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  • 14 - Defensa Frente A Infecciones. Inflamación e Inmunidad PDF

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    ae Fe Tees aera MTEL LLLeLcTeh El objetivo del presente capitulo es explicar: tos mecanismos pasivos mediante los cuales el organismo resiste a las infecciones Lo propio y extrafio: como reconoce el orgonismo los microorganismos invasores SES een nn RSC ae Lo Los alteraciones del sistema inmune La necesidad de determinar la compatibilidad tisular en los trasplantes Defensa frente a infecciones: inflamacién e inmunidad ‘omason, SA Foocptarsin auarzacn on dao 14.1 Introduccion Puesto que los animales se desplazan por su entorno para alimentar- se y teproducirse, inevitablemente se ponen en contacto com otros lorganismos. Algunos de éstos son los propio alimentos, mientras ‘que otros son seres que tratan de invadir su cuerpo. De los que in- ‘vaden el organismo, algunos vivirin en armonia con el huésped. Cuando esto es beneficioso para el huésped, se habla de mutualismo. Si produce un efecto neutro, es decir, no es ni beneficioso nl perju- dicial, se conoce como comensalismo. Cuando la presencia del mi ‘croorganismo invasor compromete la salud del huésped, la relacién se conoce como parusitismo. Todas las enfermedades infecciosas se ddeben a parisites de un tipo u otro. En los paises desarrollados, la :mayor parte de infecciones estn provocadas por bacterias, hongos yy virus, pero en las regiones mis pobres de! mundo tambien son muy frecuentes las infecciones por protozoos y vermes. ‘Para defenderse frente a infecciones, los animales disponen de dos estrategias basicas:utilizan barreras pasivas para impedir que los parisitos penetren en su organismo y atacan activamente alos organismos que se han alojado en sus tejidos. Para eliminar a un mictoorganismo invasor, cl huésped debe ser capaz primero de distinguirlo de sus propias células; en segundo lugar, debe neu- ‘ralizarlo o destruirlo y, por iltimo, eliminar el resto de modo que no le perjudique. Estas funciones las eva a cabo el sistema inmu- ne. que se divide en un sistema immune natural y un sistema in mune adaptative. El sistema inmune es una red compleja de érganos, células y protefnas citculantes. Los principales 6rganos del sistema inmune son la médula dsea, e timo, el bazo, los ganglislinfticos y los te- jos linfoides asociadas con los epitelios que revisten el intestino ¥ las vias respiratorias (conocidos como tejido linfitico asociado a las mucosas o MALT), Colectivamente se conocen como drganos linfoides (fig. 14-1). Las células del sistema inmune incluyen los Ieucocitos de la sangre (v. cap. 13), los mastocitos y diversas célu- las accesorias diseminadas por todo el organismo. Las células ac- ‘cesorias son las células fagociticas, que se identifican en numero- 508 érganos, incluyendo los pulmones, el higado, el bazo y los ri- fiones, y las células conocidas como presentadoras de antigenos, {que se asocian especialmente con los érganos linfoides. Las pro- ‘teinas del sistema inmune son los anticuerpos y el complemento. Las células del sistema inmune reconocen materiales ajenos 0 extraiis gracias a sus moléculas de superficie. Las moléculas que generan una respuesta inmune se denominan antigenos. El reco- nocimiento puede ser relativamente inespecifico (p. e), la uniéa el complemento a las paredes de la célula bacteriana) o muy es- Fig. 161 la médula Osea son tejidos linfoidesprimaris; el resto son tjidos linfol- des secundarios. Localizacia de los principales érganos linfoides. PI timo y pecifico; en este tiltimo caso se reconoce con precisién una pe- ‘queda parte de una molécula completa. Este tipo de interaccion es ccaracteristico de los anticuerpos secretados por las élulas del sis- ‘tema inmune adaptative como respuesta a un antigeno concreto. 