Visoka Tehnička škola strukovnih studija

Zrenjanin

SEMINARSKI RAD
PROIZVODNJA INJEKCIJA

Student: Profesor:

Gordana Pocić Spec. Milana Drašković

Br. Indeksa: 21/09-T

Zrenjanin, 2011. Godina

Sadržaj:

1
1. Uvod.............................................................................................................................4

2. Depirogenizacija i Sterilizacija ampula.........................................................................5

2.1. Pirogeni...........................................................................................................5

2.2. Sterilizacija opreme i ampula..........................................................................7

2.2.1.Sterilizacija suvom toplotom.........................................................................7

2.2.2. Sterilizacioni tunel........................................................................................8

2.2.3. Rad na mašininza pranjemampula Strunck................................................9

2.2.4. Sterilizacija vlažnom toplotom......................................................................9

3. Enviroment (okolina) sterilne proizvodnje...................................................................10

3.1. Metode mikrobiološkog praćenja.................................................................10

3.1.1. Mikrobilološko praćenje vazduha..............................................................10

3.1.2. Uzorkovanje vazduha preko petrijevih šolja..............................................11

3.1.3. Mikrobiološko praćenje izloženih povšina..................................................11

4. Rastvarači za injekcije...............................................................................................11

4.1. Voda za injekcije........................................................................................12

4.1.1. Demineralizacija vode..............................................................................14

4.1.2. Aqua pro injectione-voda za injekcije.......................................................15

5. Pomoćne materije za izradu injekcionih rastvora.......................................................16

5.1. Sredstva za izotoniziranje.............................................................................16

5.2. Sredstva za konzervisanje............................................................................17

5.3. Konzervansi..................................................................................................17

5.4. Ispitivanje supstanci.....................................................................................18

6. Posude i zatvarači za injekcionenrastvore......................................................18

6.1. Ambalažni materijal.....................................................................................18

6.2. Zatvarači za boce i bočice............................................................................21

2
7. Tehnološki proces obrade injekcionih rastvora..........................................................22

7.1. Opšte o proizvodnji......................................................................................22

7.2. Faze rada za pripremanje injekcija...............................................................24

7.3. Opis proizvodnje injekcionih rastvora..........................................................24

7.4. Metode procesa proizvodnje........................................................................24

7.4.1. Proces sa termalnom sterilizacijom...........................................................26

7.4.2. Aseptični proces.........................................................................................26

8. Inprocesna kontrola injekcija....................................................................................27

8.1. Kontrola mase punjenja................................................................................27

8.2. Inspekcija 100 % pregleda ..........................................................................27

8.3. Vizuelna kontrola ampula.............................................................................28

8.3.1. Bistrina rastvora.......................................................................................28

8.3.2. Štampa na ampuli.....................................................................................28

8.3.3. Nivo rastvora...........................................................................................28

8.3.4. Zatopljenost ampula.................................................................................28

8.3.5. Prisustvo mehaničkih nečistoća u rastvoru...............................................29

8.3.6. Prisustvo crnih tačaka u grlu i vrhu ampule...............................................29

8.3.7. Visina ampule..........................................................................................30

8.3.8. Spoljni izgled ampule...............................................................................30

9. Zaključak....................................................................................................................31

10. Literatura..................................................................................................................32

1. Uvod

3
 Po propisu Ph. Jug. injekcije su rastvori, suspenzije ili emulzije ili sterilni čvrsti
lekovi koji su punjeni u bočice ili ampule, a rastvaraju se ili suspenduju dodatkom
sterilnih rastvarača odnosno vehikulama neposredno pred aplikaciju. Rastvarač je
najčešće voda, fiziološki rastvor, biljna masna ulja ili sintetski estri viših masnih kiselina.

Injekcije su sterilni, dozirani farmaceutski preparati za parenteralnu primenu, koji

se primenjuju pomoću hipodermalne igle.Izraz parenteralno potiče od grčke reči: para,
što znači mimo, pored i enteron – crevo. To znači da se ovi preparati ne unose preko
digestivnog trakta ili drugim putem.

Parenteralnim način aplikacije ima niz prednosti nad nekim drugim oblicima
aplikacije. Parenteralno aplikovan lek brže ispoljava svoje terapeutsko dejstvo. Lek
aplikovan parenteralnim putem potpuno se resorbuje ili se može postići produženo
dejstvo, može se nadoknaditi izgubljena tečnost i krv i obezbediti veštačka ishrana
bolesnika.

Prema mestu aplikacije injekcije se mogu podeliti na:

 Intravenske injekcije - Injekcioni rastvor se ubrizgava u venu i time lek direktno

ulazi u krvotok. Injekcioni rastvori koji se aplikuju intravenski moraju da budu
potpuno bistri, jer čvrste čestice mogu da dovedu do fatalnih posleica.
Suspenzije i uljani rastvori ne smeju se davati intravenski.

 Subkutane injekcije - To su injekcioni rastvori koji se aplikuju u potkožno tkivo

gde se nalaze kapilarni krvni sudovi i limfa, tako da dolazi do brze resorpcije.
Aplikuju se obično pod kožu nadlaktice, čiji volumen ne prelazi 1 ml, retko 2 ml.

 Intradermalne (intrakutane injekcije) - To su injekcije koje se ubrizgavaju u

kožu, odnosno u prostor izmedju rožnatog dela kože i epiderma.Aplikuju se u vrlo
malim količinama od 0,05 ml - 0,2 ml.

 Intramuskularne injekcije - Upotrebljavaju se ako se želi brzo delovanje leka.

Daju se u količinama od 2 - 10 ml. Aplikacija leka u mišićno tkivo omogućava
brzu resorpciju leka.

 Intralumbalne (intraspinalne) injekcije – Injekcije koje se ubrizgavaju na

odredjena mesta u kičmeni kanal, odosno u cerebro – spinalnu tečnost. Volumen
rastvora koji se ubrizgava je do 20 ml.

Pored ovih oblika aplikacije, injekcije se mogu aplikovati i u pojedine organe:

 Intraarterijalna aplikacija – u arteriju,

4
  Intraperitonealno – aplikacija u trbušnu šupljinu,
 Intrakardijalno – u srce,
 Intrapleuralno – u pleuralnu šupljinu,
 Intrasternalno – u grudnu kost,
 Intranazalno – u sluzokožu nosa,
 Intraneuralno – u nerv,
 Perineuralno – u neposrednu blizinu nerva.

Farmakopeja zahteva da injekcije koje se aplikuju subkutano, u centralni kanal

kičmene moždine, ventrikule mozga, šupljine zglobova, koštanu srž i očnu šupljinu,
moraju da budu izotonične sa krvnim serumom, kao i injekcije koje se pojedinačno
aplikuju u količini većoj od 10 ml.

pH vrednost injekcionih rastvora, ako nije drugačije propisano, mora da bude od

5,0-8,0.

Supstance za izradu injekcija moraju da odgovaraju propisima Farmakopeje.

Voda za rastvaranje lekova mora da odgovara propisu za vodu za injekcije ( Aqua pro
injekcione), a ulja propisu za upotrebljeno neutralno ulje.

2. DEPIROGENIZACIJA I STERILIZACIJA AMPULA

2.1 Pirogeni

Pirogenost injekcionih rastvora je poseban problem, koji se mora rešiti ako se

rastvori aplikuju u količini većoj od 10 ml. Takvi rastvori moraju da budu strogo
apirogeni.

Pirogene materije su endotoksini bakterija, koji uneseni intravenski u organizam

u koncentraciji od 5 /100 ml izazivaju febrilne reakcije, grozničava stanja, bolove u
prsima, glavobolju, povraćanje, gastrointersticijalne poremećaje, 2-3 sata nakon
aplikacije rastvora koji sadrži pirogene materije, dolazi do povišenja telesne temperature
i do 41̊C.

