eapitocuull: Structura si functiile articulatiilor, ; tesutului conjunctiv si osului 4, ARTICULATILE Magda Negru | + i | { i Articulatia este structura anatomica specializata care di mobilitate si stabilitate | sistemului musculoscheletal. | Exista 2 tipuri de articulatii in functie de structura gi gradul de mobilitate: sinoviale (diartrodiale) care au cavitatea articulara tapetata de sinovie ce permite miscari | ample si sinartrodiale in care migcérile sunt limitate. Acestea din urma se clasificd in | 4 subtipuri (1): | + Simfize (sunt unite prin ligamente fixe si separate printrun dise fibrocartilaginos, | ce permite migeari minore: simfiza pubiana, artieulatile intervertebrale, articulatia sacroiliaca); se numesc si amfiartroze (5); : + Sincondroce (capetele osoase sunt acoperite de cartilaj, nu au eavitate articulara | si nici sinovie; exemplu: articulatiile manubrio gi costosternale); + Sindesmoze (extremitatile osoase sunt unite prin ligamente fibroase, faré cartila articulatia tibio-fibulara distala); + Sinostoze (oasele sunt unite prin adevarate punti osoase din fesut conjuncti dens: oasele cutiei craniene). 4.1. Articulatia diartrodiala Articulatiile diartrodiale (sau sinoviale) realizeaza migcarile cele mai ample datorita structurii lor (cavitate articularé tapetata de membrand sinoviala si contindnd lichid articular). in functie de forma si dimensiunea suprafetelor articulare, la nivelul: articulatiilor diartrodiale sunt posibile migeari de flexie, extensie, abductie, adductie si_| rotatie (2). 1 O articulatie sinoviala contine cartilaj hialin intre suprafetele articulare si este | inconjurata de o capsula si de parti moi periarticulare (muschi, tendoane, ligamente, ~ 68Nofiuni de imunologie fundamentala gi genetiog m——— gg C. Reaetii incrucisate intre moleculele HLA si molecule ale agentilor patogeni, D. Menfinerea unor mutatii cu rol patogenic la nivelul haplotipurilor conservate. Bibliografie selectiva 1 E. Dezechilibru de linkaj cu adevarata mutatie care determina boala. 3. Poliartrita reumatoida se asociazé mai frecvent cu: A. DR4 B. DR2 Cc. DR1 D. DRS E. DR52 Holers V - Immunogenetics of rheumatic diseases. in West S, ed. Rheumatology Secrets 2 ed. Philadelphia: Hanley & Belus, Inc. Medical Publshers.; 2002:28-38, Morinobu A, Remmers E, Kastner D, O'Shea J ~ Principles and techriquesin molecular biology. In: Hochberg MM, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology. 3 ed. Vol. 1. Edinburgh: Mosby; 2003:88- 9. Gregersen P - Genetics. in: Kippel J ed. Primer on the ‘heumatie diseases. 12 ed, Atania: Athrtis Foundation; 2OOtstTH N16, Ollier B - The genetic basis of rheumatic diseases. In: Hochberg M, Siman A, Smolen J, WeinblattM, Weisman M, eds. Rheumatology. 3 ed. Vol 1. Edinburgh: Mosby; 200890-112. Gregersen P - Genetics of rheumatic uiseases. in: Ruddy S, 6d. Kelley's Textbook of Rheumatology. 6 ed. Vol. 1. Philadelphia: W.B, Saunders Company; 2001:95-113. . Covic MS, D~ Structura, analiza gi localizarea genelor. 'n: Covic MS, D. Sandovici |, ed. Genetica medicala, ‘asi: Poitom;2004:49-100, . Gregersen P ~ Genetics of Rheumatic Diseases, In. Harris EB, RC. Genovese, MC, Firestein, GS. Sargent, JS, Sledge, CB. Ruddy S., ed. Kelley's Textbook of Rheumatology. 7 ed. Vol. 1. Philadelphia: Elsevier ‘Saunders; 2005:276-204, i. Cianga PC, M-Genetica sistemulul imun. In: CovioMS, D. Sandovici, |, ed. Genetica mecicala. lasi: Polirom; 2004:478.494,2 a ‘Giructura si funcfitle articulatiilor, fesutului conjunctiv gi osului. 69 .Os . Cartilaj articular Membrana sinoviala Lichid sinovial . Capsula fibroasd Ligamente Muschi scheletici Figura 4.1. purse, meniscuri) care au rolul de a permite mobilitatea in mai multe planuri, dar gi de a asigura stabilitatea articulatici. Capsula articularé este structura bogata in fibre de colagen care inconjoara arti- culatia sinoviala asigurdind mobilitatea acesteia CARTILAJUL ARTICULAR Cartilajul este un tip de tesut conjunctiv inalt diferentiat, paucicelular, avascular, aneural gi alimfatic, El este prezent in organism in mai multe tipuri: cartilaj hielin (articulatii diartrodiale, apofize osoase, platouri epifizare, cartilaj costal gi schelet fetal); fibrocartilaj (la nivelul tendoanelor si insertiilor ligamentare, meniscuri, inelul fibros al discului intervertebral); cartilaj elastic (trahee, lobul urechii, epigloté). Cartilajul ce inveleste suprafetele articulare este cartilaj hialin si are mai multe functii: + reducerea fortelor de frecare intre suprafetele articulare (rol la care participa si lichidul sinovial); * repartitia uniformé a fortelor mecanice in cadrul structurilor articulare; * adaptarea suprafetelor osoase in diferite pozitii, cea ce ofera o mare mobilitate. Lichidul sinovial si vascularizatia osului subcondral realizeaz’ nutritia cartilajului hialin, Cartilajul este alcatuit din celule (condrocite) si matrice extracelulara. El este hipocelular (contine cca. 5-10% condrocite), iar densitatea celulelor descreste dinspre straturile superficiale spre cele profunde ale cartilajului.0a Essential in REUMATOLOGIE Condrocitele, avand ca precursori celule mezenchimale, au rata de diviziune foarte scazuta (2). Ele sunt grupate in lacune formate in interiorul matricei extracelulare si au rolul de | 2 sintetiza componentele acesteia (colagen si proteoglicani) si enzimele ce asigura meta- bolismul cartilajului. Echipajul enzimatic al condrocitelor este mai bogat in condrocitele 4 imbatranite. - Condrocitele au receptori pentru IL1, IGF-I (insulin-like growth factor), TGF-8 transforming growth factor) care au rol autocrin. IL1 stimuleaza diferentierea con- drocitelor si sinteza componentelor matricei: proteoglicani si colagen de tip II. Condro- citele sintetizeaza si factori de inhibare ai angiogenezei, ceea ce ar explica structura | vasculara a cartilajului (1). Matricea extracelulara este reprezentata de apa (cca. 75%-80%) si reziduu useat | > cnat dintr-o retea de macromolecule: colagen (cca. 50-60% din reziduul uscat proteo- glicani (20-25%) gi alte molecule (proteine necolagene, enzime, factori de crestere, lipide) j i, 2). 