14.2 Barreras pasivas frente a infecciones 1a primera barrera que encuentra un microorganismo invasor es la piel. La epidermis seudoestratificada y queratinizada forma una Darvera fisica eficar frente a la infiltracion por microorganismos, ‘Ademas, las glindulas sudoriparas y sebaceas secretan acidos gra- ‘sos que inhiben el crecimiento de las bacterias en la superficie de la piel, Cuando la piel se rompe por una abrasién o una quemadu- ra, la infeccién puede convertirse en un problema importante, {ia piel forma una capa continua que se continda con las mem- branas que revisten las vias respirators, el intestino y el tracto urogenital. Los epitelios de estas membranas son menos resistentes que el de la piel, pero siguen proveyendo una barrera efieaz frente a la invasién por microorganismos. Por ejemplo, los epitelios que 278 | 14 Defensa frome aineciones inflamsineinmuidad revisten las vias respiratorias estén protegidos por una gruesa capa de moco que atrapa numerosas bacterias y virus e impide que se adhieran a las células subyacentes. Este moco es eliminado gracias 4 Jos cllios y después por expectoracion (wv. cap. 16, apart, 16.8) tras regiones vulnerables a las infecciones son depuradas re- gularmente por un liquido estéril(p.¢). el tract urinario) 0 por liquidos que contienen agentes bactericidas. Por ejemplo, la su- perficie externa de los ojos esta baaada por un liquido proceden- te de las glindulas lagrimales que elimina los materiales extratios yy contiene una enzima bactericlda, 1a lisozima. Otras secreciones ‘corporalés, como el semen y la leche, también contienen anti- ‘cuerpos y sustancias bactericidas, Inevitablemente, los alimentes que consummimos estan contami- nados por bactetias y otros microorganismos. Incluso se introdu- ‘cen microorganismos deliberadamente en algunos alimentos, como el queso, para darles sahor. El intestino dispone de diversas estra- tagemas para combatr las infecciones que se desarrollan a partir de cesta fuente. Las membranas mucosas de la boca y el tracto ges- ‘rointestinal superior estén protegidas por Ja lisozima y por anti- ‘cuerpos de clase IgA (¥. mis adelante) seeretados por las glandulas salivales. El bajo pH del jugo géstrico destruye numerosas bacte- ras. La superficie del intestino también posee glindulas mucosas {que secretan una capa de moco que, ademis de lubricar el paso de Fosalimentos, protege al epitelio superficial frente alas infecciones, ‘A pesar de estas barreras, la luz de intestino contiene wna pobla- cidn bacteriana no patégena. Son microorganismos comensales que confieren al organisma una linea adicional de defensa. La flora bac- teriana normal compite con los patogenos potenciales por Tos nu- trientes esenciales y all mismo tlempo secreta factores inhibidores (bactericidinas) que destruyen los patigenos invasores. Estos mecainisitos pasivos no siempre impiden el ingreso de patogenos. Ectoparésitos como las garrapatas y los mosquitos que ‘pueden estar infectados por microorganismos coma Plasmodium {clagente causante del paludismo) pueden penetrar en la piel. Pe- quefos paidgenos como las bacterias y los virus pueden penetrar cen kas defensas del organismo a través de los epitelios internos, ‘como por ejemplo los de las vias respiratorias. Es posible que los {que se introducen en el intestino superen las defensas proporcio- nnadas por las bacterias comensales naturales, por ejemplo en el caso de la flebre tifoidea. Cuando se desarrolla una infeccién en- tra en Juego el proceso activo de lo inmunidad. 14.3 Lo propio y lo extraiio ‘Antes de que el organismo pueda organizar su defensa frente a las infecciones, necesita conocer la diferencia entre sus propias células ¢y as de los pardsitos invasores. :Cémo reconoce el sistema inmane “do propio y loextranoo? En la actualidad se sabe que las células de Jos mamiferos-poseen mazcadores de superficie que las identifican como eélulas huésped, Asi pues, al igual que los hematies poseen proteinas de superficie que determinan grupos sanguineos concre- tos, otras células poseen proteinas integrales de membrana que las sntifican como eélulas huésped, Usilizando estos marcadores, el sistema inmuine puede distinguir dichas células de las de los micro- ‘organismos invasores. Las moléculas del sistema inmune que de- ‘tectan una caracteristica «no propia de tipo general se conocen