Mnoge bakterije stvaraju pirogene i to za vrlo kratko vreme. Stvaraju ih patogene,

ali znatno više ne patogene bakterije, dok su gljive najpotecijalni stvaraoci pirigenih
materija. Pirogeni su lipopolisaharid- protein-lipoid kompleksi, koji u sebi mogu sadržati i
fosfor i sumpor. Neke pirogene materije su termolabilne, ali većina je vrlo stabilna na
temperaturi sterilizacije u autoklavu. Pirogene materije se najčešće unose u rastvor
5
vodom, zbog toga sve Farmakopeje propisuju stroge zahteve za kvalitet vode, posebno
za Aqua pro injectione, koja mora da bude apirogena. Pirogene mogu da sadrže i same
lekovite supstance, pomoćne materije (stabilizatori, puferi, emulgatori), da se nalaze na
sudovima i priboru.

Pirogene materije se teško uklanjaju ili razaraju toplotom, pošto su najčešće

termostabilne supstance. Većina pirogenih materija prolazi kroz mnoge bakteriološke
filtere (kroz bekerfeldove, filtere od sintrovanog stakla). Uklanjanje pirogena se izvodi
fizičkim i hemijskim metodama. Pri destilaciji ili bidestilaciji vode, toksični amini i amino
kiseline mogu takodje da predestilišu, zbog toga se pirogeni moraju ukloniti iz vode pre
destilacije. Ako se upotrebi voda koja nakon destilacije nije u što kraćem vremenskom
intervalu sterilisana, dolazi do razvoja bakterija i test na prisustvo pirogena je pozitivan.
Zbog toga se sveže destilisana voda mora u što kraćem vremenskom intervalu, ako se
odmah ne upotrebi, sterilisati. Pirogeni se razaraju delovanjem alkalija, kiselina, hlora,
oksidacionih sredstava: KMnO4 i H2O2.

Uklanjanje pirogena iz vode može se izvesti i filtracijom kojom se pirogeni

adsorbuju. Od supstanci koje imaju veliku moć adsorpcije, za depirogenizaciju vode
upotrebljavaju se specijalni aktivni ugalj i kiseli oblik Al 2O3. Pri sterilizaciji metalnih,
staklenih, porcelanskih predmeta i pribora, po propisu Farmakopeje, 1h vrućim
vazduhom na 200̊C, razaraju se istovremeno i pirogene materije.

Pirogene razara temperatura od 250̊C za 45 minuta, a temperatura d 650 ̊C za 1

minut.

Farmakopeja propisuje da se pirogeni uklanjaju:

 Razaranjem pirogenih materija u sterilizatoru suvim, toplim vazduhom, dva sata

na 180̊C.
 Kuvanem na 100, uz dodatak oksidansa, na primer:10% H2O2.

 Odstranjivanjem pirogena: filtracijom kroz odgovarajuće adsorpcijske uredaje za

filtriranje.
Obavezno se moraju posle depirogenizacije ispitatina prisustvu pirogenih materija.

Pri izvođenju prirodnog testa na pirogene, treba uzeti u obzir da neke supstance
snižavaju telesnu temperaturu: histamin, antipiretici, antihistaminici, dok druge
supstance povećavaju telesnu temperaturu: Ca — glukonat. Za ove supstance potreban
je poseban postupak ispitivanja.

Supstance su samo delimično nosioci pirogena: gluloza, Caglukonat, Na-

citrat, Na-laktat, Na2SO, .

6
 2.2. Sterilizacija ampula i opreme

Sterilizacija je tehnološki postupak uklanjanja ili uništavanja svih oblika

mikroorganizama, patogenih ili ne, u vegetativnom ili obliku spora.
Sterilnost potpuno otsustvo svih živih organizama.
Sterilizacija se može izvršiti vlažnom ili suvom toplotom, etilen oksidom (ili
drugim gasom pogodnim za sterilizaciju), filtracijom sa aseptičnim punjenjem u sterilne
boce, ili zračenjem.

2.2.1. Sterilizacija suvom toplotom

Uklanjanje pirogena iz vode može se izvesti i sterilizacijom suvom toplotom koja

podrazumeva cirkulaciju vazduha unutar komore i održavanje pozitivnog pritiska radi
sprečavanja ulaska nesterilnog vazduha. Sav ulazni vazduh se propušta kroz filter koji
zadržava mikroorganizme.
Suvom toplotom se uništavaju mikroorganizmi tako što toplota oksidiše proteine
mikroorganizama.
Kritični parametri za sterilizaciju suvom toplotom su:
 temperatura — što je veća temperatura brže se mikroorganizmi
uništavaju,
 vreme — duže vreme izlaganja datoj temperaturi veći broj
mikroorganizama se uništi.
U sledećoj tabeli (tabela 1.) date su kombinacije temperatura/vreme na
kojima se postiže sterilizacija suvom toplotom:

Tabela : 1.
Temperatura Vreme
160°C 120 minuta
170°C 60 minuta
180°C 30 minuta

Sterilizacija suvom toplotom se može vršiti u sterilizacionom tunelu i u sušnici.

2 . 2 . 2 . Sterilizacioni tunel

Sterilizacioni tunel je u kombinaciji sa mašinom za pranje ampula (bočica) i

mašinom za punjenje.

U tunelu postoje tri oblasti:

7
  deo u kome se vrši sušenje i zagrevanje,

 sterilizaciona oblast,

 oblast u kojoj se vrši hlađenje.

Vazduh u tunelu cirkuliše od oblasti u kojoj se vrši hlađenje ka oblasti u kojoj se

vrši grejanje, što je suprotno od smera kretanja proizvoda. Sav ulazni vazduh se
propušta kroz filter koji zadržava mikroorganizme. Održavanje pozitivnog pritiska u
tunelu je bitno radi sprečavanja ulaska nesterilnog vazduha.

U sledećoj tabeli (tabela 2.) date su kombinacije temperatura/vreme na kojima se

postiže depirogenizacija:

Tabela: 2.

Temperatura Vreme
280°C 20 minuta
300°C 5 minuta
320°C 3 minuta

Temperatura ampula (bočica) na izlazu iz tunela ne sme biti više od 5°C viša
nego tetnperatura u prostoriji za punjenjej

Na osnovu temperaturne krive dolazi se do informacija o:

 kapacitetu tunela,

 razlici pritisaka izmedu tunela i sobe za punjenje,

 uticaj: brzine trake, vrste ampula (bočica) i način pranja.

2.2.3. Rad na mašini za pranje ampula Strunck

Pre početka rada potrebno je postići sledeće parametre:

 temperaturu u tunelu 300°C, pritisak kružne vode 2 bara,

 pritisak vazduha 0,5 bara.

Tokom rada neprekidno održavati u zadatim granicama:

 temperaturu u tunelu,
8
  pritisak komprimovanog vazduha,

 pritisak WFI vode za ispiranje,

 pritisak kružne WrI vode,

 nadpritisak u zonama tunela.

2.2.4. Sterilizacija vlažnom toplotom

Sterilizacija vlažnom toplotom podrazumeva korišćenje suve, zasićene pare

odgovarajućeg kvaliteta, koja ne sadrži aditive koji bi mogli izazvati kontaminaciju
proizvoda ili opreme. Suva, zasićena para ubija mikrobe tako što deluje na njihove
proteine, i to:

 na temperaturi 121°C za 15 minuta,

 na temperaturi 134°C za 3 minuta.

Deo opreme koji služi za sterilizaciju čistom parom pod pritiskom naziva se autoklav.

Uslovi koji mora da budu zadovoljeni da bi se postigla sterilizacija su sledeći:

 da se sav vazduh iz komore ukloni,

 para mora biti odgovarajuće suvoće 0,90- 0,95

 para na odgovarajućem pritisku i temperaturi,

 održavanje navedenih uslova određeno vreme. i

Za praćenje procesa treba koristiti i temperaturu i pritisak. Pisač temperature treba

da bude nezavisan od kontrolera, i treba da postoji nezavisni indikator temperature, sa
koga se očitavanje rutinski proverava u poredenju sa pisačem grafikona u toku perioda
sterilizacije. Za sterilizatore koji imaju odvod na dnu komore takođe mora biti potrebno
beleženje temperature u ovoj poziciji tokom celog trajanja sterilizacije. Kada je vakuum
faza deo ciklusa, treba često vršiti testove curenja na komori.

