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    (© TIP Revista Especializada en Ciencias Quimico-Biologicas 4(2):77-86, 2001 SALES DE SODIO Y COBRE DE LA CLOROFILA: USOS, APLICACIONES TERAPEUTICAS, ACTIVIDAD ANTIMUTAGENA Y ANTICANCERIGENA M. Carmen Garcia-Rodriguez y Mario Altamirano-Lozano Unidad de Invstigacin en Genética y Toxicologia Ambiental (UNIGEN), Bioterio, Campus Il, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM. AP. 9.020, CP. 15000, Mésico, D.F. Esmail: maal@servidor.anammx ResuMEN Hoy en dia una de las mayores preocupaciones a nivel salud es la alta incidencia de cancer en el hombre. El uso de vegetales para modificar la accidn de compuestos genotoxicos ambientales peligrosos para a salud ha recibido mucha Jmportancia, sobre todo después de los trabajos en los que se describe una relacién inversa entre el consumo de vegetales verdes frescos y la frecuencia de ciertos canceres humanos. La clorofilay sus sales clorofilinas (CFL) son dos Ccompuestos presentes en algunas partes de las plantas y se han reportado como no téxicas para los organismos, Las CCFL son derivados dela clorofila en las cuales el magnesio es reemplazado por otros metales como el cobre, el cobalto o el hiero. Lasal de sodio y cobre de la clorofila (CFL-Cu-Na), ha sido ampliamente utilizada como aditiva en alimentos, ene tratamiento de pacientes geritricos y algunas otras aplicaciones industriales. Diversos experimentos han mostrado ‘que la CFL-Cu-Na posee una potente actividad antimutagenica y anticancerigena. Los probables mecanismos de accién dela CFL-Cu-Na son por secuestro de radicales libres, upresién de a activacion metabélicao por a formacién cde complejos con los promutagenos o sus estructuras reactivas, Dado el actual conocimiento sobre la naturaleza de los mutagenos en la dieta humana, los investigadores ahora estan «en posibilidad de seleccionar de una manera més precisa antimutagenos que podrian ser adicionados en la dieta, 0 bien, administrados en terapias, para poder reducir de una forma efectiva el riesgo de cancer y mutaciones. Palabras Clave: Anticarcinogénesis, antimutagénesis, clorofita,clorofilina ‘ApsTRACT Nowadays one of the main concerns about human health isa higher cancer incidence. The use of green vegetables to modify the action of genotoxic environmental health hazards has been given a great deal of attention lately, according to the reports of an inverse relationship between the consumption of fresh vegetables and the occurence (of certain kinds of cancer. Chlorophyll and chlorophyllin (CHL), present in green plants, have been reported to be non- toxic. CHL are chlorophyll derivatives in which the central magnesium atom has been substituted for other metals, such as copper, cobalt ar iron The sodium copper salt of chlorophyll (CHL-Cu-Na) has been widely used as a food additive, inthe treatment of geriatric patients and some industrial applications, Several studies have revealed that this salt has a powerful antimutagenic and anticarcinogenic activity. The probable action mechanisms of CHL-Cu-Na consist of a scavenging activity of ree radicals, suppression of metabolic activation and complex formation with promutagens or their reactive structures According to the current understanding ofthe mutagenic nature in human diet, scientists are now in a good position todevelop a rational election of antimutagens which could be added to diet or used in therapies, effectively reducing the risk of cancer and mutations. Key Words: Anticarcinogenic, antimutagenic, chlorophyll, chlorophyllin, Nota: Anticulo recibido el 12 de noviembre del 2001 78 TIP Rev.Esp.Ciene-Quim Biol Vol. 4, No.2 