como inespecificas, mientras que las que pueden detectar un mlcro~ ‘organism invasor conereto entre miles de posibles candidatos se dlenominan mokéculas de reconceimiento especificas. Como vere- ‘mos, el reconocimiento nespecifio es caracteristico del sistema in- ‘mune natural, y l sistema lamune adaptative puede identifcar y destruir un tipo especifica de microorganism invasor. Tas proteinas que identifiean las céulas huésped se conocen como complejo principal de histocompatibilidad o MH. Su nom- bre, un poco desafortunado, reflej la historia de su descubrimien- to, Se detectazon por primera ver como proteinas responsables det rechazo de injertos de teido entre un animal donante y un recep- tor. En inmunologia humana, el complejo MHC se conoce como complejo HLA (human leukocyte antigen). Hoy dia, se sabe que el -MHC consisteen un elevado néimero de genes que codifican diver- 2s famillas de proteinas. Las proteinas MHC I son proteinas dé ‘membrana integralesidentificadas en todas ls células nucleadas y en las plaquetas (pero no en los hematies). Las proteinas MHC IL silo se identifican en algunos linfoeits (principalmente linfocitos 3B, v. mis adelante, macrfagos, monocitos y células presentadoras de antigeno, Estas proteinas funcionan exponiendo partes de pro teinas extratas a una clase de linfoctos conocidos como eélulas T, Jo que estimula una respuesta inmune a las infecciones. Las prot nas MHC de clase Ii ineluyen el sistema del complement, que in terviene en la defensa del cuerpo frente a los microorganisms. 14.4 Sistema inmune natural Fl sistema immune natural lo constituyen los mecanismos innatos de defensa, que apenas cambian con la edad o después de una in- feccién. Consiste en cuatro tipos de células y tres clases diferentes de proteinas. Las células del sistema inmune natural son: Fagocitos. Células agresoras naturales (natural killer) Mastocitos. Eosinofilos. Las clases de proteinas son: 1. Complemento. 2. Interferones, 3. Proteinas de fase aguda, Los principales fagocitos del sistema inmune natural son los neutrofilos y los macréfagos Los neutrfilos san los leucocitos més abundantes de la sangre (v-cap. 13, apart, 13.3). Contienen dos tipos principales de gré- rnulos, llamados grénulas azurdfllos primarios y granulos espect- ficos secundarios. Los granules azurdfilos primatios contienen una enzima llamada mieloperoxidasa, una serie de proteinas bac- terleidas y una proteasa llamada catepsina G. Los granulos espe- cificos secundarios contienen lisozima, fosfatasa alcalina y una forma peculiar de citocroma (citocromo b,s.) que puede insertarse cen la membrana plasmatica 144 Sstoma inmune ncrel | 279 Los neutréfilos son capaces de pasar desde la sangre hasta los ‘espacios intercelulaces por diapédesis (v. mis adelante) y fagoci- tar activamente las bacterias que causan enfermedades. Las enzi- mas de los grénulos citoplasméticos destruyen los microorganis- ‘mos invasores y 10s digieren. Por esta razén, los neutrfils for: ‘man la primera linea de defensa frente a infecciones. ‘Los macréfagos se forman en la médula ésea y se liberan a la sangre como monocitas. Dos dias después migran alos tejidos de! 'bazo, los pulmones y los ganglios linfatieos, donde maduran. Los ‘macrofagos contienen un elevado niimero de lisosomas y vesicu- las fagociticas que almacenan restos de materiales ingeridos. Se identifican en todos los tejides, incluso en el cerebro, donde se cconocen como microglia (fig. 14-2). Los macréfagos se sitdan alre- dedor de la membrana basal de pequefos vasos sanguineos y re- vvisten tanto los sinusoides del bazo como los senos medulares de los ganglios linfiticas, donde son capaces de eliminar particulas de la circulacién, En el higado se conocen como eélulas de Kupffer Fagocitosis y destruccién de microbios ‘Antes de que un fagocito pueda destruir una bacteria invasora debe reconocerla como un cuerpo extrafio y envolverla, Este pro- ‘e50 de fagocitosis se ha descrito en el capitulo 4. Los fagocitos son células inmunes inespecificas que atacan diversos microorga- nismos invasores y detritos celulares ‘Una vez que