptor lento tiene una configuracién diferente. Este abarca la membrana celular de la neurona igual que el canal iénico, pero no puede abrirse para permitir el paso de los iones (véase Figura 3-5). El receptor lento es enlazado por una proteina al canal iénico que controla el receptor. La proteina enlazante es llamada proteina G (enlazante al nucledtido guanina), y los receptores son Ilamados receptores enlazados por proteina G. Los receptores de proteina G incluyen a los receptores alfa y beta-adrenérgicos, a serotonina, dopamina, y a la acetilcolina muscarinica (ACh) al igual que receptores para neuropéptidos. La proteina G esta asociada débilmente con la capa interior de la membrana celular de la neurona y28 — HISTOLOGIA consiste de tres subunidades. Las subunidmdes varian con la enzima efectora con las que se comunican y respecto de si excitan 0 inhiben a ésta. Cuando es activada por un receptor, la subunidad alfa de la proteina G se enlaza con un segundo mensajero. Se reconocen cuatro diferentes segundos men- sajeros (monofosfato de adenosina ciclico, polifosfato de inositol, diacilglicerol, acido araquidénico). La molécula del segundo mensajero puede abrir (0 cerrar) directa- mente un canal idnico, pero a menudo inicia una cascada de actividad enzimatica dentro del citoplasma neuronal. Ademas, suele existir mas de un segundo mensajero en una neurona, y ocurrir interferencia durante la operacién de dos o mas sistemas de segundos mensajeros. Incluso puede haber amplificacién de la sefial con los se- Sundos mensajeros. Se activa mas de una proteina G por un solo receptor, y los segun- dos mensajeros suelen difundirse para afectar a una parte distante de la neurona. Los sistemas de segundos mensajeros también inducen la sintesis de nuevas proteinas al alterar la expresién de genes, variando asi el funcionamiento a largo plazo de la neurona, incluyendo el crecimiento de la célula. Los sistemas de segundos mensa- jeros: (1) operan con relativa lentitud, (2) pueden interactuar con otros sistemas transmisores dentro de la neurona y (3) operan a alguna distancia del sitio receptor. La accién resultante, que es relativamente lenta, a menudo se describe que modula la actividad neuronal. Las sinapsis localizadas en las dendritas tienden a ser excitadoras. Se encuentran sinapsis tanto excitadoras como inhibitorias. Las sinapsis halladas en las terminales de los axones tienden a ser inhibitorias en su funcién. Retiro de neurotransmisores El retiro oportuno de neurotransmisores de la hendidura sindptica prepara a la sinapsis para el uso continuo. Todos los neurotransmisores son retirados pasivamente por difusion hacia el espacio extracelular adyacente. La acetilcolina en la unién neuromuscular es retirada por degradacién enzimatica. La reabsorcién activa dela sustancia transmisora hacia la terminal nerviosa presinaptica es el mecanismo de inactivacion mas comtn. Se han descrito mecanismos de absorcién para norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato, GABA y glicina. Muchas drogas aprovechan los mecanismos de retiro de neurotransmisores. Los inhibidores de la monoaminooxidasa bloquean la degradacién de transmiso- res de aminas y se usan para tratar la depresidn. La cocaina bloquea la reabsorcion de monoaminas (norepinefrina, dopamina, serotonina). Los antidepresivos triciclicos bloquean la reabsorcién de epinefrina y serotonina. Los medicamentos inhibidores selectivos de la reabsorcidn de serotonina (ISRS 0 SSRI, por sus siglas en inglés) blo- quean selectivamente la reabsorcién de la serotonina.NEUROTRANSMISORES 29 NEUROTRANSMISORES A fin de calificar como neurotransmisor, una sustancia quimica debe ser sintetizada en la neurona, estar presente en la terminal presinaptica, despolarizar la membrana postsinaptica, y