Transportadores de membrana capithlo Kathleen M. Giacomini y Yuichi Sugiyama Los transportadores son protefnas de membrana que existen en todos los organismos. Estas proteinas regulan la entrada, dde nutrientes esenciales ¢ iones, asi como Ia salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros produc- tos xenobidticos. De acuerdo con su funciGn eritica en la homeostasia celular, cerca de 2.000 genes del genoma hu- ‘mano (aproximadamente 7% del nimero total de los genes) codifican para transportadores © proteinas vinculadas a los transportadores de membrana. Las funciones de estos trans- portadores pueden ser facilitadoras (a favor de un gradiente de concentracién, que no necesitan energfa) 0 activas (que requieren energfa) ‘Al estudiar el transporte de los férmacos, los farma- célogos por lo general se centran en los miembros de las dos superfamilias principales, ABC ((ATP binding cas- sette], casete de unin de trifosfato de adenosina) y SLC ((solute carrier] portador de solutos) La mayor parte de las proteinas ABC corresponde a transportadores activos primarios, que dependen de la hidrélisis del ATP para bom- bear en forma activa sus sustratos a través de a membrana. Existen 49 genes conocidos para las proteinas ABC, que se pueden agrupar en siete subclases o familias (de ABCA a ABCG) (Borst y Elferink, 2002). Uno de los transportadores ‘mejor conocido en la supesfamilia ABC es la glucoproteina P (P-glycoprotein, P-gp], codificada por ABCBI, también Mamada MDR1) y el regulador transmembrana de la fibrosis quistica ({CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator], codificado por ABCC7). La superfamilia SLC comprende genes que codifican tansportadores facilitados y transpor- tadores activos secundarios acoplados a iones que reside en diversas membranas celulares. En cl genoma humano se hhan identiicado 48 familias de SILC con unos 315 transpor- {adores (Hediger, 2004). Muchos transportadores funcionan como objetivos de los farmacos o bien intervienen en la ab- sorcisn y distribucién de las sustancias farmacolSgicas. Dos transportadores SLC muy conocides son el de la serotonin y el de la dopamina (SERT [serotonin transporters] codiie cado por SLC6A4; [DAT, dopamine transporters] couifica- do por SLC6A3) El anilisis de Ia evidencia fsicogutmica sugiere que la participacidn de transportadores en el paso de férmacos a y respuesta a los farmacos través de membranas biol6gicas puede ser més la rogla que la excepeién (Dobson y Kell, 2008). Las protefnas transpor- tadoras de ffrmacos intervienen en procesos farmacocinéti- cos y farmacodinamicos, y abarcan vias que participan en los efectos tanto terapéuticos como adversos (lig. 5-1). TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS TERAPEUTICAS Farmacocinética. Los transportadores que son importantes ‘en la farmacocinética por lo general se ubican en el epitelio intestinal, renal y hepatico. Intervienen en la absorcidn y eli- ‘minacién selectiva de sustancias endégenas y productos xe- nobiéticas, que incluyen a los fétmacos (Ciarimboli, 2008; ELSheikh et al., 2008, Shitara et al., 2005; Srimaroeng et al, 2008). Los transportadores actian en conjunto con las enzimas que metabolizan los férmacos para eliminarlos @ ellos y a sus metabolites (fig. 5-2). Ademés, los transpor- tadores en los diversos tipos de eétulas gobieman la dis- tribucisn especifica de los {érmacos en los tejidos (destino farmacol6gico); por el contrario, otros transportadores ac- tian como barreras protectoras en determinados drganos 0 lipos de células. El acceso de los solutos a varios tejidos como el encétalo y testiculos est restingido por una barrera de endotelio capilar (p.