Kortisol plasma berlebihan (hiperkortisolisme) menyebabkan suatu keadaan yang dikenal

sebagai sindom Cushing, dimana aldosteron berlebihan menyebabkan aldosteronisme, dan

androgen adrenal berlebihan menyebabkan virilisme adrenal. Sindrom-sindrom ini tidak selalu
dijumpai dalam bentuk “murni” ntetapi bisa mempunyai gambaran tumpang tindih.

Etiologi dan Klasifikasi

Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity),
hipertensi, mudah lelah kelemahan, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu,
edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini kemudian dinamakan
sindrom Cushing. Sindrom dapat diklasifikasikan seperti tertera pada tabel 1. Tanpa
mempertimbangkan etiologi, semua kasus sindrom Cushing endogen disebabkan oleh
peningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Pada kebanyakan kasus penyebabnya adalah
hyperplasia adrenal bilateral oleh karena hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh
tumor non endokrin. Insiden hyperplasia hipofisis adrenal adalah tiga kali lebih besar pada
wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia decade ketiga atau keempat. Penyebab
hipersekresi ACTH hipofisis masih diperdebatkan. Beberapa peneliti berpendapat bahwa defek
adalah adenoma hipofisis, pada beberapa laporan dijumpai tumor-tumor pada lebih 90% pasien
dengan hyperplasia adrenal tergantung hipofisis (pituitary-dependent adrenal hyperplasia). Di
samping itu, defek bisa berada pada hipotalamus atau pada pusat-pusat saraf lebih tinggi,
menyebabkan pelepasan corticotrophin releasing hormone (CRH) yng tidak sesuai dengan kadar
kortisol yang beredar. Konsekuensinya akan membutuhkan kadar kortisol lebih tinggi untuk
menekan sekresi ACTH ke rentang normal. Defek primer ini menyebabkan hiperstimulasi
hipofisis, mengakibatkan hyperplasia atau pembentukan tumor. Pada waktu ini tumor hipofisis
bias menjadi independen dari pengaruh pengaturan sdahistem saraf pusat dan/atau kadar kortisol
yang beredar. Pada serangkaian pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTH
hipofisis menderita adenoma (diameter < 10 mm; 50% adalah 5 mm atau kurang), tetapi bisa
dijumpai makroadenoma ( > 10 mm ) atau hyperplasia difusa sel-sel kortikotropik. Dengan
ditemukan mikroadenoma pada hiperplasia adrenal tergantung hipofisis tidak menyingkirkan
disregulasi CRH hipotalamus sebagai defek pada penyakit Cushing. Pada pengamatan jangka
lama menunjukkan kecepatan kekambuhan setelah reseksi pembedahan yang berhasil perlu
menjadi perhatian. Pada beberapa studi, angka kekambuhan adalah lebih besar dari 20%.
Mungkin sulit untuk membedakan antara kekambuhan dengan terapi yang tidak adekwat. Hanya
individu yang mempunyai tumor hipofisis yang menghasilkan ACTH dipastikan sebagai sindrom
Cushing, tetapi pada beberapa sentral tujuan ini digunakan untuk seseorang yang menderita
hipersekresi ACTH hipofisis, tanpa mempertimbangkan apakah tumor dikenali secara radiografi.

Tumor nonendokrin bisa mensekresi polipeptida yang secara biologik, kimiawi, dan
imunologik tak dapat dibedakan dari ACTH dan CRH dan menyebabkan hiperplasia adrenal
bilateral. Produksi CRH ektopik mengakibatkan, secara biokimia dan gambaran radiologis, tak
dapat dibedakan dari yang disebabkan oleh hipersekresi ACTH hipofisis. Tanda-tanda dan gejala
khas dari sindrom Cushing bisa tidak dijumpai atau minimal dengan produksi ACTH ektopik,
dan alkalosis hipokalemik merupakan manifestasi yang predominan. Kebanyakan dari kasus ini
berkaitan dengan primitive small cell (oat cell) tipe dari karsinoma bronkogenik atau tumor
timus, pancreas, atau ovarium, karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkus. Timbulnya
sindrom Cushng bisa mendadak, terutama pada pasien-pasien dengan karsinoma paru, pasien
tidak memperlihatkan manifestasi klinik. Sebaliknya, pasien dengan tumor karsinoid atau
feokromasitoma mempunyai perjalanan klinis yang lebih lama dan biasanya menunjukkan
gambaran cushingoid tipikal. Sekresi ACTH oleh tumor-tumor nonendokrin juga disertai oleh
penumpukkan fragmen ACTH dalam plasma dan peningkatan kadar molekul precursor steroid
biasanya jelas meningkat, dan bisa dijumpai pigmentasi kulit. Hiperpigmentasi pada pasien
dengan sindrom Cushing hpir selalu menunjukkan tumor ekstra adrenal, di luar cranium atau
dalam cranium.