4 Colagenul alcatuieste o retea ordonata care asigura cartilajului forma si rezistenta. Colagenul articular este format in principal din colagen de tip I si fntr-o micd masura de alte tipuri (VjVI, IX, XD (2). Colagenul de tip II este organizat in fibrile si fibre, stabilizate intre ele prin legaturi — covalente formand o adevarata retea. Unitatea de baza a fibrilei de colagen este molecula de tropocolagen format din 3 lanturi polipeptidice alfa, organizate intr-o structura Teoidala (1,2). Colagenul de tip IX actioneaza ca o punte de legaturé intre fibrele gi fibrilele colage- .. ui de tip II, asigurand stabilitatea mecanica gi rezistenta la presiune. a Colagenul de tip VI se gaseste pericondrocitar, iar cel de tip XI se pare c& formeazi un miez in interiorul colagenului de tip II. Sinteza diverselor tipuri de colagen este controlata genetic. Proteoglicanii Sunt agregate moleculare complexe, formate din monomeri (agrecani) ce au un miez ic la care sunt atasate covalent lanturi de glicozaminoglicani (GAG). Majoritatea GAG din cartilajul articular sunt condroitin sulfat, keratan sulfat si dermatan sulfat. Monomerii sunt atasafi prin intermediul unei glicoproteine cu greutate molecularé | mica de acidul hialuronic cu care formeaza un gel amorf (vezi figura 4.2.) 5 Aceasta structura care retine apa se datoreazi moleculelor de glicozaminoglican | care sunt inearcate negativ, conferind hidrofilie matricei extracelulare si permitand | | junea substantelor hidrosolubile. Datorita incarcaturii negative, se creeazé forte | le ‘rostatice care indeparteazd moleculele de proteoglican, conferind rezistenta la compresia exercitata pe cartilaj. : in timpul compresiei, lanturile de glicozaminoglican se apropie intre ele expulzénd pa in afara moleculelor, iar dupa incetarea compresiei acestea reexpansioneaza datorita fortelor electrostatice. Proteoglicanii asigura astfel elasticitate cartilajului articular. ikhectic Siructura $i funcfiile articulatiilor, tesutului conjunetiv si osului w——————_ 71 | Monomer de proteoglican (agrecan) | 4 ¢€ 2 B E£ & BE 7 Acid 4 7 3 <— Keratan sulfat | hilauronic N\ Glicoproteina = de legatura Figura 4.2. Agregat de proteoglican g <— Condroitin sulfat we | | Proteinele necolagene (fibronectina, condronectina, ancorina) intervin in organi- zarea si stabilitatea matricei extracelulare si medierea interactiunilor dintre condrocite si alte macromolecule ale matricei. Proprietatile fizice si mecanice (forma, rezistenta, elasticitate) ale cartilajului articular depind de interactiunea dintre diferitele compo- nente ale matricei extracelulare (apa, colagen, proteoglicani) si necesita integritatea retelei de colagen gi prezenta unei concentratii corespunzatoare de proteoglicani. in mod normal, componentele matricei extracelulare au un turn-over lent. Dintre acestea, proteoglicanii au un turn-over mai rapid decat colagenul, ceea ce fi face mai susceptibili la degradare enzimaticd. Degradarea cartilajului implica actiunea matrixmetaloproteinazelor, sintetizate de condrocite sub forma inactiva. Cele mai importante sunt: * colagenazele (MMP-1,-8, -13, -18) ce cliveaza lanturile alfa ale colagenului J, II, It, + gelatinazele (MMP-2 si -9) care actioneazd pe colagenul denaturat (gelatina), colagemul IV , V, X, XI, elastina, agrecani; « stromelizinele (MMP-3, -10) care actioneazd pe proteoglicani si unele tipuri de colagen (III, IX, X); Capacitatea de reparare a cartilajului articular este scézuta (1) si de multe ori ea nu este una fiziologicé. in procesele de degradare si refacere a cartilajului sunt implicate unele citokine. Astfel, IL1 si TNFo. produse de macrofagul sinovial stimuleaza sinteza condrocitara de enzime catabolice si interfer cu sinteza proteoglicanilor la nivel transcriptional. IGF-1 si TGF (pentru care condrocitele au receptori de suprafata) stimuleaza sinteza componentelor matricei extracelulare gi proliferarea celularé, opunandu-se cata- bolismului cartilajului (1).20 ——___________—a_ Esentialul in REUMATOLOGIE SINOVIALA t Sinoviala se afla intre capsula fibroasa si cavitatea articulara acoperind toate struc- turile, mai putin cele care vin in contact cu cartilajul. Ea are o intima (care captuseste cavitatea articulara) formata din 1-3 straturi celulare gi un strat subintimal bogat yascularizat si inervat (1). { Celulele izztimei sunt sinoviocite de tip A si de tip B. Cele de tip A au capacitate mare de fagocitoza (ca si macrofagele). Cele de tip B (asemanatoare fibroblastilor) au) proprietéti de sintez& a componentelor cartilajului precum si a acidului hialuronic; un important constituent al lichidului sinovial (1). Ele sintetizeaza gi o serie de proteinaze si inhibitori ai acestora cu rol in turnover-ul componentelor cartilajului articular. i Aceste celule sunt inconjurate de 0 matrice bogata in colagen de tip VI si hialuronat, care confine insa si colagen de tip IV, laminind, condroitin 6-sulfat, rare celule conjunctive _ | (1, 2). De asemenea, pe membrana sinoviocitelor se exprima o serie de molecule de ade- ziune implicate in recrutarea celulelor inflamatorii ce intervin in procesul de artrita (1). , Astfel, fibroblastii intimali au o expresie marita a VCAM-1 caruia ji corespunde un} coligant (0 integrina) la nivelul mononuclearelor circulante, nu si PMN-urilor (2), cea ce face ca acestea din urma sé treacd de bariera sinoviala si s& ajunga in cavitatea | articulara in cazul unei injurii bacteriene. Asa se explica si predominanta PMN-urilor in lichidul sinovial din poliartrita reumatoida. { Stratul subintimal (numit si stroma sinoviala) se aflé langa capsula articulara, Are'o structura extrem de heterogend in diverse zone ale aceleiasi articulatii: contine vase, fibroblasti, fesut adipos, fibre de colagen, ceea ce face ca interpretarea materialului bioptic sa fie dificila. La acest nivel, sinoviala formeaz multiple pliuri care permit migcarile ample in articulatie (2). Stroma sinoviala joac un rol important in procesul de artrita, pe de o parte datorita vascularizatiei bogate ce permite recrutarea celulelor din circulatia sistemica, pe de alta parte datorita fibroblastilor ce secret peptidaze. Sinoviala este puternic vascularizata printr-o retea de arteriole si venule care comu- — nica cu vasele din periost si osul subcondral (1), Vascularizatia sinovialei realizeazé nutritia cartilajului (care este avascular), gene- reazé componentele lichidului sinovial prin filtrarea plasmei, regleazA temperatura — intraarticulara, genereaza factori reglatori ai functiei sinoviocitelor (1). | Alaturi de pachetul arteriolo-venular al sinovialei se afla vase limfatice si fibre ner- voase, ce se termina la nivelul intimei. LICHIDUL SINOVIAL Este prezent in cantitati mici in articulatia normal. Provine din ultrafiltrarea plasmei (prin fenestratiile capilarelor sinoviale) la care se adaugi alti factori locali generati de sinoviocitele B(1). Acestea secret& polizaharide cu greutate moleculara mare, cel mai important fiind acidul hialuronic care are multiple roluri. Pe