METABOLİK VE TOKSİK

KARACİĞER
HASTALIKLARI PATOLOJİSİ
Dr. Ebru Çakır
 ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI

• Alkolik karaciğer hasarı:

1-hepatosellüler steatoz veya yağlı değişiklik

2-alkolik steatohepatit
3-steatofibrosis ve siroz
• Morfoloji:
-Değişiklikler asinus zon 3’ den başlar
1-Hepatik steatoz (Yağlı karaciğer):
-organ büyük, yumuşak, sarı, yağlı
-küçük vakuoller zamanla büyüyerek
nükleusu iten büyük vakuoller (mikro ve
makroveziküler steatoz)
-alkol alımı kesilirse tamamen reversibl
2-Alkolik steatohepatit:
-Hepatosit şişmesi (balonlaşma) ve nekrozu
(yağ, su, protein→balonlaşma)
-Mallory denk cisimleri: Balon hepatositlerde
kümelenmiş, pembe, amorf materyal
(keratin 8-18 intermediate flamanları+ubiquitin gibi
proteinler)
(karakteristik ama spesifik değil, NAFLD, Wilson, kronik
safra yolu h. nda da olabilir)
-Nötrofilik reaksiyon: Hepatik lobülde dejenere
hepatositler çevresinde toplanan nötrofiller ve daha az
mononükleer h.
Alcoholic hepatitis with clustered inflammatory cells marking the site of a necrotic
hepatocyte. A Mallory Denk body is present in another hepatocyte (arrow). B, Alcoholic
steatohepatitis with many ballooned hepatocytes (arrowheads). Clusters of inflammatory
cells are also present; inset shows immunostaining for keratins 8 and 18 (brown), with
most hepatocytes, including those with fat vacuoles, showing normal cytoplasmic staining,
but in the ballooned cell (arrow) the ubiquinated keratins are collapsed into the Mallory-
Denk body, leaving the cytoplasm “empty.”
• Alkolik steatofibrosis:
-sinüsoidal stellat hücreler ve portal
fibroblast aktivasyonu→fibrosis
-başlangıçta sentral ven
sklerozu→sentrilobüler bölgede dişse
aralığında perisinüsoidal
skar/fibrozis→hepatositleri saran skar
(chicken wire fence-tel örgü
paterni)→santral-portal fibröz septalar
→nodüller →siroz (mikronodüler-
Laennec sirozu)
A mix of small and large fat
droplets (seen as clear
vacuoles) is most prominent
around the central vein and
extends outward to the portal
tracts. Some fibrosis (stained
blue) is present in a
characteristic perisinusoidal
chicken wire fence pattern.
(Masson trichrome stain).
Alcoholic cirrhosis. A, The characteristic diffuse nodularity of the surface is
induced by the underlying fibrous scarring. The average nodule size is 3 mm in
this close-up view, typical of the “micronodular” cirrhosis of alcoholic liver disease.
The greenish tint is caused by cholestasis. B, Microscopically,
this cirrhosis is marked by small nodules entrapped in blue-staining fibrous tissue;
fatty accumulation is no longer seen in this “burned out” stage. (Masson
trichrome stain.)
• Patogenez:
-Doz ilişkili etkileri var (günlük 80gm üzeri etanol tüketimi
ciddi hepatik hasar riski taşıyor)
-%10-15 olguda siroz gelişimi görülür
-Diğer faktörler:
-Cinsiyet: kadınlar daha duyarlı
östrojen endotoksinlerin barsak permeabilitesini arttırır,
↑proinfl. Sitokin/kemokin
-Etnik ve genetik farklar: Detoksifiye eden enzimlerde
polimorfizm (Asyalılarda aldehitdehidrogenaz2 varyantı)
-Komorbid durumlar: HBV, HCV enfeksiyonları alkol ile
sinerjik etki ile kc hastalığının şiddetini arttırmaktadır
• Alkol→steatoz, mitokondriyal ve sellüler
membran disfonksiyonu, hipoksi, oksidatif