finalmente ser retirada de la hendidura sindptica. Hay tres clases de neurotransmisores: aminodcidos, monoaminas y neuro- péptidos. Los aminoacidos y monoaminas como grupos se llaman neurotransmisores de molécula pequefia. Estos se sintetizan en el soma. Después de la sintesis, son transportados a la terminal del ax6n por medio del axonal anterégrado rapido. Posteriormente son ensamblados en la terminal del axdn a partir de los precursores y almacenados en las vesiculas sinapticas. Sin embargo, se comprende menos a los neurotransmisores neuropéptidos. Son aminodcidos de cadena corta y son sumi- nistrados a Ja terminal del ax6n en su forma final. También son almacenados en vesiculas en la terminal sindptica. Los gemplos de neurotransmisores de aminoacido incluyen el glutamato, as- partato, glicina y GABA. Los neurotransmisores monoaminérgicos incluyen la ACh, dopamina, epinefrina, norepinefrina y serotonina. Los neuropéptidos incluyen los opioides y la sustancia P. Todas las terminales axonales de la misma neurona contienen los mismos neuro- transmisores, Sin embargo, puede haber mds de un transmisor en una neurona. Cuando dos 0 mas neurotransmisores coexisten dentro de una neurona, usualmente una de ellas es un transmisor de molécula pequeiia, mientras que la segunda (0 mas) es generalmente un péptido. Las enzimas que ensamblan los neurotransmisores de molécula pequefia se encuentran por todo el citoplasma de la célula. Por lo tanto, la produccién de estas sustancias transmisoras tiene lugar en la terminal del axén. Mientras, los neu- ropéptidos se producen solamente en el cuerpo celular. Neurotransmisores de aminoacidos La glicina, el aspartato y el glutamato son aminodcidos y neurotransmisores reco- nocidos. Mas de la mitad de las neuronas del SNC expresan receptores para trans- misores de aminoacido. La glicina se encuentra en las neuronas de la médula espinal, donde acta como neurotransmisor inhibitorio. Se cree que el glutamato es excitador y es importante en el aprendizaje al igual que en la sensibilizacién a las drogas como la anfetamina (Wolf, 1998). El glutamato se encuentra a veces en las células inhibitorias, pero no funciona como neurotransmisor en esas células. Se reconocen dos formas de glutamato: un neurotransmisor y un metabolito. La descarboxilasa del dcido glutamico es una enzima que sintetiza el GABA del gluta- mato. El GABA es también un aminoacido, Esta ampliamente distribuido en el SNC y es un neurotransmisor inhibitorio. Se han realizado estimaciones cuantitati- vas de los niveles de glutamato en el cerebro usando espectroscopia y resonancia30 HISTOLOGIA magnética, estos niveles permanecen constantes desde los 0 a Jgs 39 aiios, pero presenta una ligera disminucién al acercarse a los 60 aitos (Pouwels, ef al., 1999; Schubert et al., 2004). Las evidencias indican una produccién o liberacién disminuidas, o ambas, del glu- tamato en los cerebros de pacientes con esquizofrenia, especialmente en el hipo- campo, el giro parahipocampal y la corteza prefrontal dorsolateral. Esto se acompafia de un aumento en los receptores de glutamato y en la sensibilidad de los receptores (Tsai et al, 1995). Los agentes que aumentan la actividad del receptor NMDA del glu- tamato mejoran los sintomas de la esquizofrenia (Goff, 2000). Estos resultados junto con reportes de alteraciones de la dopamina en la esquizofrenia han producido la “hi- pétesis del glutamato en la esquizofrenia”.La hipdtesis describe el equilibrio entre la dopamina y el glutamato en la corteza. Estos dos neurotransmisores normalmente producen una sefial equilibrada en los ganglios basales (striatum) que resulta en una retroalimentacién éptima desde los ganglios basales y el télamo a la corteza. Un aumento en la dopamina © una disminucién en