de o parte retine apa la acest nivel, concentratia de hialuronat determinand volumul fluidului sinovial. Astfel © apa traverseaza cavitatea articulara prin difuzie, dar nu este ,expulzata“ in circulatia *+* tied. Prezenta hialuronatului da lichidului sinovial o structura gelatinoasé elastica,Structura i functiile articulatiilor, fesutului conjunctiv si osului_ @—_ 78 asigurand lubrefierea suprafetelor acoperite de cartilaj. Aceasta permite o mai buna yezistenta la stresul mecanic la care este supusa articulatia. Lubricina este o glicoproteina produsa de celulele intimei sinoviale care, de asemenea, asigura lubrefierea suprafetelor intraarticulare prin realizarea unor forte de frecare mici. Alte molecule precum cristaloizii si proteinele cu greutate moleculara mica (albumine) strabat cu ugurinta endoteliul sinovial si ajung in lichidul articular. Datorita transportului acestor substante lichidul sinovial are rol in nutritia cartilajului avascular. Proteinele in lichidul articular reprezinta cca. 20% din valoarea celor din ser (cca. 1,3g/dl). Proteinele cu greutate moleculara mica sunt in cantitati relativ mari, pe cdnd imunoglobulinele (mai ales IgM) si alfa2 macroglobulina sunt slab reprezentate cantitativ in lichidul sinovial. in conditii patologice cum ar fi poliartrita reumatoida sunt sintetizate si vehiculate si alte proteine in lichidul articular: factor reumatoid, citokine, enzime, fractiuni ale complementului. Lichidul sinovial este paucicelular (cca. 200 elemente/mme) majoritatea fiind celule mononucleare. in artrita numarul si tipul celulelor se modifica in functie de etiologia procesului inflamator. Musculatura periarticulara asigura mobilitatea si stabilitatea articulatiei. Tendoanele, adevarate punti intre muschi si os sunt constituite din colagen de tip I si tip III, vase sangvine si limfatice, fibroblasti, Insertiile tendoanelor la nivelul suprafe- telor articulare (entezele) sunt unori sediul unor procese patologice inflamatorii (entezite). Ligamentele sunt structuri asemanatoare tendoanelor, dar cu un procent mai mare de elastina, ce asigura alaturi de capsula si meniscuri stabilitatea articulatiei. Meniscurile sunt structuri fibrocartilaginoase bogate in colagen de tip I ce protejeaza suprafetele articulare de stresul mecanic. Bursele, ca si tecile tendoanelor, contin tesut ce nu se poate distinge de cel sinovial fiind afectate gi ele de procesele patologice ale sinoviei. Ele protejeaz punctele de fre- care ale articulatiei precum acelea dintre ligamente, proeminente osoase gi piele (5). DE RETINUT! * Articulatia este structura anatomica ce d& mobilitate gi ctabilitate sistemului musculoscheletal. * Articulatia diartrodiala (sinoviala) are o cavitate articulara tapetat& de membrana sinoviala gi confine lichid articular. * Carilajul articulatiei diartrodiale este cartilajul hialin, un tip de tesut conjunctiv inalt diferentiat. * Componentele cartilajului hialin sunt celule (condrocite) gi matrice extracelulara. * Colagenul si proteoglicanii reprezinté dou& componente importante ale matricei extracelulare a cartilajului conferindu-i acestuia forma si rezistent’. ° inmetabolismul cartilajului sunt implicate o serie de proteine necolagene si enzime numite matrix-metaloproteinaze. + Sinoviala este structura ce captuseste structurlle asigurand vascularizatia si inervatia acesteia, fiind sediul proceselor inflamatoriiarticulare.Esentialul in REUMATOLOGIE VERIFICAREA CUNOSTINTELOR 1. Care dintre urmdtoarele tipuri de articulatii contin sinoviala: A. Simfizele B. Sincondrozele C. Articulatiile diartrodiale D. Sinostozele E. Sindesmozele 2. Care dintre celulele sinoviale au capacitatea de fagocitoza: A. Sinoviocitul de tip A B, Sinoviocitele de tip B C. Condrocitele D. Sinoviocitele de tip F E. Fibroblastii Care dinire structurile articulatiei sinoviale este vascularizatd: A. Cartilajul B, Sinoviala C. Capsula articulara D. Tendoanele E. Ligamentele goStructura si funcfiile articulafiilor, fesutului conjunctiv gi oswlui 5. STRUCTURA SI FUNCTIILE TESUTULUI CONJUNCTIV Magda Negru Tesutul conjunctive format din structuri ce asigura suportul si legatura diverselor organe si fesuturi gisindu-se in os, tegument, tendoane, ligamente, cartilaj, capsule, seroase, vase sangvine. Exist diverse variante de tesut conjunctiv (tesut conjunctiv moale, cartilaginos si os0s), ins toate tipurile sunt constituite dintre aceleasi elemente comune: matrice extracelulara si celule (fibroblasti, celule endoteliale, macrofage, mastocite). 5.1. Matricea extracelulara Matricea extracelulara este formata din 3 componente de baza: colagen, elastina si proteoglicani. Colagenul este o proteina structurala major, component a retelei de fibre din matricea extracelulara a tesutului conjunctiv. Este una din cele mai importante proteine din punet de vedere cantitativ in organism (cca. 1/3 din proteinele totale), regasindu-se in piele, cartilaj, os, tendoane, ligamente, Pana in prezent se cunose 19 tipuri de colagen diferite prin structura si localizare (vezi tabelul 5.1). ~ Primele patru tipuri sunt considerate majore datorita faptului ca sunt cele mai im- portante din punct de vedere cantitativ (de exemplu tipul I de colagen reprezinta 60- 90% din ,reziduul uscat“ al pielii, ligamentelor, oaselor). De altfel, diferenta intre structurile conjunctive ale organismului (os, piele, cartilaj) este datorata partial continutului diferit, atat cantitativ, eat gi calitativ de colagen, Sinteza moleculelor de colagen se face sub control genetic, iar anomalii la acest nivel genereaza manifestari clinice variate (osoase, articulare, oculare, cutanate, vasculare (vezi tabelul 5.1.). Fiecare tip de colagen este format din fibre si fibrile, a cdror unitate moleculara de baz (denumita procolagen) consta in trei lanturi polipeptidice alfa, rasucite intr-un triplu helix. Fiecare din cele trei lanturi alfa contine circa 1000 de aminoacizi cu o structura repetitiva (X-Y- glicina); glicina este de fiecare data al treilea aminoacid, iar Pozifiile x si y sumt ocupate frecvent de prolina gi hidroxiprolina (in anumite tipuri de™ Esentialul in REUMATOLOGIE, Tabelul 5.1. Tipuri de colagen (modificat dup Ala-Kokko gi Prockop) Tipui de colagen Localizare Boli congenitale determinate de anomalii genetice A. Cu structura fibrilara Tipul T ‘Fegument, tendon, os, denting Osteogenesis imperfecta, osteoporoza Sindrom Ehlers-Danlos (fost tip VII) Tipul Cartilaj hialin, comp vitros Displazie spondiloepifizara, sindrom Stickler (anomalii oculare) Tipul Hit | Piele, mugchi, vase sangvine, uter, Sindrom