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  • Lectura 1 - Capítulo 6 PDF

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    Cc H O © Metabolismo de los farmacos Frank J. Gonzalez, Michael Coughtrie y Robert H. Tukey ENFRENTANDOSE AL CONTACTO CON PRODUCTOS XENOBIOTICOS El ser humano tiene contacto con miles de sustancias qui- micas, medicamentos 0 productos xenobisticos (sustancias ajenas al cuerpo) por exposicidn intencional, exposicisn cidental a contaminantes ambientales y por la alimentaci6n. Por fortuna, el ser humano posee un sistema para eliminar con rapide. los productos xenobisticos de modo que no se acummulan en los tefidos ni los dafian. La capacidad que tic- ne el ser humano de metabolizar y eliminar férmacos es un proceso natural que comprende las mismas rutas enziméti- cas y sistemas de transporte utilizados para el metabolismo normal de los componentes de ta alimentacidn, De hecho, Jas plantas son una fuente frecuente de productos xenobis- ticos en la alimentacién y contribuyen con numerosas sus- tancias quimicas con estructuras distintas, algunas de las cuales producen pigmentos y otras son toxinas (Ilamadas fitoalexinas) que protegen a las plantas contra los depreda- dores, Por ejemplo, los hongos venenosos producen toxinas que son letales para los mamiferos, como la amanitina, gic romitrina, orelanina, muscarina, écido iboténico, muscimol, psilocibina y coprina. Los animales tienen que metabolizar y eliminar estas sustancias quimicas para poder comer la, vegetaci6n, Los férmacos se consideran productos xenobisticos y el ser humano metaboliza la mayor parte, Numerosos medicamentos se derivan de las sustancias quimicas que contienen las plantas, algunas de las cuales se han utilizado durante miles de afos en la fitoterapia china, Por lo tanto, no resulla sorprendente observar que el ser humano tam- bién metabolice los férmacos sintéticos através de rutas que sinmalan la absorcién de las sustancias quimicas encontradas cn los alimentos. Esta capacidad para metabolizar produc- tos xenobisticos, si bien en su mayor parte es favorecedora, ha prolongado y encarccido la elaboracién de los medica- zmentos por las siguientes causas: + Variaciones individuales en la eapacidad que tiene el ser hhumano para metabolizar férmacos. + Interacciones entre fiemacos. + Activacién metabélica de sustancias quimicas para for- mar derivados nocivos y carcindgenos. + Dilferencias entre las especies en cuanto a la expresién de Jas enzimas que metabolizan los férmacos, lo que limita el empleo de modelos animales para probar medicamen- tos y pronosticar sus efectos en los seres humanos, Una gran diversidad de enzimas han evolucionado en los animales y al parecer funcionan solamente para metabo- lizar sustancias quimicas ajenas. Como se describirs més adelante, las diferencias entre las especies en cuanto a la capacidad para metabolizar productos xenobisticos son ta- les que no es posible utilizar s6lo modelos animales para pronosticar la manera como el set humano metabolizaré un f4rmaco. Por tradicién, las enzimas que metabolizan pro- dductos xenobiticos se denominan enzimas metabolizadoras de férmacos, aunque también participanenel metabolismo de ‘muchas otras sustancias quimicas ajenas con las que tiene contacto el ser humano, Por lo tanto, un nombte mas apro- piado serfa el de enzimas metabolizadoras de productos xe~ nobiéticos. Las diferencias alimemticias entre las especies durante Ia evolucién podrian explicar las variaciones tan ppronunciadas en la complejidad de las enzimas metaboliza- doras de farmacos. Otras diferencias dentro de estos siste- ‘mas enziméticos provienen de la necesidad de desintoxicar aun hospedador de ciertas sustancias quimicas endége- nas que, de lo contrario, serfan nocivas para el organismo, como bilirrubina, hormonas esteroideas y catecolaminas. ‘Muchos de estos compuestos son desintoxicados por las, mismas enzimas que metabolizan productos xenobisticos ‘u otras similares Los productos xenobisticos con los que tiene contacto el ser humano provienen de fuentes como contaminantes ambientales, conservadores alimenticios, productos cos- méticos, agroquimicos, alimentos procesados y irmacos, En general, la mayor parte de los productos xenobidticos consta de sustancias quimicas lipéfilas que, en ausencia de metabotismo, no se eliminarfan con eficacia por lo que se acumularian en el organismo y generarian diversos efectos nocivos. Con muy pocas excepeiones, los productos xeno- bidticos se someten a una o varias rutas enziméticas que saTywanao sordDniud INTERES constituyen lafase Ide oxidacién lafase 2 de conjugacién Un paradigma general es que el metabolismo sirve para converti estas sustancias quimicas hidrSfobas en derivados 1s hideilos que puedan ser eliminados con mayor facli- dad por el organismo a través de la orina o la bil Para que los farmacos alcancea las eélulas y leguen hasta su sitio de accis, deben poseer propiedades fisicas que les permitan desplazarse por un gradiente