el glutamato alterarfan el equilibrio y resulta- rian en psicosis (Tamminga, 1998; Carlsson, et al., 1999). El glutamato y el aspartato son aminoacidos excitatorios y la mayor parte de las neuronas del SNC contienen receptores para uno u otro. Normalmente sélo aparecen pequefias cantidades de estos aminodcidos en la sinapsis. Si las con- centraciones extraneuronales de los aminodcidos excitadores exceden la capacidad de los mecanismos de reabsorcién para retirarlos, las neuronas afectadas moriran. Este proceso de muerte celular neuronal se conoce como excitotoricidad y es un mecanismo de pérdida de neuronas después de la hipoxia o la isquemia. Parece que el influjo de calcio hacia la neurona juega un papel importante en la exci- totoxicidad. Laexcitotoxicidad ha sido implicada en la esquizofrenia. Coyle y Puttfarcken (1993) sugieren que la oxidacién intracelular estimulada por el glutamato en las neuronas del SNC produce gradualmente dafio neurotéxico y finalmente muerte celular. Olney y Farber (1995) proponen que la sobreactivacién de ACh después de la transmisién glutamatérgica reducida puede resultar en dafio o muerte celular. EI glutamato puede estar involucrado tanto en el establecimiento y e! manteni- miento del comportamiento adictivo. Se agrupa un mayor numero de receptores al glutamato en regiones sensibles al establecerse la adicci6n a la cocaina. Se propone que niveles aumentados de glutamato en fa amigdala pueden mediar ansia experi- mentada por los adictos a la cocaina (Kalivas et al, 1998). Neurotransmisores monoaminérgicos Acetilcolina Los componentes de la acetilcolina (ACh) pueden ser sintetizados en la terminal del ax6n. Sélo deben transportarse la vesicula de almacenamiento y la acetil- transferasa desde el soma. La acetilcolina est en una clase propia. Es sintetizada'NEUROTRANSMISORES 31 por la acetiltransferasa de colina (CAT, por sus siglas en inglés) de la coenzima de acetilo A (CoA) y la colina. La colina no puede ser sintetizada por el sistema nervioso. Debe ser obtenida de la dieta. La acetilcolina ha sido descrita como el neurotransmisor del sistema nervioso periférico. Es el transmisor para todas las neuronas autonomas preganglidnicas y para las neuronas parasimpaticas postgangliénicas. También es el neurotransmisor de los axones que sirven a todos los misculos esqueléticos. La enzima acetilcolinesterasa hidroliza la ACh y es con- centrada en las membranas pre y postsindpticas. La acetilcolinesterasa es una enzima eficiente y la ACh no se esparce mas alla de la hendidura sindptica. La acetilcolina liberada por las interneuronas de la amigdala facilita la consolidacién de la memoria a largo plazo de experiencias excitantes emocionalmente (McGaugh et al, 1996). La ACh se encuentra también dentro de la corteza cerebral y es el neurotransmisor de las neuronas que componen ¢l micleo basal (de Meynert). Los axones que se originan del ni- cleo basal tienen una distribuciém extendida a la corteza. La degeneracién del nticleo basal es un hallazgo en-la enfermedad de Alzheimer. Las investigaciones en humanos y en animales han demostrado una disminucién en la enzima acetiltransferasa de colina en todas las regiones corticales y en particular en el lébulo temporal (Struble etal, 1986).Esta deficiencia se cree que contribuye al deterioro cognoscitive, asi como a la disminucién en el discernimiento y el juicio observado durante el envejecimiento. Se ha propuesto una funcién colinérgica alterada en la esquizofrenia (Tandon, 1999). Aminas biogénicas (catecolaminas) La clase de aminas biogénicas transmisoras incluye a las catecolaminas [dopamina (DA), norepinefrina (NE) y serotonina (5-hidroxitriptamina)]. Los tres neurotrans- misores de catecolaminas se derivan del aminoacido tirosina. Dopamina Hay cuatro