Ehlers-Danlos tip hipermobilitate | tract gastrointestinal (fost tip il) gi tip vascular (fost tip IV) Tipul V Comee, placenta, perete vascular, | Sindrom Ehlers-Danios tip clasic (I sill) | [endocard, cartilaj hialin | Tipul XI | Cartilaj hialin, corp vitros | Sindrom Stickler-like B. Cu structurd in retea Tipul IV Membrane bazale Sindrom Alport | Tipul Vill Endoteliu, cornee (membrand = Descement | Tipu X Cariilaj de cregters [Displazie metafizara (tip Schmid) C. FACIT (fibril associated collagens with interrupted triple helices) Tipul IX Cantilaj hialin, corp vitros, disc Displazie epifizaré multipla intervertebral Tipul XI Tegument, tendon, ligament = | periodontal | Tipul XIV Tegument, tendon 7 Tipul XVI Tegument, tendon = | Tipul XIX Rabdomiosarcom = D. Cu structuré moleculara Tipul VI Tesut interstitial pericondrocitar = | E. Contine molecule de ancorina | Tipul Vil Tegument, mucoase, cornes [ Pemfigus bulos | F. Contine un domeniu transmembranar | Tipul XI Endomisium, placenta, mucoase, | — 4 meninge | TipulXVil___| Tegument, cores | Pemfigus bulos G. Alte tipuri Tipul XV_ Miocard, muschi scheletici, placenta_| — } Tipul XVII Rinichi, ficat, plaman = | colagen cum este cel nefibrilar, secventele glicina-X-Y sunt intercalate cu alti aminoaciai ce confera specificitate colagenului) (figura 5.1.). Prolina si hidroxiprolina (care rezulta din hidroxilarea prolinei in prezenta unor agenti reduc&tori precum vitamina C) au structura aromaticd, iar glicina este un aminoacid cu o molecula mica ce fi permite fixarea in centrul helixului, toate acestea conferind stabilitate structurii colagenului in unele tipuri de colagen (tipul II) cele 3 lanturi polipeptidice alfa sunt identice (codificate de o singura gena, COL 2A1); in altele (tipul I) doua lanturi polipeptidice sunt identice (codificate de gena COL 1A1), cel de-al treilea (codificat genetic separat, COL 1A2) are o structura usor diferita de a primelor. a Cone suiructura si functiile articulatitlor, tesutulwi conjunctiv gi osului w@————_—_—___ 77 Pachet fibrilar Procolagen Molecula de colagen Triptu helix | Lan alfa Profina Hidroxlprolina, Figura 5.1. Colagen Fiecare lant polipeptidic are doud capete terminale (capat N-terminal si capat C-ter- minal) cu structura globulara ce confera solubilitate moleculei de procolagen. Aceste capete sunt clivate de catre niste peptidaze in momentul in care procolagenul este secretat in spatiul extracelular de cdtre celula formatoare (condrocit, fibroblast, osteoblast). in urma acestui proces rezulté molecule de tropocolagen insolubil ce se asambleaza in fibrile si fibre formand o structur stabila si rezistenta prin intermediul legaturilor covalente intermoleculare. in general, daca nu este denaturat (lanturile alfa nehidroxilate in pozitia Y formeaza triplu helixuri instabile, denaturabile la temperatura normala a organismului) colagenul este rezistent la actiunea proteazelor. Acestea sunt cunoscute sub numele de matrix- metaloproteinaze (contin zinc in molecula), secretate sub forma inactiva (de catre fibroblasti, condrocite, macrofage, mastocite, polimorfonucleare, celule endoteliale) si convertite in forme active prin proteoliza. Sunt cunoseute cel putin 28 de enzime distincte, divizate in grupuri: stromelizine, colagenaze, gelatinaze si matrix- metaloproteinaze de tip membranar. Sinteza codificata genetic a metaloproteinazelor este sub influenta unor citokine stimulatorii (IL1, TNF alfa) elaborate in cursul proceselor inflamatorii, ceea ce explic& distructia cartilajului in poliartrita reumatoida. TGF beta si corticosteroizii inhib sinteza matrix-metaloproteinazelor. Exista si factori inhibitori tisulari ai matrix metaloproteinazelor - TIMP 1, 2, 3, 4 (tissue inhibitors of metaloproteinases), al caror rol este de a contrabalansa degradarea8 Ecentialul in REUMATOLOGIE fiziologicé a colagenului (actioneazé prin legarea de atomul de zinc). Secretia de TIMP este stimulata de TGFP, IL6, IL11, hormoni steroizi Alfa2 macroglobulina este unul dintre cei mai importanti inhibitori ai proteinazelor matricei extracelulare a tesutului conjunctiv. Ea este o glicoproteina cu greutate moleculara mare (> 700 KD) sintetizata in ficat, dar si in macrofage si fibroblasti. Datorita greutatii moleculare mari in mod normal nu se gaseste in lichidul sinovial, dar in procesele inflamatorii articulare, alfa2 macroglobulina penetreazé in cavitatea articulara, atingdnd la acest nivel concentratii similare cu cele din ser, Elastina Elastina este, alaturi de colagen, 0 importanta component a retelei de fibre con- junctive din piele, vase sanguine, plimén, ligamente. Fibrele de elastina sunt structuri amorfe, necaracterizate de o ordine arhitecturala (ca fibrele de colagen). Constituentul lor major este tropoelastina, proteina de 72 KD formata dintr-un singur polipeptid, a carui structurd, partial, mentine secventialitatea (glicina -X-Y ) a lantului alfa din colagen (domeniu hidrofob) si in plus contine lanturi scurte de alanina gi lizina. Legaturile intra- si intermoleculare sunt legaturi covalente, ele asigurand organizarea elastinei intr-o retea rezistenta la actiunea proteazelor ne- specifice. Degradarea se face sub actiunea unor proteaze specifice, ca anumite matrix- metaloproteinaze (-2, -7, -9, -12). Elasticitatea refelei de elastina este data de domeniile hidrofobe care se relaxeaza sau se rasucesc, in functie de forta de intindere exercitata, O adoua componenta a fibrelor de elastina este fibrilina, 0 glicoproteina ce insoteste fibrele de elastina in multe tesuturi (ligamente, vase sanguine, ochi). Mutatii genetice in sinteza fibrilinei apar in sindromul Marfan (laxitate ligamentara, anevrism aortic, subluxatie de cristalin). Proteoglicanii Proteoglicanii sunt un grup de glicoproteine ce contin un miez proteic de care sunt atasati covalent glicozaminoglicani (GAG) incarcati cu sarcini negative. Exist trei grupuri mari de GAG: condroitin-sulfat, heparan-sulfat, keratan-sulfat (1). Condroitin- GAG (condroitin-4-sulfat, condroitin 6-sulfat, dermatan-sulfat, care reprezinta circa 60% in compozitia cartilajului hialin) au o structura polizaharidica, de dimensiuni va- riate, insd mult inferioara celei pe care o are un alt component al familiei glicoza- minoglicanilor, acidul hialuronic. Acesta are o greutate moleculara de cca. 6000 KD, 0 structura polizaharidica, liniara, care are rolul de a lega monomerii de proteoglicani intr-o structura supramoleculara complexé (asa cum se intampla la nivelul matricei extracelulare a cartilajului articular). Aceste