‘mica, biosintes boativith dele sostanze natural vanes inthe bioythesis and aceumalton Martin J, Crt, Waren PeNelsoa PN (2007) Does an ‘cyan, Nor Prod Rep 20, 288-303, ‘leaday keep the doctor way beeauseapytostogen ; “ay B G00) Fevoni Bose. colorful day keeps the vw at tay? A review of the ntl ; for getecs, biochemist, cell biology, ahd properties of phytoestrogens. Phrochomisry 68, 266- 5 nology, Pan Physio 26, 85-333, 2 ; ‘Diton RA 2005) Proanocyandinbonytheis Ovo AL Kennelly EJ (2003) Phyoestogens: review Ine question thn newer? Plytochemy 66, ofthe present tate of esach,Phytother Res 17, 84S— 2a $0. Reina ¢ Weer CM 2006 Soy isavones and bone alt: dauble edged word? J Nat Prod, 480-48 Vaya e Tami S (200) The relation between the chemical Mann 3 2003) Combreastains: fom nets! Sayre of vemos and ther estroge activites LE VIE DEL MEVALONATO E DEL METILERITRITOLO FOSFATO: TERPENOIDI stacey Nr Prod Rap 88ers Hat Conn A anes a8 chen on tLe. Na E STEROIDI tbiSanitnor pet, Cr ed Chm, ont=_Ygh NC G0 ei §, Piz’ D, Simoni D, RoadaniaR, Barco “ tor C, Buscemi F, Grimaudo S e Tolameo M_ Chinon terpendi ‘Syuthss and biologiea rataton of ervertol Azz A, Rial Re Zigg 1M (2002) Now-ntoxiant halogues as spoptseinducing agent. J Med moleuar Factions of etoeophero (vitamin ). FEBS 16, 3546.3554 Tat 19, 8-10 Pali, orb, Papin F BustcsSeGenazzaniDellaPema D (2005) A decade of rogressin undertnding tn Naina! chemist of combreasitin At; wan E syntess plant J Plan ipso 162, 729- tan fre detons Med Chem 48, 3083-737 DellaPeans D ¢ Pogon BY (2006) Vitamin sya in ins zope anand Re Plant i tenant nica 1 teetoidt cosuscono una vasa figs ie nel tanaden. La combiron ear delle ath A Rood MG GN) Sian as «now DAC? OH ncn deny of ence sosunze natural sinttrineste diverse a loo, sopreiche pub eer pi difile du indvduare in spocivergen nrpeinevtlcineanit nov yg RPA PURAIS 20-27, deriva death hopreniche C, igus 51) unis mle ale sate i ei tone avn reziont Theron econ econ. Cr ed Chom “Ee GOED ame es jn. mnio tesucode Thich. stature contengo aangameno un exempio tipo ¢ presets dal scheletri carboniosi costituiti da _uniti (C,), ¢ sono steroidi, che, in aggiunta a reazioni di riarrangiamento, shone Monto Hs DelaPerns D G7 Tospers ton in etext De Ken V C007 Sistine en Pl Ba 1, Shs cone emlerpen! (C), moneterpal (C,). isco anche pet si sta abo Sinnew and enerping ppction nme, ut Sesquiterpent (C,), dterpent (Cp ssterterpei ie now man 2 ) ‘mics, tl compost derivate di noma peas Chem 4315-238 Mann GR 005 Hy doxypheymuate dongs (Go erp {€,) © tetraterpni C,) (Few ferpenec | Hepeihcoitsconn A gp “ich Bachem Bp 33 117128 53), Plime: superiors itovano in malta ome jumreo di compos natural, cn ote 35000 ment i tocstronet ‘MooneBouch § ¢ Fae 3 (208) New sight ito th 1a gonma L'isoprene come tale (gua $1) 2 silo pon 1, Gobick We Raskin 1 (2008) Dietary incon of tocopherol in plans Plants 218 329-326. ‘dentfento come prado dh decomposizione di -sroges and eh Pichon 65, 995- Nii Ee Noguchi N 208 Dynami of anon aon umerosiirocarbun stra cist ed & sto, quind, of viamin Ee Chom Re 37, 48-$1 ‘ndiat come unt ase costiva di quest compo « Bruyne T, Apes, Vin den Berghe D, Pieters Noh, Kezio AV, Stanek Ke Gil (2001)Theutiple the vengono anche definitl“soprenoi™. Lsopeent “indnck AJ" (2003) Pytoesiogens? recent fico of coenzyme Q. Bloons Chom 29,113. ane prodoionatramente, eatavia non eoinelto ‘Molte aie sostnze natural presentano nelle loo nmolecole flammenti tepenoidici tegai a sche ‘arbonios che dervano da are ve biogentiche, come In vin delPaceto dello shikimat, Mol alesoii, spent Pn Nd 8 589599 ‘ber MG (Git) Vian & nade pay a =m compost feo vem, cut in alt capa, x toestrogens. Arm. ‘xenobiotic metabolism. Arch Biochem Bic 423, mle Mogiend @ quel campash; cree sums iemeee, ‘(2100 Pytosrges i Re Pl BSS, tn vei “ened, cone nid ‘bopeniceogcamene | SSNSieme quo tp, Un farmers eerie ‘ticolament comme inal cas une sings iC, ‘he Feriea D 2012) Molecules of ines, Upsion IM, Kritarides Le Stocker R (2003) The role of ‘cin Plotochenisry 6 208-211 ‘itamin Fn sterselerois Prog Lip Res 