PERFILES DE MEDICAMENTOS, Rev Farmacol Terap (Lima) 6 (1-2), 1999 PERFIL FARMACOLOGICO DEL SILDENAFIL* Pedro P. ALVAREZ FALCONI ' Profesor Principal de Farmacologia y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional F. Villarreal. EI SILDENAFIL" continia generando expectativas Por sus posibilidades farmacodinamicas y terapéuti- cas en la disfuncién eréctil (DE), un tépico pobremen- te reconocido en el pasado debido al tabu en su com- prensién y a la percepcion errénea de su significado médico. Se admite ia alta prevalencia de DE en todas las edades afectando adversamente la calidad de vida, asociéndose con frecuencia a depresién, incremento de la ansiedad y disminucién de la estima en los pa- cientes afectados. E! siguiente es un perfil basico que incluye trabajos olinicos del farmaco original e infor- maci6n que puede contribuir al mejor manejo médico. CARACTERISTICAS QUIMICAS I-1H-pirazolo[4,3-d)pirimidin- etoxifenil] sulfonill-4-metilpiperazina citrato. Es un pol- vo blanco cristalino con solubilidad de 3,5 mg/mL en agua y peso molecular de 666,7 (Figura 1). Figura 1. Férmula del citrato de Sildenafil. MECANISMO DE ACCION El Sildenafil* es un inhibidor selectivo de la isoenzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDES), una de las 7 isoenzimas de fosfodiesterasa que se han identificado (PDEs 1, 2, 3, 4, 5,6 y 7). Las enzimas catalizan reacciones, esto es modi can la velocidad de la reaccién sin ser consumidas y sin liberaciones bruscas de energia. Isoenzimas son formas moleculares estructuralmente distintas de una enzima, responsables de catalizar ia misma reaccién. La enzima fosfodiesterasa (PDE) es inhibida inespecificamente por drogas como Teofllina, que inhibe varias isoenzimas de la PDE, entre otras ac- ciones (Vassallo, Mayo Clin Proc, 1998). En los ahos, ‘80, se identificaron inhibidores especificos para las, isoenzimas de la PDE y su distribucién celular. El musculo cardiaco contiene todas las isoenzimas de la PDE, en especial la PDES involucrada en el control de la contractilidad cardiaca. La PDE6 en la retina in- terviene en discriminar colores. Sildenafil es un in- hibidor selectivo para la PDES casi 4,000 veces més que para la PDE3, casi 10 veces mas que para la PDE6 lo que explicaria las anormalidades de ta vision del color descritas con dosis altas. La especificidad de un Inhibidor selectivo parece darse hasta un limite de ‘su concentracién tisular, tornandose en inespecifico al afectar otras isoenzimas si se da en dosis mayores, La isoenzima PDES (inhibida selectivamente por Sildenafil*) predomina en los cuerpos caver- nosos humanos, su funcién es degradar selecti- vamente la GMPe (guanosina monofosfato ci- elica) de ese tejido, Esta GMPe relaja el miscu- lo liso de esa estructura, antes y durante el coito, afin que inicie y mantenga la erecci6n fisiol6gi- ca del pene por la ingurgitacin sanguinea. La excitacién sexual aumenta la actividad de los nervios parasimpaticos sactos (nervios erigentes) que inervan las arterias del tejido erécti,liberando el neu- rotransmisor Acetilcolina que produce relajacion mus- cular lisa y subsecuente atlujo de sangre a los espa- cios vasculares, el pene se agranda y entra en erec- cién. La sangre queda en ef tejido eréetil (cuerpos ca- vernosos y esponjoso), de consistencia esponjosa por los espacios vasculares originados de arterias con pa- redes musculares gruesas. La ereccién es un meca- nismo autonémico parasimpatico. La eyaculacién es un mecanismo simpaltico, se libera Noradrenalina que constrife las arterias del tejido eréctil, la sangre drena lentamente y vuelve el estado flaccido del pene. El Sildenafil al inhibir selectivamente la PDES evita quela GMPe sea degradada répida- mente, permitiendo que se acumule para que su efecto relajante sobre el miisculo liso de los cuer- pos cavernosos promueva una ereccién intensa y prolongada. Como es una accién local dosis- dependiente en los cuerpos cavernosos humanos, a mayor dosis de Sildenafil* el efecto se incre- memtard y prolongard por haber mas GMPe dis- ponible para la relajacién. Pero hay un limite, dosis mayores a las terapéuticas podrian inhibir otras isoenzimas de PDE y no ser mds eficaces. * Sildenafil es VIAGRA, comprimidos de 25, 50 y 100 mg, Marca Registrada por PFIZER Ine.Rev Farmaco! Terap (Lima) 6 (1-2), 1999 La GMPc (GMP-ciclco) es un mononuclestido ori- Gare —— > anacrivo (gvamosina (guanosina monofosfato (GMP) tnifostato) —cilico) RELAJA MUSCULO LISO DE CUERPOS CAVERNOSOS: INGURGITACION (ERECCION) Figura 