agregate supramoleculare sunt stabilizate si prin intermediul unei proteine de legatura cu greutate moleculara mica ce leaga monomerii de proteoglicani pe filamentele hungi de acid hialuronic, Agregatele astfel formate, datorita incarcaturii lor anionice sunt structuri puternice hidrofile, permitand migrarea si difuziunea substantelor solubile prin matricea extra- celulara si conferind cartilajului articular, din a carui compozitie fac parte, elasticitate‘yructura i functile articulafiilor, fesutului conjunetiv siosului = 79 sicompresibilitate, Fibrele de colagen de tip II din cartilajul hialin sunt unite intre ele prin intermediul colagenului de tip IX ce are atasata le lantul polipeptidie alfe o moleeul ~ ge condroitin-sulfat, Decorina gi fibromodulina sunt alti doi proteoglicani, cu greutate moleculara mica, ce ,decoreaza suprafata colagenului de tip I si II, avand rol in consolidarea legaturilor jnterfibrilare. De aceea, integritatea retelei de colagen impune prezenta unei concentratii corespunzatoare de proteoglicani. jn matricea extracelulard a tesutului conjunctiv exista si alte glicoproteine structurale ~ qu rol in legarea si interactiunile intre diversele componente matriceale (celule, fibre de colagen, proteoglicani). Numarul acestor glicoproteine este de peste 20; sunt secretate de condrocite, fibroblasti, mastocite, celule endoteliale si adera de suprafata matricei extracelulare prin intermediul unor receptori de suprafata (integrine). Fibronectina este o glicoproteina ce adera pe suprafata tuturor celulelor si leaga _ joate tipurile de colagen; exista si o forma serica, secretata de hepatocit, cu rol chemo- - tactic gi de obsonina. Condronectina face legatura intre condrocite si colagenul de tip II Ja nivelul cartilajului articular. Metabolismu! proteoglicanilor este influentat de o varietate de mediatori celulari ce tioneaza prin intermediul integrinelor (receptori de suprafata). Acesti factori reglatori it IL1, TNF alfa, interferon gamma, factori de crestere, TGF beta, produsi de de- lare ai matricei (fragmente de fibronectina) (2). in general, factorii proinflamatori (IL1, TNF alfa) le stimuleazé catabolismul, iar factorii de crestere il inhiba. Mucopolizaharidozele sunt un grup de boli caracterizate de anomalii innascute in metabolismul proteoglicanilor (defect de degradare). 5.2. Celulele tesutului conjunctiv Sunt de doua tipuri: intrinseci (fibroblast, histiocit, condrocit) si extrinseci, recrutate in circulatia sangvind (celula endoteliala, mastocitul, monocitul, limfocitul, polimor- Aonuclearul). Fibroblastul Fibroblastul este o celula de origine mezenchimala intalnita in fesutul conjunctiv all emului musculoscheletal (piele, sinovie, periost, maduva osoasa) si in interstitiul a iverse organe parenchimatoase (plamén, ficat, rinichi, cord). In mod normal, roblastul este o celulé cu un turn-over scazut. in conditii de stimulare excesiva (prin itokine, factori de crestere eliberati de celule inflamatorii, celule endoteliale, celule culare netede) activitatea sa devine exagerata, cu productie in exces de produsi ai ‘icei extracelulare (colagen de tipul I si III, elastina, fibronectina, proteoglicani, Ie glicoproteine) sau de enzime degradative ale matricei extracelulare si inhibitori ai ora. Enzimele degradative secretate de catre fibroblast sunt matrix-metaloprote- /hazele (MMPI, 2, 3) cu diverse functii: MMP1 (colagenaza) cliveaza diverse tipuri de3800 ———# Esentialul in REUMATOLOGIE colagen (I, II, III) rezultand colagenul denaturat (gelatina); MMP2 este o gelatinaza. Fibroblastul produce i inhibitori de matrix-metaloproteinaze (TIMP) sub actiunea autocrina a propriilor citokine (IL6, IL11). Fibroblastul are capacitatea nu doar de a raspunde la citokine, ci si de a produce citokine ce actioneaza atat paracrin, autocrin cat si endocrin. Factorii care influenteazé activitatea de proliferare si sintez& a fibroblastului sunt reprezentati de celule, citokine, factori de crestere, matricea extracelulara, starea endoteliului vascular, pH. in functie de semnalele pe care le primeste, fibroblastul poate avea rol atat in pro- cesele inflamatorii, cat si in cele reparatorii (fibrotice). Activitatea proinflamatoare a fibroblastului este indusa de TNFa i IL, care stimu- Jeaza sinteza MMP si a unor citokine cu proprietati chemotactice pentru PMN-uri, in timp ce procesele reparatorii/fibrotice sunt stimulate de PDGF si TGF-B. PDGF (platelet-derived growth factor) este un factor derivat in principal din trom. bocite ce se leaga de niste receptori specifici (alfa) de pe suprafata fibroblastilor gi creste proliferarea si migrarea acestora Ja locul injuriei, avand rol in procesul de cica- trizare. TGF- (transforming growth factor) creste expresia receptorilor alfa pentru — , PDGF si induce sinteza de colagen si proteoglicani, Migrarea si aderarea fibroblastilor la componentele matricei extracelulare prin inter- mediul unor integrine, cu implicatii asupra sintezei crescute de colagen si glicoproteine se face tot sub influenta unor mediatori (PDGE, TGF-f, TNF-a). Endotelina (factor puternic vasoconstrictor secretat de celula endoteliala) stimuleazé sinteza de colagen si proliferarea fibroblastilor. Inhibitorul major al migr&rii si proliferarii fibroblastilor este interferonul y. . Celula endotelialé realizeaza interfata dintre snge si tesuturi prin alcatuirea endoteliului vascular de tip simplu pavimentos, cu celule mononucleate, bogate in vezicule de pinocitoza si unite prin jonctiuni, Are urmatoarele roluri: intervine in coagulare, in controlul tonusului vascular, este bariera reglatoare intre singe si tesuturi. Celula endoteliala a venulei posteapilare joaca un rol extrem de important in acumularea_ |, de-celule inflamatorii la locul injuriei tisulare, contribuind atat la faza acuta cat sila | faza cronicé a inflamatiei. Celula endoteliala, o celula cu o rata foarte mica de diviziune, in anumite conditii patologice (proces inflamator, crestere tumorala, sinovita reumatoida) dar si fiziologice (vindecarea plagilor), prolifereaza aberant, determinand angiogenezd si fibroza. Factorii care intervin in inflamatie prin activarea celulei endoteliale sunt atat imuni (IL1, TNFa, IFNy), cat si non-imuni (hipoxie, produsi lipidici membranari). Odata activata, celula endoteliala elibereaza factori vasodilatatori: PGI2 (prostaciclina), NO/ EDRF (endothelial derived relaxing factor) si PAF (plateled activating factor), care | declanseaza primul eveniment al inflamatiei acute, vasodilatatia. Factorii ce determin vasoconstrictia celulei