IX. FARMACOLOGIA INFLAMATIEI, BOLILOR REUMATICE $I BOLILOR ALERGICE Sectiunea 1. MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) $I ANTIREUMATICE SPECIFICE 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat de o serie de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie etc.). Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (din punct de vedere filogenetic), este © reactie de aparare care a evoluat, fiind esentiala pentru supravietuirea organismului in prezenta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare. In unele cazuri ins, sc&pat de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, 0 adevarata boala. Inflamatia poate fi impartité in trei faze: inflamatia acut’, rispunsul imun si inflamatia cronica: > inflamatia acuta: este raspunsul initial la agresiunea tisul: eliberarea de autacoizi (ex. histamind, serotonina, bra leucotriene) si de obicei precede declansarea raspunsului imun; > raspunsul imun: se produce atunci cand celulele imunocompetente sunt activate ca ris- puns Ja microorganisme sau substante antigenice eliberate in timpul raspunsului infla- mator acut sau cronic. Rezultatul raspunsului imun poate fi folositor organismului (de exemplu ducdnd la fagocitoza si neutralizarea microorganismelor invadatoare), dar poate fi nefavorabil dac’ duce la o inflamatie cronicd fara rezolvarea procesului lezional; > inflamatia cronica: implica eliberarea unui numar de mediatori care nu se remarcd in raspunsul acut: interleukine — 1,2 si 3, interferoni, factorul tumor necrotic 0. (TNFa), factorul de stimulare al coloniilor de granulocite — macrofage (GM-CSF) etc. Una dintre cele mai importante boli implicand acesti mediatori este poliartrita reumatoidd in care inflamatia cronica are drept rezultat durerea si distructia osului si cartilagiului articular ducdnd la invaliditate sever’, producéndu-se, de asemenea, modificari sistemice care pot duce la scurtarea vietii. Lezarea celulari asociata inflamatiei actioneazd asupra membranelor celulare producdnd eliberarea enzimelor lizozomale de catre leucocite; acidul arahidonic este eliberat din precursori si sunt sintetizati astfel variati eicosanoizi (a se vedea capitolul autacoizi). Calea ciclooxigenazei (COX) din metabolismul acidului arahidonic produce prostaglandine (PG) care au variate efecte asupra vaselor sanguine, terminatiilor nervoase si a celulelor implicate in inflamatie. Descoperirea izoformelor ciclooxigenazei (COX-1 si COX-2) a dus la conceptul ci COX-1, enzim& constitutiva, tinde si aib& o functie homeostatic’, in timp ce COX-2 este o enzima inductibila in timpul inflamatiei si tinde s& faciliteze raspunsul inflamator (Fig. IX.1). Pe aceasta baz au fost obtinuti si introdusi in terapeutica inhibitori selectivi de COX-2, in ideea c& acestia vor fi mai siguri decat inhibitorii neselectivi de COX-1, fara a-si pierde eficacitatea. Este mediata prin ina, prostaglandine,618 Farmacologie STIMULUL FIZIOLOGIC ‘STIMULUL INFLAMATOR, MACROFAGE / ALTE CELULE PLACHETE ENDOTELIU RINICHI PROTEAZE ALTI MEDIATORI | FLAMATORI INFLAMATIE Fig. IX.1. Schema edilor ce duc la generarea de prostaglandine prin COX-1 sau COX-2 (dupa Vane si Botting, 1995) Calea lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic duce la leucotriene (LT) care au un puternic efect chemotactic asupra polimorfonuclearelor, neutrofilelor, eozinofilelor si a macrofagelor producand, de asemenea, bronhoconstrictie si cresterea permeabilitatii vasculare. La locul leziunii tisulare sunt eliberate kinine, neuropeptide, histamina, precum si componente ale complementului, citokine si alte produse ale leucocitelor si plachetelor. Stimu- larea de la nivelul membranelor neutrofilului produce radicali liberi derivati ai oxigenului acti- vat. Anionul superoxid este format astfel prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce poate stimula producerea altor molecule reactive cum ar fi peroxidul de hidrogen gi radicali hidroxil. Interactiunea acestor compusi cu acidul arahidonic are ca rezultat generarea de substante chemotactice, ceea ce duce la perpetuarea procesului inflamator. 1.2. BAZE FARMACOLOGICE Clasificarea acestor medicamente se face in functie de criteriile terapeutic si chimic. A. Antinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substante care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomina efectul antiinflamator, fiind utilizate in scop antiinflamator si analgezic. Ca antireumatice au efect imediat, dar de durat’ scurté dupa intreruperea administrarii. Au actiune simptomatic — patogenica, diminuand sau inlaturand unele simptome si semne ale inflamatiei in bolile reumatice cronice, dar nemodificdnd evolutia procesului patologic. B. Antireumatice specifice: au actiune lenta fara efect antiinflamator. Se utilizeazi ca terapie ,,de baz&” sau ,.modificatoare a bolii” in poliartrita reumatoida. Efectul acestora apare dupa 2-3 luni si persist4 luni-ani dupa intreruperea administrarii, influentand unele componente patogenice si modificand evolutia procesului reumatic. Din pacate acestea pot fi mai toxite decat agentii antiinflamatori nesteroidieni. A. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generatia 1) a. Acizi carboxilici: ; - Derivati de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 619 - Derivati de acid acetic: - derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac - derivati de acizi carbociclici si heterocicli acetic metina, lonazolac, ketorolac; - Derivati de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen; - Derivati de acid fenamic (fenamati): ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofe- namic, ac. niflumic, ac. tolfenamic, etofenamat; b. Acizi enolici ~ Pirazolone: fenilbutazona; - Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam; IL. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (genera- tiaa Il-a): a. Blocante selective: meloxicam, nabumetona, etodolac, nimesulid; b. Blocante specifice (coxibe): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib. indometacina, sulindac, tol- B. Antireumatice specifice: a. Compusi de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin; b. Antimalarice de sinteza: clorochina si hidroxiclorochina; c. Derivati tiolici: penicilamina; d, Imunodepresive: metotrexatul (si alte citotoxice), ciclosporina $.a.; e. Sulfasalazina. 1.2.1. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Farmacocineticd: Diversitatea chimicé a AINS are drept consecinté o gama larga de caracteristici farmacocinetice. Desi exist& multe deosebiri in cinetica AINS acestea poseda unele proprietati generale comune. Aproape toti compusii sunt acizi organici slabi (exceptie face nabumetona care este un prodrog care este metabolizat la principiul activ acid). Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu le modifica substantial biodisponibilitatea. Cele mai multe AINS sunt metabolizate in proportie ridicati unele prin mecanisme de faz I si Il, iar altele numai prin glucuronoconjugare directa (faza Il-a). Desi excretia renala este cea mai importanta cale de eliminare, aproape toate sufera variate grade de excretie biliara si reabsorbtie (ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul tractului intestinal inferior se coreleaza cu cantitatea implicata in acest ciclu. Cea mai mare parte a AINS sunt legate in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de obicei de albumine. Unele (de ex. ibuprofen) sunt amestecuri racemice, in timp ce altele (naproxenul) se prezinta ca un singur enantiomer si putine nu prezinta un centru chiral (ex. diclofenac). Toate AINS pot fi gisite in lichidul sinovial dupa administrari repetate. Medicamentele cu perioada de injumatatire scurta persist4 in articulatii un timp mai indelungat decft poate fi prevaizut in functie de semiviata lor biologica, in timp ce medicamentele cu perioadi de injumatatire lunga dispar din lichidul sinovial cu o vitezd proportionala cu acest parametru farmacocinetic. Farmacodinai : Antiinflamatoarele nesteroidiene prezinta urmatoarele actiuni: flamatoare (relativ mai redus& fata de antiinflamatoarele steroidiene) variaza ca intensitate intre diferitele substante; - actiunea analgezica: comparabila cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului; - actiunea antipiretica (nu este utila terapeutic); - actiunea antiagreganta plachetara (prezenta la acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbu- tazona §.a.); - inhibarea contractiilor uterine (acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona); - favorizarea inchiderii canalului arterial la nou-nascut (indometacina).620 Farmacologie Mecanism de actiune: mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde: a) Diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COXx- 2) reprezinté un mecanism extrem de important. AINS clasice inhib’ ambele tipuri de ciclooxigenazi. Inhibarea COX-2 explica efectul antiinflamator, analgezic (si antipiretic), in timp ce inhibarea COX-1 explicd o serie de reactii adverse de felul lezarii mucoasei gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului. Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatorii si analgezice cu risc mai mic de reactii adverse obignuite la AINS clasice (Fig. IX. l., 1X.2.). FOSFOLIPIDE MEMBRANARE rosrounaza as «© (@iveoEORTICOm) ACID ARAHIDONIC. ENDOPEROXIZI INTERMEDIARI (HPETE) PROSTACICLINA TROMBOXAN! ACID HIDROXIARAHIDONIC an (HETE) (PGR) (TxAa, TxB2) PROSTAGLANDINE wI™. PGE2 = PGF2_—-PGDzete. Fig IX.2. Biosinteza derivatilor {dului arahidonic si interventia antiinflamatoarelor nesteroidiene si a glucocorticoizilor b) Variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune incluzand: - inhibarea activarii celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonulclearele neutrofile) cu diminuarea formarii de endoperoxi: radicali liberi); - diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele endoteliale, leucocite, plachete; - inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii; : ~reglarea down” a producerii de interleukina-1 (IL-1); - interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu; - inhibarea si a lipoxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen), $.a. Farmacotoxicologie: AINS pot provoca reactii adverse: - digestive: discomfort gastric, greturi, voma, diaree, ulcer gastro-intestinal, hemoragie digestiva, perforatie; In functie de reactiile adverse gastrointestinale serioase pe care le pot produce, AINS se pot clasifica: a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona; b) cu rise intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac; c) cu cel mai mic rise: ibuprofen.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 621 ite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic; - respiratorii: tuse, febra, eozinofilie cu infiltrate pulmonare bilaterale la alergici; - nervoase; cefalee, ameteli, tinitus, stiri confuzionale, halucinatii, tulburari auditive; - hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de deficit de glucozo- 6-fosfatdehidrogenaza), exceptional aplazie medulari, agranulocitozi, risc trombotic pentru coxibe; - hepatotoxice (rare); - retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar); - accidente severe (rareori) (sindroame: Lyell, Steven-Johnson, Reye). Farmacoterapie: Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezinté medicatia utila in grade variate in tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare). S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase). a) in afectiuni reumatismale: - tratamente de scurta durata (in perioade de acutizare) in artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri si inflamatii posttraumatice; ~ tratamente de lungé durata in reumatisme inflamatorii cronice (in special poliartrité reumatoida, spondilita anchilozanta), artroze dureroase; b) in afara afectiunilor reumatismale: angine, otite, colici nefretice, tromboflebite, hemo- roizi, dismenoree, unele afectiuni stomatologice, esofagita de reflux si postiradiere, eritem nodos, persistenta canalului arterial la nou-nascut. Recomandari, precaufii: Sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul initial, la dozele cele mai mici. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutina in poliartrita reumatoida sau artroze, ci se prefera fata de alte AINS numai cnd sunt clar indicate: a) la bolnavii cu antecedente de ulcer gastroduodenal, perforatie, hemoragie gastrointes- tinal, la care utilizarea lor trebuie atent evaluat; b) la bolnavi cu risc crescut de efecte adverse gastrointestinale (varsta peste 65 ani, asociere cu medicamente care cresc riscul reactiilor adverse digestive, debili, bolnavi sub trata- ment prelungit cu doze mari de AINS). Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi si specifici de COX-2 sunt diminuate de aso- cierea cu acid acetilsalicilic in doze mici, iar asocierea cu antiacide gastrice nu este justificata. Principii de utilizare: - alegerea AINS in functie de indicatii; - principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinica; - ritmul de administrare: de obicei o doz mai mare la inceput (3-7 zile) apoi una mai redus&; - de evitat calea injectabila; - protectia gastric preventiva (alimentara, medicamentoasa) este utild pentru AINS clasice. Interactiuni: AINS cresc timpul de sangerare (in asociere cu alcoolul in cantitati mari) si cresc riscul de sangerare (in asociere cu heparina si anticoagulantele orale). Cresc toxicitatea fenitoinei si litiului. Asocierea cu antihipertensive (tiazide, furosemid, captopril) scade efectul diuretic si antihipertensiv, La bolnavii deshidratati pot produce insuficienta renal& acuta’. AINS nu se asociaza intre ele (deoarece creste riscul ulcerogen si de hemoragii digestive). 