de concen- teacién hacia el interior de la célula, Muchos medicamentos son hidrdfobos, propiedad que les permite penetrar através de la capa doble de lipidos y entrar en la oélula, donde in- {eractéan con sus receptores o protefnas destinatarios. Para algunos compuestos, la penetracién en las eélulas se faclita por el gran nimero de transportadores situados en la mem- bana plasmética (cap. 5). Esta propiedad hidrofbica diti- cults la climinacién del Farmaco, puesto que en ausencia de rmetabolismo, éste se acummula en la grasa y la capa doble de fosfolipidos de la célula, Las enzimas que metabolizan productos xenobisticos convierten a los féemacos y otras sustancias xenobidticas en derivados més hidefilos que, por Jo tanto, se eliminan con mayor fecilidad por medio de su excrecién en los compartimientos acuosos de los tejidos. El proceso por el que se metabolizan los férmacos y que conduce a su climinacién también es muy impor- ‘ante para atenuar la actividad bioldgica de un f4rmaco Por ejemplo, Ia (S)-fenitoina, anticonvulsivo utilizado en el tatamiento de la epilepsia, es précticamente insoluble en agua, Su metabolismo por los citocromos P450 (CYP) de Ia fase 1, seguidos de Ia uridina difostato glacuronosil- tansferasa (UGT) de la fase 2, genera un metabolito muy hidrosoluble que se elimina con facilidad del organismo (ig. 6-1). Asimismo, el metabolismo interrumpe Ia activi- dad biolégica del férmaco. Los conjugados por lo general son hidr6fobos, de manera que su eliminacién por la bilis worina depende de las acciones de muchos transportadores de salida (cap. 5), Si bien las entimas que metabolizan productos xenobiéti- co son las encargadas de facilita la eliminacign de las sustancias aquimicas del organismo, de manera paradéjica estas mismas en- zimas también convierten cietas sustancias quimicas en metaho- litos muy reactivos, nocivos y carcinégenos. Esto sucede cuando se forma una sustancia intermedia inestable que reacciona hacia ‘otros componentes celulares, Las sustancias guimicas que pueden ser convertdas por el metabolismo xenobiético en derivados que ‘ocasionen cdncer se denominan cancerigenos, Segin la estructura Gel sustato quimico, las enzimas que metabolizan productos xe- nobistices producen metabolites elect6filos que reaccionan con las macromoléculas celulares nucleéiilas como DNA, RNA y pro- teinas, Este fenémeno provaca muerte celular y efector nocivos cn los érganes. La reaecién de estos electeéflos con el DNA. en ‘ocasiones genera céncer por la mutacin de ciertos genes, como ‘oncogenes o genes supresores de tumores. En general se canside- ra que la mayor parte de los efnceres del ser humana se debe al contacto con sustancias quimicas carvinégenas. En vista de este potencial de actividad careinégena, es indispensable comprobar la Inocuidad de los farmacos candidatos, Es en especial importante comprobar el potencial cancerigeno de los férmacos que se wili- arin en el tratamiento de las enfermedades exGnicas. Puesto que Fenitoina ~ 1 i Altamente lipfila re i é cve ‘hon Ly Raeranente ‘ening hare © a é 0 [es +uDP-@a Glucurénido A Muy: de 4hidrox- Loy hidroseluble “enna Ne x ‘COOH ° ° on i OH Fours ©. Metabolime de la fertoina per medio det ctocrome P45 (OVP) de ta fase 2y 10 uridna difsfto glucurontvansfrasa (UST) de lo Jose 2. ELCYP facili la 4-bidonalacin de a fenitoina El grupo idroni= lo sve como sustato para la UGT que conjuge una molécula de Sido lucurénico (de color verde) wlizando UDP-isido glicuréaico (CDP- GA) como cofuctor. Esto convert ana moléeula muy hideéfoba enn RNH, + CH,O ROCH, ~> ROH + CH,O RCH,CH, > RCHOHCH, Ose NH, ©» RNHOH Ay, Ry Ser Re Re me a Ds + "Dsx0 2 Re on CHO, i ° | > RCH I + NH NH i R—C—ChHy A 8 8 > “ i Yow oH i > rycoon + Ron COR, x0 i > F,cooH + Aa -R,CNHR, a coos coon eo—R as Gr) > GA + op oro on ‘oH Supe OH PAPS + ROH > R—O—SO;—OH + PAP CoAS—CO-CHy + ANH —> ANH—CO-CH, + CoA-SH RO-, RS-, RN- + AdoMet —> RO-CH, + AdoHomCys GSH+R ROSH Tmipramina, diazepam, codeina, critromicina, morfina, tamoxifeno, teatiina, cafeina Coden ndometacing, dextrometorane Toibatamida,ibuprofeno,fenobarbital ‘meprobamato,cielosporing, midazolam Fenitoina, fenobarbitl, propranotol, cinilestadiol,anetamsina, warfarina CCorfenitamsina, dapsona, meperidina Cimetiina,clorpromazina,tioridazina, ‘omeprazol Diazepam, anfetamina Carbamazepina (ig. 6-4) Procaina, éido acetilsalietico, clofbrato, ‘meperidina, enalapril, cocaina Ligocaina, procainamia, indometacina Paracetamol, morfina, exazepam, lorazepam Paracetamol, esteroides, metildopa Sulfonamidas,isoniazida, dapsona, clonazepam 1-dopa, metildopa, mereaptopurina, caploprilo Adiamicina, fosfomicins, busulléa APS, osteo ona; PAP Y-ononenniS foto el ser humano. Estos genes se agrupan, con base en la similitud de sus secuencias de aminodcidos, en una superfamilia ormada por Iamilias y subfamilias con similitud de secuencias cada vex mayor. Los CYP se denominan con la raz CYP seguida de un nimero que

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