Kira-kira 20-25% pasien dengan sindrom Cushing menderita neoplasma adrenal. Tumor
ini biasanya unilateral dan kira-kira setengahnya adalah ganas (maligna). Kadang-kadang pasie
mempunyai gambaran biokimia hipersekresi ACTH hipofisis. Individu ini biasanya mempunyai
mikro atau makronodular kedua kelenjar adrenal mengakibakan hiperplasia nodular. Dua bentuk
spesifik menyebabkan hiperplasia nodular: penyakit autoimun familial pada anak-anak atau
dewasa muda (disebut displasia korteks multinodular berpigmen) dan hpersensitifitas terhadap
gastric inhibitory polypeptide, mungkin sekunder terhadap peningkatan ekspresi reseptor untuk
peptide di korteks adrenal.

Penyebab terbanyak sindrom Cushing adalah iatrogenic pemberian steroid eksogen

dengan berbagai alasan. Sementara gamban klinik mirip dengan yang dijumpai pada tumor
adrenal, pasien-pasien ini biasanya dapat dibedakan didasarkan pada riwayat dan pemeriksaan
laboratorium.

Tabel 1. Klasifikasi Sindrom Cushing Berdasarkan Penyebab

Penyebab Sindrom Cushing
Hiperplasia Adrenal
- Sekunder terhadap kelebihan produksi ACTH hipofisa
Disfungsi hipotalamik-hipofisa
Mikro dan makroadenoma yang menghasilkan ACTH hipofisa
- Sekunder terhadap tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH atau CRH
(karsinoma bronkogenik, karsinoid timus, karsinoma pancreas, adenoma bronkus)
Hiperplasia noduler adrenal
Neoplasia adrenal
- Adenoma
- Karsinoma
Penyebab eksogen, iatrogenic
- Penggunaan glukokortikoid jangka lama
- Penggunaan ACTH jangka lama

Gejala Klinik dan Gambaran Laboratorium

Banyak tanda-tanda dan gejala sindrom Cushing menyertai kerja glukokortikoid (Gambar 2).
Mobilisasi jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemahan otot dan kelelahan,
osteoporosis, striae kulit, dan mudah berdarah bawah kulit. Osteoporosis bisa menyebabkan
kolaps korpus vertebra dan tulang lain. Peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi insulin
dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Diabetes melitus klinis dijumpai pada kira-kira
20 % pasien, yang mungkin bersifat individu dengan predisposisi diabetes. Hiperkortisolisme
mendorong penumpukan jaringan adipose pada tempat-tempat tertentu, khusnya di wajah bagian
atas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua tulang belikat (buffalo hump) dan
mesenterik (obesitas badan). Jarang tumor lemak episternal dan pelebaran mediastinum sekunder
terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk distribusi yang aneh jaringan adiposa ini belum
diketahui, tetapi berhubungan dengan resistensi insulin dan/atau peningkatan kadar insulin.
Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan kadar sel darah merah. Hpertensi sering
terjadi dan bisa dijumpai perubahan emosional, mudah tersinggung, dan emosi labil sampai
depresi berat, bingung, atau psikosis. Pada wanita, peningkatan kadar androgen adrenal dapat
menyebabkan jerawat, hrsutism dan oligomenorea atau amenorea. Beberapa tanda-tanda dan
gejala pada pasien dengan hiperkosrtisolisme, misalnya obesitas, hipertensi, osteoporosis, dan
diabtes adalah nospesifik dan karena itu kurang membantu dalam mendiagnosis
hiperkortisolisme. Sebaliknya, tanda-tanda mudah berdarah, striae yang khas, miopati dan
virilisasi (meskipun kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing.

Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kostisol plasma dan urin meningkat.
Kadang-kadang hipokalemia, hiperkloremia, dan alkalosis metabolik dijumpai, terutama dengan
produksi ACTH ektopik.

Tabel 2. Frekuensi Tanda Klinik Sindrom Cushing

Tanda Klinik %

Tipikal habitus 97
Berat badan bertambah 94
Lemah dan Lelah 87
Hipertensi (TD > 150/90 mmHg) 82
Hirsutisme 80
Amenore 77
Striae kutan 67
Perubahan personal 66
Ekimosis 65
Edema 62
Poliuria, polidipsia 23
Hipertrofi klitoris 19