sistemas principales de dopamina en el cerebro: © Uno se extiende de los nticleos hipotalamicos a la eminencia mediana, donde la dopamina inhibe la liberacién dé prolactina de la glandula pitui- taria (véase Capitulo 8). © El segundo se extiende de la sustancia negra al striatum (sistema ni- Sroestriatal) y se asocia con la actividad motora de los ganglios basales (véase Capitulo 7). * El tercero se origina de las células localizadas en el area tegmental del striatum ventral (véase Figura 10-3) y se extiende hasta el nucleus accumbens (sistema mesolimbico).32 HISTOLOGIA © El cuarto surge de las células en el area tegmental ventral y se proyecta a las estructuras del sistema limbico y a la corteza prefrontal (sistema meso- cortical). La dopamina suprime la actividad espontanea de las neuronas corticales a nuevos impulsos (Thierry ef al., 1992) y al mismo tiempo es importante en la activacién ténica que precede ala accién motora (Tucker y Williamson, 1989). Se formula la hipétesis de que el estimulo dopaminérgico a la corteza prefrontal funciona para dejar fuera nueva informacién e incluso eleva la capacidad del individuo para responder a la tarea que enfrenta (Pliszka et al., 1996). El comportamiento de busqueda de novedades puede ser dependiente de la dopamina (Menza et al., 1993). Se ha sugerido que mientras mayor sea ¢l nivel de dopamina o mas responda el cerebro a ésta, més probablemente la persona serd sensible a los incentivos y recompensas. La activacién del sistema de la dopamina facilita la persecucidn de metas 0 Tecompensas como alimento, sexo, dinero o educacién (Depue, 1996). Una rata hembra en estro inicia la liberacién de dopamina en tres sistemas en Ia rata macho. La dopamina en el tracto nigroestriatal prepara al macho para el componente de la copulacién. La dopamina en el sistema mesolimbico aumenta la sensibilidad a los estimulos motivacionales. La dopamina en el area preéptica aumenta la respuesta al estimulo sexual (Hull et al., 1998). La dopamina juega un papel importante en los mecanismos de recompensa, y fa cocaina aumenta los niveles extracelulares de dopamina. El uso prolongado de la cocaina puede desregular los sistemas dopaminérgicos del cerebro y ocasionar hipodopaminergia persistente. La desregulacién de las rutas dopaminérgicas debido al uso a largo plazo de la cocaina puede estar en la base de la anhedonia y la recaida en los adictos a la cocaina (Majewska, 1996). Se ven cambios permanentes en las dendritas de células piramidales de la corteza del cingulo anterior (Levitt, et al., 1997, véase Capitulo 12). Cuadro 3-1. Las dreas de mayor concentracién de los cinco subtipos diferentes de receptores a la dopamina, Se encuentran mimeros mas modestos de receptores ala dopa- mina en otras regiones del cerebro. (Levant, 1996; Goldman-Rakic y Selemon, 1997). D, D, D, D, D, Corteza frontal x x x Caudado/putamen x x x Amigdala X Miicleo accumbens x x x Pélido ventral x x x Hipocampo x Hipotélamo x Sustancia negra X Tallo cerebral xNEUROTRANSMISORES 33 La teorfa de la dopamina para la esquizofrenia propone urifexceso de estimula- cién dopaminérgica y se basa en dos observaciones (Snyder et al, 1974). Primero, hay una alta correlaci6n entre la dosis efectiva de neurolépticos tradicionales y el grado fen que se bloquean los receptores de dopamina D,, Segundo, la psicosis paranoide que se presenta a menudo en los adictos a las anfetaminas y la cocaina puede ser clinicamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide y parece ser debida a la ac- tivacién de la dopamina (Manschreck et al, 1988). Se ha propuesto una teoria de dopa- mina y glutamato para la esquizofrenia (Carlsson y Carlsson, 1990; Carlsson et a, 1999). Los receptores de dopamina se encuentran en altas concentraciones en las