1.2.2. Antireumatice specifice Sunt medicamente cu actiune specific’ in poliartrita reumatoida. Farmacodinamie: Aceste medicamente modificatoare ale bolii (in contrast cu AINS care sunt modificatoare ale simptomelor) prezinta urmatoarele caracteristi - administrate cronic in poliartrita reumatoida micsoreaza durerea, reduc inflamatia articulara;622 Farmacologie - atenueazi manifestarile extraarticulare (nodulii reumatoizi); - scad viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) si titrul factorului reumatoid; - amelioreazA prognosticul boli; - eficacitatea se evidentiazd lent (dupa cateva luni de tratament); - in general sunt ineficace pe modele experimentale de inflamatie (la animale de experienta). Mecanism de acfiune: (nu este inc bine cunoscut). Acesta ar fi legat de: - influentarea inflamatiei cronice in anumite componente patogenice; - modificarea reactiei organismului (responsabil& de cronicizarea procesului inflamator); - interventia posibila la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; - fenomene de imunostimulare si respectiv imunodepresie (care pot realiza beneficii prin micsorarea capacititii organismului de a reactiona in mod patologic). Farmacotoxicologie: Tratamentul cronic cu aceste medicamente este limitat de dezvoltarea unui grad de toleran{a gi cu deosebire de reactii adverse (care necesita control regulat si uneori obliga la oprirea tratamentului). Majoritatea bolnavilor intrerup aceasta medicatie dup’ 1-2 ani. Riscul toxic este comparativ mare pentru aurul injectat si mai mic pentru antimalarice si aurul administrat p.o. Unele date indica faptul c& antimalaricele si metotrexatul prezinta cel mai convenabil raport toxicitate/eficacitate. Farmacoterapie: Studii clinice controlate au aratat-o eficacitate comparabilé pentru compusii de aur i.m., st Ifasalazina, penicilamina si metotrexat. Aurul administrat p.o. si antimalaricele s-au dovedit mai putin eficace. Deoarece riscul reactiilor adverse este relativ mare, aceste medicamente sunt obisnuit rezer- vate cazurilor severe de boala (refractare la mésurile terapeutice uzuale — repaus, fizioterapie, AINS, eventual glucocorticoizi intraarticular). in ultimul timp, considerdnd potentialul sporit de a opri evolutia si a evita lezimile distructive cdnd sunt utilizate precoce, au inceput sa fie indicate si in cazurile incipiente de poliartrita reumatoida. 1.3. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) 1.3.1. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice 1.3.1.1. Acizi carboxilici 1.3.1.1.1. Derivati de acid salicilic ACID ACETILSALICILIC (ase vedea si la Sectiunea | capitolul Analgezice-antipiretice) Cunoscut in special sub denumirea de aspirin’, este esterul acidului salicilic cu acidul acetic. Fein.: Acidul acetilsalicilic se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, biodisponibilitatea medie find 68%. Fdin.: Analgezic, antipiretic, antiinflamator, antiagregant plachetar. Dozele mari, depasind 3g/zi la adult, au efect antiinflamator. Mecanism de actiune: Efectele analgezic, antipiretic si antiinflamator se datoresc, in principal, inhibarii biosintezei de prostaglandine (PG). Ftox.: Pirozis, gastralgii, greturi, vome, microhemoragii gastrice, retentie hidrosalina, agra- varea astmului bronsic, alergii cutanate, euforie, tulburari de echilibru, favorizarea hemora- giilor. La copii cu varicela, gripa si viroze respiratorii poate produce sindromul Reye. Fter.: Reumatism poliarticular acut, poliartrité reumatoida. CI: gastrite, ulcer gastrointestinal, insuficient’ hepatica, alergie la salicilati, diatez& hemoragica. Feraf.: ca antiinflamator 3-4 g pe zi in 3-4 prize.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 623 DIFLUNISAL Este un derivat fluorat al acidului salicilic. Fein.: Se absoarbe bine pe cale orala, legare plasmatic’ 99%, perioada de injumatitire iologic’ 8-12 ore. Fdin.: antiinflamator, analgezic, slab antipiretic. Ftox., CI: Asemanatoare acidului acetilsalicilic. Fter.: Poliartrit& reumatoida, artroze. Fgraf.: Ca antiinflamator 500-1000 mg/zi in 1-2 prize. BENORILAT Esterul acetilsalicilic al paracetamolului. Are proprietati aseménatoare acidului acetilsalicilic si aceleasi indicatii. Reactiile adverse unt asemanatoare celor produse de aspirin, dar riscul sdngerdrilor digestive este mai mic. 1.3.1.1.2. Derivati de acid acetic Derivati de acid salicilic COOH 6 Oly oO Acid acetilsalicilie Derivati de acid acetic | CH HOOC—H,C cl Om Lp . F ch CHy—COOH Diclofenac Sulindac ee Hgc! CHy N™ “cHg ° fis fooH | cl Hg Indometacin Tolmetin Fig. IX.3. Structurile chimice ale unor antiinflamatoare nestervidiene, derivati de acid salicilic si acid acetic624 Farmacologie DERIVATI DE ACID FENILACETIC DICLOFENAC Este unul dintre cele mai active AINS, cu tolerabilitate clinica deosebita. Este un derivat arilaminoacetic. Fein.: Se absoarbe repede si complet din tubul digestiv, dar biodisponibilitatea este de numai 52% (deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic). Fdin.: Antiinflamator deosebit de eficace, de asemenea analgezic gi antipiretic cu potenti mare (apropiata de cea a indometacinei). Inhiba ciclooxigenaza la concentratii mai mici decdt indometacina. Ftox: uneori tulburari gastrointestinale (greaté, diaree, dureri epigastrice), sangerari digestive minore, riscul ulcerului sau al sangerarilor masive este mic. Ocazional eruptii cutanate, posibile reactii anafilactoide (cunoscute pentru toate AINS). Fter.: Poliartrita reumatoid’, spondilita anchilopoietic’, artroze, reumatism extraarticular, criza de guti, stari inflamatorii dureroase postoperatorii, posttraumatice, dureri dupa extractii dentare, inflamatii dureroase in sfera genitala. CL: Ulcer gastrointestinal, alergie specific sau reactii de hipersensibilitate la AINS, sarcind. Fgraf.: Oral, initial 150 mg/zi in 3 prize; intretinere 50-100 mg/zi in 2-3 prize. ALCLOFENAC Derivat alchiloxifenilacetic, este un AINS activ, cu eficacitate clinic’ comparabila cu cea a indometacinei, ceva mai bine suportat decat aceasta. Este considerat a avea si 0 actiune specifica fn poliartrita reumatoida (apropiata de cea a sarurilor de aur si a penicilaminei). DERIVATI DE ACIZI CARBOCICLICI $1 HETEROCICL! ACETICI: INDOMETACINA Este un derivat de acid indol acetic. Fein.: Se absoarbe bine p.o. sau rectal (biodisponibilitatea fiind de 98 % p.o. si de 80% intrarectal). Fdin.: Este foarte activ ca antiinflamator. Inhiba la concentratii mici activitatea ciclo- oxigenazei (COX) impiedicand formarea de prostaglandine (in tesuturile periferice si in creier). Ftox.: (Reactii adverse mai frecvente la doze mari) Tulburari digestive (jen’ epigastrica, great, voma, dureri abdominale, diaree sau constipatie, rar ulcer), cefalee, eruptii urticariene, reactii anafilactoide. Fter.: Poliartrita reumatoida (si alte boli reumatice inflamatorii), artrita acuta gutoasa. CI: Ulcerul evolutiv (si antecedente de leziuni gastrointestinale), alergia si hipersensibi- litatea la indometacina si salicilati. Prudenté (sau de evitat) la bolnavii cu tulburari psihice, epilepsie sau parkinsonism, batrani, copii, sarcina. Feraf.: Oral, 50-200 mg/zi in 3 prize, dup& mese. Intrarectal 100 mg de 1-2 ori/zi. Doza orala + intrarectala maxima 150-200 mg/zi. SULINDAC. Derivat fluorurat de inden al indometacinei Fein: prodrug al indometacinei, absorbit rapid, dar incomplet digestiv, este transformat de flora intestinal gi la nivelul ficatului intr-un metabolit sulfidic activ (responsabil de activitatea farmacodinamic&). Dup& adm. p.o. are 0 biodisponibilitate de 96 %. Fdin.: La pacienfii cu poliartrita reumatoida a dovedit o eficacitate egal sau ceva mai mare decat cea a acidului acetilsalicilic.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 625 Ftox.: Este ceva mai bine suportat decat indometacina. Provoaca relativ frecvent: fenomene dispeptice, dureri abdominale, great, voma, diaree sau constipatie. Fter.: Poliartrité reumatoida, artroze, reumatism extraarticular, spondilita anchilopoietica. Feraf.: Oral 200-400 mg/zi, la adulti. Nu se utilizeaza la copii. TOLMETINA Compus la care inelul indolic al indometacinei este inlocuit cu un inel indolic pirolic. Fein.: Se absoarbe complet din intestin, legare 99 % de proteinele plasmatice, epurat prin metabolizare (in majoritate), timp de injumatatire biologica 1-2 ore. Fdin.: Are proprietati antiinflamatoare, analgezice si antipiretice (cu 0 potenti mai mare decat a acidului acetilsalicilic, dar ceva mai mic& decat a indometacinei si a fenilbutazonei). Efectul este rapid dar de scurt& durata. Ftox.: Desi este mai bine suportaté decat indometacina, reactiile adverse sunt relativ frecvente: iritatie gastric& (indeosebi), ulceratii si sangerari. Fter.: se foloseste ca antireumatic, cu o eficacitate egal’ sau ceva mai mare decat a acidului acetilsalicilic. Fgraf.: Oral 1000-2000 mg/zi (in 3 prize, la mese). Doza de intretinere obignuit’ 600 mg/zi. LONAZOLAC Este un acid heteroarilacetic Fdin.: antiinflamator si analgezic Ftox.: Reactii adverse obisnuite pentru AINS Fter.: Diferite afectiuni reumatice articulare i extraarticulare. Fgraf.: Oral 200 mg de 3 ori/zi (dupa mese), sau intrarectal, supozitoare, 200 mg (diminea- ta si seara). 1.3.1.1.3. Derivati de acid propionic {IBUPROFEN Este un derivat de acid propionic Fein.: Absorbtie rapida p.o., biodisponibilitate peste 80%. Fdin.: Are propriet&ti antiinflamatoare, analgezice, antipiretice La bolnavii cu poliartrit’ reumatoida eficacitatea este asemanatoare acidului acetilsalicilic (dar inferioaré indometacinei si fenilbutazonei). Ftox.: Tulburari digestive (greati, voma, diaree, constipatie, fenomene dispeptice, epigas- tralgii, sngerari) apar cu o frecventa mai mica decat dupa acidul acetilsalicilic. Fter.: Afectiuni reumatice articulare si extraarticulare, afectiuni ortopedice (entorse, intin- deri musculare), stari inflamatorii severe sau prelungite (ORL, stomatologie, patologie respira- torie, ginecologie etc.). Inactiv in spondilita anchilopoieticé. Cl: Ulcer in evolutie, alergie specific& sau hipersensibilitate la AINS, copii, sarcina. Fgraf.: Initial 1,2-1,8 g/zi in 3 prize (dupa mese). Maximum 2,4 g/2i. intretinere 0,6-1,2 g/2i. FLURBIPROFEN Derivat arilpropionic fluorat. Fein.: Absorbtie digestiva buna. Fdin.: Antiinflamator, analgezic si antipiretic activ. Ftox.: Provoac’ frecvent reactii adverse: tulburari gastrointestinale, mai rar cefalee si eruptii cutanate. Fter.: Este indicat in afectiuni reumatice.626 Farmacologie Ci: Ulcer in evolutie, insuficient& hepatica sau renal (avansate) Fgraf.; oral, la inceput 300 mg/zi, apoi 150-200 mg/zi (in 3 prize, la mese) NAPROXEN Este un derivat policicloaromatic de acid propionic. Fein.: Absorbtie completa din tractul gastrointestinal, legarea de proteinele plasmatice 9%, epurare predominant prin eliminare renala. Timpul de injumatatire de circa 14 ore (face posibila administrarea de 2 doze/zi) Fdin.: Este un antiinflamator activ. In poliartrita reumatoida eficacitatea terapeuticd este apropiata de cea a indometacinei. Ftox.: Provoaca frecvent reactii adverse (mai ales cand se administreaz’ timp indelungat: gastralgii, great’, dispepsii, diaree sau constipatie, singerari digestive, cefalee, ameteli, eruptii cutanate alergice. Fter.: indicat in diferite afectiuni reumatice articulare si extraarticulare, artrita acuta gutoasi, stéri inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie), dismenoree, nastere prematura. Fgraf.: Oral, initial 500 mg, apoi 250 mg la 6-8 ore. in criza de gut& 750 mg la inceput, apoi cate 250 mg la 8 ore. Intrarectal 500 mg, seara, Doza total maxima zilnic& 1000 mg. KETOPROFEN Este un acid arilpropionic Fein.: Se absoarbe rapid si complet dup’ administrarea oral, se fixeaz& in proportie de 99% de proteinele plasmatice. Are un timp de injumétatire de 1,5 ore (dar persista mai mult in lichidul sinovial). Fdin.: Are efecte antiinflamatoare si antipiretice marcate, cu o potenté comparabila cu a indometacinei. Mecanism de actiune: Inhibi atat ciclooxigenaza (COX) cat si lipoxigenaza (LOX), inhiband atat biosinteza de prostaglandine (PG) cat si de leucotriene (LT). Ftox.: reactiile adverse apar cu o frecventi de circa 15 % (in special gastralgii, great, vom’, diaree). Fter.: Poliartrita reumatoid’, spondilita anchilopoieticd, episoadele inflamatoare acute ale artrozelor, discopatii, reumatism extraarticular, artrite acute (inclusiv accesul de gut). Cl: Ulcerul, alergia specific, hipersensibilitatea la salicilati (sau alte AINS), sarcina; prudenta in insuficienta renala avansata. Feraf.: oral 150-200 mg/zi in 2-4 prize. Intrarectal 100 mg (seara). Doza maxima zilnica, oral intrarectal 200 mg. FENOPROFEN Un acid ariloxiarilpropionic Fein.: se absoarbe din intestin in proportie de 85 %, se fixeazi 99 % pe proteinele plasmatice, este epurat prin metabolizare (in majoritate), timpul de injumatatire biologica circa 2 ore. Fdin.: Are propriet&ti asemandtoare ketoprofenului fiind un antireumatic eficace. Ftox.: Tulburarile digestive afecteaz circa 20 % din bolnavi. Asocierea cu fenitoina si sulfamidele fi poate creste activitatea dar si riscul reactiilor adverse. fectiuni reumatice. 2 ral, cfite 600 mg de 3-4 ori/zi. in accesul de gut doza se poate creste la 3-3,6 g/zi.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 627 Derivati de acid propionic C Hye, COOH COOH /HC—HyC CH CH HC | ! CH cH Ibuprofen 3 F 7 Flurbiprofen ¢OOH gH goou CH Fo a i‘ CH, Ketoprofen Naproxen Derivati de acizi aril-antranilici (fenamati) si analogi inruditi COOH ye N CF. NH acy 3 H, CH3 Hood fy Acid niflumic CHy Acid mefenamic Alte structuri de acizi carboxilici f N COOH Ketorolac Fig. IX.4, Structurile chimice ale unor antiinflamatoare nesteroidiene, derivati de acid propionic gi acizi arilantranilici (fenamati)628 Farmacologie 1.3.1.1.4. Derivati de acid fenamic (fenamati) ACID FLUFENAMIC Fein.: Sufera o absorbfie lent in tractul gastrointestinal, se leagd in proportie mare de proteinele plasmatice, este in majoritate metabolizat, timpul de injumatatire biologic’ este de aproximativ 9 ore. Fdin.: Este antiinflamator si antipiretic cu potent’ mare (asem&natoare naproxenului si fenilbutazonei). Efectul analgezic, comparativ, este slab. Mecanism de acfiune: Inhiba ciclooxigenaza. Ftox.: Reactiile adverse intereseazi sub 10 % din bolnavi gi sunt, in general benigne (relativ frecvent survin tulburari dispeptice si diaree, rareori severe). Fter.: Poliartrita reumatoida si alte afectiuni reumatice inflamatorii sau degenerative; tromboflebite superficiale. CI: Ulcer, insuficienta renal, insuficienta hepatica, alergie specifica si hipersensibilitate la salicilati sau alte AINS; sarcina, copii sub 14 ani. Fgraf.: Oral, obisnuit 600 mg/zi (tn 3 prize, la mese). ACID MEFENAMIC Fdin.: Are efect antiinflamator, analgezic si antipiretic (de intensitate moderata) Ftox.: Ca reactii adverse, ocazional, provoaca diaree, eruptii cutanate, glomerulonefrita alergica; rareori reactii sanguine (trombocitopenie, anemic hemolitica, leucopenie) Fter.: Indicat in afectiuni reumatice, ca gi pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare, a cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei. CI: Bolnavi ulcerosi, cu boala inflamatoare intestinald, astmati bronhospasmul). Creste riscul de hemoragie al medicamentelor anticoagulante, Feraf.: Dozele uzuale p.o. sunt de 500 mg de 3 ori/zi. Copii peste 6 ani 25 mg/kg/zi (in mai multe prize). (favorizeaza ACID MECLOFENAMIC Fter.: Ca meclofenamat sodic se utilizeazi in poliartrita reumatoida gi in artrozi (osteo- artrita). Ftox.: Uneori poate provoca diaree severd; in rest efecte adverse cunoscute pentru AINS din aceasta clas&. Potenteaza efectul anticoagulantelor orale. CI: Sarcina Feraf.: Oral, 100 mg de 2-4 ori/zi. ACID NIFLUMIC Fdin.: Un fenamat antiinflamator si analgezic Ftox.: Provoaca (relativ frecvent) reactii adverse manifestate ca fenomene de iritatie digestiva (great, voma, diaree, dureri epigastrice). Tratamentul indelungat poate afecta functia renal, hepatica si sangele. Potenteaza efectul anticoagulantelor.