42, 405 USM, Wibilt Ke Adlercreutz Hom) 422 ‘ls tisetvonesinbuman suber lyfe 175-18, ative, gli estes difosfito (piofostito) dlmetial Aifosfto (DMAPP) e isopentenildifostito (IP (Figura 52). Relavamente poch sono i terpeoidi ati che concordano esatamente con il semplie onceto di una combiazione nea test-coda delle nid isopenihe, cos come si vede nel geraniolo (Cp farneslo(C,) € geranigeranolo(C) Figura 53} Squaene (C.) fitene (C,),sebbene format imeramente da unit sopeniche,pesentano un lesame ‘ode-coda lento delle molecol. La maggior parte dei enn lerior maifcaion i sepuito& izazone,tatava Paranglament esta- sda delle units base pub generalmente essere ancora eomoscio, come ads el mentol, nel biabolene ‘eneralmente un sosttuentedimetliice,e molecole content quest uit isoprencke isolate sono tlvota etn come “meroterpenoid? Alcuniesemp sono le furanocumarine (vedi pagina 162), i rtenodi (vedi ‘gina 175) ¢ gl alelod dela segalecomuta (veh ‘pagina 387) F da notre, nate, ce viene geeralmente ‘sao il temine “prelle’ per indicare i sosttuente Aimetialilico, Anche maeromolecole come le prteine postono esere modifiate mediante legami con cate ‘erpenoidiche Residuidcseia posson essere ahi con gruppifaresile (C,) © gerailgeraile (C,); in ‘queso modo aumona la lip della proteina e la su capaci di leant alle membrane.188 Chimica, biosinese bioartvitd delle sastanze natural, wa 4H nid isoprenica C5 isoprene Figura $1 ACIDO_ MEVALONICO E METILERITRITOLO FOSFATO ‘Le uni biosnetiche isopreniche possono dervare ds due divers intermedi: Pacdo mevalonic (MVA) (igus 54) 0 il 2-Crmatloerisiole 4fostuo {netllerteritoofosfato; MEP: vedi Figur 5.6) LIMVA tuo indivduato come i precusore del eoeserolo eli animale gi stadt che portano alla biosntes) ‘elPacido mevalonico © che parton da 0 snd stati gradualmente deft in detaglio con uns serie Aci mevalnico \ Arm Ao imei PP iy 7 we x2 G ————+ Co Figura $2 Moncterpeai (Cio) dois Sesmsitermeni (Cis) Ditrpeni (C3) Seseerpeni (C33) “Titepenoit Co) Sted (Ch-Cu) ‘enrterpeni (Can) Carotenoids Le vie del mevalonato € de! metlerivitolofosfao: tepenotdiesterodt 189. peranilgeraniolo (C3) Ardea squalene (Cio) AaLrbyorerrer fioene Ca) De TAD mento (Ca) Figura 53 Nella biosimtest del MVA. vengono vilizate te molecole di accttooenzima A. Due si combinano inziimente in wna reazione i Cl fstravero un'tddizione aldlica stereospecifica che porta alla formcione dell'estere a eatens ramiicata ‘Srossi3-metiglutaritCoA (HMG-CoA) (Figura 54). Due dalle molecoe di aceti-CoA Sembeano essere legate alenzia atraverso un gruppo oic. Uno de lepun viene roto durante I reazione di Clase ei secondo & successivamente froizato per formare i gruppo carbosiico libero dell HMG-CoA. La via biogenstica del mevalonato non utiliza malo deriva costs dfferenzia dala via biogenetica del cet ‘i nel primo stato, Nella via biogenetica del acta, 5 forma un tvestere del'acido aceoactico (epato Alls sey erie poe’, vedi pagina 67), uilizando ‘I Goestere dell'aido maloaico, che & pid nuclofilo, [Nal secondo stidio dela vin del malonato ¢ da ntare chs su ba puramentechimiche, Vacetoaceti-Coa i Surat pl aig, perc csi poe asptare che Sin tale composto agi come nucleo, pittosto bisaboene (Cis) taxadiene (Cn) hela teen molcola di aet-CoA. Lenzima, tutavia, permet il verifier della reazione meno favorevole. {a trasformazione di HMG-Coa in (3R)MVA implica ‘una reazion stad che trsforma il gruppo toestere in gruppo akolico primario ataverso unaldeide © ‘questo rappresenta un presto estensilmente lento € ievenibile. Linibizione farmacoogicael!’enzima coinvolto in gussa reazione (HIMG-CoA. redutasi) pb cost un mezzo per regolare Ia biosintest di evant in limo, de eolesterlo (ved le statin, pagina 9), TI composto MVA.a set alomi di earbonio viene seasformato nelle unit sopreniche fsfrlate a $ atom 4 carbonio, mediante una sere di reazioni ce iniziano ‘om la fosforiaione del gruppo aleolico primar, Nell Teazione sono coinvols due diferent enzimi ATP. ‘ipenden, che portan prima alla formazione di sido tcvalonico dfsfto, seputa poi da decarbssilazione! Aisirtazione