Artikle koje treba sterilisati, osim proizvoda u hermetički zatvorenoj ambalaži, treba
umotati u materijal koji omogućuje eliminaciju vazduha i prodiranje pare, ali koji
sprečava ponovnu kontaminaciju posle sterilizacije. Svi delovi punjenja treba da budu u

9
dodiru sa zasićenom vodenom parom na potrebnoj temperaturi u toku potrebnog
vremenskog perioda.

3. ENVIROMENT (OKOLINA) STERILNE PROIZVODNJE

Enviroment (okolina) u čistim sobama imaju niži nivo kontaminacije u poređenju

sa nekontrolisanim zonama. Enviroment uključuje ne samo vazduh u čistim sobatna
nego i:

 izložene površine,

 osoblje,

 materijale koji se upotrebljavaju pri punjenju.

Svaka od ovih stavki predstavlja poseban problem kada pokušavamo da merimo

nivo mikrobiološke ili čestične kontaminacije.

3.1. Metode mikrobiološkog praćenja

3.1.1. Mikrobiološko praćenje vazduha

Bakterija ne putuje sama kroz vazduh, a ukoliko se veže za česticu (obično

prečnika 10 — 20 mikrona) može kontaminirati proizvod vazdušnim putem. U slučaju
lebdećih čestica, kao što su čestice prašine ili perut sa kože, koje mogu da vežu za
sebe hiljadu ili više milcrobioloških ćelija, kolonije izolovane iz uzorka vazduha ne
moraju neophodno da odražavaju stvarnu mikrobiološku populaciju uzorkovanog
vazduha. Lebdeća mikrobiološka populacija.se obično izdražava preko CFU što
predstavlja broj formiranih kolonija po jedinici uzorkovanog vazduha.

Postoje dve metode uzorkovanja vazduha koje se principijelno razlikuju:

 aktivno (uzorkovači vazduha),

 pasivno (Petrijeve šolje).

3.1.2. Uzorkovanje vazduha preko Petrijevih šolja

Kada se Petrijeva šolja napuni sa odgovarajućim medijumom, zatim izloži u

atmosferu čiste sobe, čestice i za njih vezane bakterije taložiće se na ploču.

10
 3.1.3. Mikrobiološko praćenje izloženih površina

U svrhu mikrobiološkog praćenja površine se najčešće uzorkuju pomoću Rodak

ploča. Ove ploče su pripremljene na takav način da imaju ispupčenu površinu koja
olakšava pritiskanje medijuma za uzorkovanje (agara) na površinu koja se ispituje.

Ovaj metod se može iskoristiti za uzorkovanje svih površina uključujući i prste na

rukama. Međutim, treba istaći da će na površinama uzorkovanim na ovaj način zaostati
male količine medijuma za uzorkovanje, koji može pospešiti razmnožavanje prisutnih
bilo kojih mikroorganizama na ovim površinama.

Tako da je u ovoj situaciji po završenom uzorkovanju neophodno na ovim

površinama obaviti čišćenje i dezinfekciju odgovarajućim sredstvima.

4. RASTVARAČI ZA INJEKCIJE

Injekcije su rastvori, suspenzije ili emulzije lekovitih supstanci, bez ili uz dodatak
pomoćnih materija u pogodnom, fiziološki indiferentnom rastvaraču, a pakuju se u
sterilne ampule ili flašice.

Nevodeni rastvarači upotrebljavaju se za izradu injekcionih rastvora kada je

lekovita supstanca nestabilna u vodenom rastvom ili se pri dužem stajanju razara.
Organski rastvarači koji se mešaju sa vodom upotrebljavaju se kao korastvarači za
vodene injekcije onih lekovitih supstanci koje se teško rastvaraju u vodi.

Masna ulja — Biljna masna ulja: koja se upotrebljavaju kao rastvarači za

injekcije moraju da budu fiziološki indiferentna i da se dobro podnose. ,Injekcije gde je
rastvarač biljno ulje smeju se aplikovati samo intramuskalarno, jer se ne mešaju sa
krvnim serumom. Intramuskularne uljane injekcije su najčešće bolne. Masna ulja ne
samo da se upotrebljavaju za supstance koje se ne rastvaraju u vodi, već i za
usporavanje resorpcije Ieka i duže dejstvo leka. Lekovita supstanca je rasvorena ili
suspendovana u masnom biljnom ulju.

Alkohol etanol, benzil alkohol, glicerol se upotrebljavaju kao korastvarači,

odnosno su rastvarači, da bi se povećala rastvorljivost u vodi, teško rastvornih
supstanci.

11
 Estri jednovalentnih alkohola mogu biti nešto viskozniji od masnih ulja, zbog
toga su takve injekcije bolnije od uljanih injekcija. Oni su konstantnih sastava i
neočvršćavaju na nižim temperaturama kao biljna ulja.

Od estara viših masnih kiselina sa monohidroksilnim alkoholima najviše se

upotrebljava etiloleat. Etiloleat reaguje sa plastičnim masama, lako podleže oksidaciji
zbog prisustva ostataka oleinske kiseline. Ampule sa takvim rastvorima moraju se
zaštititi od uticaja svetlosti.

Takođe se upotrebljava i izopropil-miristat, koji ima niži viskozitet od etiloleata,

ali nije oksidabilan. Upotrebljava se za rastvaranje steroidnih hormona i njihovih estara
uz dodatak određene količine etanola, čime se povećava rastvorljivost.

Injekcioni rastvori se najčešće izrađuju sa vodom iako ona nije univerzalni

rastvarač, ali je fiziološki potpuno indiferentna i predstavlja normalan sastojak
organizma. Za izradu injekcionih rastvora sme se upotrebiti samo ona voda koja
odgovara propisu za "Aqua pro injectione", odnosno sterilna i apirogena voda, čiji se
Ph kreće od 5,0-7,0.

4.1. Voda za injekcije

Dobija se destilacijom ili demineralizacijom vode za piće. Prečišćena voda mora

da odgovara propisu Farmakopeje za "ispitivanje stepena čistoće". Voda za piće, koja
se upotrebljava kao sirovina za izradu AQUA PURIFICATA mora da odgovara propisu
za vodu za piće po Pravilniku o životnom namirnicama. Voda je najrasprostranjenija
materija u prirodi. Voda ne sme da sadrži veće količine Fe i Mn, niti da bude suviše
tvrda. Tvrdoća vode se javlja kao posledica prisustva neorganskih soli Ca i Mg.

Ona može biti prolazna i stalna. Prolazna tvrdoća potiče od prisutnih

bikarbonskih soli Ca i Mg, koja se otklanja kuvanjem. Stalna tvrdoća je izazvana solima
sulfata, hlorida, nitrata i kuvanjem se ne može ukloniti.

Pri dobijanju AQUE PURIFICATA-destilacijom, destilacioni aparat mora da bude

izgrađen od neutralnog stakla, a najbolji kvalitet vode je iz destilacionog suda od
kvarcnog stakla.

Aparatura za dobijanje većih količina prečišćene vode mora da bude izrađena od

plemenitog nerđajućeg čelika, dok su destilacione aparature od bakra nepoželjne. Ako
su ipak u upotrebi moraju biti dobro kalorisani ili posrebreni. Svaki destilacioni aparat se
sastoji:

 uparivača (gde se vrši zagrevanje vode koja se destiliše),

12
  hladnjaka,

 prijemnika.

Neke aparature imaju i posebne dodatke koji su smešteni između uparivača i

hladnjaka. Oni sprečavaju da sitne kapljice vode, koja je povučena parom, prelaze u
destilat čime se sprečava povećanje suvog ostatka.

Voda se pomoću pumpi dovodi u aparat, zagreva se vodenom parom od 2,5 At.
pH vode iz destilacionog aparata je 5,9-6,6 i kao takva odvodi se u rezervoare
kapaciteta 3000 litara gde se čuva.