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 629 Fter.: Afectiuni reumatice (articulare si extraarticulare), gut, dureri traumatice, afectiuni inflamatorii in sfera ORL gi ginecologie, tromboflebite. Fgraf.: Doza uzuala p.o. este 250 mg de 3 ori/zi. in criza acuti de guta se administreazi initial 500 mg, apoi 250 mg la 2 ore (eventual inc& 250 mg dupa alte 2 ore). 1.3.1.2, Acizi enolici 1.3.1.2.1. Pirazolone FENILBUTAZONA Este un acid enolic derivat de pirazolidin-3,5-diona. Fein.: Administrata oral fenilbutazona se absoarbe in proportie de 80-100 %. Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (90-98 %); se metabolizeaza in ficat formandu-se doi metaboliti activi (oxifenbutazona — antiinflamator si gama-hidroxifenilbuatzona — uricozuric), majoritatea metabolitilor sunt eliminati urinar glucuronoconjugati. Timpul de injumatatire biologica este de circa 56 ore. Fdin.: Fenilbutazona are predominant efect antiinflamator. Clinic este eficace in special in inflamatiile acute de tipul accesului de guta. Referitor la formele cronice de reumatism inflamator efectul este superior in spondilita anchilopoietica. Ftox.: Este un medicament greu suportat de bolnavi. Reactiile adverse sunt frecvente (si determina oprirea tratamentului in 10-15 % din cazuri). Reactii adverse care apar deseori: neplcere epigastricd, pirozis si gastralgii, greata si voma, diaree, diverse tulburari dispeptice. Ulcerul gastric se dezvolta relativ rar dar riscul activarii unei boli ulceroase latente este mare. Alte reactii adverse sunt: retentie hidrosalina (la inceputul tratamentului), uneori cu edeme (necesitind diet’ hiposodata), decompensarea insuficientei cardiace, ocazional cefalee, ameteli, nervozitate, insomnie, stare depresiva (rareori) reactii adverse sanguine (leucopenie, trombo- citopenie, anemie aplastica, agranulocitoza, pancitopenie) (cazuri rare). Fter.: Spondilita anchilopoietic&, spondiloartropatii seronegative (sindrom Reiter, artrita psoriazica), accesul acut de gut, tromboflebite, poliartrita reumatoida. Cl: Persoane in varst’i (risc crescut de reactii adverse), sarcina (primul trimestru), ulcerul gastrointestinal si antecedente ulceroase, nefritele cronice, cardiopatiile decompensate sau cu tisc de decompensare, hipertensiunea arterial sever’, bolile hepatice grave, hemopatiile si diatezele hemoragice. Este strict interzis in caz de antecedente alergice sau de agranulocitozi la oricare din compusi din grupa pirazolonelor si pirazolidinelor. Asocieri contraindicate: cu glucocorticoizii (risc mare de lezare a mucoase gastrice), cu anticoagulantele cumarinice (cauz& de accidente hemoragice), cu sulfamidele antidiabetice (risc de reactii hipoglicemice), cu digoxina (micsoreaz4 concentratia plasmatica a cardiotonicului), cu fenitoina (fenomene toxice prin inhibarea eliminarii antiepilepticului). Feraf.: Obisnuit se administreaza p.o. in cazurile acute, in primele 1-2 zile 600-800 mg/zi, dozele uzuale fiind 200-400 mg/zi (200 mg la mese sau cu un pahar cu lapte). Durata tratamentului nu trebuie s& dep%seasc&10 zile. in mod exceptional se pot administra cronic (cu prudent&) 200 mg/zi. Pe cale intrarectala se pot administra 1-2 supozitoare a 250 mg/zi. La copii (peste 6 ani) se administreaz& p.o. 5 mg/kg/zi (se poate creste pana la 10 mg). Sunt si preparate de uz local (topic), unguent 4 %.630 Farmacologie 1H f a N Noo Oxicami a CH oo 3 Piroxicam OH f = R CNH i N a Se ON. CH co No 3 Tenoxicam [R=—-H] Lornoxicam [R=-Cl] Butilpirazolidine N——N oO 0 CHy—CHy—CH)—CH, Fenilbutazona Fig. IX.5. Structurile chimice ale unor antiinflamatoare nesteroidiene, oxicami si butilpirazolidine 1.3.1.2.2. Oxicami PIROXICAM. Este un acid enolic benzotiazincarboxamidic Fein.: Dupa administrarea p.o. se absoarbe digestiv rapid si aproape complet (fara a fi influenfat de alimente sau antiacide). Se leagd 99 % de proteinele plasmatice, timpul mediu de injumatatire biologicd este de 48 ore (cea ce permite administrarea unei singure doze pe zi (desi exist variatii individuale mari). Fdin.: Piroxicamul are propriet&ti antiinflamatoare marcate, find, de asemenea un analgezic si antipiretic activ. In poliartrita reumatoida manifest o eficacitate asemindtoare indometacinei.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 631 Mecanism de acfiune: inhiba biosinteza prostaglandinelor. Ftox.: este relativ bine suportat. Tulburarile gastrointestinale sunt frecvente numai in trata- mentul de lunga durata. Sangerdrile sunt mai rare decat in cazul acidului acetilsalicilic (uneori pot fi cauzi de anemie). Ulcerul se dezvolti rar in curele scurte, dar frecventa aparitiei sale creste in administrarea cronica. Ocazional pot apare: ameteli, tinitus, cefalee, eruptii cutanate, edeme maleolare, cresterea transaminazelor i a azotului ureic. Fter.: poliartrita reumatoida, artroze (osteoartrita), spondilita anchilopoietica, reumatisme extraarticulare, artrita gutoas4 acuta. Cl: Ulcerul activ, alergia specifica si hipersensibilitatea la salicilati si alte AINS. De evitat in cursul sarcinii si la copii. Asocieri contraindicate: cu anticoagulantele cumarinice (acenocu- marol) (cresterea efectului acestora), cu litiul (ii creste toxicitatea diminudndu-i eliminarea). Fegraf.: Oral, doza obisnuiti 20 mg/zi, dupa masa. Intretinere 10-30 me/zi (intr-o priza). in unele situatii acute 40 mg/zi timp de 2 zile, apoi 20 mg/zi timp de 7-14 zile. in criza de guta 40 mg/zi timp de 2 zile, apoi 20 mg de 2 ori /zi timp de 4-6 zile. PIROXICAM-B-CICLODEXTRIN Avantaje: Propr. fiz.-chim.: dispersie la nivel molecular (tehnologie “Host-Guest Chemistry”), cu solubilitate maxima. Fein.: - absorbtie p.o. rapida, cu biodisponibilitate completa; - contact minim cu mucoasa gastrointestinala. Fdin.: - efect antiinflamator si analgezic intens; - debut rapid (cca. 30 minute) si durata lunga (cca. 24 h). Ftox.: tolerabilitate gastric maxima. TENOXICAM Fein.: Oral se absoarbe complet, intrarectal se absoarbe 80 %. Se leaga 99% cu proteinele plasmatice, patrunde bine (dar relativ lent) in lichidul sinovial. Este metabolizat aproape in totalitate, timpul mediu de injumatatire biologica este de 72 ore. Fdin.: Este un antiinflamator activ, analgezic, antipiretic $i antiagregant plachetar. Mecanism de acfiune: Inhiba marcat ciclooxigenaza; de asemenea inhib formarea de oxigen activ in focarul inflamator. Ftox.: Tenoxicamul este relativ bine suportat. Reactiile adverse care apar cu o frecventa de 12-13% sunt obisnuit diaree sau constipatie, ameteli, cefalee, eruptii cutanate. Rareori pot apare: reactii cutanate severe (sindrom Stevens-Johnson), fotodermatoze, granulocitopenie, scaderea hemoglobinemiei, edeme (ugoare). Fter.: Afectiuni reumatice articulare (poliartrité reumatoida, artrita, artrozi, spondilita anchilopoietica), afectiuni reumatice extraarticulare (periarterite, tendinite, bursite), guta. CI: Persoane cu hipersensibilitate (inclusiv la salicilati si alte AINS), bolnavi ulcerosi sau renali. Precautii: asocierea cu anticoagulante sau antidiabetice orale impune o supraveghere (de caitre medic, farmacist). Feraf.: Doza uzuala este de 20 mg o dat’/zi (oral sau intrarectal). La nevoie se poate incepe cu 20 mg injectate i.v. sau i.m. o data/zi, timp de 2 zile, continuand cu calea oral& de 10 mg o dat&/zi. In criza de guté se administreazi 40 mg o dat&/zi oral sau intrarectal timp de 2 zile, apoi 20 mg/zi (inca 5 zile).632 Farmacologie 1.3.2. Antiinflamatoare nesteroidiene blocante selective sau specifice de COX-2 SO.NH. Tei 22g ° CH. F30._2N 7) Coxibe I : 3 ‘SO2CHg Celecoxib Rofecoxib Oxicami CHg s° N OH 9 \ ll N y C—NH N OX, oH o No 3 Meloxicam Alte structuri NHSO,CH3 O. NO, Nimesulid Fig. 1X.6. Structurile chimice ale unor antiinflamatoare nesteroidiene din generafia a II-a (inhibitoare selective sau specifice asupra COX-2)Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 633, 1.3.2.1. Blocante COX-2 selective MELOXICAM Este 0 enolcarboxamida (asemanator cu piroxicamul) Fein.: dupa doze repetate concentratia maxima in sAnge se realizeazi la 4-5 ore. Absorbtia dupa administrare p.o. este putin influentata de alimente. Este biotransformat in ficat in doi metaboliti inactivi farmacodinamic. Perioada de injumatatire biologicd este de 15-20 ore, eliminarea de face prin urina si fecale. Fdin.: Inhib& putin selectiv COX-2; nu interfereaza (sau interfereaz& putin, in functie de doza) agregarea plachetara. Ftox.: Ca reactii adverse prezinti: diaree, dispepsie, greafa, cresterea transaminazelor, eritem polimorf, efect protrombotic. Rar poate produce ulceratii, perforatii gastrointestinale, hemoragi Fter rtroz& (osteoartrita), poliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica. ': sarcina. Interactiuni: meloxicamul creste concentratia litiului si scade efectul inhibitor al antihipertensivelor inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei. Colestiramina creste eliminarea meloxicamului. Fegraf.: Oral, initial 7,5 mg 0 dat&/zi, putandu-se creste doza la 15 mg. NABUMETONA Este un compus neacidic Fein.: Absorbtie digestiva buna, metabolizare hepatic’ rapida (formandu-se un derivat naftilacetic, principalul metabolit activ). Fdin.: Inhibitor selectiv de COX-2, metabolitul fiind mai activ dec&t compusul parental. Ftox.: Poate produce ca reactii adverse: diaree, fenomene dispeptice, greata, constipatie, flatulenta, dureri abdominale, cefalee, ameteli, eruptii cutanate, cresterea reversibila a enzimelor hepatice, fosfataza alcalina in special (dupa administrare cronic&). Utilizarea la bolnavii ulcerosi necesita prudenta. in prezenta insuficientei renale doza trebuie micsorata. Fter.: Artroze (osteoartrite), poliartrita reumatoida. CI: reactii de hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic. Interactiuni: Poate creste riscul toxic al anticoagulantelor orale, sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei (doza acestora trebuie redusa in aceste conditii). Feraf.: 1/zi, prizi unica, seara, la culcare. ETODOLAC Este un derivat pirano-indolacetic Fein.: Este bine absorbit dupa administrarea p.o. (biodisponibilitate 80 %) si se leaga puter- nic de proteinele plasmatice (peste 99 %). Perioada de injumatatire biologic’ este de 6,6 ore. Fdin.: Este putin mai selectiv decat alte AINS, cu un indice de inhibare COX-2: COX- Ide circa 10. Ftox.: Este mai bine suportat decat alte AINS, putand provoca iritatie si ulceratii gastro- intestinale. Alte posibile reactii adverse: cefalee, oboseali, somnolenf& (sau insomnie), confu- zie, parestezii, tremor eruptii cutanate. Ft oliartrita reumatoida, artroza (osteoartrita). Fegraf.: Oral, 400-1600 mg/zi (doza mare se fractioneaza) NIMESULID Fein.: Absorbtie digestiva rapida, metabolizare hepatica (principalul metabolit fiind activ farmacodinamic). Eliminare prin urina. (putin prin fecale).634 Farmacologie Fdin.: Inhibitor selectiv de ciclooxigenazi-2 (COX-2), avand actiune antiinflamatoare, analgezicd, antipireticd. Exist si alte actiuni in plus fata de inhibarea COX (care pot contribui la efectele antiinflamatoare): inhiba activarea neutrofilelor si manifesta proprietati antioxidante (inactiveaza radicalii liberi). .2 rareori arsuri epigastrice, eruptii cutanate, cefalee, greata, voma. Inflamatii articulare si extraarticulare (ale testurilor moi). Dureri gi febra in inflamatii acute ale cailor respiratorii superioare, cavitatii bucale, aparatului excretor. Dismenoree. Cl: Ulcer gastrointestinal, insuficienta hepatica sau renal; sarcina, alaptare. Fgraf.: Oral, adulti si copii (peste 12 ani), 100-200 mg de 2 ori/zi. Doza maxima 400 mg. 1.3.2.2. Blocante COX-2 specifice CELECOXIB Precautii (speciale) pentru prescrierea si utilizarea de AINS blocante COX-2 specifice vor fi luate in cazu! pacientilor cu afectiuni cardio-vasculare in antecedente. Rofecoxib (Vioxx) a fost retras din farmacoterapie de catre compania producatoare (septembrie 2004) datorita riscului ridicat de reactii adverse cardiovasculare. Este un derivat diarilsubstituit Fcin.: Bine absorbit digestiv (viteza de absorbtie moderata), cu concentratia plasmatica maxima dupa 2-4 ore. Alimentele bogate in lipide intarzie absorbtia cu | ora. Starea de echi- libru a concentratiei plasmatice se realizeaza dupa 5 zile. Biotransformare in proportie de 99 %; 1 % din populatie sunt inactivatori lenti si realizeaza concentratii inalte; femeile peste 65 ani realizeazi concentratii plasmatice duble; in insuficienfa hepaticd concentratiile plasmatice sunt crescute cu 50 %. Fdin.: Inhibitor specific al ciclooxigenazei 2 (COX-2). Ftox.: Edeme ale membrelor inferioare, hipertensiune arterial, pirozis, dispepsie, discon- fort epigastric, great diaree, ulceratii bucale, ulcere sau sAngerri gastrointestinale superioare (mai reduse decat la AINS clasice). Fter.: Boala artrozica (tratament acut sau cronic) poliartrité reumatoida, analgezic in dureri de intensitate moderat-severa. Dismenoreea primara (tratament simptomatic). it 00 mg/zi, in 1-2 prize. La nevoie 200 mg de 2 ori/zi, reumatoida: 200-400 mg/zi, in 1-2 prize. Doza maxima 400 mg/zi. Varstnici: 200 . In insuficienta hepatica: doze pe jumatate. Nu se recomanda administrarea la copii. PARECOXIB Fein.: Dupa administrare pe cale injectabila este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul ficatului forméndu-se valdecoxib (metabolit activ farmacodinamic). Dupa administrarea dozei de 20 mg parecoxib (i.v. sau i.m.) concentratia seric& maxima de valdecoxib se atinge la 30-60 min. Dupa dou’ administrari zilnice concentratii de echilibru (platou) se ating dupa 4 zile. Se excret& urinar (70% ca metaboliti inactivi ai valdecoxib). Fdin.: Prodrug al valdecoxib (inhibitor specific de COX-2). Ftox.: Edeme periferice, hiper sau hipotensiune arterialé, dureri lombare, dispepsie, flatulenta, agitatie, insomnie, anemie, faringita, insuficienta respiratorie, prurit, oligurie. Fter.: Durerea post operatorie (tratament pe termen scurt). CL: Bronhospasm (in antecedente), rinita, polipozt nazala, edem angioneurotic (edem Quincke), urticarie (dupa acid acetilsalicilic sau alte AINS). Insuficienté hepatica (severa), insuficienta cardiaca congestiva, ulcer gastro-duodenal, sarcina. Fgraf.: 40 mg i.v. in bolus sau im. profund, apoi 20 - 40 mg la 6 — 12 ore (cl mult 80 mg/zi). Aceleasi doze la pacientii varstnici (pana la 65 ani), in insuficienta hepatica (usoar’) si in insuficienta renala (usoara-moderata). La varstnici (cu greutatea sub 50 kg) si in insuficienta hepatica (moderata) se administreaz& jumatate din doza.