con la consepuenteformazione di TP. Sebbene sa rihiesta una terza molecola di ATP per ‘oer ukimatsformazione, non 8 aluna prova cea ¢iafosfolazione del gruppo osdeiioterztaro, anche190 Chimica, basintesiebioatvia delle sostance natural ea ma ace . ‘Stree let Bi. TN, ian “eee mn ota seo a HIS w gh den 8 th oe a he CATE fociia a baled et aan vat _— ‘esac = ea oreo na pe 5 ‘ecg ‘Goh naw HONG Ansel) Figura s4 se questo doveebe tasformare il gruppo essidilico in ‘un mio gruppo uscente. Forse ois dll’ ATP favorisc ln peri delaruppo oslo nel modo che viene mesuato in Figura 54. IPP viene isomeizato lta unit isoprenica, DMAP, da un'enzima Jsomersi che incorpore un protone devant dll acqua sul Col e rimuove serospecificamente il protone ‘pro-R (Hi, dal ©-2. Questa reazione viene ula per imtizzare {dv prodot alle quant vcheste pe cessive melaoliamo, Sono sai ipa du diversi ‘ii i nzimi isomerasi: un enzima del tipo T che pet ‘scr iva rchiode un metallodivalente ed un enzima Ae tipo It che richiede un metal divalente © FMN. Entrambi gl enzim sembrano sata un meccanismo rotintrione-deprotonazione. La conversion [DP in DMAPP genera un eletrofilo reatvo e, quia, un buon agente alstilante, DMAPP posseds inf, stabilizato per deloclizazone di caria (Figura 5.5). sea pare, TPP, con iso dopo legame terminal, pid ato ad apie come nucleo, spciaimente ‘eto Meletroflo DMAPP. Quste differen reat Ae a gan que Veen Seca Ae dee = dee Figura SS -nllosios-osito Fausto. fosfato), che viene tisformato in Esato most che i eceanismo convolae aionealolica inves ed una razione aldlicn enzn (Figure 5.6), accoppiate a na ridvions, {go enzima catalizza questo raangiamento dello fro earboiono ele vidurin, senza che vengano tinted prodoto ora conten i sistema ‘nt equivalent lui isoprenca, La rezione AEP con citdina tifostito (CTP) produce un toi iosoctding (sconfont il diosfglucsio ‘ncosiazione, pagina. 31), che viene quindt sino via ATP II 2fosfato che ne ssl viene {convert in una fosfeaniride cilia com la tu Gi citing font. I passaggl suocessvi che fon IPP ¢ DMAPP sono quelli meno cian di a via sinetica. Stud genetic hanno mostato sono eoinvlt due enim il primo che produce Sei-metibut2-ni dfstto ed i secondo che {ite questa speci prineipalmene in TP, ma anche SAPP Enrambi gl stad sono di natura iduiva, Meccanismi devon ancora essere chin, Lt ‘alone sia di IPP che dh DMAPP (i port sono fotetlo compreso 5:1 eT suggerse che sia Aoito un sistema alilico deloalizato (rdicalco Sonico, mostato in Figura 56 come anion), on yu che mate disposizione | protoni, Anche s& 1a vn produce sin [PP che DMAPP, per tlanciae Sport reaver quest intermedi pub interveire encriszarione di IPP a DMAPP come nls via el alonat, To che un eterminat terpenoide tage oiine via del MEP deve essere sempre verifcato ‘mentalmente Cio pu essere fatto wilizzand come ‘nore (12°C}-olooso, questa stategia porta ad ‘Rimarcatare diverse el uni soprenia second TT via bionnetic che viene seguita (Figur 5.7) hea che anima inghi non dispongano dll via "MEP e che qin ilizinoesclusivament quel Tpevaloat, La va del MEP & presente nel iat, Ic alge ed in gran parte do ate Pant ed len ter dspongono di esrambe le ve biosinetichs, ‘So contenporaneamente, Nelle pian, le dbe vie bran comparimenats,inmodo ce i enzimi della Mel mevalnat 5 tov nel itosol, mente quel ‘MEP 1 ovine ne clropast. LPP nel citosot ‘veda pccusore eri deriva C, (Fares PPCFPP) “guterponi; vedi Figura 2) equa prtiterpenoid Riot Gl FPP). Di conseguenz, ritrpenoidt Steroid ed ance alcuai sesquterpeoid (prod ‘soi si formapo afraverso la via del mevalonto, nue gran parte degh alt trpenoi (Cy Cay Ca) gone sinizzati nei clorplstiedrivano dal MEP. COvviamente ci sono delle ecezioni ci sono anche ‘mpl ine le de ie possono fore diverse porcon ‘unm stesa molecola, of alr ancora in cui e'® uno ‘Sambi intra comuai ta eda ve bosinttiche (Grom, per eu cascua va eontibuisce con unit {Sopreniche. Nel prosigio i questo capitolo non ‘Totunno pres in considraione quste compliazioni nuke pec in molt cas none bisogno di invidaare fa fomeprevish dell ith