endoteliale sunt: endotelina, angiotensina II, tromboxanul A2, PDGE secretati atat de celula endoteliala, cat si de alte celule circulante.sructura si functiile articulator, tesutului conjunctiv yi osului #81 Celula endoteliala intervine in inflamatie si prin facilitarea traversarii peretelui yascular de c&tre celulele inflamatorii prin intermediul moleculelor de adeziune. Celula endoteliala exprima pe suprafata sa molecule de adeziune pentru diversele tipuri de - gelule inflamatorii: selectine (B,PL), integrine. Factorii care crese expresia moleculelor ge adeziune pe celula endoteliala sunt: IL1, IL4, TNFa, IFNy. La réndul ei, celula endoteliala secret o serie de citokine, factori de crestere si inhibitori ai cresterii, cu rol autocrin si paracrin. DE RETINUT! + Tesutul conjunctiv asigura suportul si legaturile diverselor organe si tesututi. + Tesutul conjunctiv este format din celule gi matrice extracelulara. + Colagenul este component al retelei de fibre ce alc&tuiesc matricea extracelularé. + Molecula de colagen are fa baza o structura triplu helicoidala formata din lanturi polipeptidice alfa. * Elastina este alaturi de colagen o important componenté a fesutului conjunctiv. * Proteoglicanii sunt glicoproteine cu rol in stabilizarea structurii matricei extracelulare L- conjunctive. + Fibroblastul este celula cu propriet&ti fagocitare ce joac& un rol esential in metabolismul tesutului conjunctiv. * Celula endotelialé prin proprietatile sale deosebite, intervine in angiogeneza si inflamatie. VERIFICAREA CUNOSTINTELOR 1. Celula endoteliala are urmétoarele roluri, cw exceptia: A, Controleaza tonusul vascular B, Intervine in coagulare ©. Intervine in angiogenez D. Este bariera intre sdnge si tesuturi E, Sintetizeaza colagen 2. Matricea extracelularé a fesutului conjunctiv confine, cu exceptia: A. Condroitin sulfat * Bi Colagen ©. Blastina D. Prostaglandine E, Fibronectina82 — a Esentialul in REUMATOLOGIE Bibliografie selectiva 1 Sledge CB, Reddi AH, Walsh D, Blake D - Biology of the Normal joint. In: Ruddy: Kelley's Textbook of Rheumatology, ed, Saunders 2001, 1-22. Ala-Kokko L, Prockop DJ — Collagen and Elastin. In: Ruddy: Kelley's: Textbook of Rheumathology, 6° ed, Saunders, 2001, 23-37. Okada Y-Proteinases and Matix Degradations. In Rudy Kelley's: Textbook of Rheumathology, 6" ed, Saunders, 2001, 54-70. Simkin PA, Goldring MB, Edwards JCW - The musculoskeletal system. in: Klippe! JH (ed): Primer on the Rheumatic Diseases, 12* eciton, Avanta, Arthritis Foundation, 2004, 5-16, 22-26. Myers L, Knudson W, Kuettner KE—Structurecolagen and elastin; Proteoglycans. n: Kiel JH (ed): Primeron the Rheumatic Diseases, 12" edition, Atlanta, Arthritis Foundation, 2001, 35:50. Korn JH, Latyatis R — Fibroblast function and Fibrosis, : Ruddy: Kelley's Textbook of Rheumatology, 6° ed, Saunders , 2001, 263-271. . Cybulsky Ml, Marsden PA, Cotran RS ~ Endothelia) call and nitric oxide. In: Ruddy: Kelley's Textbook of Rheumatology, 6% ed , Saunders, 2001, 239-246. ‘Simkin PA -The musculoskeletal system. In: Hochberg M.C., Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman ‘MH (eds) Bheumathology, 3*editon, London: Mosby, 2008, cap VillStructura gi functiile articulafiilor, fesuiului conjunctiv siosului = 83 6. STRUCTURA, FORMAREA SI REMODELAREA OSULUI Denisa Predeteanu Tesutul osos este un tip de tesut conjunctiv care are in structura sa 0 componenta minerala si o componenta organica. 6.1. Structura osului COMPONENTA MINERALA (75%) contine predominant calciu si fosfor, cel mai freevent sub forma de hidroxiapatita (Ca,, (PO,), (OH),), alaturi de cantitati foarte mici de alti ioni (magneziu, sodiu, potasiu, flor si clor). In afara rolului ei in rezistenta mecanica a osului, componenta minerala este implicata de asemenea in mentinerea homeostaziei metabolismului mineral. COMPONENTA ORGANICA (25%) este reprezentata in principal de matricea organica aleatuita din colagen de tip I (osos) organizat intr-o retea ordonata si proteine necolagenice (proteoglicani, osteocalcina, osteopontina, osteonectina) alaturi de celulele osoase (osteoblaste si osteoclaste) cu rol in formarea si rezorbtia osului. Daca rolul colagenului osos in procesul de mineralizare fiziologica se reduce numai la oferirea bazei structurale prin aspectul stereochimic al retelei de colagen, proteinele necolagenice par a avea rol de catalizatori ai acestui proces. Astfel, se cunoaste ca cei doi proteoglicani mici identificati in os, PG-1 (biglican) si PG-2 (decorin), gisiti in strans& asociere cu fibrele de colagen, influenteaza rata cresterii si diametrul lor. Osteocalcina, o alta protein necolagenica bogata in acid y-carboxiglutamic denumita si bone Gla protein (BGP), a cdrei sinteza este stimulata de 1,25(0H)2 D3, are rol in mineralizarea osoasa unde, datorita afinitatii sale deosebite pentru calciu, participa la reglarea cresterii cristalelor de hidroxiapatita. Osteopontina si osteonectina, ca si sialoproteinele osoase, sunt glicoproteine de atasare care se fixeaza la fibrele de colagen, proteoglicani si receptori de suprafata ai celulelor osoase, forménd complexe supramoleculare ordonate. Fixandu-se pe receptorii de suprafata ai celulelor osoase, aceste glicoproteine de atasare au variate activitati biologice, incluzand medierea migrérii si diferentierii celulare. Celulele osoase reprezinta un constituent minor al componentei organice a osului. Osteoclastul este o celula multinucleata derivata din sistemul monocit-macrofag cu rol in rezorbtia osoasa. La nivelul suprafetei osteoclastului sunt prezenti receptoria4 —_______ = Esentialul in REUMATOLOGIn: ~| pentru calcitonina si receptori pentru molecule de integrine. Osteoclastul are un echi- pament enzimatic bogat reprezentat prin nivele celulare crescute de fosfataza acida tartrat-rezistenta, anhidraza carbonica si variate enzime proteolitice (colagenaza, p- glucuronidaza, catepsina D ete.) (1). t Osteoblastul este o celula mononucleara derivata din celula stem mezenchimala locala cu rol in sinteza matricei organice (osteoid) si caracterizata prin nivele celulare {| crescute de fosfataza alcalina si receptori membranari pentru estrogeni, vitamina D si! PTH, Tesutul osos este un tesut dinamic si hiperactiv care se remodeleazd continuu de-a lungul vietii prin cuplarea rezorbtiei osoase efectuata de osteoclaste cu formarea de os nou efectuata de osteoblaste. Remodelarea osoasa este un proces ciclic, secvential gi controlat care se desfagoara in urmatoarele etape: activare, rezorbtie, faza intermediara (,reversal*), formare si mineralizare. Astfel, in