regiones limbicas de 1a corteza cerebral. Desde mediados de la década de 1970, se ha pensado que existen dos subtipos de receptores a la dopamina, D, y D, (véase Cuadro 3-1). En los afios pasados, se han reconocido tres subtipos adicionales. El D, y el D, muestran parecidos farmacolégicos con el subtipo D,, Algunos autores agrupan a los D,, D, y D, en la familia de semejantes al D, (Levant, 1996). Se ha reconocido también un quinto subtipo de receptor, el D,, que es parecido al receptor D,. Los D, y D, se refieren a veces como la “familia” de receptores a la dopamina semejantes al D, (Nestle:, 1997). Los receptores tipo D, son en particular prominentes en la corteza prefrontal (Goldman-Rakic et al., 1990), los receptores D, se encuentran predominantemente en el hipocampo y el télamo (Meader-Woodruff et al., 1992). Los receptores D, se concentran en las estructuras del striatum y limbicas y pueden jugar un papel en el sindrome de deficiencia de recompensa (Blum et al., 1996). Los receptores D, se encuentran en el nicleo accumbens y en niveles muy bajos en el niicleo caudado y en el putamen (Landwehrmeyer et al., 1993). Los neurolépticos bloquean al receptor D,. El bloqueo de los receptores en areas limbicas como el niicleo accumbens y la corteza prefrontal explica los efectos antipsicéticos. El blo- queo de los receptores en el micleo caudado y el putamen resulta en los efectos colaterales extrapiramidales. La clozapina tiene una alta afinidad por el receptor D,. sugiriendo que el bloqueo de éste puede estar relacionado con la eficacia de los neurolépticos. (Seeman, 1992; Sawa y Snyder, 2002). Se ha reportado una reducida funcién de la dopamina cortical en fa esquizofre- niay en la enfermedad de Parkinson (Brozoski et al., 1979). Elevar los niveles de dopamina en estos grupos mejora el desempefio en pruebas que examinan la memoria funcional (Daniel et al., 1991; Lange et al., 1992).Los niveles bajos de dopamina pueden estar asociados con patrones de alimentacién disfuncionales (Ericsson et al., 1997). Laevidencia sugiere que el receptor D, localizado en la corteza prefrontal dor- solateral puede ser generalmente importante en la memoria funcional y un nivel 6ptimo de dopamina es fundamental para facilitar la memoria funcional. El comportamiento de busqueda de novedades en humanos y la actividad exploratoria en animales son andlogos (Cloninger, 1987) y suelen estar relacionados con el nivel de dopamina. Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen cantidades reducidas de dopamina y34 HISTOLOGIA exhiben caracteristicas de personalidad consistentes con busqueda disminuida de novedades que pueden ser descritas como compulsivas, industriosas,rigidamente mora- les, estoicas, serias y tranquilas (Menza et al, 1993). En la corteza, los receptores D, se concentran en la parte prefrontal dorsolateral. Estos receptores se encuentran predominantemente en las espinas dendriticas de las neuronas piramidales, lo que las coloca en posicién de afectar las proyecciones corticotalémicas, corticoestriatales y corticocorticales. Los receptores D, también se asocian con las neuronas piramidales pero se localizan en los tallos de las dendritas. No es sorprendente encontrar que un sistema dopaminérgico (DA) hiperactivo puede resultar en actividad motora aumentada, mientras que un sistema DA hipoactivo sue- le resultar en actividad motora disminuida (hipocinesia o aquinesia) y una tendencia al ‘cansancio fisico. Los receptores D, parecen estar en interneuronas que contienen GABA y en algunas neuronas piramidales (Goldman-Rakic y Selemon, 1997). Las drogas antipsicéticas clinicamente efectivas son antagonistas de receptores D,, Por esta razén, los niveles altos de receptores D, o la neurotransmision mediada por dopamina excesiva se