Pri samoj destilaciji CO2 delimično prelazi u destilat, a jednim delom ga dobijena
destilovana voda vrlo brzo apsorbuje iz vazduha.

Uklanjanje CO2 iz destilovane vode se može vršiti:

1. Kuvanjem vode 1-10 minuta na 100°C, a zatim se puni u boce ili ampule koje
se moraju hermetički zatvoriti,

2. Provođenjem struje vazduha, koji je prethodno propušten kroz 40% rastvor

NaOH.

Prisustvo CO2 utiče na promenu pH vrednosti destilovane vode. Voda koja u sebi
nema CO2 ima pH = 7. Farmakopeja dozvoljava da se pH vrednost AQUA
PURIFICATA-kreće od 5 - 7, jer uvek postoji mogućnost apsorpcije CO 2 iz vazduha.

Kontrola se vrši na 50 ml vode, doda se 2,5 % H 2SO4 i 0,1 % KMnO4, kuva se 5

min. i mora biti ljubičasta.

Pored CO2, prisutan je i kiseonik. On može izazvati niz promena u preparatu, pa

se uklanja barbotiranjem.

AQUA PURICATA se može dobiti i demineralizacijom vode za piće. Za izradu

demineralizovane vode koriste se jonski izmenjivači.

Izmenjivači jona su organske ili neorganske supstance koje služe za dobijanje

prečišćene vode. Kao jonski izmenjivači najviše se koriste organske smole koje su
nerastvorne u vodi i sadrže više aktivnih jonskih grupa. Prema tome koje aktivne jonske
grupe sadrže dele se na anjonske i katjonske. Prema sposobnosti jonske izmene dele
se na slabe i jake anjonske i katjonske jonske izmenjivače.

13
 Kao katjonski izmenjivači koriste se materije, koje kao aktivne grupe sadrže
radikale kiselog karaktera: - SO3H, -COOH, -OH (iz fenola) i dr. koje su sposobne da
natrijumove i vodonikove jone zamene drugim katjonima iz rastvora.

Anjonski izmenjivači imaju sposobnost da anjone iz svoje strukture zamenjuju

anjonoma iz rastvora. Materije koje se koriste kao izmenjivač anjona su organska
jedinjenja i svi su oni različiti tipovi organskih sintetičkih smola sa baznim funkcionalnim
grupama. Anjonske smole su hemijski manje otporne od katjonskih. Smole se dobijaju
polimerizacijom ili kondenzacijom iz polioksifenola sa formaldehidom ili polistirolom.
Jonski izmenjivači se nakon upotrebe moraju regenerisati.

Katjonski se regenerišu (H 2 SO 4 , HCI), anjonski, bazama (NaOH,Na 2 CO 3 ).

4.1.1. Demineralizacija vode

U praksi se demineralizovana voda dobija propuštanjem vode kroz stub sa

katjonskim izmenjivačem, a zatim kroz stub sa anjonskim izmenjivačem. U stub sa
katjonskim izmenjivačem, oduzimaju se vodi katjoni Ca, Mg, Na. Voda koja izlazi sadrži
samo anjone i odlazi udrugi stub sa anjonskim izmenjivačem. On vezuje anjone i iz
stuba izlazi demineralizovana voda. Takođe demineralizacija se može izvršiti
propuštanjem vode kroz stub u kome je postavljen sloj katjona, a iznad sloj anjona, ili se
obe vrste podele u četiri sloja. Najčistija demineralizovana voda se dobija ako su oni
izmešani.

Pored osnovne anjonske i katjonske kolone u aparaturi za demineralizaciju vode

postoji i posebna kolona sa jakim organskim izmenjivačem čija je svrha uklanjanje CO 2.
Farmakopeja koja posebno propisuju demineralizovanu vodu, zahteva da ona po
kvalitetu mora da odgovara propisu za destilovanu vodu.

4.1.2. Aqua pro injectione — voda za injekcije

Dobija se destilacijom sveže prečišćene vode, u prikladnom aparatu, a zatim

sterilizacijom u autoklavu. Sveže predestilisana Agua Purificata se može odmah
upotrebiti i ako nije izvršena sterilizacija, jer odgovara zahtevima za vodu za injekcije.
Ako se odmah ne upotrebi mora da se steriliše ili da se čuva pod određenim uslovima u
manjim količinama u frižideru kraći vremenski period, a u većim količinama u
specijalnirn uređajima na 80°C.

14
 Slika 1. Destilacioni aparat

Za omekšivanje vode, odnosno, uklanjanje rastvorenih soli najčešće se

upotrebljava Na-alumosilikat poznat pod imenom zeolit ili permutit.

Proces omekšavanja vode se zasniva na jonskoj izmeni. Permutit otpušta Na —

jone i vezuje Mg i Ca jone u vidu silikatnog kompleksa. Kada se permutit zasiti mora se
regenerisati sa NaCl. Omekšana voda se upotrebljava za pranje i napajanje kotlova i
drugih uređaja da se ne bi stvarao kamenac.

Pirogenost injekcionih rastvora je poseban problem koji se mora rešiti, jer takvi
rastvori moraju da budu strogo apirogeni. Ako se ne upotrebi voda koja nakon destilacije
nije u što kraćem vremenskom intervalu sterilisana dolazi do razvoja bakterija i prisustva
pirogena, zbog toga se one moraju što brže sterilisati.

Pirogeni se razaraju delovanjem alkalija, kiselina, hlora, oksidacionim

sredstvima.

pH vode za injekcije treba da je od 5-7. Kisela reakcija destilovane vode potiče

od apsorbovanog uglje- dioksida pri destilaciji, tako da i sveže destilovana voda blago
kiselo reaguje. Uklanjanje ugljen -dioksida iz destilovane vode može se izvesti
kuvanjem 3-10 minuta, ako je količina vode 100-1000ml. pH vrednost takve vode je oko
6,8. Voda vrlo lako apsorbuje CO 2, zbog toga se čuva u staklenim sudovima sa
šlifovnim zatvaračem. Takođe apsorpcija vazduha, čiji je sastojak i kiseonik, može
dovesti do oksidacije nekih supstanci (adrenalin, vitamin C, neki hormoni).

5. POMOĆNE MATERIJE ZA IZRADU INJEKCIONIH RASTVORA

Od pomoćnih materija koje se upotrebljavaju za izradu injekcionih rastvora

koriste se: sredstva za izotoniziranje, puferovanje, konzervansi, antioksidansi,
emulgatori, pomoćna sredstva za povećanje rastvorljivosti itd.
15
 Farmakopeja zahteva da stabilizatori, konzervansi, emulgatori i druge pomoćne
materije, koje se pri izradi injekcija upotrebljavaju, moraju biti u primenjenim količinama
fiziološki indiferentne.

5.1. Sredstva za izotoniziranje

Za izotoniziranje se najčešće upotrebljava NaCl. Međutim, u nekim slučajevima

NaCl nije pogodan, pa se umesto njega koriste druge supstance: glukoza, fruktoza,
invertni šećer, manit. Izotoniziranje sa NaCl nije poželjno kod intraspinalnih injekcija jer
iritira.

Puferi — Koncentracija jona vodonika u injekcionim . rastvorima, poželjno je da

bude pnbližna koncentraciji u krvnom serumu, odnosno pH = 7,3 — 7,5, međutim u
takvom alkalnom rastvoru došlo bi do taloženja, do hidrolitičke degradacije.

Pri aplikaciji manjih količina rastvora, koji nisu izotonični sa krvnim serumom,
puferi krvi vrlo brzo regulišu promenu pH vrednosti. Ako je rastvor jako alkalan ili kiseo
intravenske inj++ekcije se moraju davati vrlo lagano, tako da ne dolazi do oštećenja čak
ni ako se pH vrednost rastvora kreće od 3,0 — 10,5 dok kod intramuskularne injekcije
između 3,5 — 9,5 jer odmah stupaju u dejstvo pufer sistemi krvi i telesne tečnosti.

Od pufer sistema za regulaciju pH vrednosti injekcija, najčešće se upotrebljava

fosfatni, koji je fiziološki podnošljiv.