isoprene ‘Unarce di speciale ineresse dal punto di vista farmacologico in ci i primi stadt del mecsanismo rivesono prticolae imporanza & la biosntest dee ‘Goold che. semibra essere via mevalonato nella fan maggiranza degli orgaismi. Di consegvena, ream inion dela via det mevalonato riduranno Ib ‘route A rid nelle pian, ma noo ifiranno full. formazione dei terpenoi che derivano dal MEP, Analogamente, & possibile inbie n podurione AE tepenoi, senza prgiadicare 1s formazione di Steroids sao dept inibto della via del MEP, ome Pantibjtieo fowmldomicina da. Srepromyces Timendiae, Queso composto agisce 2 anslogo (Gl'itemedio i iamangiamento nella reazione ‘Stlita dalla MEP sinetasi (Figura 56), Gli enzimi ‘ls ia del MEP sono target molto wil per lo silupp0 4 famaci contro malate di origine mirobice, come foalaraotubereuos, dato che Ia vi del MEP viene ‘alizzata dal patogeno ma fon & presente nei ese timsn a regolacione della produzione di colesterolo Teltuamo importante dal punto di vst dela [reveione€ cum delle malate cardiovascolai (ved Mogi 281; | farmaci a base di statine sono iit ecifc dsenzma della via del mevalonato HMG- (CoA dts (ved pagina 98). [EMITERPENI(C) IPP e DMAPP sono intermedi eitrpenict molto eativ e vengono wtlizati nelle ve biogenetiche che ‘ondocono astute terpeoidiche pi compesse, Ei Sengono uilizati anche come agent actlantt ne Trmusione et meroterpenoidi, cosh come scesnnato ‘recedentemente, a esempi di questo po di ttre Tio diacus! nella sezione roa alla substutura frincipule, ad esempio alclod, shikimato, acetato Ta nara son relatives poch i reall emiterpen progatieesempio pid ragguardevole€rappreseniato Uhboprene un composto volatile che presente im ‘oke specie di pant, peialment aber come que Tale, ploppie abe. Lsopree si forma in squito allt Feria d'un prtone dal eatione allio, In aleraiva, Ia reavone del catioe alco con acqun porta al tmatibtennlo, stanza prod da divene specie di pial (igus 58), Le vie del mevalonatoe del metieritrtolefsfto:erpenodie steroids _193 oa ‘oP "ot cio pve aie $2 \ 4 Arm a ete en er Few 7 roe FAL OT toe aco npn As Bt +H0 oar le ME wo sumcumna ‘tte "Soman Fier even oo a Hanon AHN nom oe a Ae seni nt seers Figura s9 MONOTERPENT(C,) La giunzione eatalizata da enzimi tea DMAPP & 1PP porta ala formazione del geranildifostato (GPP; Figura 3.9). Siren che qualabiosnesi coinvolga Tonizzazione di DMAPP a. catione alliieo, che si diione al doppo lgame dll PP con perdi ale {un prtoneStereochimicameat, i protoneeliminao {Ge elo steso di quelo peso nel isomerizzazione di IPP a DMAPP; nee, due meccanismi di reazione ono essenzialmente lo sto, con la dffrenza che ‘uo coinvolg un protone eM produce un monoterpenedifostito, grail PP, in cu il ovo doppiolegame rans (8). Tl tna! PP ed il merit PP sono isomer det GPP ed & molto probable che ess si formino dal GPP per fonizazion a estione alii, su cui & possibile un sticoo de gruppo diosa in una posizione diver (a ‘aronio teria nel linalil PP) o una variazione nell Stereochimia de doppiolegame (Ze nei PP (Figura 510), Quest te compost, in seguito a modieazioni194 Chimica, biosinese bioativta delle sostanze natralt cde Figura 5.10 fences (ove ster per, 3,60) = ‘ anor} x ieee, ete ca cabaret "tn hn) Figura St ‘lavamente semplic, posono dare orgie ad una ‘erie di’ monoterpenlieari che si sirovano come somponenti degli oli voli ¢ che vengono utiliza vet produzione di aromi © profuni (Fgura 5.1) 1 compost che ne dervano possono essere idocarbur, coi, aleidi o anche ester, specalmente sce, per " » §=8 ican) Fog pig reazione con P'sceti-CoA. Nei eas in cui sano sath ‘anterizzati degli enzimi,& stato dimortato che le reazini procedoao atravero intermedi carbocations. Di consegueza, il geraniolo deriva dall'diione di sequal atone gerne e noo si forma perils pe, Le ve del mevalonatoe de meileririol asf: terpenoii esteroill __195 ‘PRINCIPAL SCHELETRIDELMONOTERPENE Figura 5.12 micreuct were Sateen Seg Figura 13, La varit di monoterpeni che si itrovano in natura iene considerevolmene aumentita dalla possbiit che awvengano reazion di cilizzazione