faza de activare, la nivelul unitatilor de remodelare osoasa distribuite aleatoriu pe suprafata osului, suprafetele inactive acoperite de celulele bordante de origine osteoblastica (osteocite) sunt dezvelite, ofe- rindu-se astfel suportul rezorbtiei osoase. Urmatoarea etapa este faza de rezorbtie |= osoasa care implica initial recrutarea local a preosteoclastelor, proces realizat prin intermediul integrinelor, care sunt molecule de adeziune care mediaza legarea celulelor la proteinele matricei osoase si pentru care preosteoclastele au receptori specifici, si ulterior diferentierea preosteoclastelor in osteoclaste mature. Totodata, sub actiunea unor citokine din micromediul local cum este (GM-CSF) se produce stimularea pre- osteoclastelor recrutate local si maturarea lor in osteoclaste mature. Rezorbtia componentei minerale a osului se face prin crearea unui micromediu extracelular acid secundar pomparii ionilor de hidrogen in exteriorul celulei prin acti- unea unei pompe de protoni ATP-azo dependente extrem de abundenta in membrana osteoclastului. La aceasta se adauga si actiunea anhidrazei carbonice, care face parte din echipamentul enzimatic al osteoclastului si care degradeaza bicarbonatul celular pentru mentinerea echilibrului acido-bazic al celulei, cu producere intracelulara a ionilor de hidrogen. Rezorbtia componentei organice a osului se face prin eliberarea echipamentului enzimatic proteolitic existent la nivelul ,marginii in perie“ a osteoclastului Rezultatul final al rezorbtiei fazei minerale si matricei organice este lacuna osoasd. O data ce osteoclastele au rezorbit faza minerala si matricea organica, urmeaza faza intermediar in timpul careia pe suprafata rezorbita apar macrofage. Rolul lor este necunoscut; ele pot completa rezorbtia osoasa sau pot produce factori care sa initieze faza urmatoare a remodelarii osoase. in faza de formare osoasa, locul osteoclastelor este luat de osteoblaste care vor produce matricea organica care ulterior se mineralizeaza. Factorii umorali implicati in migrarea osteoblastelor catre unitatea de remodelare osoast si comutarea osteoclastelor in osteoblaste sunt necunoscuti. Osteoblastele depun aproximativ 0,5 mm matrice pe zi si perioada de formare durezai aproximativ 100 zile. Ultima faza a procesului de remodelare osoas& este mineralizarea osoasa prin fixarea hidroxiapatitei la nivelul locusurilor de nucleere ale matricei organice, proces determinat te a bisiuctura gi functiile articulatiilor, esutului conjunctiv si osului 85 ge avanjamentul ordonat al retelei de colagen gi de interventia proteinelor necolagenice. Un rol important la acest nivel il are osteoblastul, prin intermediul fosfatazei alcaline care face parte din echipamentul sau enzimatic si care are multiple roluri in biomi- peralizare dintre care cele mai importante sunt: cresterea concentratiei locale de fosfat anorganic rezultat prin hidroliza pirofosfatului, distrugerea locala a inhibitorilor cregterii cristalelor minerele, legarea calciului ete. Dupé o viata functional activa de aproximativ :12 saptaméni, osteoblastele devin inactive. Ele raman inca la nivelul lacunelor osoase, ge transforma in osteocite care, interconectate unele cu altele prin procese citoplasmatice, formeazA aga numita membrand osoas& care separa lichidul osos de cel extracelular, controland miscarea locala a electrolitilor. in procesul de remodelare osoasa exita un echilibru functional dinamie intre eele dowd procese de rezorbtie osoasa si formare de os nou prin actiunea celor doud tipuri principale de celule osoase care conlucreaza functional pentru mentinerea masei osoase, In mod fiziologic, incepand din a 4-a decada de viafd, la ambele sexe, acest echilibru functional dinamic este perturbat, predomindnd procesul de rezorbtie osoasé mediat de osteoclaste cu scdderea masei osoase cu o rata generala de 0,3-0,7% pe an. Rata de pierdere a osului trabecular este mai mare decat a osului cortical, el fiind mai putin rezistent si activ din punct de vedere metabolic. Astfel este cunoscut ca dupa 50 ani femeile pierd 55-60% din osul trabecular si 35-40% din osul cortical, spre deosebire de barbati care pierd os cu o treime mai putin. Se considera ca un subiect are, la varsta de 80 ani, aproximativ jumatate din masa osoasa pe care o avea la varsta de 30-35 ani. 6.2. Reglarea activitatii biologice a osului Echilibrul functional dinamic intre activitatea osteoblastica i osteoclastica este de- pendent de o serie de factori generali si locali (2). FACTORIL GENERALI Factorii generali ai echilibrului functional dinamic al remodelarii osoase sunt reprezentati de: Factorii reglatori ai metabolismului fosfo-calcic Factorii reglatori ai metabolismului fosfo-calcic au rol major in mentinerea echilibrului dinamic functional al remodelarii osoase. PTH-ul, sintetizat de catre glanda paratiroida, influenteazd metabolismul fosfo- calcic prin actiunea sa pe os, rinichi gi intestin, find un hormon hipercalcemiant si hipofosfatemiant. La nivelul osulwi, PTH-ul produce rezorbtia osoasa prin recrutarea locala a preosteoclastelor si activarea osteoclastelor mature. La nivelul rinichiului, el creste reabsorbtia renala de calciu si stimuleaza productia de lohidroxilazé renala, iar lanivelul indestinului PTH-ul creste absorbtia intestinal de calciu. PTH-ul are 2 catene biologic active: catena N-terminala (PTH 1-34) cu actiune preodominant pe osteoblaste prin receptori specifici si catena C-terminala cu actiune predominant pe osteoclaste.3600 —a Esentialul in REUMATOLOGIE Calcitonina, sintetizata de celulele parafoliculare C ale tiroidei, este un hormon hipocalcemiant si hiperfosfatemiant, actiondnd pe osteoclast prin intermediul unor receptori specifici cu inhibarea rezorbtiei osoase. Vitamina D este hipercalcemianta si hiperfosfatemianta prin eresterea absorbtiei intestinale a calciului; in plus, ea are si o actiune bine cunoscuta de stimulare a sintezei de osteocaleina cu rol catalizator in procesul de mineralizare osoasa. De mentionat ca in doze mari, prin actiunea de stimulare a diferentierii osteoclastelor, vitamina D are actiune prorezorbtiva. Factorii hormonali Este cunoscut cd multipli hormoni intervin prin mecanisme variate in mentinerea echilibrului functional al remodelarii osoase. Hormonii sexoizi au actiune anabolica pe os. Astfel, hormonii estrogeni posed’ actiune frenatoare asupra procesului de rezorbtie osoas4 mediata de osteoclaste prin intermediul PTH-ului, iar hormonii androgeni reprezinta un factor determinant al varfului de masa osoasa cu care individul