5.2. Sredstva za konzervisanje

Vodeni rastvori su pogodan medijum za razvoj mikroorganizama, zbog toga se

rastvorima koji treba da su sterilni, a rade se sa manje sigurnim metodama sterilizacije,
dodaju sredstva koja sprečavaju razvoj mikroorganizama.

Konzervansi se dodaju kada je to dopušteno, odnosno propisano: kod injekcionih

rastvora koji se sterilišu u struji vodene pare ili u ključaloj vodi na 100°C, bakteriološkom
filtracijom ili se izrađuju kod aseptičnim uslovima, da bi se sprečilo razmnožavanje i rast
mikroorganizama, odnosno da se očuva sterilnost preparata. Konzervansi se dodaju
preparatima koji se izdaju kao višedozna pakovanja. Konzervansi se upotrebljavaju u
vrlo malim količinama u injekcionim rastvorima. Zabranjuje se upotreba konzervansa
kod preparata čija je pojedinačna doza veća od 10ml, injekcija koje se aplikuju u
centralni kanal kičmene moždine, ventrikule mozga, koštanu srž, grudnu kost, očne

16
šupljine i šupljine globova. Jedan od prvih upotrebljenih konzervansa je fenol C 6H5OH .
On se i danas koristi za konzervisanje seruma i vakcina u koncentraciji od 0,3 - 0,5%.

Najčešće se upotrebljavaju estri: Nipagin (metil estar p — oksibenzoevekiseline)

i Nipasol (propil estar p-oksibenzoeve kiseline). Estri pre svega deluju na gljivice,
bakterije i ispoljavaju svoje dejstvo na običnoj temperaturi ubijajući vegetativne oblike,
dok spore tek uz zagrevanje na 100°C. Osim Nipagina i Nipasola u prometu se nalaze i
alkil estri p-oksibenzoeve kiseline: butil i amil-estri, koji imaju jače antiseptično delovanje.

Za konzervisanje injekcija koristi se i hloretan, trihlorizobutanol, u koncentraciji od

0,5-0,8%, koji ubija vegetativne oblike patogenih bakterija dok ne deluju na spore.

5.3. Antioksidansi

Supstance koje sprečavaju oksidaciju nazivaju se antioksidansi.

Uklanjanje vazduha i kiseonika iz vode i vodenih rastvora može se izvesti

uvođenjem indiferentnog gasa, najčešće ugljen-dioksida ili azota. Nekada se to može
isto postići kuvanjem nekoliko minuta, ali voda vrlo lako ponovo apsorbuje vazduh i
zbog toga se injekcioni rastvori moraju odmah nakon uklanjanja kiseonika zatvoriti u
ampule ili boce.Uvođenje ugljen-dioksida nije poželjno kod rastvora koji su osetljivi na
kiselu reakciju, a ni u krvni serum, zbog toga se ugljen-dioksid upotrebljava za punjenje
ampula samo u volumenu 1-2ml.

5.4. Ispitivanje supstanci

Materije iz kojih se izrađuju injekcije moraju da budu izvanrednog kvaliteta,

velikog stepena hemijske čistoće, sterilne i apirogene. Supstance se moraju čuvati u
dobro zatvorenim sudovima, zaštićeni od svetlosti, vlage i prašine, ako su sterilne,
moraju da budu hermetički zatvorene, da bi im se očuvala sterilnost.

Supstance koje se koriste za izradu injekcionih rastvora ispituju se hemijskim,

biološkim i bakteriološkim metodama.

Hemijskai i biološka ispitivanja vrše se, prema propisima Farmakopeje u

pojedinim monografijama, a ako ne propisuje, ispitivanje se izvodi nekum drugim
pogodnim postupkom.

6. Posude i zatvarači za injekcione rastvore

17
 6.1. Ambalažni materijal

Farmakopeja propisuje da se injekcije pune, ako nije drukčije propisano u

staklene ampule ili bočice od neutralnog, ne obojenog i prozirnog stakla. Staklo mora da
odgovara propisu za "ispitivanje staklenih posuda za izdavanje lekova". Moraju trajno
da obezbede sterilnost preparata, da ne utiču na kvalitet preparata, odnosno na
stabilnost i dejstvo leka i ne smeju da unesu pirogene materije u rastvor.

Danas se izrađuju ampule različitog oblika i veličine u zavisnosti od namene injekcionog

rastvora. Najčešće se koriste ampule od 1-25ml ali i veće. Ampule su jednodozna
pakovanja injekcionih rastvora, najčešće cilindričnog oblika sa ravnim dnom i izduženim
delom, vratom-grlom, koji se posle punjenja zatvara. Mogu biti i sa dva izdužena dela,
da se zatvaraju na oba kraja.

Specijalne vrste ampula koje prema svom obliku i načinu upotrebe imaju i
posebne nazive:

Carpule — karpule su ampule u obliku cevčica sa oba kraja zatvorene

specijalnim gumenim zatvaračem. Pri upotrebi se prednji zatvarač probode injekcionom
iglom, posebnim uređajem sličnim brizgalici, donji gumeni čep se potiskuje kroz cevčicu
i time potiskuje tečnost kroz iglu. Preimućstvo ovih ampula je da brizgalice ne moraju da
budu sterilne. Moderniji oblik karpula predstavljaju "špric ampule", koje se izrađuju od
stakla ili plastične materije. Sterilna igla se nalazi na jednom kraju na cilindričnom delu i
zaštićena je staklenom navlakom (kapicom), koja pri aplikaciji služi kao klip koji će
potiskivati rastvor. Na donjem delu ampule nalazi se gumeni zatvarač, koji je tako
podešen da pod dejstvom klipa (kapice) ulazi u cilindar i potiskuje rastvor. Aplikacija je
na ovaj način vrlo jednostavna, ne mora se sterilisati igla, špric i klip.

Serile — predstavljaju kombinaciju ampula i injekcionih kanala, a sadrže

najčešće serume ili vakcine. Punjene su indiferentnim gasom pod pritiskom. Serile su
snabdevene sterilnom iglom preko koje se nalazi kapica, koja je zatopljena i štiti
injekcionu iglu. Pri aplikaciji preseče se staklena kapica i regulisanjem preko ventila
automatski ubrizgava injekcioni rastvor.

Venile — se upotrebljavaju za uzimanje krvi iz vena. Snabdevene su na gornjem

kraju iglom, koja je zaštićena kapicom, u cilindričnom delu ampule vlada srednji vakum,
dok se uzimanje krvi iz vene reguliše preko gumenog ventila. Venile mogu da sadrže i
rastvore sa sredstvima za konzervisanje krvi.

Gotule — su jedna vrsta špric ampule. Imaju širi diskoidan deo i snabdevene su
zaštićenom sterilnom iglom koja je fiksirana preko jednog zavrtnja. Rastvor se
automatski ubrizgava pritiskom na diskoidan deo ampule. Izrađuju se od pogodnih
plastičnih materija. Postoje i posebne vrste ampula, koje izgledaju kao da su
18
sastavljene dve ampule preko produženog dela (vrata ampule). U jednom cilindričnom
delu nalazi se suva supstanca, a u drugom rastvarač. Ova dva dela ampule odvojeni
su umetkom od legure sa niskom tačkom topljenja.

Pri upotrebi umetak legure sa blagim zagrejavanjem otopi se, tečnost prodire u deo
ampule gde se nalazi suva supstanca, u kome obično vlada vakuum. Umesto legure,
kod nekih ampula se nalazi štapić, koji se pre upotrebe izvlači. Na sličan način se
izrađuju i bočice, koje su takođe spojene preko otvora i dva dela su odvojena metalnom
legurom. Bočice se upotrebljavaju za pakovanje nekih injekcionih rastvora, infundibilija,
injekcionih suspenzija, za pakovanje lekovitih preparata u obliku praška, čiji vodeni
rastvori nisu stabilni i koji se pripremaju neposredno pred aplikaciju. Veličina bočica se
kreće od lml do 2 litre, najčešće se upotrebljavaju od 2, 5, 10, 50 i 100ml i zatvaraju se
gumenim zatvaračem.