stres
• Hepatosellüler steatoz:
-alkol metabolizmasındaki enzimlerin etkisiyle
normal substratların katabolizmadan kaçarak
lipid biosentezine yönelmesi
-lipoproteinlerin sentezi ve sekresyonunda
bozulma
-yağın periferde katabolizmasının artması ve
böylese serbest yağ asitlerinin sirkülasyona
salınımının artması
-Alkolün majör metaboliti asetaldehit→lipid peroksidasyonunu
indükler, hücre iskelet membran fonksiyonlarını bozar
-Cyt P-450 metabolizması sellüler proteinlerle reaksiyona giren,
membranları hasarlayan, hepatosellüler fonksiyonları değiştiren
reaktif oksijenler oluşturur
-Alkole bağlı metioninin hepatik metabolizması bozularak
glutatyon düzeylerinin azalmasına, kc in oksidatif zedelenmeye
duyarlanmasına neden olur
-Alkol ile kc de cyt-p450 enzim indüksiyonu ER’ da alkol
katabolizmasını ve diğer ilaçların toksik metabolitlere
dönüşümünü arttırır
-Alkol→barsaktan portal dolaşıma bakteriyel endotoksin
salınımını ve Nfkappaβ, TNF, IL6 aktivasyonu ile inflamatuar
cevapları↑
-Alkol →sinüzoidal end. H endotelin↑ →stellat h kont →portalHT
• Klinik:
-Steatoz → HM, serum bil ve alk. fosf. artışı
-Steatohepatit →anoreksi, kilo kaybı, HM, kc
fonk testleri yüksek (AST/ALT: 2/1)
-1/3 siroz
-Hepatik koma, masif GIS kanamsı,
hepatorenal send, hepatosellüler karsinom
(%1-6) nedeniyle ölüm
METABOLİK KARACİĞER
HASTALIKLARI
• Bir grup kazanılmış veya genetik
karaciğer hastalığı metabolizma
bozuklukları ile ilişkilidir.
• En sık kazanılmış metabolik hastalık=
non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı
(NAFLD)
• Genetik metabolik hastalıklar:
Hemakromatozis, Wilson hastalığı,
Alfa1antitripsin eksikliği
NON-ALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI
(NAFLD)
• Alkol kullanmayan veya çok az miktarda
alan (20gr/hf↓) bireylerde hepatik steatoz
ile kendini gösteren hastalık spektrumudur.
• ABD’ de kronik kc hastalığının en sık
nedeni
• Spektrumun en benign ucunda sadece
KCFT ↑+ steatoz var
• NASH: KCFT ↑+steatoz + steatohepatit
olarak tanımlanan kc hasarı histolojik
bulgularını gösteren vakalar
• Çoğu zaman metabolik sendroma eşlik
eder.
• Obesite, dislipidemi, hiperinsülinemi,
insülin rezistansı ve tip2 DM ile ilişkili
• Hepatosellüler karsinom gelişim riskini
arttırır
• Patogenez:
-insülin rezistansı hepatik steatoza yol
açar
- hepatosellüler oksidatif hasar kc hücre
ölümüne ve inflamatuar reaksiyonlara
neden olmakta
→İnsulin rez ve met. send. olan bireylerde
hepatositlerde yağ birikimi:
-yağ asit oksidasyonunun bozulması
-hepatositde yağ asit sentezinin ve bu
hücreler tarafından alınan yağ asitlerin
artması
-kc de VLDL salgılanmasının azalması
sonucu olur
→visseral adipoz doku↑ ve
disfonksiyoneldir (lipid hormon üretimi↓,
artmış inflamatuar sitokin TNFα, IL6
↑→hepatosit apoptozu)
Morfoloji
-patolojik steatoz= hepatositlerin %5’ nden
fazlasının tutulması
-hepatositlerde küçük ve büyük yağ vezikülleri
(çoğu TG) görülür = steatoz
-spektrumun en benign ucunda sadece kc
enzim ↑ +steatoz var hepatik inflamasyon-
nekroz-skar yok
-steatohepatit (NASH) =steatoz + parankimde
inflamasyon+ balon dejenerasyonu +
apopitoz+ mallory hyalin+ sinüzoidal fibrozis
-NAFLD’ in alkolik hepatitden farkı:
nötrofilden çok mononükleer hücreler
mallory daha az
portal fibrozis daha belirgin