se prezinta din pubertate in viata adulta si care dicteaza rata de pierdere ulterioara a masei osoase. Hormonii glucocorticoizi au actiune catabolic pe os prin urmatoarele actiuni: inhiba sinteza de colagen de tip I, scad numarul osteoblastelor, scad productia de calei- tonina, diminua productia de 1hidroxilaza renala si scad absorbtia intestinal de calciu. Hormonii tiroidieni, prin actiunea lor de crestere a metabolismului general al organismului, promoveaza si cresterea turn-overului osos la rate la care cele doud procese de rezorbtie osoasé si de formare osoasi nu mai pot fi cuplate, predominand procesul de rezorbtie posoasa. Hormonul de crestere, prin activnea sa de stimulare a sintezei de colagen, are actiune anabolica pe os. Tabel 6.1. Factori general Factorl locail Factor reglatori ai metabolismului fosfo/calcic Faciori de cregiere a osulul (PTH, calcitonina, vitamina D) (TGFB, ILGF, BMP) Factori hormonali Factori imunologici (sexozi, glucocorticoizi, tiroidien’) (IL-1, IL-6, TNFce) Factori etnici Factori de cuplare celulara (rasa neagré > rasa alba) osteoblast/ osteoclast Alli factori (RANKURANK/OPG) (fumat, alcool, medicamente, sedentarism) Facterii etnici Este cunoscut cd rasa neagra, care prezinta in adolescenta un varf al masei osoase mult mai bine reprezentat decdt rasa alba, printr-o rata scézuta de pierdere a masei osoase, face foarte rar boli caracterizate prin osteopenie. Alti factori Ei sunt reprezentati de fumat, consum excesiv de alcool, cafea, regimuri alimentare depletionate in calciu, vitamine, proteine. Factorii locali Factorii locali sunt reprezentati de: tbSiructura si functiile articulatiilor; fesutului conjunetiv si osului. w————_____ 87 Factorii de crestere celulara Factorii de crestere celulara sintetizati de celulele osoase in cursul procesului de remodelare osoasa, sunt reprezentati de insulin-like growth factor (IGF) tip I, transforming growth factor (TGF) B si bone morphogenetic proteins (BMP) Actiunile lor predominante sunt specific osoase: stimuleaza replicarea precursorilor osteoblastelor, stimuleaza sinteza de colagen de tip I ete. Factorii imunologici Factorii imunologici sintetizati de celulele hematopoietice in cursul procesului de yemodelare osoasi sunt reprezentati de IL-1, IL-6 si TNFu. Ei promoveaza rezorbtia osoasa prin stimularea replicarii osteoclastelor. Factorii de cuplare celulara osteoblast/osteoclast Factorii de cuplare celulara osteoblast/osteoclast = au fost identificati recent, ei find reprezentati de ( oc temul RANKL/RANK/OPG care apartine a superfamiliei TNF/TNFR (figura 6.1.) (3) mena RANEL (receptor activator of NF-KB ligand) Lots este o molecula trimerica exprimata puternic pe su- | | Cstoobiast Celula stromaia prafata osteoblastelor/celulelor stromale, celulelor Tactivate si fibroblastelor. Forma solubilé a RANKL care rezulta prin clivajul proteolitic al formei membranare este singura forma activa a moleculei. RANK (receptor activator of NF-kB) este recep- torul specific pentru RANKL prezent pe suprafata preosteoclastelor, osteoclastelor sia altor celule (con- drocite, celule epiteliale mamare). Interactiunea RANKL/RANK este cel mai important factor in dife- rentierea si activarea osteoclastelor. OPG (osteo- protegerin) este 0 molecul solubila dimerica pro- dus4 de osteoblaste/celule stromale care, fixdnd cu _ | mare afinitate RANKL, intra in competitie cu RANK, inhiband astfel interactiunea RANKL/ | RANK, Prin aceasta OPG este un receptor ,mo- activarea si supravieluirea meala* pentru RANKL (decoy-receptor), el opu- osteoclastului y, nandu-se interactiunii RANKL/RANK. Astfel inter- | eofiunea RANKLIRANK are efect stimulator pe cand interactiunea RANKL/OPG are fect inhibitor asupra diferentierii si activarii osteoclastului. | Importanta sistemului RANKL/RANK/OPG in mentinerea echilibrului dinamic al remodelarii osoase rezulta din faptul ca multiplii factori (hormoni, citokine, pro- | ‘taglandine) cunoscufi a avea actiune prorezorbtiva sau antirezorbtiva actioneaza fie Pe cresterea expresiei RANKL gi de aceea sunt prorezorbtivi sau pe cresterea expresiei OPG si sunt antirezorbtivi, Astfel, spre deosebire de estrogeni si TGFB care au actiune | anirezorbtiva prin cresterea expresiei OPG, alti factori cum sunt IL-1, TNFc, PTH, | glucocorticoizii au efect prorezorbtiv prin cresterea expresiei RANKL Osteociast progenitor terentlero Fuziune Supravietuire teoclast Rolul sistemului RANKL/ RANK/OPG in diferentierea,Tabelul 6.2. Factori modulatori ai sistemului RANKL/RANK/OPG ————= Esentialul in REUMATOLOGIE, [ Factor Efect pe expresia RANKL Efect pe expresia OPG PTH t Estrogeni Nedeterminabil TH Glucocorticoizi ir v 7,25 (OH)203 T T 1-4 Tit | T TNFa TH I T W114 TT v 1-6 Fara elect [ Nedeterminabil TGFB Nedeterminabil fit PGE2 tt v Remodelat continun de-a lungul vietii, tesutul osos cu cele 2 tipuri de os (os tra- becular organizat de tip lamelar, mai putin rezistent si mai activ biologie si os cortical, organizat de tip haversian, mai rezistent si mai putin activ biologic) are in organism trei functii importante: functie mecanicd, functie de tezaurizare si functie de aparare DE RETINUT! ~ * Tesutul osos este un tip de tesut conjunctiv specializat, intens activ i hiperdinamic. + Echilibrul dinamic functional al remodelarii osoase este controlat de factori multipli. * Sistemul RANKURANK/OPG are rol majorin diferenfierea si activarea osteociastelor. VERIFICAREA CUNOSTINTELOR Bibliografie selectiv: 2. 1. Care mecanisme NU caracterizeaza efectul pe os al hormonilor glucocorticoizi? A. Inhibitia sintezei colagenului de tip I (osos) B. Sc&derea numarului de osteoblaste C. Inhibitia functional a osteoclastului prin receptori membranari specifici D. Scaderea productiei endogene de calcitonina E. Scaderea absorbtiei digestive de calcio 2. Care dintre urmdtorii factori crese expresia OPG? A. PTH-ul B. Estrogenii C.IL-1 D. TGFB -E., Glucocorticoizii Denisa Predefeanu ~ Osteoclastulinpatoiogia reumatics. in: Revista de Reumatologie 2001, Vo. IX, N.2, 25-31. E, Popescu, Ruxandra lonescu ~ Tesutul 050s. In Compendiude Reumatoiogie, Edija ali-aactualizatési 4 adéugié, 2001, 69-94, Bolon 8, Shalhoub Vietoria, Kostenuk PJ, Cam- pagruolo G, Morony S, Boyle WJ, Zack Debra and Feige U—-Osteoprotegerin, an Endogenous Antiosteodast Factor for Protecting Bone in Rheumatoid A rth. In Arthritis & Rheumatism, 2002, Vol. 46, Nr. 12, 3121-3136. Hofbauer CL, Schoppet M~Cinical Implications ofthe Osteoprotegerin/RANKLIRANK System for Bone ani Vascular Diseases. In: JAMA, 2004, Vol, 292, Nr 4, 490: 485,