Iyrropuccion ‘ehaestimado que alrededor de una terceraparte de los [cdnceres conocidos estén relacionados con la dieta ‘numana'#,razsn por lacual diversos investigadoresse l [nan dado a la tarea de estudiar los componentes de la dicta, y han encontrado que Ia constituyen, tanto sustancias con actividad mutdgena y cancerigena como otras que son capaces de contrarrestaro inhibir estos efectos, porlo que, a forma en Jacual son combinados 0 consumidos estos componentes por el, hombre, juega un papel importante en el incremento del riesgo de desarrollar céncer 0 alteraciones hereditarias, Panticularmente sha observado queel inerementoenel consumo de frutas y vegetales disminuye la inducci6n de algunos tipos decancer*,esto debidoa que contienen sustancias tales como los beta-carotenos. el retinol, el alfa-tocoferal, el cido ascérbico, el selenio. la fibra, la clorofila y sus sales como las, clorofilinas (CFL*" La clorofila, y particularmente su sal de sodio y cobre (CFL Cu-Na), han sido identificadas como potentes antimutigenos, xyanticancerigenos, observndose inclusive un mayor potencial ‘comparado con otros compuestos'*”. En ta actualidad, la CFL-Cu-Na es ampliamente estudiada: por una parte, se estin tratando de establecer sus posibles mecanismos de proteccidn"*, mientras que por otra, se estd probando en el ‘ratamiento de diferentes cénceres, donde se ha observado una ‘granefectividad?™,tantoquerecientementee! National Insitute of Environmental Health Science, USA. respald6 una investigaciGn realizada por los doctores Kensler. Groopman y Bailey. en la cual se probé la CFL-Cu-Na en un grupo de 200 voluntarios chinos, los cuales estaban expuestos. de manera natural en sudieta, aconcentraciones elevadas de aflatoxina B, Las observaciones realizadas en este trabajo indicaron que Se redujoal menos el 20% de la induccidn de dato en las personas, tratadas con CFL-Cu-Na, Estos resultados abren ain mds las cexpectativas de la posible aplicacién de esta sustancia en el tratamiento de algunos cdnceres. Dada la gran cantidad de informacién que esté surgiendo dia a dia, y la importancia de la misma con respecto a la actividad ‘antimutdgena y anticancerigena de laclorofila y las CFL, en el presente trabajo se realiz6 una recopilacién de lo mas relevante acerca de estas sustancias y sus propiedades. GeneRALiDanes, Laclorofilaes un pigmento natural que le daet color verde alas hhojas de los vegetales. En 1817 los quimicos franceses Pelletier ¥y Caventou la separaron por primera very lalamaron cloroila, nombre derivado del adjetivo griego jlorés y el sustantivo {fallon, que significa “verde de hoja”. La clorofila es un ‘componente muy abundante en las plantas verdes, tanto que se ha encontrado que del 6 al 8% es clorofila, mientras que del0.2 al 0.4% de carotenos, det 0.3 al 0.5% de xantofila, del | al 2% de esteroles grasos. del 0.1 al 0.2% de tocoferol y del 2 al 3% de vitaminas en extractos crudos. La molécula de clorofila, (Figura La) posee una gran similitud con la hemoporfirina de la sangre (Figura 1b), por lo que se le han dado aplicaciones terapéuticas desde su descubrimiemto; sin embargo. al ser poco eslable, de baja pureza y poco soluble enelagua. se ha prelerido trabajar con las CFL con mejores resultados Las CFL se obtienen por el método de Schertz. y Toepher. mediante la hidrolisis alcalina de la clorofila, en la cual se susttuye el radical fitil. asi como los radicales alquil de los grupos carbometoxil. Debido a que el magnesio del nicleo de 1a clorofila es muy inestable. es reemplazado por un metal pesado, el cual le confiere Ia estabilidad a la motéeula. La inteoduecién de tipo de metal depende del pH del