2. Mecanismo de aceién del Sildenafil en cuer- pos cavernosos humanos, LIBERACION Y ABSORCION Sildenafil* se administra por via oral, se fibera fa- cilmente y se absorbe rapidamente en ayunas. Alcan- za concentraciones plasmaticas maximas en 30 a 120 minutos (promedio 60 min). Su ingesta con alimentos de alto contenido graso reduce la absorcién en 29%, DISTRIBUCION, DURACION DE EFECTO. Sildenatil”y su principal metabolite (activo in vitro 0150% del Sildenafil) croulanligados a proteinas plas- maticas en 96%, El volumen de distribuciGn de 105 L indieg ingreso tsular. No se acumula en dosis vnicas diaiaé~ La vida media de ambos os 4 a 5 horas. La duracién dat efecto (ereccién) llega a 4 horas, pero disminuida comparada con el electo a las 2 horas. BIOTRANSFORMACION, EXCRECION ~. Sildenafil’ es biotransformado por el citocromo P450 (CYP459) del sistema o fraccién microsomal hepatico, en especial isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8. EI principal lugar de biotranstormacién de farmacos es el higado, en su fraccién microsomal que contiene varias familias de hemoproteinas llamadas enzimas del citocromo P450, son 12 familias y subfamilias ‘@entificadas en el humano, e). las familias 1,2 y 3 del citocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3). La subfamilia CYP3AG interviene biotransformando casi todos fos medicamentos (Cupp, Am Fam Physician, 1998) Hay enzimas del CYP450 en otros tejidos humanos, ¢j mamario (Hellmold, J Clin Endocrinol Metab, 1998) E180 % de la dosis se excreta en las deposiciones como metabaitos y 13% en orina En voluntarios de 65 afios a ma la depuracion se redujo alcanzando concentraciones plasmaticas libres 40% mas que de 18 a 45 ahos, En insuficiencia renat moderada la ciné- tica de 50 mg no se altera, en citrosis hepatica la de- Puracién se redujo a un valor en plasma 47% mayor. Rev Farmacol Terap (Lima) 6 (1-2), 1999 FARMACOLOGIA CLINICA En cuerpos cavernosos trozados de huma- nos de 48 a 64 aflos, se estudié (Boolell et al, In- tern J Inipot Res, 1996) la actividad de las isoen- zimas de la PDE. La mayor actividad hidrolitica sobre GMPe la presents 1a PDES. Sildenafil* inhibié completamente la actividad hidrolitica de PDES sobre GMPe. Sildenafil* presenté selec- tividad 70 veces mas para PDES que para otras isoenzimas de las familias 1 a4 de PDE, El ven- triculo cardiaco humano contiene PDE y el miis culo esquelético PDE4, Sildenafil tuvo poco efecto sobre PDE4 y moderado sobre PDEI Esos autores, en 12 pacientes de 36 a 63 aios con DE sin causa orgénica, en un trabajo doble ciego vs placebo, estudiaron la eficacia de dosis Unicas de Sildenafil* (10, 25, 50mg) evaluada con pletismogratia del pene (RigiScan). Cada dosis fue seguida, en 30 minutos y hasta 2 horas post dosis, por estimulacion sexual visual (ESV) (videos, revistas). En todas las dosis se presente ereccién, la duracién de la rigi- dez fue mas del 60% durante la ESV, estadisticamente mas que placebo. La duracién fue mayor con 50 mg. La mayoria de pacientes que alcanzan rigidez de! 60% logran una ereccién suficiente para la penetra- cién (cépula o coito). EI inicio de la tumescencia del ene en todos fue a pocos minutos de la ESV 0 en 30, a 40 minutos post dosis del Sildenafil, que casi coin- cide al pico plasmatico. Dos pacientes con 25 mg y 2 ‘con 50 mg reportaron reacciones adversas (RAM): ce- falea leve y transitoria. No cambiaron la frecuencia del pulso, presién sanguinea ni pruebas de laboratorio, La farmacocinética de Sildenafil* se estudi6 (Muirhead e¢ al, Brit J Clin Pharmacol,1996) en voluntarios sanos, con dosis tinicas escaladas de 90, 100, 150, 200 mg. La droga se absorbi6 rapi damente después de la ingesta, alimentos con alto contenido graso disminuyeron su absorcién, re: duciendo fa concentracién en 23%. La maxima concentracién plasmatica ocurrié en I hora, la vida media fue 4 a 5 horas. El 2% de las dosis se excret6 en orina. Fue bien tolerado después de hasta 200 mg, excepto por cefalea y rubicundez. facial en dosis mayores de 90 mg. Las RAM fue- ron leves a moderadas, excepto I caso de vért go con 100 mg resuelto espontineamente. 