el fagocito envuelve una bacteria, la destruye por diversos métodos. Después de la fagocitosis, el macrolago 0 ‘neutréfilo genera una serie de intermediarios reactivos del oxige- no a través del citocromo b,,.. El oxigeno molecular es converti- do, en primer lugar, en un anién superdxido que da lugar a perd= xido de hidrégeno por la accién de una enzima llamada supersxi- do dismutasa, Acto seguido, el peréxido de hidrogeno genera una serie de sustancias intermediarias muy reactivas que destruyen Macroiagos en gangio ‘iaico Maccoingos abeclares Macréiagos ela cavdad pleura Macrotages del bazo Macroiagossinoiles Calas mosangates ‘gomerusres Fig. 14-2, ‘en la medula 6ses, donde maduran antes de ser iberados al torrente cit- Sistema fagocitico mononuclear. Los moaocitos se forman ‘ulatorio, Migran alos tejidos del bazo,elhigado, los pulmones y los gan- alls infticos, donde viven como macréfagos maduros. Los neutréilos * (lacotra clase principal de fagocitos) permanecen en la sangre hasta que partiipan en una reaccin inflamatori, Fig. 143. Process que dan lugar a Ja generacién de intermediarios reactives del oxigeno por parte de los fagocitos. La célula det huésped std protegida de las agresiones por diversos mecanismos (plas vita mina C y Ee ghtation y la enzima eatlasa). las bacterias localizadas en el interior del fagosoma (fig. 14-3). Es- tos acontecimsientos provocarén un aumento notable de la capta- cidn de oxigeno por parte de la célula activada, incremento que se cconoce como descarga respiratoria. Tanto los macrofagos como los neutrofilos producen éxido nltrico y otros intermediarios reacti- ‘vos del nitrégeno que destruyen las bacterias. Ademas, las pro- teinas bactericidas (que se conocen con el nombre de defensinas) ‘se insertan en la membrana de la célula bacteriana provocando st rorura, Diversas enzimas digieren los restos, Células agresoras naturales e interferones ‘Los virus carecen de capacidad para reproducirse por si mismos. En cambio, utlizan la maquinaria genética de las células del hués- ped para hacer copias de si mismos. Por esta raz6n, es importante {que las células infectadas por un virus sean destruidas antes de {que el virus tenga tiempo de reproducirse e infectar alas células vecinas. Las células que realizan esta funcién vital se conocen como células agresoras naturales. Son grandes linfocitos gramula- res que probablemente reconocen las células infectadas a partir ide marcadores modificados de la superficie celular (comparémos- Jo con el reconacimiento de las células infectadas por parte de los linfocitos T, v.m4s adelante). Cuando una célula agresora natural ha reconocldo un objetivo, se activa y sitda los grimulos especif cos entre su niicleo y la célula diana. A continuacién, libera el ‘contenido de los grinulos por exocitosis en la célula diana, que responde experimentando una muerte celular programada, deno- ‘minada apoptosis, que impide la replicacién del virus ‘Cuando las células son infectadas por un virus producen in- terferones (de los cuales existen muchos tlpos diferentes) y los se- cretan al liquide extracelular. Acto seguido, los interferones se tunen a los receptores de las eéhulas vecinas, que responden redu- ciendo su tasa de traduccion de ARNm. La célula infectada queda rodeada de una capa de células que no pueden replicar el virus, ‘de modo que se forma una barzera que impide la diseminacion de la infeccién, Por tltimo, las células agresoras naturales buscan y destruyen cualquier célula infectada. Eosinéfilos Los cosinétilos son los leucocitos menos numerosos de la sangre. ‘Los grinulos que captan el colorante eosina (granules eosinotilos cspecificos) contienen una proteina rica en residuos de arginina denominada proteina basica principal. Estas células también son capaces de secrelar proteinas que penetran en la membrana, de- -nominadas perforinas, y una bateria de enzimas, entre las cuales estin la peroxidasa y la fosfolipasa D “Los cosindfilos parccen desempetiar un importante papel en la lucha frente a infecciones helminticas. Estos microorganismos son demasiado grandes para ser