medio en el cual se Hleve a cabo la reactisn. Por ejemplo, a pH acido se reemplaza por cobre. cobalto, hierro. niquel, plata. zine ‘manganeso u ofo. mientras que a pH alcalino por mercurio. estaio, talio, soio, potasio. cesio 0 rubidio™™ De todas las CFL. la mis empleada terapéuticamente y en la investigacién biol6gica es la CFL-Cu-Na, cuya estructura 1» note fs We ON mee > wh 1 \ Pe \ Figura 1 Estructara quimica de a clorofla (Va, dela emoporivia (1b) y de a corona cuprisédica (10). diciembre, 2001 Ga Rodriguez, M.C. y Altamirano-Lozano, M. Sales de sodio y cobre de la clorofila a {quimicaesticonformada por un anillotetrapirlicoquecontiene puentes dobles conjugados con un metal al centro, en este caso sobre (Figura lc), y su formula quimica es C,H,,NaCuO,- La (CFL-Cu-Naes una sustancia microcristalina verde-azul oscura Aue produce el efecto Tyndall en solucién acuosa, tiene una banda de absorcisn caracteristica entre 630 a 688 nm, es muy. soluble en agua y alcohol, PRiNcipates Usos Elprimeruso reconocido de la clorofia en la industria fue dado por Becquerel en 1874, como sensibilizador en fotografia por ‘sus propiedades fotoquimicas. A partir de esa fecha, a la 400 Intramuscular >500 Intraperitoneal >1000 Rata Tniravenosa 3250 Intramuscular 3250 Intraperitoneal 1000 Conejo Thiravenosa 3206 Intramuscular >60 Intraperitoneal 3500 Gato Intraperitoneal >60 Perro Tniravenosa 3200 Intramuscular >50 Intraperitoneal 200 Cerdo) Tniravenosa >10 Intramuscular >20 Intraperitoneal 350 ‘Cuadro i, LD, para diferentes animales ealculada por Worden y cols (Cu-Na acta de ambas formas, potenciando ¢ inhibiendo Ia ‘mutagenicidad, Finalmente, sibien sehadescrito que précticamente las CFL no presentan efectos txicos evidentes en los organismos adultos, ‘en un estudio reciente realizado en nuestro laboratorio con ratones hembras prefladas, observamos que la administracién, de CFL-Cu-Na en una dosis de 100 mg/kg de peso, induce embriotoxicidad y embrioletalidad (Garcfa-Rodrigue? y cols. en prep.) ‘Como podemos observar, dada la alta incidencia de cancer en el hombre, debido en parte al estilo de vida, los estudios ‘encaminados a la busqueda de mecanismos para contrarrestar dichos efectos han evidenciado una muy prometedora via, ‘mediante el uso de componentes de la dieta(vegetales verdes y frutas), para modificar la accién de compuestos genotéxicos ambientales peligrosos para la salud, La clorofila y las CFL, principalmente la CFL-Cu-Na, han ‘mostrado tener un sorprendente efecto protector, con pacos © nulosefectostéxicos ycolaterales,conviniéndolasen excelentes, elementos para las investigaciones en antimutagénesis.y anticarcinogénesis. Enlaactualidad, los trabajos desarrolladoshan idodesentraftando los mecanismos de accién de estas moléculas, Io cual ha ppermitido que los investigadores puedan dirigir sus esfuerzos de una manera mas puntual a teapias encaminadas a controlar Y¥ Por qué no, a curar algunos tipos de céncer, y aunque los vances en esta materia han sido notables, ain falta mucho por investigar sobre los mecanismos de accién de la cloroila y de las elorofilinas AGRADECIMIENTOS Los autores agradecemos e1 apoyo t€cnico para la realizaci6n de este trabajo al M. en C. Alejandro Gordillo M. REFERENCIAS Dol, R & Peto, R. The causes of cancer: quantitative estimates of, avoidable risks of eancer in the United States today J. Natl Cancer ns. 66, 1191-1308 (1981) 2, Aeschbacher,H-U. Potential carcinogens in the dit. Mutation Res ‘Special Issue, Elsevier, Amsterdam (1991). 3. Ames, BIN Dietary carcinogens and antcarcinogens. Science 224, 1256-1262 (1983), 44 Renner, HW. 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