¢j., la barrera hematoencefiilica) y los transportadores de salida en esta barrera endotclial puc- den limitar la penetracién de los frmacos. Por ejemplo, la slucoprotefna P en la barrera hematoencefélica protege al sistema nervioso central (SNC) de una serie de compuestos de estructuras diversas a través de sus mecanismos de sali- da, Muchos de los transportadores que regulan la distribu- cidn en los tejidos, asi como en la absorcicn y eliminacién de los férmacos tienen tun importante papel en la respuesta farmacolégica Farmacodinamica: los transportadores como objetivos farmacolégicos. Los transportadores de membrana consti- tuyen los abjetivos de muchos medicamentos utilizados en Ia clinica. Los transportadores de neurotransmisores son lossaTywanao sordDniud INTERES Efecto 7" f uke el [KO ‘? / Metabolismo ours 5:2, Patiipacién de los transprtodores de membrana en la utes farmacocinéicas. Los ranspotadores de ment brana (1) paticipan en las vias farmacorineticas(absorcién,distibucién, metaolismo y excrecién de frmacos), con 10 nan la concentacin sistémica de Los fem cual secundarios objetivos (dianas) de los medicamentos administrados en el tratamiento de los trastomos neuropsiquidtricos (Murphy ct al 2004: Torres y Amara, 2007). SERT (SLC6A#) es el objetivo de una clase importante de antidepresivos, los ine hibidores selectivos de la recaptacidn de serotonina (SSRI. selective serotonin reuptake inhibitors). Otros transportadores de Ia recaptacién de neuto- ransmisores funcionan como objetivos de los antide- Esta concentracign a menudo regula los efectos terapatics y presivos tricfclicos, diversas anfetaminas (incluso los férmacos derivados de la anfetamina utilizados en el tratamiento del trastomo con déficit de atencién en los, nifios) y anticonvulsivos (Elliott y Beveridge, 2005; ‘To- res y Amara 2007). Quiza estos transportadores también participan en la patogenia de algunos trastornos neuro- siquidtricos, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson (Shigeri et al., 2004; Sotnikova et al., 2006). Hopatocite Canal bulobilar Sangre Figura 5-2. Tansportadores heptics de frmacos. Los wansportadores de membrana, que aqut aparecen como hexdigonos con fechas, actdan en combinacio com las enzimas metaelizadoras de fsmacos de las fases 1 y 2 en el hepatocito para regular la cptacia ysalida de firmacosy sus metabolitos,Los transportadores que no son neuronales también constituyen potenciales objetivos farmacolégicos, por ejemplo, los transportadores de colesterol en las fermedades cardiovasculares, los transportadores de nucleésidos en el cAncer, los transportadores de gluco- sa en los sindromes metabélicos y los transportadores antiparalelos de Na'-H* en la hipertensién (Bobulescu et al., 2005; Kidambi y Patel, 2008; Pascual et al., 2004; Rader, 2006; Zhang et al., 2007), Resistencia farmacolégica. Los transportadores de mem- brana tienen una funcién central en la resistencia a los Férmacos antincoplésicos, los antivirales y los anticonvulsi- vos. La resistencia farmacolégica, en particular a farmacos citot6xicos, por lo general ocurre por miiltiples mecanis- mos, en dos de los cuales participan transportadores de membrana, La disminucién en la eaptacién de férmacos como los antagonistas de folatos, anélogos de nucledsidos yy complejos de platino son mediados por disminucién en la expresién de los transportadores de entrada necesarios para que estos fairmacos penetren al tumor. El incremento de la salida de los férmacos hidréfobos es uno de los mecanis- ‘mos encontrados més a menudo de resistencia antitumoral cn estudios celulares de resistencia, Por ejemplo, la gluco- proteina P es sobreexpresada en células tumorales tras la exposicisn a los férmacos antineoplisicos citotéxicos (Lin y Yamazaki, 2003; Leslie et al., 2005; Szakacs et al., 2006). La glucoprotefna P expulsa a los firmacos anticancerosos, con lo que confiere a las células resistencia a sus efectos citotéxicos. Otros transportadores, como la proteina de re- sistencia al cdneer mamario (BCRP, breast cancer resistan- ce protein), y las proteinas relacionadas con resistencia & anGliples farmacos (MRP, multidrug-resistance associated protein) también se han implicado en Ia resistencia a los Frmacos antincoplasicos (Clarke et al., 2002; Toyoda et al., 2008). La sobreexpresisn de Ia protefna 4 de resistencia a niltiples férmacos (MRP4, multidrug-resistance protein 4) se acompatia de resistencia a los andlogos de los nuclessi- dos antivirales (Imaoka et al., 2006; Schuetz et al, 1999), TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS Los transportadores regulan el contacto de las eélulas con los carcindgenos quimicos, las toxinas ambientales y los Férmacos a través de mecanismos de intvoduccién y expul- sin, Por lo tanto, los transportadores tienen una funcién central en los efectos adversos que estas sustancias tienen sobre la célula. Por lo general las