che possno Porareallaformrione dsstm monoicie bcc 1m Figura 5.12 sono mosoati alumi degli csempi pit imporani di questi sistem citici. Boge disponiite una notevole mole di informacion sug enzimi (erpene ciclas, genie meceaismi di cilzazione, she danno un quadro detagito © soddisfcente dei meccanismi di sintesi di quest prodott natural. Non ® presumibile che tall cclizazioni avvengano con i Precusore GPR, piché Ia stereochimica £ del dopo legame & sfivorevole ala formazione de'enclo (gua 513), Neil P o lina PP tava, hanno una ereochimicafavorevole alla ccliztzione e Puno © alto, o entrant, sembrerebbero precursor pi diet 4a sistema monoiclio del mentano, la ei biositesi Potebbe eserescheratizzata come most atraverso a formazione di un erbocatione mentileo epi) che ha lo scheletro del mentan,E sito dimes che ali enzimi monoterpene ccs sono capaci di aecetare "ut ej ifs (a quest lint PP presenta la asjone cero copia delcazata cate cate aii tne cist meat pale mglor afin dlegame) esembra che es abiano la ‘apocit sia somerizareinzislment i substvaiche Ai cilizari E convenient peri considrare la specie oinvola nella cilzazione come un cation aliico elocalizato foremente legato allsione difostato ln formazione del legume che ne consepue avvene sz alla vicinanza del cletwon x del dopo legame (Figura 5.13) ‘Nel Capiolo2sono stati discuss posibil destin de carbocation. Quest. comprendono In nevtalizazione on nucleo (peciaimente acqua}, la pesdita dun rotone a cicizraone ela possibtd che avvenga0o teasposiion di Wogner-Meerwein (vedi pagina 15). Tutte queste possibilid si vercano nella biosintes! de tepenoii, eu le Figure 5.14 515 foriscono leuniesempi Il miovo eatione meat, csi generat, otebbe sere neualizzto dal'atacco di una rmoecolad'aequ, che in questo caso pocerebbe alla formaione dell'skeol e-terpineoo, oppure potebbe perdere un protone per dre i limonene (Figura 5.14), Altemativament, il ripiegamento dela citena lateral eaonca vera i dappolegame (medina dalleEee — J eve dimen edn eneneteit 197 vy fh by 53 seh) ra 5.14 ‘erstche dt sito atv dl'enzina) permeterbbe ripetizione del meceanismo di cilizazione © bbe alla Frmarione di cata! biilct bore hil, seconds di quale estemit del doppo legame ‘e coinvoko ella formasione dei moi leg 1, Parpinene © il fepinene dervano dal caione Je in segut alla perdi di due divers proton che ano alla formazione dn doppio Legare cilico 0 “aio, spettvaments, Si psrebbe inmagiare che ‘orneola posse formars dlls neusalizazione dl ne bomile con aequt; questo slol 8 forma iavece ‘un meceanismo poco ome, pe rai bora sfuto. Lossdazione del grup sleolico secondavio smeolo genera quid! it chotoe eanfora Uo stadio ‘rminazione meno eamne che implica la perdi di drotone & mostato in Fig 5.14 conse nell ‘acione dun anello ciclpropaico,cosi come & ‘plist dalla formazione del caren, straverso orm lo schol dl carano ‘a chimica della iosintesi_ dei terpeoidi & rnhmente basta sulla eeativith dei carbocation, ne sein natura quest aon possono non essere ve specie dint, ma piutosto come coppieioniche tment legate con un consoioae, cio i dfostato analogs con la chimica dei carbocation, tava, iusifoata poiché uate percenunle di tepenoi ‘tral asta suscheletrche hanno subito de proces Gi rarangamento. Le teasposzioni del po Wagner “Merwin (ve pagina 15) permetiono di rarionalizare eccancitiamente quest tai dela vin biosittica Con Ia migrzione di atom di earbonio oi enti, tai iamaniamen coaseaton di ctenere una maggin® stabi del ctioe, tasformandolo da secondario a {eririo, oppure rducendo la tesione dane. I catione bcilico pile, che possiede un anello 4 quatro termini foremente in tension, sarangia fomando il catione a ciaque temini _fencile, che protenta tna mire tesione anello. Tale Firangiomento, che comport uns iduzione della tensione anello, compensa Ia _trasformazione sfuvorevole. din carbocatione twrieio in uno Secondo. Questa modifcaione port alla formazione Allo scheleo del fencano, rappresenato dal feneolo fe dal fencone (Figura $1), I carbocation teriario ‘socal i fom del carbocatone secondaro brile ‘mete