Materijal za izradu posuda u koje se pune injekcioni rastvori

Posebna pažnja mora da se obrati na materijal za izradu ampula, bočica i

ostalog ambalažnog materijala. Materijal mora biti takav, da obezbeđuje trajnu sterilnost
preparata, da ne postoji mogućnost da se njime unesu pirogene materije u preparat, da
ne utiče na stabilnost leka, odnosno da je kompatibilan sa Iekom i rastvaračem. Pri
izboru ambalažnog materijala moraju se prethodno ispitati fizičko-hemijske osobine
materijala koji se upotrebljava za pakovanje injekcionih rastvora. lnjekcioni rastvori se
pune u ampule i bočice od stakla ili plastike, a bočice se zatvaraju gumenim
zatvaračem.

Staklo je ambalažni materijal naročito pogodan zbog svoje tvrdoće, providnosti,

izdržljivosti, otpornosti prema fizičkim i hemijskim uticajima, ne dozvoljava difuziju
gasova, lako se čisti, pere i steriliše suvom toplotom.' Staklo nije potpuno hemijski
indiferentno. Između njega i materijala koji se u njemu čuva može da dođe do reakcije,
koja dovodi do neželjenih promena supstanci.

Staklo predstavlja amorfnu, prehlađenu smešu silikata, alkalnih, zemnoalkalnih i drugih

metala.

19
 Staklo može sa sadrži i bornu kiselinu, boraks, cink, olovo, barijum, koji daju
staklu određenu čvrstinu. Sa farmaceutsko-tehnološkog aspekta, važna je osobina
stakla, da staklo u kontaktu sa vodom otpušta alkalije, odnosno utiče na promenu pH
vrednosti. Staklo može sa sadrži i bornu kiselinu, boraks, cink, olovo, barijum, koji daju
staklu određenu čvrstinu. Sa farmaceutsko-tehnološkog aspekta, važna je osobina
stakla, da staklo u kontaktu sa vodom otpušta alkalije, odnosno utiče na promenu pH
vrednosti,

Nesilikonizirane bočice se pune sa 1,3-1,5m1 suspenzije potpuno

automatski.penicilina, da bi se osiguralo uzimanje lml suspenzije, a silikonizirane bočice
sa samo 1,08ml. U drugim slučajevima dolazi do uštede od 717%, što zavisi od veličine
posude.

Silikoniziranje ampula i bočica danas se obavlja automatski sa vodenim

silikonskim emulzijama uz zagrevanje na oko 240°C do 300°C. Može se izvesti i sa
rastvorima silikona u organskim rastvaračima. Tehnika silikoniziranja je dostigla visok
stepen savršenosti i obavlja se u procesu pripreme ampula i bočica za punjenje, uz
istovremenu sterilizaciju.

6.2. Zatvarači za boce i bočice

Za zatvaranje boca za lekovite preparate upotrebljavaju se zatvarači od

elastičnog toplo vulkanizovanog prirodnog kaučuka. Za zatvaranje boca za krv, derivate
krvi, destilovanu vodu za injekcije, koloidne rastvore za infuzije, antikoagulacione
rastvore upotrebljavaju se zatvarači od gume najboljeg kvaliteta, koji ne smeju da se
lepe, niti da otpuštaju bilo kakve supstance u koncentracijama koje bi bile štetne za
ljudski organizam ili koje bi sprečile razvoj bakterija.

Materijal za zatvarače mora da bude što je moguće veće čistoće, velike hemijske
otpornosti, da je stabilan na temperaturi sterilizacije, velike elastičnosti i postojan pri
čuvanju.

Zbog lošeg kvaliteta zatvarača, u injekcionim rastvorima pri sterilizaciji i čuvanju

može doći do čitavog niza promena što se manifestuje promenom boje i mirisa
preparata, pojavom taloga, flokulacije pojavom reduktivnih materija, jona teških metala,
promene pH vrednosti rastvora, pojave pirogenih materija. Gumeni zatvarači mogu da
apsorbuju fenole, živina organska jedinjenja i druge antiseptike, stabilizatore i aktivne
principe.

20
 Kod uljanih rastvora i suspenzija gumeni zatvarači moraju da budu postojani
prema ulju.

Veliki nedostatak gumenih zatvarača je što su nedovoljno termostabilni, što

dovodi do lepljenja gume za zidove boce pri toplotnoj sterilizaciji, smanjenja elastičnosti
ili gubitka oblika.

Materije koje služe za izradu čepova su visokopolimerna jedinjenja, vrlo

heterogene strukture ( prirodni kaučuk, veštački kaučuk, plastične materije ).

Da bi se dobile odgovarajuće osobine zatvaračima se dodaju različite materije:

1. Katalizatori za uvođenje i ubrizgavanje polimerizacije kao katalizatori

upotrebljavaju se jedinjenja koja oslobađaju kiseonik: H 202, Na2O.

2. Inhibitori katalizatora da bi se polimerizacija zaustavila, upotrebljavaju supstance

koje blokiraju katalizatore, soli olova, nikla, kobalta, cinka, gvožđa. Modifikatori da bi se
dobila čvršća ili mekša guma, koja će biti pogodna za obradu. Čađ daje čvrstinu, ZnO
elastičnost, cerezin i parafin čine gumu mekšom i zatvaraju pore.

3. Stabilizatori se dodaju da se spreči naknadna polimerizacija: hidrohinoni, pirogalol.

4. Ispunjivači se dodaju da se poveća mehanička ili hemijska otpornost, a i iz

ekonomičnih razloga: kreč, kreda, kaolin, pesak, azbest.

5. Bojene materije kao ZnO za belu boju, oksidi gvožđa za crvenu, antimon oksid za
oranž, jod za žutu, jod i hrom za zelenu, ultramarin za plavu boju. Da bi se povećao
kvalitet gumenih čepova vrši se prevlačenje zatvarača sa hidrofobnim supstancama, na
primer sa silikonima.

7. TEHNOLOŠKI PROCES OBRADE

INJEKCIONIH RASTVORA

7.1. Opšte o proizvodnji

Proizvodnja sterilnih preparata zahteva određene uslove i specijalnu tehniku. Cilj

je da se dobiju sterilni, pirogeni, stabilni i tačno dozirani preparati. Primenjeni postupak
mora da obezbedi traženi kvalitet preparata.

21
 Danas se posebno u industriji razvija sve više proces izrade sterilnih preparata
pod aseptičnim uslovima, jer se pri klasičnim postupcima ampuliranja i sterilizacije javlja
veći broj problema.

Osnovni uslovi za izradu injekcionih rastvora su:

 Sve supstance moraju biti visokog stepena čistoće, moraju biti ispitane na
sterilnost i neškodljivost.

 Za dobijanje sterilnih produkata, koji se ne mogu sterilisati toplotnim

metodama moraju se primeniti druge metode sterilizacije.

 Sav materijal koji se spolja unosi u sterilnu prostoriju mora da bude

sterilisan na odgovarajući način.

 Osoblje mora da ulazi u sterilnu prostoriju sa dezinfikovanim rukama, sa

maskom na ustima i u sterilnoj odeći.

 Prostorije u kojima se izrađuju sterilni preparati moraju biti takve da se

lako čiste i održavaju odnosno sterilišu.

 Uređaji za struju, vazduh, paru i vodu moraju da budu posebno

kontrolisani.

Vazduh koji se ubacuje u sterilnu prostoriju mora da je sterilan, da ima optimalnu

temperaturu za rad 18-24° C, relativnu vlažnost od 20-40%, u specijalnim slučajevima
može da bude niže do 10%. Vazduh u prostoriji obezbeđuje blagi nadpritisak 5-1Omm
Hg stuba, da ne bi nesterilan vazduh pri otvaranju vrata ili prozora za primanje
materijala, ušao u prostoriju. Danas su prostorije za izradu injekcionih rastvora
snabdevene klima uređajima, jer je rad u aseptičnim uslovima naporan za osoblje.