Diagnosis
Problem diagnostic utama adalah membekan pasien dengan sindrom Cushing ringan dari
hiperkortisolisme fisiologik ringan yang disebut sebagai pseudo Cushing. Termasuk didalamnya
fase depresi gangguan afekif, alkoholisme, penghentian dari intoksikasi alcohol, atau gangguan
makan seperti anoreksia dan bulimia nervosa. Keadaan ini bisa mempunyai gambaran sindrom
Cushing, termasuk peninggian kortisol bebas urin, termasuk gangguan gambaran sekresi kortisol
diurnal, dan gangguan supresi kortisol setelah tes supresi deksametason tengah malam.
Meskipun pemeriksaan fisik bisa memberikan tanda spesifik untuk diagnose yang tepat,
konfirmasi biokimia bisa jadi mengalami kesulitan dan bisa membutuhkan pemeriksaan ulang.
Studi paling definitive yng ada untuk membdakan sindrom Cushing ringan dari sindrom pseudo
Cushing adalah penggunaan tes supresi deksametason diikuti olehstimuasi corticotrophin
releasing hrmone CRH.

Diagnosis sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi kortisol dan kegagalan
menekan sekresi kortisol secara normal bila diberikan deksametason. Sekali diagnosis
ditegakkan, selanjutnya pemeriksaan dirancang untuk menentukan etiologi (Gambar 1, Tabel 3
dan Tabel 4).

Untuk skrining awal dilakukan tes supresi deksametason tengah malam. Pada kasus sulit
(mis. Pada pasien obes), pengukuran kortisol bebas urin 24 jam juga bisa digunakan sebagai tes
skrining. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl (100 µg/dl) adalah sugestif
sindrom Cushing. Diagnosis definitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin menuju <
80 nmol/dl (30 µg/dl) atau kortisol plasma turun ke < 140 nmol/dl ( 5 µg/dl) setelah tes supresi
deksametason dosis-rendah standar (0,5 mg setiap 6 jam selama 48 jam).

Penentuan etiologi sindrom Cushing diperumit dengan semua tes yang tersedia oleh
karena tidak spesifik dan tumor-tumor yang menyebabkan sindrom Cushng cenderug spontan
dan sering enyabkan perubahan dramatic sekresi hormone (hormogenesis periodik). Tidak ada
tes yang mempuyai spesifisitas lebih besar dari 95 %, dan mungkin perlu menggunakan
kombinasi tes untuk mencapai diagnosis yang tepat. Langkah yang digunakan untuk
membedakan pasien dengan ACTH secreting pituitary microadenoa atau hpothlamic pituitary
dysfunction dengan bentuk sindrom Cushing yang lain adalah menentukan respon pengeluaran
kortisol terhadap pemberian deksametason dosis tinggi (2 mg setiap 6 jam selama 2 hari). Bila
diagnosis sindrom Cushing tersingkirkan dengan pemeriksaan kortisol basal urin dan plasma,
bisa digunakan tes supresi deksametason dosis tinggi tanpa didahului tes supresi dosis
rendahiTes supresi dosis tinggi mendekati spesifisitas 100 % jika kriteria yang digunakan adalah
supresi kortisol bebas urin lebih besar dari 90 %. Kadang-kadang pada individu dengan
hiperplasia nodul bilateral dan/atau produksi CRH ektopik, pengeluaran steroid juga tertekan.
Pemberian deksametason dosis tinggi dan rendah untuk menekan produksi kortisol mengalami
kegagalan pada pasien dengan hiperplasia adrenal sekunder terhadap mikroadenoma hipofisis
yang mensekresi ACTH atau tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH dan pada pasien
dengan neoplasma adrenal.

Kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab sindrom
Cushing, terutama untuk memisahkan penyebab tergantung ACTH dari tak tergantung ACTH.
Pada umumnya, pemeriksaan ACTH plasma digunakan pada diagnosis etioulogi sindrom
Cushing tak tergantung ACTH, sedangkan kebanyakan tumor adrenal menyebabkan kadar
ACTH rendah atau tidak terdeteksi. Makroadenoma hpofisis yang mensekresi ACTH dan tumor-
tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH biasanya mengakibatkan peningkatan kadar
ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat diatas 110 pmol/L (500
pg/mL), dan pada kebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L, dan pada
kebanyakan pasien kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200 pg/mL). Pada sindrom Cushing
sebgai akibat mikroadenoma atau disfungsi hypotalamik pituitary, kadar ACTH berkisar dari 6-
30 pmol/L (30-150 pg/mL) [normal < 14 pmol/L (< 60 pg/mL)], dengan setengah kasus nilai
berada dalam renangan normal. Problem utama dengan menggunakan kadar ACTH pada
diagnosis banding sindrom Cushing adalah kadar ACTH bisa sama dengan individu-individu
dengna disfungsi hipotalamik-hipofisis, mikroadenoma hipofisis, produksi CRH ektopik, dan
produksi ACTH dari tumor nonendokrin (terutama tumor karsinoid)