fagocitados por una sola célula, de modo que deben ser atacados extracelularmente. Los eosindfilos se sienten especialmente atraidos por aquellos parisitos cuyas ‘memibranas externas se han recubierto de anticuerpo de la clase 14-4, Esquema del sistema del complemento que muestra las vias, de activacion y su participacion en la respuesta innmune. IgE (v. mis adelante). La proteina bisica principal, las perforinas, la peroxidasa y la fostolipasa D atacan dicha membrana externa, lo que inactiva o destruye 2 los parisitos. Los eosinsfilos son atraidos hasta los lugares de infeccién 0 de inflamacién por sefia~ les quimicas (interleucinas) liberadas por mastocitos. Se encuen- tran en los tejidos conjuntivos subyacentes a los epitelios de la fic. los bronqulos, el intestino y otros érganos huecos. Complemento Complemento es el nombre que se da a un grupo de unas 20 pro- teinas plasmiticas relacionadas con el control de las infecciones, en especial aquellas causadas por bacterias y hongos. Al igual que los factores de coagulacién, las peoteinas del complemento som tuna serie de enzimas que pueden ser activadas secuencialmente por la superficle de la célula microbiana o por un anticuerpo secretado ‘por los linfocitos. E principal componente del sistema del comple- mento se conoce como C3, y puede ser activado a través de diver- sos mecanismos (Gg. 14-4), Una vez activado, el C3 genera una fraccién Cb que se une a la superficie de los microbios, lo que fa- clita su captacién por parte de los fagocits. El mismo fragmento inicia una serie de reacciones que pueden conduc a la lisis de la bacteria invasora. Un fragmento mas pequefio denominado Cia puede activar los fagocitos para que destruyan las particulas fago~ citadas e interaccionar con otras proteinas del complemento. Am- bos fragmentos, junto con otra fracciéin del complemento llamada 65, desempeftan un importante papel en et inicio de la respuesta inflamatoria (w. mas adelante). Proteinas de fase aguda Las proteinas de fase aguda son un grupo de proteinas plasmiti- «as sintetizadas por el higado cuya concentracién aumenta nota- blemente durante una infeccién; incluyen la proteina Creactiva y Japroteina de unién a la manosa. Ambas se unen a la superficie de Jos microorganismos invasores. Este acto de unién superficial se conoce como opsonizacién. Tanto el complemento como los anti- ‘cuerpos opsonizan microorganismos extrafos. Gracias a que los fagocitos poseen receptores para las protefnas de membrana, son ‘eapaces de reconocer particulas opsonizadas y fagocitarlas. Respuesta inflamatoria aguda Cuando e! organismo experimenta un traumatismo o una infec- ida, tiene lugar una serie de cambios fisiolégicos en cl area afec- tada: vasodilataciéa local, aumento de la permeabilidad de los ca- pilares ¢ infiltracioa de leucocitos en los tejidos lesionados. Estos ‘cambios constituyen Ja respuesta inflamatoria, que parece estar ‘encaminiada a conducie a las proteinas plasmaticas y a las células jnmunitarlas hasta el punto de la lesion. Una inflamacién puede estar provocada por diversos estimulos, incluyendo un trauma- tismo, una infeecién y necrosis celular. En una lesién de la piel, Jos estadios de la respuesta inflama- toria son los siguientes. Se produce un enrojecimiento de la piel ‘en el ugar de la lesién como consecuencia de una vasodilatacion; 144 Sistema inmune nial | 281 esto se conoce con el nombre de respuesta vascular aguda. Acto seguido se produce una inflamacién tisular local debida a la acu- mulacién de liquido por parte de los tejidos afectados. La piel del rea circundante enrojece (reaccién eritematosa). Estos tres com- pponentes de la respuesta inflamatoria constituyen la triple res- puesta descrita en el capitulo 8, apartado 8.3 Sta infeccién 0 el traumatismo es lo suficientemente extenso, Ja fase vascular aguda va sepulda de una fase celular aguda, en la que los leucocitos polimorfonucleados, en especial los neutréfi- los, se infiltran en los tefidos lesionados. En el érea lesionada, el endotelio vascular se modifica y los neutrfilos se adbieren a la ppared capilar —proceso