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice $i bolilor alergice 635 1.4. ANTIREUMATICE SPECIFICE 1.4.1. Compusi de aur AUROTIOMALATUL DE SODIU Contine aur 50% Fcin.: Injectat im. aurotiomalatul de sodiu realizeaz4 concentratia plasmatica maxima dupa 4-6 ore; se leag de proteinele plasmatice (albumine) in proportie de peste 90%. in organism aurul se acumuleaza in sistemul mononuclear fagocitar (sistemul reticuloendotelial), ficat, inichi, splina, m&duva hematopoietic’ si tn articulatiile afectate. Se elimina foarte lent in special renal (dupa un tratament de durat& eliminarea se poate face in aproximativ | an). : Eficacitatea terapeutic’ in poliartritt reumatoida (la circa 70% din bolnavi) apare dupa 10-20 saptaméni de tratament. Mecanism de acfiune: Aurul inhib& capacitatea functionala a fagocitelor mononucleare implicate in initierea inflamatici cronice a sinovialei (sinovita cronica) mediata imunologic. Ftox.: Reactiile adverse sunt frecvente (circa 30%): eruptii cutanate si prurit, tulburari gastrointestinale, stomatita. Injectiile pot fi dureroase si uneori sunt urmate (dupa cateva minute) de reactii vasomotorii. Efecte adverse importante care necesita intreruperea tratamentului: prurit, eruptii cutanate, stomatiti, eritrodermie, proteinurie, eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulara, modificari hepatice, pulmonare, digestive, oculare. Fter: poliartrita reumatoida rezistenti la tratamentul cu AINS (mai ales formele active, progresive); poliartrité reumatoida juvenila, pemfigus, dermatite buloase. CI: Reactii adverse sau accidente la administrari anterioare, nefropatii, insuficienta hepa- ticd, renal, cardiaca, alterari hema tologice, stomatit’, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcina, alaptare. Precautii: control periodic (hematologic, hepatic, renal). Fgraf.: Se administreazi 10 sau 20 mg o dat&/saptamana i.m. profund (urmarind tolerabi- litatea). Se creste la $0 mg/saptimana (pana apar remisiunile sau pana la doza total de | g). De obicei ameliorarile apar dupa doza totala de 500 mg . Intervalul dintre injectii va fi crescut progresiv la 2 sau 4 saptaméni, tratamentul durand aproximativ 3 luni. La copii (25-50 kg) se incepe cu 5 mg/ saptimana, marindu-se apoi la 10 mg/saptimana, eventual 20 mg dozi maxima. La copii cu greutate peste 50 kg se incepe cu 5 mg/siptamAnd, se creste la 10 mg/siptimana, apoi 20 mg/saptimana, eventual pana la 50 mg/saiptamana (dozi maxima). AURANOFIN Contine aur 29%. Fein.: Biodisponibilitatea aurului dup& administrarea orala este de 15-35% , concentratia plasmatic’ maxima se realizeaza in 1,5-2,5 ore, se fixeaza in proportie mare de proteinele plasmatice si de eritrocite, timpul de injumatatire biologic (plasmatic) este de 17 zile, eliminarea se face lent (dar ceva mai rapid decat dupa preparatele injectabile). Fdin: Eficacitatea in poliartrité reumatoida este similara (sau ceva mai slaba) decat aceea dupa preparatele injectabile, proportia bolnavilor care beneficiaz4 de tratament fiind 60-70%. Raspunsul terapeutic este lent, iar evolutia modificarilor radiologice este influentatd mai putin. Ftox.: Aurannofinul este, comparativ, bine suportat. Frecventa efectelor adverse este de circa 15% obligand la oprirea medicatiei la mai putin de 10% din bolnavi. Reactiile adverse sunt cele asemanatoare preparatelor de aur, producand frecvent diaree si dureri abdominale. Feraf.: Oral, doza obisnuita 6 mg/zi (in 1-2 prize, la mese).636 Farmacologie 1.4.2. Antimalarice de sinteza CLOROCHINA Fcin.: Administraté oral, clorochina are o biodisponibilitate de circa 90%, realizand concentratia plasmaticd maxima la 6 ore. Se distribuie larg in organism, cantitati considerabile se depun in fesuturi. Se elimina prin urin’. Timpul de injumatatire biologica (plasmatic) este de aproximativ 41 ore. Fdin.: Mecanism de actiune: (inc& neclar) ar implica alterarea functiei fagocitare a fagoci- telor mononucleare sau inhibarea raspunsului limfocitelor prin inhibarea eliberarii interleuki- nei-1 (IL-1) de c&tre monocite (IL-1 prezentand un spectru larg de activititi de stimulare a raspunsului inflamator si imun). Ftox.: Clorochina provoaci ocazional: tulburari digestive, prurit erupfii cutanate, pigmen- tarea cArimizie a unghiilor si mucoaselor, decolorarea parului. ‘Administrarea prelungitd, cum este necesara in poliartrita reumatoid’, determina un risc sporit de reactii adverse. Retinopatia, efectul advers cel mai sever, poate fi ireversibild si poate progresa si dupa intreruperea administra, de aceea este necesar controlul oftalmologic periodic. Fter.: Indicata in poliartrita reumatoida, cazuri usoare de lupus eritematos sistemic gi alte forme de boli de colagen. Cl: Psoriazis, porfirie, sugari, gravide, retinopatii. Feraf.: Oral, doza obisnuit’ 300 mg (clorochin& baz) zilnic. Uneori, la inceputul trata- mentului sunt necesare doze mai mari, pana la 600 mg/zi. HIDROXICLOROCHINA Fdin.: Este considerata ceva mai eficace in poliartrita reumatoida decat clorochina. Ftox.: E mai bine suportata, provocand relativ rar: tinitus, vertije, tulburari digestive, reactii cutaneomucoase, cefalee, depozite corneene (care se resorb la oprirea medicatiei). Sunt posibile reactii adverse hematologice, afectind diferite elemente figurate. Retinopatia este foarte rara. Au fost semnalate tulburari psihice (céteva cazuri). In cursul tratamentului este necesar examenul oftalmologic si hematologic (la 3-6 luni). Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza impune prudenta. Fter.: Efectele terapeutice in poliartrita reumatoida apar dup 3-6 luni de tratament. CI: Retinopatii, sarcina. Feraf.: Oral, sub forma de sulfat 400-600 mgyzi (la inceputul tratamentului) apoi 200-400 mg/zi (ca doz de intretinere). 1.4.3. Derivati tiolici PENICILAMINA Este D-beta beta-dimetilcisteina (un produs de degradare a penicilinei). Fein.: Se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal (50-70%), se leagi de albuminele plas- matice in proportie de 80%, se distribuie in toate tesuturile, (in special la nivelul colagenului si a fibrelor elastice), se elimina mai ales prin fecale si urin’. Timpul de injumatatire biologica este circa 54 ore. Fdin.: la bolnavii cu poliartrité reumatoida provoacd ameliorarea starii clinice si a probelor de laborator, efectul fiind maxim dupa 4-6 luni de tratament (eficacitatea se manifesta la 75- 80% dintre bolnavi fiind asemanatoare cu cea a compusilor de aur). Mecanism de acfiune: (inc& neclar) ar fi legat de inhibarea directa a functiei limfocitelor T, fara a produce nici o alterare a functiei fagocitare a mononuclearelor.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 637 Ftox.: Provoaca frecvent efecte adverse (majoritatea de natura imunologic&): eruptii cuta- nate, prurit, rar pemfigus, stomatite, greati, voma, diaree, proteinurie, trombocitopenie, agranu- locitoza, miastenie, polimiozite, mastopatie, sindrom lupoid, febri, bronsiolité obliteranta, intarzierea cicatrizarii plagilor, teratogenitate, nefropatie. Fter.: Este indicata in forme severe, evolutive, vechi, de poliartrit’ reumatoida, la care tratamentul cu alte medicamente (compusi de aur) este ineficace sau contraindicat. Cl: Nefropatii, hemopatii, lupusul eritematos sistemic, misatenia gravis, dermatoze severe, alergia la peniciline, sarcina, alaptare, asociere cu substantele medulotoxice. Fgraf.: Oral, 150-300 mg/zi (prima luna), 300-600 mg/zi (luna a 2-a), apoi cate 600 mg/zi (in 2 prize dimineata si seara); se poate creste, la nevoie, fara a depasi 900 mg/zi. 1.4.4. Imunodepresive METOTREXAT Fdin.: Metotrexatul este un antifolic cu proprietati citotoxice si imunodepresive. Admi- nistrat in doze mici timp indelungat realizeazi beneficii terapeutice la bolnavi cu poliartrita reumatoida, asemanatoare cu cele produse de compusii de aur. Mecanism de actiune: Probabil eficacitatea este datorita interferarii_capacitatii organismu- lui de a raspunde la agresiunea imunologica prin afectarea celulelor imunocompetente (dar si a altor tipuri de leucocite si celule conjunctive) Ftox.: Riscurile cunoscute pentru aceast4 categorie de medicamente sunt intrucatva reduse la dozele relativ mici utilizate terapeutic. Fter.: Poliartrita reumatoida (forme corticodependente, cazuri care nu raspund la alte tratamente sau nu le suport&). Debutul raspunsului terapeutic se produce, obigsnuit, dupa 3-6 sAptiméni de tratament si creste in urmitoarele 3-4 luni, eficacitatea menfinandu-se cel putin 2 ani sub tratament. La intreruperea administrarii artrita se agraveaz dupa 3-6 saptamani. CL: Contraindicatiile si precautiile sunt cele uzuale pentru medicatia citotoxicd antican- ceroasa. Fgraf.: in poliartrita reumatoida tratamentul se incepe cu 7,5 mg, oral odata/saptimana (intr-o singura priz& sau in 3 prize a 2,5 mg la interval de 12 ore). Se ajusteaza apoi, treptat, doza pana la raspunsul optim (dar fara a depasi doza de 20 mg/saptimana), La realizarea beneficiului scontat, doza se reduce la cea mai mica eficace. CICLOSPORINA Fein.; Absorbtia incompleta dupa administrare orala (biodisponibilitate 30 %), concentratia plasmaticd maxima se atinge in 1,5-2 ore, este larg metabolizata in ficat, excretata prin bila in fecale (si mai putin in urin’) Fdin.: Actiunile sale principale in poliartrita reumatoida par a fi mediate prin influentarea functiilor limfocitelor T. Ciclosporina inhib transcriptia genica a unor citokine, interleukina-2 (IL-2), interleukina-3 (IL-3), interferonul y (IFN-y) gi alti factori produsi celulele T stimulate prin antigen. Ftox.: Reactiile adverse include: nefrotoxicitate, hiperglicemie, hiperlipidemie, osteoporo- za, disfunctie hepatica, hipertensiune arteriala, parestezii, hipertrofie gingivala, hiperuricemie, edeme, sindroame limfsproliferative, hirsutism. Fter.: In poliartrita reumatoida ciclosporina este utilizata in cazuri de boala severa care nu au raspuns la tratamentul cu metotrexat. Fgraf.: Oral, de obicei in doze de 3-5 mg/kg/zi.638 Farmacologie ETANERCEPT Ftox.: Infectii, cefalee, ameteli, tuse, astenie, dureri abdominale, eruptii cutanate. Poliartrita reumatoida activa, la bolnavi care nu au beneficiat de alte tratamente. de poliartrit’ reumatoida juvenila cronica (la copii, adolescenti 4-17 ani), care nu au raspuns la tratamentul cu metotrexat. CL: Infectii active, infectii cronice sau localizate Fgraf.: Adulti: inj. s.c. 25 mg de 2 ori pe sapt.; copii, adolescenti (4-16 ani) inj. s.c. 0.4 mg/kg de 2 ori pe spt. (maximum 25 mg). INFLIXIMAB Anticorp monoclonal uman-murin ([gG1) (produs dintr-o linie celular recombinata). Fein.: Dupa injectarea iv. T1/2 este de 9,5 zile (fiind detectat in in ser timp de 8 saptamani). Distributie preponderenté in compartimentul intravascular. Nu au fost precizate caile de eliminare. Fain.: Se leaga de TNF alfa (formele solubile i cele transmembranare) si inhiba activitatea biologica a acestuia. Ftox.: Infectii virale, microbiene, micotice, boli de colagen, anemie, leucopenie, neutro- penie, depresie, confuzie, agitatie, amnezie, apatie, nervozitate, somnolenta, cefalee, ameteli. Fter.: Artrita reumatoida forma activa (cAnd tratamentul administrat, inclusiv metotrexat, nu este eficient); se asociazé cu metotrexat. Spondilita anchilopoietica cu simptome severe (care nu au raspuns la terapia conventionala). CL: Infectii. Feraf.: Adulti: administrare i.v. Tratament sub supravegherea unui medic cu experienta in terapia poliartritei reumatoide, a spondilitei anchilopoietice. Perfuzie i.v. in doz de 5 mg/kg (timp de 2 ore) initial, la 2 si la 6 s4ptimani. Dac& semnele bolii reapar, administrarea se poate repeta dupa 14 saptaméni (cu riscul unei reactii de hipersensibilitate de tip intarziat). 1.4.5, Sulfasalazina Cuprinde in molecula sulfapiridina si acid 5-aminosalicilic (legate diazo). Fein.: Absorbtie digestiva redusa. in colon, sub influenta enzimelor bacteriene se desface in acid 5-aminosalicilic (mesalazina) si sulfapiridina. Fdin.: La bolnavi cu poliartrité reumatoida provoac& ameliorare clinic si hematologica dupa 1-3 luni de tratament, eficacitatea fiind comparabila cu cea a compusilor de aur si a penicilaminei. Unele date sugereaz ca ar fi mai eficace decat hidroxiclorochina in prevenirea eroziunii osoase. Mecanism de acfiune: Efectul antireumatic ar fi atribuit sulfapiridinei care se absoarbe din intestin, mecanismul de actiune fiind putin cunoscut. Ftox.: Sulfasalazina este mai bine suportat’ decat alte medicamente cu actiune antireumatica specifica in poliartrita reumatoid’. Relativ frecvent produce.: greaté, diminuarea apetitului, cefalee, eruptii cutanate, febri, hiposalivatie, insomnie, hipersensibilizare. Sunt posibile reactii adverse sanguine si hepatice (periodic se controleazi formula sanguina si probele hepatice), Alte efecte adverse (rare): tulburari neurologice sau psihice, reactii alergice severe. Fter.: Poliartrita reumatoida, poliartrita reumatoida juvenila, spondilita anchilopoietica. Fgraf.: Oral, tratamentul se incepe cu 0,5 g o dat&/zi (1 comprimat , de preferinta enterosolubil), se creste in fiecare saptimana cu cate 0,5 g (pana la o dozi de 2 g, maximum 3 g/zi, fractionat in cateva prize).Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 639 2. MEDICATIA ANTIALERGICA. ANTIHISTAMINICELE H; 2.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE 2.1.1. Alergia Alergia reprezint 0 reactivitate modificata a unui organism, pornind de la cuvantul (gre- cesc ,,allos” care inseamna deviere de la starea originala, normala). Alergia consta in diverse simptome provocate printr-un mecanism imunologic ca urmare a expunerii la un alergen bine determinat, avand la baz reactia antigen-anticorp. Reactia alergica cuprinde deci un ansamblu de fenomene datorate introducerii (sensibilizarii) si apoi reintroducerii antigenului Alergeni au fost denumiti antigenii care provoacd simptome alergice si care in contact cu un organism stimuleazi productia de anticorpi dar si de celule sensibilizate, conferindu-le calitatea de a fi imunogeni. Anticorpii sunt substante care apar in organism ca urmare a sensibilizarii cu un antigen si cu care reactioneaza electiv. ‘Antigenele propriu-zise, complete au structura proteica, lipido-proteica, polizaharidica. Hap- tenele sau antigene incomplete nu sunt imunogene prin ele insele, dar pot deveni prin combinarea cu unele proteine. Haptenele pot reactiona cu anticorpi sau limfocite sensibilizate. O serie de sub- stanfe chimice cu greutate moleculara mica pot deveni alergeni dupa expunere la concentratii mari, patrunzdnd prin membranele mucoase si dupa legarea de serum-albumina, care constituie purtatorul de haptena. Putem aminti ca haptene alergeni unele medicamente ca: acidul acetilsalicilic, procaina, penicilina, sulfamide sau substante chimice ca: formaldehida, rasini, tiramina, nichel, cobalt, etilendiamina. Haptenele-alergeni sunt incriminati in etiopatogenia dermitei de contact, astmu-lui bronsic de natura profesional’. Alergenii (antigenii) sunt formati dintr-o parte (sau mai multe) denumiti ,,determinant antigenic” = epitop, situat la exteriorul moleculei de antigen pentru a fi recunoscut de receptorii celulari, cu rol de a se lega de anticorpi. Are structuré complementara cu paratopul — locul de fixare pe molecula de imunoglobulina. Structural, determinantii antigenici pot fi identici, asemanatori sau deosebiti. Sunt posibile interactiuni intre determinantii antigenici identici ai unor antigene diferite si paratopul unic, ceea ce ar explica reactiile de alergie incrucisati. De exemplu nucleul beta-lactam reprezinta determi- nantul antigenic comun pentru penicilinele naturale, semisintetice gi cefalosporine. Haptenele sunt determinanti antigenici luate izolat, stiut fiind astazi c& pentru a induce un raspuns imun este nevoie de cel putin doud haptene legate la un purtitor. A doua parte a alergenilor (antigeni), care este mai mare se numeste ,,purtdtor”. in general se considera c& orice macromolecula organic poate fi antigenic’, deci poate produce sensibilizare. 2.1.2. Procesul de sensibilizare Termenul de alergie se aplica la reactiile obtinute odata cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta. Daca un subiect normal se expune la contacte repetate cu un antigen, intr-o anumita doza sensibilizanta, poate forma anticorpi, devenind astfel alergic, sensibilizat, avand o stare de hipersensibilitate care duce la un raspuns imunitar exagerat. O serie de factori influenteaz& procesul de sensibilizare si anume: - reactivitatea individuala - apare la persoane predispuse; - calea de contact alergen-organism, mai susceptibila fiind pielea, apoi mucoasele aparatu- lui respirator, digestiv, calea injectabila; - frecventa si intensitatea contactului alergen-organism Sensibilizarea poate fi activi, atunci cind apare ca raspuns la o stimulare antigenica, asa cum se intémpla in alergie sau injectarea de vaccinuri, si pasiva care se obtine prin injectarea de ser continfnd anticorpi640 Farmacologie 2.1.2.1. Elaborarea anticorpilor Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente in fractia gama-globulinic’ a serului. Rspunsul imun specific, declansat de patrunderea in organism a unei macromolecule sau a unei celule straine se caracterizeaza prin aparitia de proteine specifice — anticorpi ce reprezintd produsul de secretie a limfocitelor B si a limfocitelor T-helper (ajutatoare). Ceea ce este strain (non-self) fata de planul propriu de organizare biologica a individului (self) poate declansa in urma contactului cu sistemul imun, un raspuns imun. Majoritatea antigenelor vor determina proliferarea, diferentierea si maturarea limfocitelor B si deci sinteza si secretia de anticorpi numai ca urmare a unei stimuldri concomitente a limfocitelor T. Elementele figurate sanguine care intervin in fenomenele imunoalergice sunt leucocitele si trombocitele, ele fiind denumite si celule imunocompetente sau celule imune. Leucocite ca granulocitul (neutrofil, eozinofil si bazofil), limfocitul monocitul si trombocitul sunt celule circulante fn sdnge, in timp ce mastocitul si macrofagul sunt celule tisulare fixe. Intervin ca celule fagocitare (granulocitul neutrofil, eozinofil, monocitul, macrofagul) si ca celule secretorii (limfocitul, granulocitul bazofil, mastocitul si trombocitul) sintetizand gsi eliberand substante cu rol activator si modulator al procesului imunoalergic celular si umoral. in lipsa unei stimulari antigenice, imnoglobulinele prezente in plasmi si tesuturi constituie asa-numitul ,,fond imunologic de anticorpi naturali” Sistemul imun uman este capabil de a produce un numéar imens de molecule de anticorpi diferite, fiecare cu propria sa specificitate antigenica. Se disting dup’ compozitia chimica cinci clase de imnoglobuline (Ig): IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. IgG reprezint& 80% din totalul Ig si cresterea nivelului lor semnaleaza o infectie cronica, veche (raspuns imun secundar). IgM intervine ca prim anticorp la patrunderea antigenului in organism (raspuns imunoalergic primar), cresterea nivelului sau indica o infectie recent. IgE creste la bolnavii cu reactie alergica de tip I, fiind anticorpul responsabil de reactiile de hipersensibilitate imediata, fiind secretati in tesutul limfatic de la nivelul suprafetelor care vin in contact cu mediul exterior (epiteliul respirator si digestiv). Contactul IgE cu un antigen specific provoaca degranularea leucocitelor polimorfonucleare bazofile si mastocitelor care elimina un numar mare de mediatori ca histamina, serotonina, PAF, leucotriene, prostaglandine (PGD2). Mediatorii preformati si neoformati au bogati activitate biologica datorita proprietatilor lor proinflamatorii: vasoactive, spasmogene pentru musculatura neteda, secretorii (mucus, secretie gastrica). 2.1.2.2. Reactia antigen-anticorp Reactia antigen-anticorp are loc in situatia cand un organism sensibilizat (purtator de anticorpi) vine din nou in contact cu antigenul, intr-o cantitate suficienti pentru a o declansa. Aceast reactie determina eliberarea de anticorpi, heparina, acetilcolina, proteaze, hidrolaze. Se poate spune cd rolul antigenilor nu este numai de a produce anticorpi specifici dar si cel de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a interveni in activarea complementului. In marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din mediul extern si sunt grupati dupa calea de patrundere astfel: Pneumoalergeni (polen, fungi atmosferici, praf de cas4, de origine animala, pasari, etc.); Alergeni alimentari si digestivi (albusul de ou, lapte de vac’, cApsuni, fragi, etc.); Alergeni de insecte (veninuri de insecte); Alergeni medicamentosi (antibiotice beta-lactamice, insulind, protamina, substante radiologice de contrast, etc.); © Alergeni chimici (profesionali sau nu).Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 641 2.1.2.3, Tipuri de reactii alergice Se descriu 4 tipuri de reactii alergice, care au la baza o stare de hipersensibilizare: tip I, tip Il, tip III, si tip IV. Cele 4 tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, alte ori mai multe tipuri pot fi intricate in acelasi sindrom sau proces. > Tipul I, denumit si hipersensibilizare imediata este initiat de alergeni (sau antigen) fiind dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoper suprafata unor celule ca: mastocite, bazofile, antreneazi pornirea mecanismului celular si eliberarea mediatorilor anafilaxiei, preformati ca: histamina, factorul chemotactic al eozinofilului, altii sunt neoformati ca: Jeucotrienele LTB,, LTC,, LTD,, LTE,, factorul de agregare plachetara, prostaglandina PGD). Eliberarea mediatorilor vasoactivi este responsabili de aparitia fazei imediate a reactiei de tip I, in timp ce afluxul de celule, de eozinofile, neutrofile, limfocite sub influenta factorilor chemotactici este responsabil pentru faza tardiva celulard a reactiei de tip I. Printre bolile recunoscute ca apartinand tipului I citam: socul anafilactic, urticaria, rinita si conjunctivita alergica, astmul bronsic alergic, edemul Quincke, dermita atopic’, pruritul. > Tipul I - reactia citotoxica sau citolitica. Haptena se combina cu o proteina constitu- tiva a celulei. Anticorpii liberi, circulanti de tip IgG si IgM sunt specifici pentru anumite structuri din celula agresionata si care se comport ca antigene (A,) dand reactii de tip antigen-anticorp. Agresivitatea anticorpilor pentru antigen depinde de potenta lui de a fixa complementul seric (reactie A-a-C) si de a-l activa cu formare de anafilatoxine cu rol distructiv pe celulele pe care s-a fixat (hematii, trombocite, leucocite, celule din diverse tesuturi). Cauzele prin care agresorii induc in organism, in populatiile de celule formatoare de imunoglobuline sinteza de anticorpi citotoxici sunt inci necunoscute. Tipul II de reactie citotoxicd se intalneste in ic in anemiile hemolitice (formarea autoimuna sau dupa medicamente, agenti infectiosi care patrund in organism), in leucopenii, purpura trombocitopenica. Diversi anticorpi - antistructuri celulare au o pondere neclara in patogenia miasteniei gravis cu anticorpi antiplacd terminala, in anemia pernicioasd cu prezenta de anticorpi anticeluli parietala gastrica, etc. Tipul Il se asociaz4 cu tipul III in nefrite, boala serului, astmul bronsic, unele alergii medicamentoase. Tipul Il se asociaza cu tipul IV in fenomenul rejectiei de gref’, tiroidit’, orhita acuta. > Tipul III. Leziunile tisulare se dezvolté datoriti depunerii complexelor antigen- anticorp circulante capabile s4 actioneze complementul in peretele vaselor gi tesuturile perivasculare, Participa IgG si IgM — anticorpi solubili si usor exces de antigene, realizind complexele antigen-anticorp, asa cum se intampli in boala serului, unde complexele imune se depun in rinichi, inima, vase sanguine, articulatii, splin, unde poate apare distrugere vasculara si necroza. Interventia complementului, mastocitelor, bazofilelor si a plachetelor prin secretia de amine vasoactive explicd faptul cd administrarea de antihistaminice si metisergid ca tratament preventiv si curativ reduce depunerea de complexe imune. Sindromul de ,,tip boala serului” postmedicamentos se intalneste dupa: penicilina, PAS, streptomicin’. Medicamentul se combina printr-o legatura stabilé covalenti cu o protein’, inainte de a deveni antigenic. Sindromul clinic este evidentiat dupa 1-3 saptamani de la inceputul tratamentului si poate dura chiar dupa intreruperea lui inca 2 saptamani, manifestat prin urticarie, febra, astm, edem articular, etc. Tipul III de reactii alergice se intalneste deci in alergia medicamentoasi, alveolite, astm.642 Farmacologie > Tipul IV — Denumit& si reactie de hipersensibilizare mediatA celular sau intarziata deoarece apare tardiv dupa actiunea agresorului (A) si pentru c& induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce elibereazi limfokine. Limfokinele sunt substante solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii in zona de agresiune: macrofage, neutrofile, eosinofile. Infiltratia celulara di aspectul de inflamatie a zonei. Acestui tip de reactie intarziata, ca forme clinice, fi apartin tuberculoza, fenomenul de rejectie de grefa, dermatitele de contact. in tratamenul tipului IV imunologic se administreaz& citostatice pentru reducerea numarului de limfocite (Ciclosporina A, Ciclofosfamida) si corticoizi pentru rolul lor de reducere a activitatii macrofagelor si antiinflamator. 2.2. TRATAMENTUL TULBURARILOR ALERGICE antialergica are la baza cateva principii generale: a. eliminarea alergenului pe cat posibil; b. masuri de igiend ca: pastrarea curateniei pentru diminuarea acarienilor, a parului de ani- male de casi, ete. c. tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specific’ cu alergen, cunoscuta initial ca desensibilizare specifica (hiposensibilizare); tratamentul nespecific in bolile alergice vizeazi combaterea modificarilor fiziopato- logice prin mijloace care actioneazi patogenic sau simptomatic, reducdnd astfel sau prevenind manifestarile clinice. a 2.2.1. Tratamentul specific Imunoterapia specifica (ITS) presupune identificarea alergenului si const’ in administrarea la bolnavul alergic in doze crescute a unui extract alergenic in scopul obisnuirii (tolerarii) de c&tre organism a alergenului cauzator de boala. Desensibilizarea specifica se face prin injectarea subcutanata a alergenului cu cresterea lent progresiva a dozelor pana la obtinerea unei doze de intretinere. Se mai pot administra oral si sublingual, avand la baz& stimularea antigenica a limfocitelor din sistemul imun local. Ca mecanism de actiune s-a postulat ideea inducerii de c&tre extractele alergenice a aparitiei unor ,,anticorpi blocanti”, evidentiati a fi anticorpii de izotip IgG., capabili s& blocheze alergenul inainte ca acesta sa se uneasca cu anticorpii fixati in tesuturi. Problema centrala a utilizirii ITS 0 constituie inca raportul dintre eficacitatea si securitatea metodei, putand sa apara accidente anafilactice severe chiar letale, datorita necesarului de doze de intretinere foarte crescute pentru a fi eficiente. Se impune o standardizare a extractelor alergenice, preocupare intrati in ultimile doua decenii sub controlul unor comitete internationale de experti. Datorita duratei lungi de tratament — minimum 2-3 ani - se pune problema conservarii extractelor alergenice astfel: - extractele apoase se conserva 2-3 ani de la producere si 12 luni dupa prepararea diferitelor dilutii; - extractele depot - 5 ani in stare liofilizati si 3-18 luni dup’ obtinerea unor dilutii intermediare; - se pastreaza la frigider la 4-8°C, evitandu-se inghetarea solutiilor. Initierea ITS se face de catre medicul specialist alergolog in colaborare cu un serviciu ATI, fiind dotat cu trusi antisoc anafilactic (adrenalin’, corticoizi injectabili, antihistaminice injectabile, solutii perfuzabile, flacoane cu aerosoli de beta-2-adrenergice, aminofilina, garou, etc.)Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 643 Manifestarile clinice care beneficiazd de ITS sunt cele respiratorii (rinita, astmul), oculo- conjunctivitele, urticaria, alergia la veninul de insecte. Se foloseste foarte rar in alergia medicamentoasé. Tratamentul homeopatic poate reprezenta o alternativa la tratamentul obisnuit alergologic sau 0 completare la acesta. Homeopatia ofera avantajul reducerii folosirii medicamentelor cu risc (corticoterapie) cu o terapie mai ,,blanda”. Homeopatia asigura o stricta individalizare a terapeuticii — obiectiv al homeopatiei prin administrarea unor dilutii foarte mari, deci cantitati infinitezimale de substanta. Influentarea factorilor cauzali se face prin utilizarea unor dilufii homeopatice a alergenilor responsabili sau banuiti de producerea sensibilizarii pacientului. 2.2.2. Tratamentul nespecific Terapia nespecifica a bolilor alergice sau cu component alergica cuprinde o serie de grupe de medicamente care influenteaza eliberarea si fixarea mediatorilor dintre care amintim: a) antihistaminice b) antiserotoninice c) adrenalina (antagonist fiziologic al histaminei ) d) corticosteroizi e) inhibitorii degranularii mastocitare f) imunodepresive g) psihotrope. Utilizarea acestor clase de medicamente reprezinti o alternativa extrem de viabila, avantajoasa prin efectele favorabile si extrem de constante in terapia antialergica. 2.2.2.1. Antagonistii fiziologici ai histaminei si altor autacoizi Antagonistii fiziologici ai histaminei gi altor autacoizi se folosesc in tratamentul reactiilor alergice de tip I. Adrenalina este indispensabili, salvatoare in socul anafilactic si pentru combaterea crizelor de astm. bronsic. Se administreaza s.c. 1 mg (0 fioli de adrenalin& 1%) pentru adult si % mg pentru copil. 2.2.2.2. Glucocorticoizi Introducerea corticosteroizilor in practica medicala a reprezentat o revolutie in tratamentul bolilor alergice. Au dat rezultate favorabile in toate formele de astm in afara de astmul de efort. Se folosesc in tratamentul nespecific corticoizi de sinteza (prednison, metilprednisolon, triamcinolon, dexametazona, betametazona, parametazona) administrati pe cale general (orala, injectabila) si cei cu actiune prelungita — retard (metilprednisolon acetat, triamcinolon acetonid). Tratamentul cu corticosteroizi are urmatoarele efecte: © — antiinflamator, antilimfokinic; antialergic (scad fixarea anticorpilor IgE, inhiba eliberarea de mediatori chimici); cresc sensibilitatea receptorilor beta la bronhodilatatoarele beta adrenergice; stimuleaza adenilatciclaza si producerea de AMPc; inhiba actiunea bronhconstrictoare a prostaglandinelor. Din nefericire, o administrare prelungita, peste 20-30 zile, induce efecte secundare negative ca: * reduce rezistenta la infectii; * — efecte adverse digestive (hiperaciditate, ulcer) * — osteoporoza;644 Farmacologie hipo- sau hipercorticism; accentueaza hipertensiunea arteriala; provoaca tulburari psihice sau le decompenseaza pe cele existente; determina diabetul cortizonic sau decompenseaza diabetul preexistent; produce leziuni oftalmice. induce corticodependenta ndicatiile indiscutabile ale corticoterapiei sunt: status astmaticus (starea de riu astmatic); socul anafilactic; edemul angioneurotic Quincke; boala serului; dermatite alergice severe; reactii vasculare alergice acute; © boli cu component’ imunologica (colagenoze, alveolite intrinseci) fn astm se administreazi 14-20 zile si se incepe cu 30-60 mg prednison/zi, sciderea dozei se face in 15-30 zile. Doza pe zi se administreaza dimineata, iar dacd este prezenta dispneea nocturna se imparte in doud. In urgenfele astmatice se administreaz’ hidrocortizon hemisuccinat 250 mg pana Ia o doza totala de 1-2 g/zi si se mentine tratamentul 6-7 zile. Introducerea preparatelor cortizonice cu administrare locala (inhalatorie, sub forma de aerosoli dozati sau pulberi de aspirat, colir, creme, gel, unguent) a redus la minim efectele secundare. Preparatele cortizonice inhalate au un efect antiinflamator remarcabil (cresc AMPc la locul de contact, inhiba eliberarea de histamina), scad vascozitatea secretiei brongice, nu determina efecte secundare sistemice ci doar locale. (vezi Sectiunea XII: Corticosteroizi) eeceee 2.2.2.3. Inhibitoarele degranularii mastocitelor Blocarea eliberarii de histamind s-a realizat prin descoperirea efectului frenator asupra degranularii mastocitului (continator de histamina gi alti mediatori) a cromoglicatului de sodiu. Cromoglicatul de sodiu stabilizeaza membrana bazofilului si mastocitului prin impiedicarea patrunderii intracelulare a calciului, necesar degranularii si astfel inhiba eliberarea mediatorilor bronhospastici. Are un efect preventiv in aparitia manifestarilor clinice din rinitele sezoniere, astmul bronsic, conjunctivitele alergice. Este eficace preventiv si in astmul de efort, frig, cazuri in care nu participa un mecanism imunologic, la fel ca si nedocromilul sodic. Se foloseste pentru profilaxia de durata a crizelor, in astmul bronsic alergic. Ambele produse administrate local (inhalator, conjunctival) inhiba eliberarea sau sinteza mediatorilor celulari care favorizeazi inflamatia si bronhoconstrictia _(histamina, prostaglandina PGF;,, SRS-A, etc) Un alt produs antiastmatic si antianafilactic este ketotifenul; are actiune antihistaminica, blocind receptorii H,, eliberarea de mediatori celulari; inhib’ acumularea de eozinofile determinata de PAF, eliberarea SRS-A, histaminei. Se indica in rinitele sezoniere si astm. (vezi sectiunea IV: Antiastmatice) 2.2.2.4. Substante imunodepresive Se folosesc pentru deprimarea procesului imun, inhiband proliferarea limfocitara determinat’ de stimulul antigenic indeosebi in bolile autoimune, profilaxia rejetului de grefa. De ex. ciclosporina, ciclofosfamida (vezi sectiunea XV: Chimioterapia anticanceroasa).Farmacologia inflamagiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 645 2.3. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE H, 2.3.1. Histamina Histamina este considerata unul din cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, dar functioneaz& si ca un neurotransmitator. Este o amina biogena 2-(4-imidazolil)-etilamina, prezenta intr-o varietate de tesuturi, de aici provenind si denumirea de histamina, de la cuvantul grecesc histos pentru tesuturi. E o molecul& hidrofila, larg distribuit& in regnul animal, veninuri, bacterii, plante (urzica). 2.3.1.1, Sinteza, depozitare, metabolizare Histamina se sintetizeazi prin decarboxilarea aminoacidului histidina sub influenta histidindecarboxilazei, enzim& dependent de piridoxal fosfat. Deoarece histidindecarboxilaza este o enzima inductibila, capacitatea de formare a histaminei in locurile nemastocitare este reglata de diferiti factori. Cea mai mare cantitate de histamina este sub forma legata, biologic inactiva preformata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in fesuturi gi ale bazofilelor in singe. La pH~5,5 din granule, histamina este incarcata pozitiv si legata ionic la grupele acide negative ale altor constituenti granulari ca: heparina sau condroitin sulfat, proteoglicani, polizaharide sulfatate. Mastocitele sunt abundente indeosebi in organele de soc, implicate in bolile alergice ca: piele, mucoasa tractului respirator superior si inferior, mucoasa gastro-intestinala. Mastocitele la punctele de presiune si bifurcatii ale vaselor de sange contin cantitati mari de histamina. Eliberarea continutului | granulelor din mastocit poate fi indusa de o varietate de stimuli (Tab. IX.1) prin cresterea Ca” intracelular. De ex. antigenii cresc permeabilitatea membranei pentru Ca”*. Acesti stimuli permit histaminei libere sa-si exercite actiunile de hormon local sau autacoid asupra tesuturilor inconjuratoare. ‘Anumite suse de bacterii produc usor histamina prin decarboxilarea histidinei, ceea ce sugereazi posibilitatea aparitiei reactiilor inflamatorii in jurul zonelor infectate. Astfel colonizarea tractului respirator si gastro-intestinal cu anumite suse de bacterii pot fi produciitoare de amine cu rol inflamator. TABELUL IX.1. Secretagogi ai mastocitelor [_Factori eliberatori ai histaminei ~ Reacfia antigen — anticorp IgE, de tip 1 ~ Anafilatoxine: C3, C4s, Csa— peptide cu Factor iunologici greutate moleculara micd clivate din sistemul complementului | = Cytokine: IL-1, 1-3, IL-8 = Substanja P in inflamatie Factori chimici cu eliberare direct de hista- | - Morfina, endorfine, d-tubocurarina, substanta mind pe care o deplaseaza din complexul cu | 48/80, dextran, substanfe de contrast, polimi- heparina xina B ay = Vibrati, cldura, frigul, lumina solar, trau- matisme, grataj, arsuri Schimbarile morfologice ce insotesc degranularea mastocitelor variazi cu tipul de mastocit implicat. De exemplu mastocitele din pielea uman& elibereazi granulele intacte in mediul extracelular i astfel unele granule pot fi fagocitate de fibroblastii din fesutul conjunctiv. Degranularea_mastocitelor mucozale nazale si pulmonare implica solubilizarea intracelulara a continutului granulelor si fuziunea membranei granulare cu membrana celulara pentru a forma canale prin care continutul granular solubilizat este eliminat. Histamina libera difuzeaza rapid646 , Farmacologie in mediul tisular si apare in sange, atingand un maximum in 5 minute si revine la normal in 15- 30 minute. Cresterile de histamin& urinar& sunt mai prelungite decat cresterile plasmatice, astfel anormalitatile pot fi mai usor detectate prin determinarea histaminei in urina. Cresteri plasmatice sau tisulare ale histaminei s-au gasit in urticarie, anafilaxie, bronhospasm natural si provocat, mastocitoz’. Histamina urinara creste in mastocitozd, boli alergice, sindrom Zollinger-Ellison, ocazional in sarcina. Numai 2-3% din histamina este excretaté neschimbata in urina, restul este metabolizata la N-metilhistamina si 0 parte este metabolizata in continuare de ctre monoaminooxidaza la acid N-metil-imidazolacetic si excretat in urina; 30-50% din histamina ramasa este metabolizata la acid imidazol acetic de cdtre diaminooxidaza. 2.3.1.2. Functiile histaminei endogene. Receptorii histaminici. Proprietati fiziologice $i patologice Histamina este unul dintre mediatorii preformati care se elibereazi din mastocite ca rezultat al interactiuni antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafata mastocitelor, jucand astfel un rol central in hipersensibilitatea imediata si raspunsurile alergice. Stimularea receptorilor IgE activeazi fosfolipaza A, producdndu-se astfel si alti mediatori ca: factorul de activare plachetara (PAF), metaboliti ai acidului arahidonic ca leukotriena D; ce contract’ muschii netezi_bronsici, dar si kinine care contribuie la sc4derea presiuni sanguine, constrictia bronhiilor, cresterea permeabilitatii capilare, formarea edemelor. Aceast varietate de mediatori eliberati in rispunsul alergic explica ineficacitatea terapiei focalizate pe un singur mediator. Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat, lezat, produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute (complement, proteina C-reactiva), anticorpi si celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite si limfocite). Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori histaminici: Hj, Hy, Hy. Fiecare categorie de receptori este stimulati prin agonisti specifici si inhibata prin antagonisti. (Tab. IX.2.) TABELUL IX.2. Receptorii histaminici Receptori Localizare eae Actiuni principale Agonisti Antagonisti (1) amet] Difenbidramina histmins Clorfeniramina Endoteliu vascular, Bronhoconstrictie, Peiein creier, retina, ficat, |TGMPc | vasodilatatic, reste | (2) 2-[2-tiazolil]- | y-eronagina limfocite, muschi | 1P;, DAG | permeabilitatea etilamina eat netezi, mastocite capilarelor api Loratadina Cetirizina ete. etilamina “Mucoasa gastric’, ~ Stimuleaza sceretia | 4-metil- miocard, creier, T AMPc gastrica histamina, Ranitidina H, —_|adipocite, bazofile, |T Ca ~ Deprima inima —impramidina, —_| Famotidina musculatura neteda | intra-celular |~ vasodilatatie dimaprit Nizatidina ete vasculara Se a Reglarea eliberaii : gastrointestinal, |) Ge acca eaa “Rycemetll | Tioperamida Hy __| arborele pulmonar si ponies ia Clobenpropit sistemul ne |e oe Impromidina are neuroendocrin, = Imepip termoreglare T= creste, stimuleaza; | = scade, inhib&Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 647 Toti receptorii histaminici au fost clonati si apartin superfamiliei de receptori cuplati cu proteina G. Receptorul H, uman a fost clonat, proteina contine 487 aminoacizi dispusi in 7 secvente transmembranare. Receptorii H; $i Hz sunt localizati pe membranele postsinaptice, in timp ce receptorii H3, sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H larg distribuiti SNC scade sinteza histaminei si moduleaz& eliberarea unor neurotransmitatori ca: noradrenalina, dopamina proba- bil printr-o scddere a influxului de calciu prin canalele calcice de tip N fn terminatiile nervoase. Densitatea receptorilor H; in periferie e mult mai scizuti comparativ cu SNC. Studii recente au evidentiat existenta receptorilor H3 postsinaptici. Afinitatea histaminei pentru receptorii Hy este de aproximativ 100 de ori mai mare decat afinitatea pentru receptorii H; si Hp, ceea ce face ca receptori Hy sa fie o tint& primara in tesuturile unde cele 3 subtipuri de receptori coexista. Histamina poate actiona ca mesager intracelular, cu rol in stimularea proceselor de crestere si reparare tisulara. Activeazi terminatiile senzitive pentru prurit cand s-a eliberat in epiderma, iar in derm evoca durere. Majoritatea efectelor importante ale histaminei in bolile alergice sunt mediate prin receptorii Hi: a) stimuleaz4 musculatura neteda, contract bronhiile si musculatura intestinala; b) creste permeabilitatea vasculara in celulele endoteliale din venulele postcapilare, ceea ce poate avea drept consecinta hipotensiunea si socul. (Tab. X.3) TABELUL 1X3. Activititi mediate de receptorii histaminici (dupX White si Kalimer — 1996) Receptor Acfiune Contractia musculaturii netede - Permeabilitate vasculara creseut ~ Cresterea GMPe Hi - Prusit - Generarea de prostaglandine ~ Scdderea timpului de conducere in nodul atrioventricular -__Activarea nervilor aferenti vagali din cAile aeriene = Secrefia acida gastrica - Cresterea secrefiei de mucus in caile aeriene H: ~ Cresterea AMPe Contractie esofagian = _Inhibifia eliberarii de histamina din bazofile = Down-reglarea sintezei de histamin& i -__Inhibitia neurotransmisiei simpatice ~ Hipotensiune Hy +H: = nrosire Migrena La nivelul sistemului cardiovascular, histamina dilata vasele mici, efect mediat de recep- torii H, si Hp, scdz4nd rezistenta perifericd si presiunea arteriala prin stimularea producerii locale de oxid nitric si prostaciclina, care relaxeazd musculatura neteda vasculara. Permeabilizarea capilarelor favorizeaz& trecerea proteinelor plasmatice si a lichidelor in spatiul extracelular, 0 crestere a fluxului limfei si proteinelor cu formarea edemelor. Histamina contracta celulele endoteliale si spatiile dintre ele permit trecerea celulelor circulante care sunt recrutate de tesuturi in cadrul raspunsului alergic si inflamator. Recrutarea leucocitelor cir- culante implica expresia indusa de histamind a moleculei de adeziune P-selectina pe celulele endoteliale.48 Farmacologie Injectat& intradermic evidentiazd ,,tripla reactie Lewis”, asem&ndtoare papulei urticariene, Creste forta de contractie a muschiului atrial si ventricular prin promovarea influxului de Ca** Creste automatismul si la doze mari evidentiaza aritmii. Socul histaminic apare la doze mari de histamind sau cand este eliberata masiv in timpul anafilaxiei sistemice, cauzand o progresiva si profunda scadere a presiunii arteriale, tahicardie, bronhoconstrictie, tulburari gastro-intestinale. In aceste conditii bronhoconstrictia la cobai, care sunt foarte sensibili duce la moarte. Aplicatiile practice ale histaminei actual sunt limitate la diagnosticarea hiperactivitatii bronsice la astmatici. 