-Nedeni bilinmeyen=kriptojenik sirozun

%90’ndan fazlasının NAFLD ile ilişkili
olduğu düşünülüyor.
Nonalcoholic fatty liver disease. A, Liver with mixed small and large fat
droplets. B, Steatosis and steatofibrosis extending along sinusoids in a
chicken wire fence pattern in which individual and clustered hepatocytes are
surrounded by thin scars (blue fibers). Note the resemblance to alcoholic
steatohepatitis depicted in Fig. 18-19. (Masson trichrome stain.)
• Basit steatoz asemptomatik
• NASH’ de %90 serum AST/ALT↑,
asemptomatik/met send kliniği
• NAFLD/NASH için tanı da en güvenilir
fibrozis skorunu da sağlayacak
karaciğer biopsisidir.
 HEMAKROMATOZ
• Hemakromatoz: Fazla miktarda demir emilimi sonucu,
demirin çoğunluğu karaciğer, pankreas , kalp, eklem,
endokrin organlarda birikimi.

1-Herediter hemakromatoz: homozigotik resesiv kalıtımlı

2-Sekonder hemakromatoz:
-Parenteral fazla demir yüklenmesi –transfüzyonlar
-Artmış eritroid aktivitesi ile inefektif eritropoez (talasemi,
sideroblastik anemi)
-Artmış oral demir alımı
-Konjenital atransferrinemi
-Kronik karaciğer hastalığı
• Normal yetişkinde total vücut demir havuzu 2-6
gm’ dır, 0.5 gm’ ı karaciğerde, bunun da %98’ i
hepatositlerde depolanır.
• Her. hemakr. da total demir birikimi 50 gm’ ı
geçebilir, bunun 1/3’ ünden fazlası
karaciğerde depolanır.
• Hastalığın tamamen geliştiği olgularda:
-%100 ‘ ünde mikronodular siroz
-%75-80’ inde diabetes mellitus
-%75-80’ inde deride anormal pigmentasyon
• Herediter form:
-Erkeklerde sık (5-7:1), 5-6. dekat

Patogenezis:
-Her. hem. da besinle alınan demirin intestinal
absorbsiyonun düzenlenmesi bozulur, yılda 0.5-1 gm
demir birikir, 20 gm üzerine çıktığında semptom verir.
Aşırı demirin dokulara direkt toksik etkisi :
1-Demirin katalize ettiği serbest radikal reaksiyonları
yoluyla lipid peroksidasyonu
2-Hepatik stellat hücrelerin aktivasyonuyla kollajen
oluşumunun uyarılması
3-Reaktif oksijenler ve demirin kendisinin DNA ile
etkileşimi sonucu ölümcül zedelenme ve
hepatosellüler karsinoma yatkınlık
• Demir emiliminin ana regülatörü HAMP
geni tarafından kodlanan kc’den
sekrete edilen hepsidin proteinidir.
Hepsidin demirin intestinal hücrelerden
plazmaya salınımına engel olur ve plazma
demir seviyelerini düşürür.
• Hepsidin eksikliği demir fazlalığına
neden olur.
• Demir metabolizmasında rol alan ve
hepsidin seviyelerini düzenleyen diğer
maddeler:
-HJV (hemojuvelin)
-transferrin reseptör -2 (TFR-2): transferrin
bağlı demir alımını kontrol eder
-HFE: hemakromatozis gen ürünü
• Hemakromatozis patogenezini hepsidin,
HJV, TFR2, HFE mutasyonları sonucu
hepsidin sentezinin azalması oluşturur
• Hemakromatoz geni olan HFE kromozom
6’ nın kısa kolunda yerleşmiştir ve bu gen,
hepsidin sentezini regüle ederek,
besinlerdeki demirin barsaktan emilimini
yönetir.
• Adult formdaki hemakromatozis herzaman
HFE gen mutasyonu sonucu oluşur
• İnsanlardaki en sık genetik
hastalıklardan biridir .
Morfoloji:
1-Organlarda hemosiderin birikimi:
Karaciğer, pankreas, myokard, pitüiter
gland, adrenal gland, tiroid-
paratiroid,eklem ve deri
2-Siroz
3-Pankreatik fibrozis
• Karaciğerde demir birikimi ilk olarak
periportal zon 1 hepatositlerin
sitoplazmasında, altın sarısı
hemosiderin granülleri şeklinde görülür
ve prusya mavisi ile mavi renkte
görülür
• Demir direk hepatotoksikdir,
inflamasyon olmaz, zamanla fibrozis
ilerler ve mikronodüler siroz gelişir.
• Pankreasta yoğun pigmentasyon, diffüz
interstisyel fibrozis ve parankimal atrofi görülür.
• Kalp büyümüştür, myokard lifleri içerisinde
hemosiderin granülleri ve interstisyel fibrozis
izlenir.
• Deri pigmentasyonu; dermal makrofajlar ve
fibroblastlarda hemosiderin birikimi ve epidermal
melanin üretiminde artış ile olur.
• Eklem sinovialarında hemosiderin birikimi ile
akut sinovit gelişebilir.
• Tanı:
-fikse edilmeyen dokularda, karaciğer
demir konsantrasyonunun,
biyokimyasal olarak saptanması,
(niceliksel ölçüm) (N=kc.’in kuru
ağırlığının her gramında 1000µg’dan azdır,
hemakromatozda 10.000 µg’dan fazla)
-yeni gelişmiş genetik testler
-kanda yüksek serum demir ve ferritin
düzeylerinin gösterilmesi
-karaciğer biyopsisi
• Klinik: HM, karın ağrısı, deri pigment., DM,
kardiak disfonksiyon, artrit
• Hepatosellüler karsinom riski genel
popülasyona göre 200 kat artmıştır.
• Aile bireyleri taranmalı
• Presirotik evrede tanı konan ve flebotomi
ile tedavi edilen hastalarda normal yaşam
beklentisi mevcuttur.
 WİLSON HASTALIĞI
• Karaciğer, beyin ve göz olmak üzere, birçok
doku ve organda, toksik düzeyde bakır birikimi
• Otozomal resesif , prevalansı 1/30.000-1/50.000
• Besinlerle alınan bakırın %40-60’ ı mide ve
duodenumdan emilir, karaciğere taşınır,
alfa2globulinle birleşerek seruloplazmini
oluşturur ve plazmaya salınır, fazlası ve
eskiyenleri safra ile atılır.
• Wilsonda kromozom 13’deki ATP7B geninde
mutasyonlar mevcuttur (bakırın safra ile atılımı
ve seruloplazmine dönüşü bozuktur)
• Biriken bakır 3 yolla toksik karaciğer
hasarı oluşturur:
1-Fenton reaksiyonu ile serbest radikal
oluşumu
2-Sellüler proteinlerin sülfür gruplarına
bağlanma
3-Hepatik metalloenzim yapılarını bozar
Wilson hastalığında karaciğerdeki değişiklikler
• Değişken
• Yağlı değişim- hafif orta şiddette
• Fokal hepatosit nekrozu
• Akut fulminan hepatit/Masif karaciğer nekrozu-nadir
• Kronik hepatit (inflamasyon, nekroz, yağlı değişiklik,
mallory)
• Siroz