45Rey Farmacol Terap (Lima) 6 (1-2), 1999 Goldstein et al (New Eng Jour Med, 1998) evalua- ron la eficacia y seguridad del Sildenafil” en 2 grupos de pacientes con DE. Un estudio doble ciego en 532 casos (20 a 87 afios de edad), excluyé los que tenian defecios anatémicos del pene, eyaculacién prematu- ra, lesion de médula espinal, desorden psiquidtrico ma- yor no controlado, diabetes melitus no controtada, d- cera péptica activa, abuso de alcohol o drogas, afec- ciones hepaticas, renales o hematoligicas mayores, infarto reciente del miocardio (Gitimos 6 meses), tera~ pia con nitritos. En 24 semanas el tratamiento oral fue Sildenafil* en 25, 50 6 100 mg 0 placebo, mejoran- do Ia ereccién en el 56%, 7% y 84% respectiva- mente, comparado con el 25% de fos que tomaron placebo, alcanzando y manteniendo una ereccién su- ficiente para una actividad sexual satisfactoria, Et segundo grupo de 329 pacientes (26 a 81 afios), tomaron dosis escalonadas de Sildenafil hasta 100 mg, 1 hora antes de la actividad sexual, una vez al dia. La eficacia fue evaluada sogin ol International Index of Erectile Function con preguntas como (1) ta eficacia en alcanzar una ereccién suficiente para la copula. La mejora fue del 80%, con mayor puntaje en dosis de 50 y 100 mg. El incremento de dosis mejoré Ja funcién eréctit (p< 0,001) en obtener y mantener ereccién. Con 100 mg la respuesta a (1) fue: 100% mas alto que los datos basales. En as tltimas 4 sema- nas de terapia, ol éxito fue 68% de los intentos de fograr una cépula, comparado con el 22% del placebo (p< 0,001). Las RAM, leves en ambos grupos, fueron celalea (12-30% vs. 6% el placebo) (100 mg 30%), tubicundez facial (10-27% vs 1% el placebo), dispep- sia (3-16% vs 2% el placebo), rinitis (2-11% vs 2% el placebo), disturbio visual en percibir el color (2-9% vs. 4% el placebo). Sildenafil no produjo priapismo des- pués dela terapia, ni efectos en a frecuencia cardiaca. La cefalea y rubicundez se explican por ta inhibicion de PES y débilinhibicién de PDES (efecto visual). Hay estudios de Sildenafil’, en 3,000 varones de 19.287 aiios, con DE de etiologia orgénica, psicdgena y mixta, con éxito al estimulo sexual normal. En sa- os, 100 mg no afecta los ECG, pudiendo disminu- cidn alrededor de 10 mm Hg en la presién arterial, REACCIONES ADVERSAS (RAM) Poco frecuentes: cetalea, enrojecimiento tacial, mareos, congestién nasal; dispepsia; coloracién leve y pasajera de la visién, percepcién mayor de la luz 0 visién borrosa. Las RAM son manifestaciones perjudi- ciales producidas por un medicamento, que no las desea el médico que fo rescribi6 y se presentan em- pleando dosis terapéuticas de ese medicamento; después de “la prueba del tiempo" se conocen mejor Jas RAM (Alvarez Falconi, Bol inst Nac Salud, 1986) 46 Perfil farmacolégico del Sildenafil INDICACIONES Y DOSIS Sildenafil* estd indicado en la DE de causa organica, psicégena o mixta, con exclusién de portadores de defecto anatmico del pene (angu- lacién, fibrosis cavernosa o enfermedad de Pey- ronie) 0 predispuestos al priapismo (anemia dre- panocitica, mieloma miltiple o leucemia). La dosis usual es 50 mg ingerida una hora antes de la actividad sexual. Segun la eficacia y tolerancia, la dosis puede incrementarse a 100 mg 0 reducirse a 25 mg. !gual esquema puede aplicarse con precau- Ciones si hubiera deterioro renal 0 hepatico. La fre- ‘cuencia de la dosificacién maxima es una vez al dia. PRECAUCIONES,CONTRAINDICACIONES La actividad sexual en pacientes con patologia car- diovascular puede tener cierto riesgo, un control mé- dioo previo es aconsejable. Precaver su uso en pacien- tes con retinitis pigmentosa, trastornos hemorragicos, tiloera péptica activa. No se justifican dosis mayores a 100 mg por no haber eficacia adicional, pudiendo inerementarse los eventos adversos 0 t6xicos. Contraindicado en nifios, en mujeres, en por- tadores de defecto anatémico del pene, predis- puestos al priapismo Contraindicado su uso si- multaneo con nitratos o dadores de éxido nitri- €0 porque potencian sus efectos hipotensivos. Contraindicado en hipersensibles al férmaco 0 componentes. No ha presentado efectos teratogénos experimentales, ni efectos en la motilidad 0 morfoto- gia de espermatozoides humanos con 100 mg. No a- fecta ta capacidad de manejar vehiculos 0 maquinas. INTERACCIONES, SOBREDOSIS Con el empleo concomitante de Cimetidina (800 mg) aumenta 56% las concentraciones plasmaticas del Sildenafil, porque Cimetidina seria inhibidor de la GYP3A4. Por lo mismo, aumenta la concentracién de Sildenafil empleado con Ketoconazol y Eritromicina, Hasta 800 mg las RAM fueron similares a las do- sis terapéuticas, pero su incidencia se increment6, Adoptar medidas de soporte. La didlisis renal no acele- ra su depuracion por estar muy ligado a proteinas plas- maticas y la orina no es su principal via de excrecién, PRESENTACION El Sildenafit* se presenta en comprimidos de 25 mg, de 50 mg y de 100 mg,