conocido como marginacidn—; después se deslizan entre las células endoteliales y alcanzan los tejidos (diapédesis). Por consiguiente, entran en contacto directo con ‘cualquier microorganismo invasor o detrito celular y pueden lle- var a cabo su papel fagocitico normal. A continuacién se produce una respuesta celular evénica en la ‘que los macréfagos y los linfocitos invaden el area lesionada. AL {gual que los neutréfilos, los macréfagos eliminan los detritos ce- Tulares. Parece que también intervienen de forma importante en el proceso de curacién. Por tiltimo, a medida que cura el tejido lesionado disminuye la respuesta inflamatoria, Esta fase se conoce como resolucin. Si no ha sido posible eliminar el microorganismo invasor o la particula ‘que desencadené Ia respuesta inflamatoria, una capa de macréfa- ‘90s, Linfacitos y otras células lo envuelven herméticamente con el ‘objetivo de formar un granuloma. Las lesiones de los 6rganos in- ternos se acompaiian de una secuencia similar de acontecimientos. Tarai SS cine) [compen ee eae oH Tair rere tne learns Cs aaa 1 ees Toons ood } ' } Feecain Sapte ont cokes «| Siehle oa Tran spaana oraearace maa Fig. 14-5. Mecanismo mediante el cual un microorganisma invasor de- sencadens una respuesta inflamatora, Tl nici de ests serie de aconteci- smientos empieza con laactivacién de una enzima conocida como C3 con- vertasa Qué desencadena la respuesta inflamatoria? Los procesos Implicados en la respuesta inflamatoria se resumen cn Ia figura 14-5. En los primeros estadios de la respuesta a una infeccién, el microorganismo invasor permanece recubierto de equeftas cantidades de complemento C3b, que se detecta en el plasma normal, A continuacion, el C3b inmovilizado genera una forma de complemento denominado C3 convertasa, el cual desdo- bla el C3 en C3ay C3b. Las moléculas de C3b se unen al microor- ‘ganismo que desencaden6 la respuesta inicial (un circuito de feed- back positive). También se activa otro componente del comple- ‘mento lamado C5. Fl C3a y el C3 estimulan conjuntamente los ‘mastocitos tisulares para que se desgranulen y liberen su conte- nido en el espacio intersticial. Los grénulos de los mastocitos contienen una amplia variedad de sustancias,incluyendo histamina, agentes quimiotacticos que atraen las células polimorfonucleares de la sangre, y moléculas de seBaliza- cién lamadas interieucinas. Ademas, los mastocitos activados sintet- zan prostaglandinas y leucotrienos. La histamina y las prostaglandi- _nas desencadenan una vasodilatacién local y est, junto con la retrac- ion de las células endoteliaes capilares, genera una extravasacién de plasma en ol espacio intersticial. £1 plasma contiene complemento y anticuerpos, que contribuyen a luchar contra la infeccién (normal- mente, el liquido interstcia apenas contiene proteinas). ‘La histamina y las interleucinas modifican la superficie de las ‘células endoteliales capilares de modo que Ios neutrofilos se ad- hheren a ellas. Después, los neutrofilos se deslizan entre las eélu- las endoteliales y migran hasta el lugar de la infeccién. Cuando se encuentran en posicién, fagocitan los invasores y Tos destruyen [por medio de los mecanismos descritos anteriormente. ‘os macrofagos los neurofls fagocitan ‘nlsmos imvasores (pe, baceras)y los destruyen mediante la : reactves. Act ei ora qu i reas ee 3. Las oélulas infect aes alresoras naturales antes de que el reproducise, ‘a flulasagresras son grandes linfoctosgranulares que, seg ce sa aves de rmarcadores modifcados deb superficie celular, 4, Cuando el organismo. ee lesifn o una infeccion, se produ ‘ce una vasodilatacin local, un aumento de la permeabilidad de, ‘os capilares, que conduce a un edema local, y una infiltracion de Jeucocits en los tejdos lesionados. Estos cambios constituyen La respuesta 1 ia al ‘Los prénulos tambiga liberan agentes quimioticticos que atraca 2 Jos neutréfitos hasta el lugar de la lesion 282 14.5 Sistema inmune adaptative Bs bien conocido que, aunque la primera exposicion a algunos microorganismos productores de determinada enfermedad (p. ¢}. ‘el virus dela