Tanıda biopside histokimyasal boyalar kullanılır: bakır için

rhodamin, bakır ilişkili protein için orsein
Kesin tanı: karaciğer bakır miktarının kuru ağırlık başına
gramda 250µg’ dan fazla olması
• Beyinde toksik hasarla bazal ganglionlar
özellikle putamen etkilenir.
• Nörolojik tutulumu olan tüm hastalarda Kayser-
Fleischer halkaları (kornea limbusunda
Descemet membranında yeşil-kahve bakır
birikimi) adı verilen göz lezyonları oluşur.
• En sık ortaya çıkış şekli, 5-6 yaşdan sonra
akut veya kronik karaciğer hastalığıdır, 6-40
yaş arası bulgu verebilir.
• Biyokimyasal incelemede:
-serum seruloplazmin düzeyi azalmış
-hepatik bakır miktarı artmış (en duyarlı-
doğru test)
-idrarla bakır atılımı artmış (en spesifik)
• Erken tanı ile bakır şelasyon tedavisi
kullanılması progressif ilerlemeyi durdurur.
• Fulminan hepatit ve sirozda:
transplantasyon
 ALFA-1 ANTİTRİPSİN EKSİKLİĞİ

• Alfa1 antitripsin inflamasyon sahasında

nötrofillerden salgılanan proteazları
(elastaz, katepsin G ve proteinaz 3) inhibe
eden, daha çok hepatositlerce
sentezlenen, plazma glikoproteinidir.
• 14. kromozomda bulunan ATT geni ile
kodlanır.
• Bu gende mutasyonlar sonucu anormal
katlanmış proteinler hepatositden
salgılanamaz, ER’ da birikir.
• Alfa1 antitripsin seviyeleri düşünce
destrüktif proteaz etkisi inhibe edilemediği
için amfizem ve karaciğer hast. gelişir.

• Anormal katlanmış proteinler hepatositde

birikerek hepatositlerin sitoplazmalarında
yuvarlak oval globüler ATT
inklüzyonları oluşur.
• İnklüzyonlar histokimyasal çalışmada PAS
pozitif ve diastaz dirençlidir.
 *
• ATT eksikliği olan yenidoğanların %10-20’ sinde
kolestatik sarılık ve neonatal hepatit görülür.
• Adolesanda ilk bulgu veren semptomlar hepatit
veya sirozla ilişkili olabilir.

• ATT eksikliğinde görülebilen hastalıklar:

-neonatal hepatit (en sık)
-siroz
-hepatosellüler kanser
-amfizem