crey6 que estaba en la base de la esquizofrenia (Nestler, 1997).La comparacién de pacientes esquizofrénicos libres de drogas con un grupo de control no mostré diferencia en la densidad de receptores D, en el striatum. Sin em- bargo, se vio una reduccién en la densidad de receptores D, en la corteza prefrontal de esquizofrénicos que se relacioné con la severidad de sintomas negativos y defectos cognoscitivos. Estos hallazgos sugieren que una disfuncién en el sistema de recepto- res D, en la corteza prefrontal puede contribuir a los sintomas negativos y a la disfun- cién cognoscitiva vista en la esquizofrenia (Okubo, et al, 1997). La dopamina se encuentra en altas concentraciones en la retina, donde funciona como un neurotransmisor, y neuromodulador en conjuncién con la visién en color. Los pacientes recientemente retirados de la cocaina muestran anormalidades en el electrorretinograma acompafiados de una pérdida significativa de vision del azul-amarillo (Desai et al., 1997). También se han sugerido anormalidades en la transmision dopa- minérgicas en pacientes con trastorno afectivo estacional (Partonen, 1996). Norepinefrina y epinefrina La norepinefrina (NE) se produce por células que componen el locus coeruleus del tallo celular. Los axones de estas neuronas se extienden a muchas regiones del cerebro y la médula espinal. La accién de la NE al Idbulo parietal superior derecho €s mayor que al izquierdo. El lébulo parietal superior derecho es parte del sistema atencional posterior (Posner y Petersen, 1990). La norepinefrina liberada en la corteza inhibe la actividad espontanea de las neuronas cor- ticales. Al mismo tiempo éstas se vuelven mas sensibles a estimulos sensoriales especificos indicando que la NE funciona aumentando la relacion al ruido para las sefiales sensoriales (Segal y Bloom, 1976).NEUROTRANSMISORES 35 La norepinefrina se asocia con la excitacién, la vigilancia y la dependencia a la re- compensa (Menza et al, 1993). La hiperactividad de la NE puede conducir a insomnio, pérdida de peso, irritabilidad, agitacién, y a la reduccién en el umbral al dolor. La hiperactividad periférica de NE resulta en sintomas de ansiedad (es decir, taquicardia, calambres musculares y presién arterial aumentada). Una disminucién de la actividad de la NE se asocia con algunas formas de depresi6n, y un aumento est relacionado con la mania (Schildkraut, 1965). La regulacién anormal de los niveles de NE en el sis- tema nervioso central esta implicada en el trastorno por déficit de atencién con hiperactividad (Pliszka et al., 1996). Laepinefrina liberada por la médula adrenal activa el nervio vago (véase Capitulo 11).En este mismo circuito, la NE liberada en fa amigdala es importante para modular la consolidacién de la memoria a largo plazo de experiencias emocionalmente excitan- tes (McGaugh et al, 1996). Serotonina La serotonina (5-.hidroxitriptamina, 0 5-HT) se clasifica como una indolamina y se sintetiza del triptéfano. Dos enzimas, la hidroxilasa del triptofano y la des- carboxilasa de 5-hidroxitriptéfano se requieren para sintetizar la serotonina del triptéfano. El triptéfano en plasma se obtiene de la dieta diaria, y una reduccién de éste en la dieta puede afectar dramaticamente los niveles de serotonina en el cerebro (Cooper et al., 1991). La serotonina se encuentra en todo el cuerpo pero no cruza la barrera sangre-cerebro. Dentro del cerebro, estan las neuronas sero- toninérgicas en los nticleos rafe del tallo cerebral, y sus axones se encuentran en muchos lugares dell cerebro y la médula espinal. La serotonina es considerada un neurotransmisor modulador con efectos inhibitorios en las reas del humor, la excitacion, la cognicidn y el comportamiento de alimentacién (Trestman etal, 1995). Las neuronas de serotonina que