2.3.2. Antihistaminice H; (Antagonisti de receptori H1) in acest capitol ne referim la proprietatile farmacologice ale antagonistilor Hj. Antagonistii H se utilizeaza in cadrul terapiei antiulceroase, iar antagonistii Hs nu sunt inca disponibili pentru uz clinic. Antihistaminicele H,, primele descoperite, se utilizeazi in unele aler; capacitatea de a impiedica efectele histaminei. de tip I, avand 2.3.2.1. Structura chimica si clasificarea antihistaminicelor H; Antagonistii H, sunt baze azotate ce contin o catena laterala alifaticd care se aseamana cu histamina printr-o structuré centralé comuna de etilamin’ — substituita, esentiala pentru antagonismul H, (Fig. X.7.). CH, —CH,—NHp AR. — \ X—-—C—C—-N ze i <> HN N Ro” \Rp \Z Formula several pentru antagonistii H, Histamina Fig. IX.7. Formula general a antihistaminicelor H1 La gruparea etilamina sunt atasate unul sau doua inele ciclice sau heterociclice care pot fi: piridina, piperidina, pirolidina, piperazina, fenotiazina, sau chiar imidazol (AR, si AR2). Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi azot, carbon, sau oxigen Ja gruparea etilamina. Natura legaturii prin X imparte antagonistii H in sase clase majore: etilen- diamine (X = N), etanolamine (X = O), alchilamine (X = C), fenotiazine, pipera-zine, piperidine. Prezenta multiplelor inele aromatice sau heterociclice in acesti antagonisti H, contribuie la proprietatile lor lipofilice, in contrast cu histamina si antagonistii H, care sunt compusi hidrofilici. Clasificarea antihistaminicelor H; in functie de structura chimica: - Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin; - Etanolamine (aminoalchileteri) (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin; - Alchilamine (propilamine) (X=C): feniramina, clorfeniramina; - Fenotiazine (X=C; C situat pe nucleul fenotiazinic): prometazina, alimemazina, oxome- mazina, mequitazina; - Piperazine: meclozin, cetirizin, levocetirizina;Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 649 - Piperidine: tenalidin; - Alte structuri: bamipin, astemizol, terfenadina, loratadina, azelastin, ebastin, mizolastina, fexofenadina, desloratadina, ciproheptadina, ketotifen. 2.3.2.2. Farmacocinetica Antagonistii H; sunt bine absorbiti din tractul gastro-intestinal. Dupa administrare orala, picul plasmatic este atins in 2-3 ore si efectul dureazi uzual 4-6 ore, ceea ce impune administrarea a 3-4 doze/zi. Timpul de injumatatire este relativ scurt pentru antihistaminicele din prima generatie si mai durabil pentru cele din a doua generatie, ceea ce face ca efectul sa se mentina 12-24 ore. Epurarea se face prin metabolizare hepatica. in cazul antihistaminicelor H, din a doua gene- ratie ca: astemizol, loratadina, terfenadina, metabolizarea la metaboliti activi implica sistemul citocrom P450 si poate fi intarziat’ prin medicamente cu proprietati inhibitoare enzimatice. Antagonistii H, induc enzimele microzomale hepatice si pot stimula propriul lor metabolism. 2.3.2.3. Farmacodinamie Majoritatea antagonistilor H, au actiuni farmacodinamice si aplicatii terapeutice similare si efectele lor rezulta din blocarea competitiva, reversibilé a receptorilor H, (Fig. IX.8.) Antihistaminicele H, au doua tipuri de efecte. \ oe + Antico “ace Receptor Ht activa de histaming Masia Receptor H1 blocat de anthistaminic seneiblizat > a Fig. 1X.8. Mecanismut de actiune al antihistaminicelor H, in reactiile de tip I (dup Stroescu, 1999) 2.3.2.3.1. Efecte corelate cu blocada receptorilor H; Contracfia indus& de histamina pe muschi netezi bronhiolari sau la nivel gastrointestinal poate fi complet blocata de antihistaminicele H,, in schimb efectul histaminei pe sistemul cardiovascular este numai partial blocat, din cauza actiu ediate si de receptorii Hp. La cobai, de exemplu, asfixia apare dup’ doze foarte mici de histamina, dar poate supravietui dupa 100 doze letale de histamina, daca i s-a dat un antagonist Hy. Nu este cazul la om unde bronhoconstrictia alergica este cauzata si de alti mediatori ca: leucotrienele si PAF.650 Farmacologie Antihistaminicele H, ofer’ o protectie partialé in reactiile alergice de tip 1, impiedicd permeabilizarea capilarelor si formarea edemului. Suprima pruritul. Terfenadina, cetirizina si loratadina scad expresia moleculei de adeziune intracelulara-1 (ICAM-1) in celule din secretiile conjunctivale sau nazale in timpul provocirii alergice. (Simons, 1996) 2,3.2.3.2. Efecte necorelate cu blocada receptorilor H; Antagonistii H, mai vechi posed efecte farmacologice care nu sunt cauzate de blocarea actiunilor histaminei. Din cauza aseman§rii lor structurale cu structura unor medicamente {anticolinergice si anestezice locale), antihistaminicele H, poseda urmatoarele actiuni: © Actiuni anticolinergice — Multi antagonisti H, blocheaz’ receptorii_muscarinici colinergici intr-o manieré dependent de dozi. Cele mai comune efecte secundare anticolinergice constau in uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gétului — un beneficiu in rinoreea nonalergicd, dar poate cauza si retentie urinara si tulburari de vedere. Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea unor antagonisti Hy in suprimarea simptomelor parkinsoniene datorate unor medicamente antipsihotice. © Anestezie local — Unii antagonisti H, au efect anestezic local, stabilizind membranele excitabile prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina gi lidocaina. Sunt si analgezice, sugerdnd astfel implicarea c&ilor centrale histaminergice in nociceptie. * Sedarea — majoritatea antihistaminicelor din prima generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele din ele: difenhidramina, prometazina si fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte. Ele potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor. Deoarece chiar la doze terapeutice pot produce oboseala, amefeala, incoordonare, incapacitate de concentrare, somnolenta nu se recomanda in timpul zilei, la soferi, la cei ce manipuleaza masini. Antagonistii H; din generatia a 2-a (astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina) nu traversea- A bariera hematoencefalicd, fiind slab lipofile, nu sunt sedative, beneficiu d.p.d.v terapeutic. ¢ Actiunea antivomitiva — unii antagonisti Hy (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare, dar sunt putin eficace curativ, intr-o situatie deja prezenta. Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H, sunt implicati in patogenia raului de migcare, a vomei. Deoarece scopolamina este cel mai potrivit medicament in prevenirea raului de miscare, este posibil ca proprietatile lor anticolinergice s4 fie responsabile de acest efect 2.3.2.4. Farmacoterapie gi farmacografie Indicatii terapeutice ale antihistaminicelor Hi: - Antihistaminicele H, se utilizeazd pentru a preveni sau trata simptomele reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul. ~ in astmul bronsic au efecte benefice limitate si nu se recomanda ca terapie unica. - in dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acut4 controleaz& pruritul, find eficace in dermatita atopic si de contact (desi corticosteroizii topici sunt mai valorosi). Mai sunt indicate in intepaturi de insecte, la atingerea unor plante, in fenomenele histaminice provocate de medicamentele histamino-eliberatoare. - In prevenirea rdului de miscare, medicamentele trebuie admi ase produce. istrate cu 1 ord inainte deFarmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 651 TABELUL 1X4. Posologia principalelor antihistaminice Hi “Antihistaminicul Durata de aoe DCL. sactiune (ore) ose rece = Prima generatie . ‘Adulfi—4—8 mg Clorfeniramina mateat | 4-6 Ged Gases hoes Clorfenoxamina 3-6 20 - 40 mg de 2-3 ori/ai Cloropiramina 4-6 25 mg x 3/zi ‘Adulti - 5 — 40 mg/zi Alimemazina 6-8 Copii 05-1 mpfkgh : ; ‘Adulti— 25 ~ 50 mg x 3/2i Difenhidramina 4-6 opis magi ‘Adulti — 25 mg de Prometazina 4-6 2-3 oti Copii - 0,5 - | mg/kg/zi Meguitazina 1224 ‘Adulti= 5 mg/zi Meelozin 24 30-50 my/zi Bamipin 6-8 50-100 mg de 3-4 ori/zi ‘A 2-4 generafie Adulti ~ 10 mg/zi 24 faeeuee i Copii - 3 - 6 ani 0.2 myky/ai ‘Adulfi~ 10 mg/zi Eocaladina 4 Copii - 2-12 ani- 5 mg/zi Azelastin 24 Adulti = 2—4 mg x 2k Eastin 24 ‘Adulti— 10 mg/zi Desloratadina 24 ‘Adulti si copii peste 12 ani — 5 mg/zi ae ah ‘Adulti ~ 60 mg = 2/2i sau 120/20 dala Copii ~ 30 mg »2/2i Cetirizina 24 Adult — 5 - 10 mg/zi 2.3.2.5. Farmacotoxicologie Efectele secundare mai frecvente intalnite dupa utilizarea terapeutica sunt urmatoarele: ¢ Sedarea este efectul cu cea mai mare incident la antagonistii Hy de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a doua. Uneori acest efect este dorit, alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului. Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiune postural si reactii alergice in special dupa aplicare topica. Alte efecte adverse asupra sistemului nervos raportate au fost: diskinezia cu spasme musculare faciale, ale limbii, gatului, activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor. Supradozarea cu blocanti H, mai noi, in special astemizol, terfe: cardiace ce pot fi cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatic Rar pot provoca o prelungire a intervalului QT rezultand o tahicardie ventricular’ polimorfa (torsades de pointes = torsada varfurilor). * Perturbari gastro-intestinale: pierderea apetitului, great, vom, diaree sau constipatie. * Posibile efecte cancerigene. Unii antagonisti H, au fost suspectati a fi cancerigeni, avand in vedere ca histamina poate reduce cresterea tumoral. Intr-un studiu experi- mental soarecilor injectati cu celule de fibrosarcom sau melanom, li s-au dat doze comparabile cu dozajul uman de astemizol, loratadina, cetirizina. Dup& 21 zile de tratament cresterile tumorale cele mai mari au fost la astemizol, urmate de loratadina, iar cetirizina nu a produs modificari. Totusi rezultatele obtinute la rozatoare nu sunt direct aplicabile la om. \dina, poate induce aritmii652 Farmacologie Intoxicafia acut& cu antihistaminice H, provoaca efecte excitante centrale, halucinatii, inco- ordonare, convulsii, pupile dilatate, fixe, tahicardie sinusala, retenfie urinara, uscaciunea gurii, febri — simptome ascéminitoare cu cele din intoxicatia cu atropina. Se poate termina cu coma pro- fund’, colaps cardio-respirator si moarte in 2-18 ore. Tratamentul este simptomatic si de sustinere. Etanolamine (aminoalchileteri) R,—O—(CHy)9— Ra Denumirea Ri Rp ro) ; H3C—C— Clemastina T N(CH) Celts CoHaClP) city : Hac—C— N Clorfenoxamina | Celts Cots Difenhidramina a a —N(CH3)o Cols Dimenhidrinat = sarea difenhidraminei cu 8-cloro-teofilina Etilendiamine Alchilamine cl a a S CH, N—(CHg)-—N(CHg)5 HC—(CHy)9— N(CH) NZ n7 | | > > Cloropiramina Clorfeniramina Fig. IX.9. Structurile chimice ale unor antihistaminice H1 din prima generatie-etanolamine, etilendiamine $i alchilamine 2.3.2.6. Antihistaminice H; din prima generatie ‘Au in majoritate efect sedativ, antialergic cu durata scurt de actiune. Exist& putine informatii de farmacocinetica clinica deoarece ele au fost introduse in terapie acum 40-50 ani cAnd nu se cereau astfel de studii inainte de a fi promovat un medicament.Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice Fenotiazine Denumirea R s | Prometazina Clig~ CH N(CHa)a CH. ‘ 3 | | R CH. Mequitazina N Piperazine a Hy SS cr c—N N—CHS a Nf Meclozina Fig, IX.10. Structurile chimice ale unor antihistaminice H1 din prima gener: ie - fenotiazine si piperazine CLORFENIRAMINA Este prototipul alchilaminelor, unul dintre cele mai potente antihistaminice, cu durata de actiune de 4-6 ore. Are efect sedativ moderat ce persist a doua zi, dupa administrare in seara precedent. CLORFENOXAMINA Are actiune antihistaminic’ de 3-6 ore, efecte sedative marcate, miorelaxant central, antiparkinsonian. Contraindicat in glaucom, adenom de prostaté, conduc&tori auto. Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte deprimante centrale. CLOROPIRAMINA Are actiune antihistaminic’ cu durata de 4-6 ore si actiune sedativa relativ redusa. CLEMASTINA Are potent mare, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte sedative relativ reduse. Anticoli- nergic, antivomitiv activ. Se administreaz& oral cate 1 mg de 2 ori/zi in: rinite alergice, urticarie, boala serului, eczeme, edem Quincke, prurit, mai ales dup’ administrarea injectabilA poate produce ameteli, hiposalivatie, somnolenta. PROMETAZINA Este un derivat de fenotiazina, ca si mequitazina, trimeprazina, methdilazina. Are actiune antihistaminic& de lung& durata (8-12 ore). Trece prin bariera hemato-encefalic& si prin placen- 8. Prezinta efecte sedativ-hipnotice importante, anticolinergice, analgezice, anestezice locale.654 Farmacologie Se administreaz in afectiunile alergice cate 1 drajeu a 25 mg seara la culcare, sau la nevoie 2-3 / zi. Se poate folosi ca medicatie preanestezicd in dozd de 50 mg intramuscular sau in insomnie, anxietate cate 25-30 mg p.o. Pentru combaterea raului de miscare se administreaza 25 mg p.o. inaintea calatoriei si la nevoie pe parcursul acesteia la intervale de 6-12 ore. Ca antivomitiv se poate da oral sau intramuscular. 2.3.2.7. Antihistaminice H; din a doua generatie pe nyc eng Ons Astemizol cl CH)—COOH pha ? CHy—N N—CHg wo) {any on Cetirizina Bamipina Te a (CH3)3 wok N—(CH)4-¢ f wrt la oa ° Ebastina Terfenadina A i Z cl cl ie) N N i i coo—CoHs 4 Loratadina Desloratadina Fig. IX.11, Structurile chimice ale unor antihistaminice HI din generatia a douaFarmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 655 Aceste antihistaminice s-au dezvoltat in ultimii 15 ani si au avantajul ca sunt lipsite de efecte sedative si anticolinergice. Au actiune rapida, de lung durata, cel putin 24 ore, deci se administreaza o data/zi. ASTEMIZOL Fein.: Bine absorbit pe cale oral, picul sau plasmatic este atins la 2,2 ore cand se administreaza odata cu alimentele, deci cu 1 ora mai tarziu dec&t daca s-ar administra pe stomacul gol Administrarea prompta de 25 g c&rbune activat previne absorbtia astemizolului din tractul gastro-intestinal in cazul unei supradozari. Se leaga puternic de proteinele plasmatice, 97% si deci trece greu prin bariera- hematoencefalica. Este supus metabolizarii hepatice, cand rezulta unul din metabolitii sai majori desmetilastemizol (DMA) care are activitate antihistaminicd semnificativa clinic. Dupa o doz unica de 30 mg de astemizol, T1/2 prin eliminare a astemizolului nemetabolizat este de 1,1 zile iar T1/2 terminal al DMA este de 9.5 zile. intr-un studiu multidoz4 T1/2 terminal, prin eliminare al astemizolului si DMA este de 13 zile. Este metabolizat de sistemul enzimatic microzomial P450 izoforma CYP3A4, care metabolizeaza gi eritromicina, ciclosporina, nife- dipina, testosteronul, activeazd aflatoxina B, si alte procarcinogene cu care poate interactiona. Eritromicina si ketoconazol, inhibitori semificativi in vitro a CYP3A4 pot creste concentratiile plasmatice de astemizol sau metaboliti, care pot avea semnificatie clinica. Fto: Ocazional s-au observat efecte secundare cardiace ca torsada varfurilor. Receptorii H; din miocardul atrial si ventricular mediazd efectul inotrop pozitiv si vasodilatatia arterelor coronare, iar efectul cronotrop pozitiv apare prin mecanism combinat H, si Hp. Feraf.: Se administreaz4 10 mg/zi in tratamentul rinitelor si conjunctivitelor alergice, urticarie cronica. TERFENADINA Fei Se absoarbe rapid dup administrarea oral de tablete sau suspensie, nefiind afectata de alimente. Se leagt 97% de proteinele plasmatice, iar metabolitul acid al terfenadinei (TAM) este legat 70%. T1/2 terminal prin eliminare este 16-23 ore. Este rapid metabolizata de izoenzima CYP3A4 a sistemului citocrom P450 la primul pasaj hepatic. Potentiale interactiuni medicamentoase se pot produce cAnd terfenadina este coadministrat& cu antibiotice macrolide ca: eritromicina, claritromicina, cu antifungice imidazolice ca: itraconazol, ketoconazol. CAnd se asociaza cu un inhibitor citocrom P450, terfenadina parental se acumuleaza in ser si tesutul cardiac si poate provoca o prelungire a intervalului QT, cu disritmie ventriculara ca torsada varfurilor. Exist’ o expresie variabila a P450 izoforma CYP3A4 in populatia umana, aceasta izoenzima justificand 10-60% din activitatea hepatica total a P450, astfel ca pot exista persoane care metabolizeaz4 mai putin terfenadina si astemizolul. Inhibitori semnificativi in vitro a CYP3A4 sunt eritromicina, ketoconazol, cimetidina, ranitidina si naringenina — flavonoida predominant’ din sucul de grapefruit (240 ml la fiecare 12 ore). Sucul de grapefruit asociat cu terfenadina a crescut semnificativ aria de sub curba a metabolitului acid (de la 921 la 1428 ng/h/ml) si aceasta interactiune a dus la o crestere a intervalului QT.656 Farmacologie Asocierea acestor inhibitori cu terfenadina ii creste concentratia seric’ ceea ce poate contribui la aparitia unor aritmii ventriculare caracteristice — torsada varfurilor la un procentaj foarte mic de pacienti cu boli hepatice. Fter. si Fgraf.: Se recomanda cate 60 mg la 12 ore sau 120 mg / 24 ore in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima prompt simptomele induse de histamina sau alergen. O singura doz& de 60 sau 120 mg este semnificativ mai eficace comparativ cu o singur& doza de astemizol - 4 mg, loratadin& 10 mg, clorfeniramina ~ 4mg, dar mai putin eficace decat 10 mg cetirizina. Ftox.: Este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale. La doza de 240 mg, dar nu la 120 sau 60 mg s-a raportat o semnificativa slabire a performantelor soferilor. Deci dac& doza este destul de mare, se poate produce sedare la terfenadina, loratadina, cetirizina. Ocazional a fost semnalata torsada varfurilor. CETIRIZINA Fein.: Se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal, picul plasmatic este atins la 1 ora, ingestia de alimente nu influenteazi marimea absorbtiei, dar poate scidea viteza absorbtiei. Se leagi de proteinele plasmatice 93%. Se metabolizeazi putin, ea find metabolitul carboxilat al hidroxizinei. T1/2 terminal este 7-11 ore dupa o doza de 10 mg la adulti sanatosi. T1/2 creste la subiectii cu disfunctie renala. Fter. si Fgraf.: Se recomanda 5-10 mg o dat’/zi in rinita alergic’, urticaria cronica idiopatic’, intepaturi de {antari, astm moderat. LORATADINA Fein.: Este bine absorbit oral, cu un pic plasmatic dupa 1-1,5 ore de la ingestie. Are un volum de distributie mare, 119I/kg. Este aproximativ 98% legata de proteinele plasmatice. Este meta- bolizata intens la un metabolit - descarbo — etoxiloratadina care are T1/2 de 17,3 - 24h si legati 73-76% de proteinele plasmatice. Eliminarea loratadinei nu este semnificativ scdzut la subiectii cu lezare renal, desi o dublare a ariei de sub curb a metabolitului se produce la cei care au clearance-ul creatininei < 1,81/ora (30 ml/minut) Ca si terfenadina, loratadina este metabolizata de citocrom P450CYP3A4, dar in prezenta inhibitorilor CYP3A4 poate fi metabolizaté de izoenzima citocrom P450CYP2D4. Nu s-au raportat efecte secundare cardiace. Ftox. Loratadina nu are efect sedativ, nu potenteaza efectele alcoolului asupra performantelor soferilor, nu afecteaz’ capacitatea unor piloti de a face fata unor teste sofisticate de simulare a unui zbor (Avantaj!). Studii clinice pe copii au evidentiat ca este posibil ca boala alergicad prin ea insasi si cauzeze o slabire a performantei si capacitatii de invatare la copil, efect ce poate fi partial contracarat prin tratamentul cu loratadina si agravat cu difenhidramina.Farmacologia inflamajiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 657 AZELASTINA Fein.: Este rapid si complet absorbité dupa administrare orald. Concentratiile plasmatice sunt corelate cu doza. Se leagd 78-88% de proteinele plasmatice. Este aproape complet metabolizata prin oxidare hepatica la un metabolit major — demetilazelastin, farmacologic activ. TL/2 terminal este 22 h pentru azelastina si 54 ore pentru metabolit. Fdin.: Inhiba sinteza si actiunea leucotrienelor, antagonizind bronhospasmul intens. De asemenea inhiba efectele PAF pe agregare plachetara si bronhoconstrictie. Fer. si Fgraf.: Se utilizeazA ca spray nazal 0,14 mg/doza si comprimate a 2 mg fn rinita alergica. Ftox.: Cele mai comune efecte adverse sunt perceptia modificata a gustului si somnolenta. EBASTINA Fein: Este supusa unei metabolizari hepatice intense la un metabolit acid carboxilic — carebastina — care se elimina 75-95% in fecale si 4-9% in urind, T1/2 terminal prin eliminare este 13-15 ore, similar la adultii tineri si varstnici. Farmacocinetica nu este influentata de ciroza hepatica sau boli renale. Fter. si Fgraf.: Are actiune prelungita si se administreaz4 10 mg/zi in urticaria cronica, rinite alergice, fara 4 induca sedare. Ftox.: Nu interactioneazi cu alcoolul si nu poseda efecte secundare cardiovasculare. Efectul sedativ al diazepamului nu a fost crescut prin ebastina (Avantaje!). LEVOCABASTINA Fein.: Farmacocinetica levocabastinei a fost studiaté pe subiecti sinatosi, dar si la cei cu rinita si conjunctivita alergicd. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 55%. T1/2 terminal este de 35-40 ore, indiferent de calea de administrare, la subiectii sanatosi si de 95 ore la cei cu insuficienta renala. Aproximativ 65-70% din levocabastina absorbita este excretaté in urind sub forma neschimbat&, 10-20% apare neschimbata in fecale, probabil datorita excretiei biliare. Fter. $i Fgraf.: Se recomanda aplicarea spray-ului nazal sau colirului 0,5 mg/ml — in fiecare nara sau ochi de 2-4 ori/zi. Absorbtia nazala este mai sc&zuti la cei cu rinita alergic’. ACRIVASTINA Fein. Absorbtia oral este rapid, cu un tmax = 1,9 ore. Se leaga 50% de proteinele plasmatice. Fter. si Fgraf.: La bolnavii cu astm, o dozi de 8 mg protejeaz4 fata de bronhoconstrictia indusa cu histamina.658 20. 21. 22. 23. Farmacologie BIBLIOGRAFIE SELECTIVA _ #44 EMEA Doc. Ref. 97949/2004, 117908/2004 Dobrescu D., Manolescu Em, Subfiric’ Victoria, Dragan Anca, Dobrescu Liliana, Negres Simona — Memomed 2003. Memorator de medicamente ghid farmacoterapic, ed. a IX-a, Ed. Minesan, Bucuresti, 2004 . Dobrescu D. - Farmacoterapie practica, Ed. Medicala, Bucuresti, 1989, vol. 2, 105-121, 135-161. . Furst D.E., Munster T. — In Basic and Clinical Pharmacology (Katzung B.G., ed.), 8" ed., Mc Graw-Hill Group, 2001, 596-623 . Goodman & Gilman’s — The pharmacological basis of therapeutics, 9" edition, Ed. McGraw Hill, 1996 — 2001 . Haaksma E. — Development of theoretical models for activation and recognition, of the histamine H,-receptor by Hz — receptor agosnists and antagonists, Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1991 '. Haulica I. — Fiziologie umana, Ed. a Il-a, Ed. Medicala, Bucuresti, 1996 . Hederkoorn P.H.J. — A new molecular mechanism for the activation of the histamine H, — receptor, Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1996 . Hriscu A., Gherase F., Pavelescu M., Hriscu E. — Evaluarea experimentald a eficacitatii analgezice a unor antihistaminice, ca dovada a implicarii receptorilor histaminergici in patologia durerii, Rev. Farmacia, nr. 2, vol XLIX, 23-31, 2001 ). Jaba .M., Mungiu O.C. — Lumini si umbre in lumea coxibilor, InfoMedica, 2003, 109, 3,4-8 . Jansen Frank — Histamine H;-receptor in the central nervous system of rats and mice, Ph. D. thesis, Vrije Universiteit Amsterdam, 1997 . Krensky A.M., Strom T.B.,. Bluestone J.A. - In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman J.G., Limbid L.E., Goodman Gilman A, eds.), 10"ed., Mc Graw-Hill Comp, 2001, 1463-1484 . Leurs R. Timmerman H. - The histamine Hy — receptor: a target for developing new drugs, Progress in drug research, vol 39, Birkhauser Verlag Basel, 1992, 127-165 . Leurs R., Smit MJ., Timmerman H. - Molecular pharmacological aspects of histamine receptors, Pharmac. Ther. Vol. 66, nr. 3, 413-463, 1995 . Leurs R., Vollinga R.C., Timmerman H. - The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H3 receptor, Progress in drug Research. Vol 45, Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland, 1995 . Leurs R. - Molecular - Phamacological aspects of the histamine Hy — receptor, Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1991 . Lewis A.J., Waltz D.T. — Progress in Medicinal Chemistry (Ellis G.P., West G.B., eds.), 1982, vol. 19, 1-58 . Lipsky P.E. — In:Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates (Gallin J.1., Goldstein ILM. Snyderman R., eds.), Raven Press Ltd., New York, 1988, 897-910 . Noble S.L., King D.S., Olutade J.1. - Cyclooxigenase-2 enzyme inhibitors place in therapy, Am Fam Phys, 2000, 61, 3669-3679 O'Duffy J.D., Luthara M.S. — Current Status of Disease-Modifying Drugs in Progressive Rheumatoid Arthritis, Drugs, 1984, 27, 373-377 Pavelescu D.G.M. — Durerea ‘in inflamatie - 0 abordare farmacologica, In Tratat de Algeziologie (sub red. Mungiu O.C.), Editura Polirom, Iasi, 2002, 162-190 Popescu G.I. - Alergologie — Ed. All, Bucuresti, 1998 Pradalier A., Vincent D. - Patologie medical, vol. 3, Ed. Institutul European, 199924. 25. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Farmacologia inflamatiei, bolilor reumatice si bolilor alergice 659 Roberts LJ., Morrow J.W. ~ In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of therapeutics (Hardman J.G., Limbid L.E., Goodman Gilman A., eds.), 10" ed, Me Graw- Hill Comp, 2001, 687-731 Roth S.H. — Remission: the Goal of Rheumatic Disease Therapy, J. Rheumatology, 1982, 9, Suppl. 8, 120-123 . Simon R.E. — Histamina and Hy - receptor antagonists in allergic disease, Marcel Dekker, New York, 1996 Stecher W.J., Carlson J.A., Connoly K.M., Bailey D.M. — Disease-Modifying Antirheu- matic Drugs, Med. Res. Rewiews, 1985, 5, 2, 371-390 Stecher W.J., Carlson J.A. — Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, Ann. Rep. Med. Chem., 1983, 18, 171-179 Stroescu V. — Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a VI-a, Ed. Medicala, Bucuresti, 2001, 1088-1136 Ton ter Laak — Histamine H; receptor agonists and antagonists, Molecular modeling and drug design, Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1995 Vane J.R., Botting R.M. — Anti-inflammatory drugs and their mechanisms of action, Inflamm. Res., 1998, 47, suppl. 2, S78-S87 Vane J.R., Botting R.M. — New insight into the mode of action of anti-inflammatory drugs, Inflamm. Res., 1995, 44, 1-10 Vollinga C. Roeland — New Ligands of the histamine H; — receptor, Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1995 White V. Morta, Kaliner M.A. - In Simon R. Estelle (Histamina and H, ~ receptor antagonists in allergic disease), Marcel Dekker, New York, 1996