Prostorije za rad se sterilišu UV zracima, prethodno se prostorije dobro operu

rastvorima dezinfekcionih sredstava ili aerosolima sa dezinfekcionim sredstvima.
Prostorije se sterilišu preko noći. UV Iampe su raspoređene po zidovima i tavanici da bi
se ceo prostor sterilisao.

Operacije na različitim proizvodima ne treba obavljati istovremeno ili uzastopno u

istoj prostoriji, izuzev u slučaju da ne postoji opasnost od mešanja proizvoda ili
unakrsne kontaminacije.

U svakom momentu u toku procesa proizvodnje: sirovina, ambalaže (ampule),

mašine, važniji delovi opreme, a gde je pogodno i prostorije, koji se koriste treba da se
etiketiraju na takav način, u kome će stajati oznaka proizvoda ili sirovine koja se
obrađuje, njegove jačine (gde je primenjivo), i broja šarže.

22
 Mora se izbegavati kontaminacija sirovine nekog proizvoda drugom sirovinom
proizvodom. Ovaj rizik od slučajne unakrsne kontaminacije potiče od nekontrolisanog
oslobađanja prljavštine, gasova, isparenja, raspršenih čestica, ili mikroorganizama iz:

 sirovina i proizvoda u procesu,

 ostataka na opremi,

 sa odeće izvršioca.

Pre započinjanja bilo koje operacije u proizvodnji, treba preduzeti korake u cilju
obezbeđivanja da radna zona i oprema budu čisti i bez ikakvih zaostalih:

 sirovina,

 proizvoda ili ostataka proizvoda,

 dokumenata od prethodne proizvodnje a koji nisu potrebni za tekuću operaciju.

7.2. Faze rada za pripremanje injekcija

Sečenje ampula — Danas se uglavnom proizvode ampule koje su već fabrički

oblikovane tako da se ne moraju seći. Ako usled uslova rada, dimenzije vrata ne
odgovaraju, ampule se seku dijamantskom ili korundskom prizmom, pri čemu ni
najmanja čestica stakla ne sme da upadne u ampulu.

Pranje ampula i bočica — Ampule i bočice se peru rastvorima deterdženta, čime

se ostranjuju prašina, delići stakla i druge nečistoće. U industriji se koriste uređaji za
pranje koji mogu biti poluautomatski ili atomatski i različitog kapaciteta, koji peru posuđe
pod vakuumom ili pritiskom. Posuđe se mora dobro isprati običnom vodom, a zatim
destilovanom.

Sušenje i sterilizacija posuđa - Postoje razni načini sušenja u sušioniku, a

mogu se u industriji koristiti i tunelske sušnice. Sterilizator je postavljen između
prostorije za pranje i prethodnu obradu ampula i bočica i prostorije za punjenje, tako da
direktno iz sterilizatora, sterilno posuđe ulazi u prostoriju za punjenje, gde su
obezbeđeni aseptični uslovi za dalji rad.

7.3. Opis proizvodnje injekcionih rastvora

23
 Proces započinje razmeravanjem sirovine i njenim rastvaranjem u vodi za
injekcije u sudu za pripremu rastvora kapaciteta 150 litara, koji je prethodno opran i
sterilisan vodenom parom na 30 minuta na 121°C.

Celokupna količina rastvora se filtrira (uz pritisak od 0,5 ± lbar sterilno filtriranog
azota) kroz tanjirastu filtersku presu (koja je, kao i sva druga prateća oprema-
silikonska creva, prethodno sterilisana u autoklavu 121°C 30 minuta), uz korišćenje
grubog predfilterskog uloška, finog predfiltrskog uloška 1,21 µm i mikrobiološkog filtera
0,22µm . Filtrat se prihvata u sterilisane staklene boce od 25 litara koje se nalaze ispod
laminara, sve do momenta punjenja rastvora u ampule, u čistoj sobi. Po završetku
filtracije vrši se test integriteta filtera izvođenjem bubble point testa. Ukoliko filter ne
prođe test integriteta, filtracija se ponavlja uz korišćenje novih filterskih uložaka, o čemu
se ostavlja pisana informacija u proizvodnog dokumentaciji. Ovaj postupak se ponavlja
sve dok filter ne prođe test integriteta.

Po završetku pranja ampule prolaze kroz sterilizacioni tunel, gde se vrši

sterilizacija i depirogenizacija ampula (5 minuta na 300-350°C). Sterilne i apirogene
ampule kroz tunel stižu u čistu sobu, gde se vrši aseptično punjenje rastvora i zatapanje
ampula ispod laminara.

Punjenje tečnih injekcionih rastvora u ampule i bočice vrši se pomoću birete,

šprica i odgovarajućih mašina. Kod tih mašina otvorene ampule su poređane na disk
koji rotira, a rastvor se ubacuje u njih klipnim mehanizmom. Igla za punjenje mora da
bude od hrom — nikl čelika. Ampule se zatim zatapaju plamenom. Postoje razni tipovi
mašina za punjenje sa poluautomatskim i automatskim punjenjem i zatapanjem ampula.

Pri punjenju se mora voditi računa da grlo ne dođe u kontakt sa rastvorom. Neki
rastvori, suspenzije i praškovi osetljivi su na prisustvo vazduha i kiseonika. Ampule sa
takvim supstancama se pune sa inertnim gasom azotom ili ugljen-dioksidom. Za
uvođenje gasa u ampule upotrebljava se igla koja ima dva kanala, kroz jedan prolazi
rastvor, a kroz drugi se uvodi gas.

U zavisnosti od preparata ampule se pre i posle punjenja, na liniji za punjenje,

gaziraju sterilno filtriranim azotom ili ugljen- dioksidom, ili se pune bez gaziranja.

Napunjene ampule se podvrgavaju testu zatopljenose pomoću metilensko plavog

u autoklavu.

Kod terminalno sterilisanog proizvoda nakon punjenja a pre testa zatopljenosti,

vrši se sterilizacija napunjenih ampula čistom parom na 121°C 20 minuta u autoklavu.
Kapacitet autoklava po ciklusu je 70000 ampula od 1 i 2ml i 30000 ampula od 5ml.

24
 Ampule prolaze 100% vizuelnu kontrolu pod lampania ("crne tačke") kod
preparata kod kojih je to potrebno.

Ampule prolaze 100% vizuelnu kontrolu na mašinama za elektronski pregled SA

7C (tri) kapaciteta 20000 po smeni ampule od 5m1 i 25000 po smeni za ampule od 1ml
i 2ml.

7.4. Metode precesa proizvodnje

Postoje dve metode obezbedenja sterilnosti injekcionih rastvora:

 terminalna sterilizacija rastvora u zatopljenoj ampuli,

 aseptično rukovanje proizvodom u svim fazama.

Najefikasniji metod proizvodnje sterilnog injekcionog rastvora i obezbeđenja njegove

sterilnosti jeste sterilizacija rastvora u zatopljenoj ampulij Ovo bi trebao da bude metod
izbora za većinu injekcionih rastvora i ovi proizvodi se nazivaju termalno sterilisani
proizvodi. Međutim, neke injekcije ne mogu da izdrže uslove termalne sterilizacije i zbog
toga se sterilnost mora obezbediti odgovarajućom filtracijom rastvora i upotrebom
prethodno sterilisane opreme (flaša, igala ...) i ampula pod uslovima koji će minimizovati
mogućnost mikrobiološke kontaminacije. Ovi proizvodi se označavaju kao aseptično
pripremljeni proizvodi. Stepen obezbeđenja sterilnosti septičnih pripremljenih proizvoda
je manji u poređenju sa termalno sterilisanim proizvodima.

7.4.1. Proces sa termalnom sterilizacijom

Proces otpočinje pripremom rastvora rastvaranjem sirovina u vodi za injekcije i

zatim filtriranje pripremljenog rastvora da bi se uklonile u potpunosti čestice i
mikroorganizmi. Posle toga profiltriran rastvor se puni u ampule i zatapaju. Ampule su
pre toga oprane (vodom za injekcije da bi se uklonile čestice), sterilisane i
depirogenizovane. Napunjene ampule se zatapaju da bi se sprečila kontaminacija.