una taspoizone di Wagner Meerweine porta i formazione del canfen. Tn Figua 515 yeagono mostra dep evmpi di trsposizion di Wagner Meerwein che coinvolgono mmiggazion di idruro. Tcatione meni, sebbene sia trio, pub essere onvertito, mediante una migrazione 1,3 di uno ione iéruro, nun catonealilico che & favorevoimente Stbilizato dal isonanza. Questo. permete la fxmazione degli ae -fellandrent mediante la pedita «iu pote dal carbocatione flan. La migraione 12 dl uno ioe iru che convert il eatione meat ‘el eatione terpinen-tile detemnina la wasfrmazione semplicemente di un sistema eatbocationice teziaro ‘nun alto, main questo modo permet la frmazione 4ete-terpinene,del7-terpineneedell'somero d terincolo, il terpinen-t-ole. Un'ulterore reazione Ai ciclizazone stl catione tepinen-+ile port al ormazione dello scheero del tuiano, rapresentt, 1d esempi, dl sabinene dal twine. 1 tepinen- ‘lo & il componente antbaterico principale dello the si este dt Melaleuca alert (Myrtacee; i ‘wion ¬o per essere agente neuotosico dello di assenzio eat da Artemisia absinthtum (Composit! Asteraceae) ust nella preparzione dell’ ssnzo, bevanda ogg vewta in molt Pasi. Finora, abbiamo prestto poca_attenzione alle Carsterisiche stereochimiche del menoterpene_ che si forma [ singoi sistemi enzimatcl present in un patcolare owanisno contollao, ovviament, i Fipiegamento della molecoa di substato,definendo in ‘queso modo Ia stereochimica del prodoto finale. La ‘maggir part di monoterpeni sono oticamene atv ed ‘sistono mol esempi oti dove forme enantomeriche Ai to sesso composto possono essere isolate da font diverse, ad esempio la (*}eanfora & presente lla salvia (Salvia ofeinali, Labiatae/Lamiacoae) ‘mente i (-)-canfora nel tanaceto (Tanacetin vulgare CComposie/Asteracete), oppure il (+)-earvone nei camino (Carum car; Umbelifee! Apiaceae) ed il (Cyearvone nella ment verde (Mentha spat; Labiatae! Lamiacee), Esstono anche moti esempi di sostanze trovatenello stesso organismo in entambe le forme snaniomerche, come (+) © (-)-timonene nels menta Pipe (Mentha piper; Labitae/Lamiaceae) e+) ‘¢(harpinene nel pino (ela specie Pima; Pinaceae). ‘Singol enantiomer possno produ risposte biologiche “iferei,spocialmente verso i rect lfativ nel nao, Peraat, i carateritico adore de cumino & dato al (-carvne, mente i ()carvone & responsible elTodore dela ment verde. (*}simonene ‘onferisce il carterstico odor alle ance, mente i (CHlimonene € espensabile dllodore dei limon. Le ‘nig delle dve diferent forme enantiomerche di Timonene © a-pinene sono illusuate nella Figura 5.16.198 Chimica, biosintesi cbioatvid delle sostance natural (GPP pd riper emo ferent cometnd la een dma none @ “ (a-pinene Figura 5.16 Essa mostra come il precuroe GPP & stato rpigato im due conformazioni specular, porando cos alla formazione separa degli enantiomer: del lnalil PP Reazioi carboctionicheanalghe avvengono sui due ‘nantomeri cos format, dterminando a formazione ei moooterpenioticameate atv. Uns singola pinta in grado di produreentambe le forme enantiomerche ‘mostra di contenere dve diversi sistem enzimtish ‘ognuno expace di elaborar un singlo enantiomer Thole, un singolo enzima tipicamente aces GPP come substrato,ealiza Visomerzasione a linall PP ‘converte quest ultimo nel peodet ale senza iascio ‘intermedi Raramente gli enzimi terpenoide cclasi, anche in casi di protene pure otenute per espesione gnica, ‘sonverono loo substato in ut unio prodot, Alene volte, da'un singolo engi vengono sinttizzt pit compost ia quaith vari, ad esempio limonene, mireene, o-pinene eBpinene. La lor formazione da un Pro? feral erin ane solo eazima rifle la comune chimica dei carbocation’ onvola in quate bosntesi e suggerizce che envi omisce prevaletemente un ambiente adato al ripigamento ed alla cilzazione dl substrat, mente Jn farmazione del peodoto deriva dalla chimica dei carbocation. Molte dele taformazion’ mostate nee Figure 5.146515 basanosulanalis di guest prod lteativ sulle relazini ches pssono trvate ra di ‘icon lachimica di carbocation, Successive razon, come osidazione dun aleol a chetone, ad