normalmente estan activas quedan en silencio durante el suefio con movimiento ocular rapido (MOR). Con la actividad serotoninérgica disminuida, el suefio se vuelve fragmentado y perturbado. Segiin una hipétesis, las anorma~ Jidades en la funcién de la serotonina en la corteza prefrontal pueden ser un factor primario en el comportamiento agresivo y violento (Davidson et al, 2000). Las evidencias indican que la expresidn del gen transportado en Ia serotonina puede regular el comportamiento relacionado con el miedo y la ansiedad a través de su efecto en la amigdala (Hariri et al, 2002). Los inhibidores selectivos de reabsorcién de serotonina (IsRS) frenan la reabsorcién en la serotonina, haciéndola més disponible para la célula postsindptica y prolongando su efecto en la hendidura sinaptica. Los niveles bajos de serotonina pueden disparar el consumo elevado de carbohidratos y asociarse con la compulsién en el comer y con la preferencia por los carbohidratos en las mujeres obesas (Bjorntorp, 1995; Brewer- ton, 1995). En contraste, los niveles altos de serotonina se asocian con evitacién del36 HISTOLOGIA dafio fisico, anof&xia nerviosa y comportamiento compulsivo (Cloninger, 1987;Menza et al,, 1993; Brewerton, 1995; Jarry y Vaccarino, 1996). Los niveles bajos de reciclado de serotonina se asocian con el alcoholismo, el asilamiento social,y la funcién social deteriorada,la depresi6n y comportamientos simila- res en primates no humanos (Heinz et al., 1998; Bremner et al, 2003). La serotonina también puede estar alterada en el trastorno de panico (Gorman et al, 1989; Knott et al, 1994),en la esquizofrenia (Gurevich y Joyce, 997), en el comportamiento agresivo (Unis et a., 1997),y en el trastorno de personalidad limitrofe (borderline) (Martial et a, 1997). Se ha teorizado que el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) puede involucrar regiones del cerebro que estan moduladas por neuronas de serotonina con funciona- miento normal.Las drogas que afectan a la produccién de serotonina mejoran los sintomas de TOC por la accién sobre las regiones involucradas del cerebro. (Baumgarten y Groz- danovic, 1998; Delgado y Moreno, 1998). Se ha reportado un declive significativo en el ndimero de receptores de serotonina en algunas partes del cerebro con la edad. Esta disminucién puede predisponer a los ancianos a la depresién mayor. (Meltzer et a, 1998). Neurotransmisores de péptidos neuroactivos Se han descrito mas de 50 péptidos cortos como neuroactivos. Algunos, espe- cialmente importantes porque tienen efectos duraderos. Esto los hacen diferentes de los neurotransmisores, los que por definicién son de accién corta, esta clase de péptidos de larga accién se conoce como “neuromoduladores”. Hay cinco familias de péptidos neurvactivos: los opioides, péptidos neurohipéfisis y, taquicininas son los mas conocidos. Los opioides consisten en las opiocortinas, encefalinas, dinor- finayy la MRFamida. Los péptidos neurohipéfisis incluyen la vasopresina, la oxi- tocina y las neurofisinas. La sustancia P es una taquicinina. Entre los neuropéptidos, la sustancia P y las encefalinas han sido relacionadas con el control del dolor. La sustancia P es prevalente en la corteza prefrontal y estd siendo examinada acer- ‘cade su papel en la depresién (Holden, 2003). El neuropéptido Y es un estimulante potente de Ja ingesta de alimento en ratas (White et al., 1994). La hormona estimulante al melanocito gama, la adrenocorticotropina y la endorfina beta regulan la respuesta al estrés. Un neuropép- tido puede coexistir con un transmisor de molécula pequefia dentro de la misma neurona. Algunos individuos obesos, en particular aquellos que comen en rachas, tienen niveles elevados de endorfina beta. También se asocian con niveles elevados de endorfina beta