25
Punjenje i zatapanje se obavljaju u sterilnom bloku da bi se smanjio rizik čestične i
mikrobiološke kontaminacije proizvoda.

Napunjene i zatopljene ampule se zatim sterilišu procedurom kojom će se smanjiti broj

mikroorganizama u ampuli na prihvatljiv nivo. Posle sterilizacije ampula može se ući u
sledeće faze proizvodnje.

7.4.2. Aseptični proces

Proces otpočinje pripremom rastvora. Zatim sledi filtriranje rastvora da bi se

uklonile sve čestice i mikroorganizmi i takav rastvor možemo označiti kao sterilan.

Ovaj sterilan rastvor se zatim puni u oprane, sterilisane i depirogenizovane

ampule pod uslovima koji će minimizovati mogućnosti mikrobiološke kontaminacije
proizvoda.

Napunjene ampule se zatim zatapaju, podvrgavaju testu integriteta na

zatopljenost i zatim mogu ući u sledeće faze proizvodnje.

8. INPROCESNA KONTROLA INJEKCIJA

8.1. Kontrola mase punjenja

Zahteva se da masa punjenja ampula mora odgovarati vrednosti

propisanoj zahtevima ispitivanja u listi kontrole volumenu punjenja.

Kontrola mase punjenja sprovodi se na sledeći način: uzima se

nezatopljena ampulu sa injekcionim rastvorom i izmeri se masa ampule. Zatim
isprazni se i osuši ampula i izmeri njena masu. Masa punjenja ampule se
izračunava na sledeći način:

m=m, — m Z

gde je:

m— masa injekcionih rastvora (masa punjenja ampule) (u gr.)

m, — masa ampule sa injekcionim rastvorom (u gr.)

m 2 — masa prazne i osušene ampule (u gr.)

Rezultati ispitivanja se evidentiraju u Listi punjenja.

26
 8.2. Inspekcija 100% pregleda

Ampule za inspekciju 100% pregleda se izdvajaju u toku vizuelne kontrole

serije i vrše je osobe odgovorne na ampulnom odeljenju.

8.3. Vizuelna kontrola ampula

8.3.1. Bistrina rastvora

Zahteva se da posmatrani rastvor mora biti bistar, bez zamućenja ili

opalescencije.

Bistrina rastvora se kontroliše vizuelno, potrebno je obratiti pažnju da li je

došlo do promene boje usled prodora metilensko plavog.

Ukoliko bistrina ne odgovara takve ampule se izdvajaju kao ne

odgovarajuće.

8.3.2 Štampa na ampuli

Štampa mora biti čitka, naziv proizvoda i kontrolni broj na ampuli moraju biti
jasno utisnuti.

Štampa na ampuli se kontroliše vizuelno. Ukoliko je štampa razlivena ili

mestimično otpala tako da se ne vidi naziv preparata ili kontrolni broj ampule se
izdvajaju kao ne odgovarajuće.

8.3.3. Nivo rastvora

27
 Nivo rastvora svih posmatranih ampula mora biti jednak. Nivo rastvora se
određuje vizuelno.

Ukoliko nivo u ampuli odstupa od nivoa ostalih ampula takva ampula se

izdvaja kao neodgovarajuća.

8.3.4. Zatopljenost ampula

Zatopljenost ampula se posmatra organoleptički.

Ukoliko je var nepravilan takve ampule se odbacuju kao neodgovarajuće.

8.3.5. Prisustvo mehaničkih nečistoća u rastvoru

U rastvoru ne sme biti mehaničkih nečistoća, delića stakla, vlakana, amorfnih ili
kristalnih naslaga ili ugljenisanih čestica.

Kontrola prisustva mehaničkih nečistoća u ampulama se vrši prema propisu

definisanom u EUROPEAN PHARMACOPEA.

Kontrolu nečistoća injekcionih preparata vrši tehničar Službe osiguranja kvaliteta

golim okom na crno — beloj podlozi.

Prostorija za kontrolu mehaničkih nečistoća u rastvoru mora biti zaštićena od

direktnog dopiranja sunčevih zraka.

Zona kontrole pregleda mora biti osvetljena neonskom lampom.

Tehnika pregleda

Površina ampula mora biti čista i suva.

Ampula se unosi u zonu pregleda u položaju dno gore i posmatra na crno —

beloj pozadini, zatim laganim pokretom bez mućkanja dovodi ih u položaj dno dole i
ponovo posmatra na crno — beloj pozadini. Prilikom okretanja voditi računa da ne
dođe do formiranja mehurića vazduha.

Vreme posmatranja na crno — beloj treba da iznosi 5s na crnoj i 5s na beloj

podlozi.

Ampule u kojima se nađu mehaničke nečistoće se odbacuju kao ne

odgovarajuće.

28
 8.3.6. Prisustvo crnih tačaka u grlu i vrhu ampule

U gornjem delu i na vrhu ampule ne sme biti crnih tačaka. Kontrola ampula na
prisustvu crnih tačaka proverava se posmatranjem ampula pod lampom prema beloj
podlozi.

Ampule u kojima se nađu crne tačke se odbacuju kao ne odgovarajuće.

8.3.7. Visina ampule

Visina ampule propisana je standardom DIN 58 377.

Tabela 2.

Zapremina ampula (ml) Deklarisana visina ampula ± 2 (mm)

1 47

2 57

3 62

5 68

10 87

Ampule čija je visina veća ili manja od deklarisane se odbacuju kao ne

odgovarajuće.

8.3.8. Spoljni izgled ampule

Na staklu ne sme biti pukotina, nečistoća ili bilo kakvih drugih deformiteta u
staklu, takođe na njima ne sme biti tragova nečistoća koji se mogu ukloniti pranjem.

Ampule koje imaju sve navedene nedostatke u svom spoljašnjem izgledu se

odbacuju kao neodgovarajuće.

Nakon inspekcije 100% pregleda vrši se klasifikacija defekata.

29
 Defekti i klasifikacija defekata:

 Ne tolerantni defekti AQL 0,025 ( pomešani preparati -različita boja štampe)

 Kritični defekti AQL 0,65 ( loše zatapanje, naprsline u zidu, prisustvo stranih čestica,
crne tačke u gornjem delu i vrhu ampule)

 Veći defekti AQL 1,0 (nečistoće na unutrašnjem delu zida, punjenje van tolerancije)

 Manji defekti AQL 4,0 ( nečistoća spolja koja se skida pranjem, loša štampa).

9. Zaključak

Svako davanje tečnosti koje zaobilazi probavni takt, bilo da je intraverzno,

intramuskularno ili subkutano, označava se kao parenteralna primena.

Danas je tehnika primenjivanja injekcionih rastvora postigla visok stepen

savršenstva, tako da se pružaju velike mogućnosti različitih načina aplikacija.

Prema mestu aplikacije injekcije se dele:

1. Intravenske

2. Subkutane

3. Intratermalne

4. Intramuskularne

5. Intralumbalne

Sa obzirom na značajnost primene injekcionih rastvora, kao i na put

aplikacije (direktno u krvotok), veoma je važno pri proizvodnji istih obratiti pažnju
na sledeće:

 Sama proizvodnja injekcionih rastvora je jedan strogo definisan tehnološki proces i

potrebno je pridržavati se svih njegovih zahteva,

 Stepeni provere sterilnosti kao i pirogenosti samog procesa proizvodnje su tačno

definisani na kritičnim mestima proizvodnje i potrebno je bezuslovno pridržavati ih
se,

 Veoma važan segment u proizvodnji injekcionih rastvora je proces prerade vode i

dovođenja iste na nivo vode za injekcione rastvore, sa poštovanjem svih zahteva i
granica vode za injekcije.
30
 10. Literatura

1. Stupar M. Praktikum iz farmaceutse tehnologije 2, Agencija “ Praktikum”, Beograd,

1992.

2. Tomić D. Farmakoterapija, Medicinska knjiga, Beograd, 1986.

3. Štivić I. Parenteralne otopine, Pliva, Zagreb, 1987.

31