esempio dl bomeolo alla eanfora (Figura 5.14), oppure come Ia ormszione di un allo eteociclico nels conversione eoserpincolo al cineolo (Figure 5.14), rshidono ‘semi enzimatic agguntv Inalrsstemiunsparicolare sutras pub ritovare come miscela di dasteeoisomes. La ments piperita (Mentha * pipet Labitse/Lamiaceas) produce tipicamente (}mentle inseme 1 pisole quanti gli sterevisomer(#)neomentolo,(=)somentola © Le vie del mevalonato ede! metleritoe fof: tepenoidiesterodi 199 us + anes ite, Sees (imma ‘te Ey (Slmness Smad E Oceereer Eee re Ete Cites 2 pn co ve Ey ZC ate + TBF oO. end “ eh =O Figura $17 (()-nevivomentolo,coprend quatro del oto possibil stereoisomert (Figua 5.17). Gli oli estat da varie Specie di Mena contengono anche significative quantita 4 chetoni, ad esempio (-)-mentone, *)iomentone, (Opiperitoneo (*yplegone. La relaione metbolca fos quest vari compos & porta Fig 5.17, ceils come In stereochimien ad ogni cero pu essere stabilia da procesidiriduzione streospecifca el doppio Tegame © del gruppo curonilio. Si not he aleuni deg enzimicoinoti sone earaterizzati da ‘un'empia speci per il substato. La via biogentca (sents ‘most note ce le funzion ossgenatepossono essere Jnrodote nella molecla alle poszoni ative da oppi legami adacen (ossidasione alien), oppure per neualizazione di carbocation con age Quest ‘earn sono catlizzate da monosienas dipendent dl ‘itoromo P.-450, Peano, i limonene & un pecursore del earvone (costituente principale deli di menta verde di Mentha spicata), ma anche del mentone © Pipertone, a seconda di quale det due akemativi siti Allie) sulPanllo subisce iizisleosiriazione 1 mentofurano & un esempio in cui & avvenuta201 (oronor sued nyo ma) eto pmo Me Ser om (ceomur veneer oe ‘seu bey cep yimoe 7 e ONT wn ws (crosng) cso swage stm ma a Le ve del mevalonato de metilerrtolo fosfato:terpenold esteroidt (oenetyansynsie) ademas a0 “ mason ‘ao ora (oredymesanoto) ave0 ommuoing maerampuney aR (crosngnemp) mu 3 erso | asyaqty mama odo panty (rouse) corto spagayiay rman) NT a) ne oneucony smut ning Ome) Groene) eo eds oma) erg (orate) (enn ‘oes wage) aN) sevo peemyog —aouanumonny) BEE —) oman “ae so “cmapranom “ummm oven, (oomanat) omy omen) co peo ont smneriaty—(xep)ooumy (oom open econ sean sem tt 10. Chimica, biosinesiebioatvt delle sostanze natural203, Le vie del mevalonao de meilertrtole fsfto: terpenode steroid 22 Chimica, biosinese loarivte delle sestanze natal eon ene cose see se mens corns omy GeomeLeEMGED osc st ee seco suoganmen ur onS sos psa end 1 syeermms BE seu ‘ar eqmayy BAO (oeeuryenmee) yey onus eon SL seus ‘mod sepuoyy mu (ores) co ser “eommsmaoug>) go) women gare noe 899 exeo psoiueg simon HEN owen oemaneg wed ap ad st 09 00 (onnnpazoud oud oop ome) VS NOELSet igura S.18 uleriore modicasone oidatve dipendente dal itocromo P-450 che pot ala formrone dun allo. ‘eric farmico atraverso a formazione di un michetle, Sin il pulegone che il menofureno sono ‘onsideratiepatotossc. Il pulegoe & tai principal stunt dllestato di Afonha pulegiom, che nella tua popolare & now come peomotoe di aborts, pulegone viene metabolizato nell woo in primo ogo & menffurano, atravero fo sesso msccanisino sto dalle pase, e quid « metaboli eletofl che mano addet co le protein celular s ontoatino |i lesoidipiolizdinic, gina 325). Quant scessve di mentofurano nel ole ments piperita no consideratiindsidenbi. Le piane di ments peri rasformate con la forma anienso del gene della ‘enofuranosineas producano meno dell met delle onmal quanit di questo metablia 1 peimene edi suoi deivatifenlici timolo © arvacrolo (Figur 5.18) rigovati el timo (Thyms dlgars; Laine amiacea) sono rappesenaivi dun colo gruppo di compost aromatic poder in natura "ni isoprenice, patost che dle ve bigenstiche ‘to pil comuni che condscona a compost aromatics ‘he coinvolgeno acest lo shikimato (ved anche >sspol, pagina 220, ecannabiolo, pagina 119. Tat esti composti posiedono To scheleto crbonioso sieo dei monotepeni monecicis ela loro relazione ‘tural co il Himonen epi cama monoterpen 'sigenati come mentone © carvene suggersce vie ‘openetiche