varicela) desencadena dicha enfermedad, una expo- sicién posterior no suele causar infeccién, Sin embargo, la resis- tencia a las infecciones no se extiende a otros procesos. El haber ppadecido la varicela no impide la infeccién por el virus del sa- ampién. Estos hechos ponen de relieve las dos importantes ca- racteristicas de nuestzo sistema inmune. En primer lugar, la resis- teneia se adquiere por exposicién a un determinado microorga rnismo invasor y persiste muchos afos, incluso toda la vida, En segundo lugar, la resistencia es especifica para cada microorga- nism, En terminologia inmunologica se dice que la respuesta es specifica y tiene memoria. Estas caracteristicas distinguen la res puesta del sistema inmune adaplativo de la del sistema inmune patural Linfocitos Las células del sistema inmune adaptativo son Jos linfocitos. Bl sistema linfoide esti formado por la masa total de tejido asociado ‘con Jos linfocitos y se encuentra diseminado por todo el organis- ‘mo (fig. 14-1), Los tejidos en que maduran los linfocitos (médula sea y timo) se conocen como Lejido linfoide primario, mientras aque los ganglios linfaticos, el bazo y otros tejidos linfoides cons- tituyen el 1pido linfoide secundario. Existen dos clases principales de linfocitos, los linfocitos B y los linfocitos T. Los primeros ma- ‘duran en la médula ésca y secretan anticuerpos, y Jas segundos Fig. 146, Gencracién deun clon de linfocios B, Un antigeno activa un linfocito que munea ha sido activado prevlamente y entonces este proi- fera, Algunas de las celuas clonles maduran y secretan anticuerpos con 1a misma especificidad que el receptor (es decir, son capaces de unirse al antigeno iniciador) mientras que otras permanecen en los tejidos linfoi- es como eélulas de memoria maduran en el timo y secretan las moléculas de sefializacién co- nocidas como citocinas, o sustanclas citot6xicas, o ambas ‘Los linfacitos son estimullados por antigenos que se unen a sus receptotes de superficie, Individualmente, los linfocitos solo res- ponden a un antigeno, y cuando son estimulados, proliferan por ‘mitosis hasta formar una poblacién de células en que todas tienen |déntica especificidad (denominada efor), Como muestra la figura 14-6, algunas de las células contindan proliferando y levan a cabo su funcién inmunologica especifica (v. més adelante), mientras que otras permanecen en el tejide linfoide como células de memo- ria, capaces de responder 2 una situacién similar en el futuro. Los linfocitos circulan de forma continua por los tefidos {Los linfocitos circulan continuamente por los diferentes tejidos del ‘organismo con el fin de buscar microorganismos invasores; migran ‘desde la sangre hasta los ganglios linfiticos a través de los teidos, donde penetran a través de los diferentes vasos linfticos aferentes {para una explicacion mids detallada de la eirculacion de liquido lin- fico, w. cap. 15). Después de penetrar en los ganglios linatieos,al- canaan los linfiticos eferentes y regresan a la sangre a través del conducto toricico. Ademés, algunos linfocitos penetran dinccta- mente en los ganglios linfiticos desde las vénulas poscapilares. Fl primer paso para la migracidn de un linfocito desde la san- grees su adhesiéna la pared del vaso sanguineo. Normalmente, al ‘gual que los hematies, los Iinfocitos permanecen en el centro del vaso sanguine, pero algunos de ellos se unen a la pared del vaso cuando aleanzan el tejido diana. Este proceso esid guiado por re- ‘ceptores autodirigidos que son especificos de tefidos concretos. Después, las eélulas se aplanan y se deslizan entre las células en- doteliales, alcanzando asi los tefidos ciecundantes (diapédesis), Ganglios linfaticos Los ganglios linfiticos constan de una edpsula ex de la cual se extiende el seno subcapsular, que esta linfiticos aferentes (fig. 14-7), Por debajo del seno subcapsular se cextiende la corteza, que se organiza en foliculos primaries (los cua- les contienen las células B} y foliculos secundarios; tambien cono- cidos como centros germinales, parece que estos itimos contienen tuna clase de células B llamadas células