reacciones adversas de los medicamentos que son mediadss por transportadores puc- den clasificarse en tres categorias (fig. 5-3. Los transportadores expresados en el higado y el ri- 86n, asi como las enzimas metabélicas, son factores clave que determinan la presencia del férmaco en la sangre cit- culante y por tanto afectan su exposicién e incrementan la toxicidad en todos los érganos (Mizuno et al., 2003) (fig. 5-3 recuadro superior). Por ejemplo, después de la admi- nistracién oral de un inbibidor de la reductasa de coenzima Ade 3-hidroxi-3-metilglutarl (HMG-CoA) (p. ¢}. pravas- tatina), el polipéptide transportador de aniones orgénicos IBI (OATPIB1) (organic anion-transporting. polypepti- de) absorbe al férmaco durante su primer paso por el higa- do aventuando los efectos del Farmaco sobre Ta reductasa hepitica HMG-CoA. Adems, esta absorcién reduce al mi nimo la salida de tales firmacos hacia la eirculacién gene- ral, donde originarfan respuestas adversas como miopatia de misculo estriado, Los transportadores que se expresan en los érganos que son dianas para los téxicos (p. e., cerebro) o las barreras de estos 6r- ganos (pe), Ia barrera hematoencefalica [BBB, blood brain ba rien) controlan de manera rigurosa la concentracién local det firmaco, y de esta forma controlan la exposicién de tales tejidos al medicamento (ig. -3 recuadro centra). Por ejemplo, para li- iitar Ia penetracisn de ciertos compuestos en el cerebro, las eé- iulas endoteliales de la barrera hematoencefélica poseen uniones uy estrechas,y la cara luminal del endotelio vascular posee al- gunos transportadores de salida. La importancia del ransportador ABC en la proceina de resistencia a miltiples firmacos (ABCB] MDRI; glucoproteina P, P-gp) en la bartera hematoencefélica ha sido demostrada en ratones con bloqueo génico mdr/a (Schinkel et al, 1994). Asimismo, la concentracién encefélica de muchos sustratos de Ia glucoproteina P, como digoxina, administrados en cltratamiento de la insufcicneia cardiaca (cap. 28), y ciclosporina AA (cap. 35), inmmunedepresor, aumentan de manera espectacular en los ratones con bloqueo génico mara (-), mientras que su concentracin plasmstica no vasta de manera sigaiticaliva (Otro ejemplo en el que los transportadares regulan el con- lacto com los Kérmacos es el que se observa en las interacciones de 1a loperamida y la quinidina. La loperamida es un opioide periféri- co uilizado en el tratamiento de la diazea y constituye un sustato de la glucoproteina P La administracién simulténca de loperamida on la quinidina, un inhibidor potente de la glucoproteina P,ori- gina depresién respiratoria acentuada, una respuesta adversa a la Toperamida (Sadeque et al, 2000). Sin embargo, la concentracién plasmtica de la loperamida no varia en presencia de quinidina, de manera que se supone que la quinidina inhibe a la glucoproteina P en la barrera hematoencefilica, provocando un mayor contac- to del sistema nervioso cental con la loperamida, lo que origina epresién respiratoria, De esta manera, la inhibicién de la salida mediada por la glucoproteina P en la barrera hematoencefilica provocarfa un aumento de la concentracisn de los sustratos en el sistema nervioso central y aventuaria los efectos adversos. El caso del oseltamivir proporciona un ejemplo del efecto aque puede causar en e] SNC la disfuncidn de wna barrera activa, Son rara las alleraciones en la conducta asociadas al uso del oxel- {amivie Est dtimo y su forma activa Ro64-0802 suften expulsién activa a través de la barrera hematoencefalica por accién de la lucoproteina P, el transportador 3 de aniones orgénicos (OAT3, organic anion transporter 3) y la proteina 4relacionada con tesis- tencia a miltiples férmacos (Ose et al, 2009). La disminucién de Jn actividad de estos transportadores en la barrera hematoencefé- lca causada por la administracién de otros farmacos, por factores conlogenéticos y genéticos o por enfermedad puede incrementar la exposicién de oseltamivir y Ro64-0802 al SNC lo que conteibuye alos efectos adversas en el SNC. AAlgunas veces la toxicidad inducida por farmacos es causa da por la eoncentracién en los tejides mediada por los transport dores de entrada. Por ejemplo, las biguanidas (p.e)., metformina 9 SODVWUyd S07 ¥ VISINESIY A VNVUBWIW 30 SYOOVINOdSNVL Eraric ne)