a la bulimia nerviosa (Hubner, 1993; Ericsson et al, 1997), NEUROGLIA Mielina Hay cuatro tipos de células neurogliales. Dos de ellas producen mielina. La mielina consiste en multiples recubrimientos de la membrana celular alrededor de segmentos'NEUROGLIA 37 de axones. La mielina aisla al axén del ambiente extracelular. Al envolverse la célula productora de mielina alrededor de un axén, el citoplasma es expulsado de entre las capas de membrana celular. La membrana celular es un vaina de lipoproteina y contiene grandes cantidades de lipidos. Las envolturas multiples producen una apariencia blanca resplandeciente en el estado fresco, explicando la materia blanca del cerebro y la médula espinal. La mielina de una célula productora de mielina se extiende 1 cm aproximadamente a lo largo de un ax6n. El segmento de mielina no se traslapa con el siguiente segmento. La discontinuidad entre las vainas de mielina se llama nddulo (de Ranvier). El tramo cubierto de mielina se llama internédulo y aisla al ax6n. El efecto aislante es minimo en el nédulo, y la despolarizacion de la membrana del ax6n ocurre en éste. Ya que la distancia internodal esta aislada, el potencial de accidn salta a lo largo del axén de un nédulo al siguiente. La célula oligodendroglial produce mielina en el SNC. La célula neurilemal (de Schwann) produce mielina en el sistema nervioso periférico (SNP). Después de una lesin, las células neurilemales (de Schwann) apoyan la regeneracién de los axo- nes del SNP. Sin embargo, dentro del SNC, la regeneracién axonal es insignificante después de la lesidn. El oligodendrocito no parece proporcionar el mismo apoyo para regenerar los axones del SNC que la célula neurilemal por los axones del SNP. Astrocitos Los astrocitos se encuentran sélo en el SNC y son de varios tipos. En general, los astrocitos proporcionan apoyo estructural y fisiolégico a las neuronas del SNC. Muchos astrocitos se extienden entre los cuerpos de células nerviosas individua- Jes y los capilares. Tienen un pie extremo perivascular que se encuentra en oposicién al capilar. El cuerpo del mismo astrocito abraza el cuerpo de la neurona. Los astrocitos responden a la actividad de la célula nerviosa. Pueden jugar un papel en dirigir las terminales de los axones en crecimiento durante el desarrollo, y se ha sugerido que la presencia de astrocitos inhibe el recrecimiento de los axones después de una heri- da.en el cerebro maduro. Los astrocitos mantienen un ambiente extracelular equilibrado para las neuronas. Microglia Las células microgliales normalmente se encuentran a lo largo de los capilares. Si se afiade tejido del SNC, las células microgliales se agrandan, migran a la regién del daiio, y se vuelven fagociticas. Cuando actian como fagocitos, las células microgliales se llaman células relucientes.38 HISTOLOGIA Bibliografia selecta W. Birkmayer, y P. Riederer, Understanding the Neurotransmitters: Key to the Workings of the Brain, (New York: Springer-Verlang, 1989). JR. Cooper, F. E. Bloom, y R. H. Roth, The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6* edn. (New York: Oxford University Press, 1991). R. Kavoussi, P. Armstead, y E. Coccaro. The neurobiology of impulsive aggression. Anger, Aggression, and Violence. The Psychiatric Clinics of North America, 20 (1997), 395-403. R. A. Rhoades, y G. A. Tanner, Medical Physiology. (New York: Little, Brown, 1995). A. F. Schatzberg, y C. B. Nemeroff, Textbook of Psychopharmacology. (Washington, D. C.:American Psychiatric Press, 1995). T. W. Stone, ed. CNS Neurotransmitters and Neuromodulators:Dopamine, (Boca Raton, Fla: CRC Press, 1996). Referencias Baumgarten, H. G. y Grozdanovic, A. 1998. Role of serotonin in obsessive- compulsive disorder. Br. J. 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