in cui sono implicate uletion rezion’ idropenaione In Talla 5.1 sono rip leant dati sug ol att onesies cosiien terpenoiie isos dt ‘ese alr pant. Gl ol volatile i principal ‘sttent sono di niu aromas ¢ deriva dala vi io shikimsto sone rip! ia Tabla 4.1, pagina 158 ‘ONOTERPENI IRREGOLARI Una serie di strature monoterpeiche nstura sme ad esempio quelle rappresentte in” Figura 19, contngono scheleth catbonios! che, scene ‘vino ovviamente da units isopreniche Cy non rbrano concorde con il meceanism regolare accoppiamento tesa-coda. Queste suture sono ‘mate monoterpen egos esembra cheese sano rr re ore Figura 19 limitte quasi eselusivamente 2 piante appartenent alla famiglia delle ComposiueAseraceue. Dalle informaziai dsponibi sulla foro biosiotesy sebbene ‘ss sia ben lntana dll'etere completamente chit, Sembra che le duc unit isoprenicke, anche tenendo conto posi rarangiament, si sano sccoppiate in modo verso. Penanto, sebbene DMAPP © IPP sano utizat ela loro bisintes, GPP neil PP non Sembrano essere convo. ompost pi rappresentativ 4i questa classe sono V'aeido ersantemico © Pacide piretrieo (Figura 520), risovai ester come nelle Diretrine(pitene, cinein ejasmolne, Fgura 5.20), ss sono preziosi component insti che tovano ei fo “di piteto, 1 caplini di Chrysanthemum Cnerriafllum (Compositas/Aseraceae) [Rigas Sx] F faciimeawe sconosibile, nell fmazione di ‘ueste suture cilopropaniche, Vintervento di due unit isopreniche © in Figura 5.21 viene iusto un ‘meccansmo pet lt fomarione dellscidocrsatemico travers il ersantemil difsfato, In ale biogenes Tn giunzione tale due unith DMAPP svviene conn meceanismo dives da quello standard elo tao fale compora Ia formazione dun anelocelopopanico (sh ontont il caren, pagina 196), Questo mecetnismo 8 reinconer in sega ed & idenico «qusloeoivolo nella formazione di presqualene PP durante labios Arai steroid (se pagina 235) e del preftene PP lls Formazione dei earetenoii (ved pagina 300) Poco ssa circa Ie origin del plretolone, del cinrolone, dello jasmolone (Figura 520), le porcionaloiche delle iret, ma ¢ possibile che quasi sano deriva di sed ‘ras ccizatie modifica, la ei cicizarione rico ‘quella che avviene nea via biogenetca che port alle rostglandine (vedi pagina 60), Inquesto modo, acide linolenic, atraversoacido ”2-ocfitdiensco, ouebbe essere il precursre dell jasmolone Una Pssdazione e successive —decatosilacione deteminercbbero Vaccoriamento della cena (igus 522). Sieuramente queso tipo di vin biogenic intervene nella formazione del'acido.jasmonico (Figura $2), che faparte dun sistema di segnalaione ‘generico nelle piante, che determina, in parca, le ‘Sines i metaboliti second inespostafenmento infezione microbia. A oe seriall COME Me Figura 520, doe clea che Brewin nr Eon frmaone onfrmase ot 2 tile Sperone yo" core ne puae " elie “con (bse DAP) Figura S21 Sor Ce oR) Figura 8.22 Riquadro 51 Pirerine Le pietrine soo prezisi component di tipo ineticda che si rtovano ei ford pret Chrysanthemum hea (enc cna (Comps ern) | or se rac peta riche ‘esi sto interumenesbocite vengonogenealmentesouopet ad un'etraione. Il pro viene civato 0 Africa Oriental, specimen in Kenia, piu recenementein Ecuador Australia. Le prtine natura vengono _uilizate nels prparazone di insetici spray per uso casing e come insti diretamente ol rac0lo, ‘oiché hanno un'aione mpi su sistema nervoso degli inset, mente sno biodegradable nontssict per # mammiferi, sebbene ess iano tossci per psc e gli afb. A causa di questa biodeprdavione ad opera ny206 Chimica, biosintes boativith dele sstance natural uo c,) ‘tem iidide deriva dal geaniolostaveso un tipo ripiegamento (Figura 5.28) che & divers da quello § incontato con i monoterpenoidl. Una differeaza la mancanza di interred fosforiai ed il susteguente ‘ccanismo cabocatioico nell loro. formazioe. » ilizarione Tondamensle iidodiale deiva ‘babilmente dal'atacco di uno ioae ido sila lei che s forma prize dal grain in seguito EGS "una sere di reson ossidilaron © ozone Fipurn $24 lterire osidzione produce Tiidotile, da

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