de memoria, Fl espacio en- te foliculos se eonoce como paracorteza y esti poblado de células TT. Enel contro de la glandula se extiende la médula, que contiene linfocitos B sectetores de anticuerpos y macrAagos. La disposicién de los ganglios linféticos permite que el vaso linfitico aferente atraviese el tejido hasta cl vaso linfitico eferente. De esta manera, ‘cualquier antigeno queda expuesto a aquellas eélulas que son ca- paces de organizar una respuesta inmune apropiada. Linfocitos B y anticuerpos Un linfocito B en reposo apenas posee citoplasma, su micleo se tine de oscuro y el mimero de mitocondrias o ribosomas es esca- so, Después de haber sido estimulado por un antigeno, se trans- 145 Sstoma inmane adaptive | 283 cortez Foleo Bo prmario (ol a {caluas 8) 2. Lintico ‘serente Medula Pig. 147. Estructura de un ganglo linfitico tipic. Obsérvese Ta com partimentaci de los linfocitosB y forma en una célula plasmédtica, en la cual el cltoplasma se expan- de considerablemente y presenta gran cantidad de ribosomas, ‘También posee un aparato de Golgi bien desarrollado. En los ti- bosomas se sintetizan los anticuerpos que después son secretados al plasma, Ya que los anticuerpos tienen la misma especificidad ‘que el receptor del antigeno de la célula B, determinado antigeno s6lo estimulard aquellas células B que responderan secretando un anticuerpo apropiado. De esta manera, la secrecion de anticuer- pos se adapta a la naturaleza de la infecci6n. Existen cinco clases de anticuerpos ‘Todos los anticuerpos son globulinas (inmunoglobulinas) que po- seen la misma estructura bisica: dos cadenas ligeras, identicas en- tre si, y dos cadenas pesadas, también Idénticas entre si y unidas de tal forma que la molécula tiene forma de «¥», como se muestra cen la figura 14-8, Los dominios de unin al antigeno estan forma- {dos por una cadena pesada y una ligera y se localizan en ambos ex- tremos de la ¥, de modo que cada moiécula de anticuerpo pose ds sitios idénticos de unién al antigeno, Fsta parte de la molécula es muy variable en estructura y es esta variabilidad lo que permi- te que un anticuerpo distinga un antigeno de otro. Es importante comprender que un anticuerpo reconocerdy se unird a una parte Region de bisaora Fig. 14-8. Estructura de un anticuerpo, concreta de tn antigeno. Los antleuerpos no se unen a toda la mo- \eula, sino que reconacen motivos estructurales especificos. EI tallo de una molécula de inmunoglobulina se conoce como region Fc'y es utilizada por las oélulas del sistema inmune para re- conocer particulas que han sido recubiertas de anticuerpos, por ‘ejemplo virus 0 bacteria. Se han identificado cinco clases de anticverpos, IgA. IgD, IgE, IgG e IgM: 1. La IgA es la inmunoglobulina mas frecuente en secreciones ‘como la saliva y la bilis. Tamblén se identifica en el calostro {la leche secretada durante la primera semana de lactancia; v. cap. 21). 2. La fg actiia como un receptor de superficie en las células B, junto con la IgM. 3. La IgE se une a los receptores Fe en Ios mastocitos, lo que fa- cilita la respuesta inflamatoria frente a un antigeno. 4. La [gG es a inmunoglobulina mas abundante del plasma. Esta proteina puede cruzar la membrana placentaria y de este modo suministrar al feto anticuerpos recién producides para prote- aero in utero y durante algunos meses después del parto, 5. La dgM es el primer anticuerpo que se produce durante el de- sarrollo y durante la respuesta inmune primaria, Activa el compleniento. Los anticuerpos desempenan dos papeles principales: unirse a tun antigeno y desencadenar una respuesta que termine con la cli- ‘minacioa del antigeno. Fl anticuerpo actia junto con el comple- mento estimulando los fagocitos, con la consecuencia de que el organismo portador del antigeno es destruido y digerido. La com- Dinacién de anticucrpo, complemento y fagocito es muy eficaz, ppero la ausencia de cualquiera de estos componentes compromete la capacidad del organismo para organizar una respuesta inmune adecuada ‘En algunos casos, la alin del anticuerpo a su antigeno es su- ficiente para inactivar el microorganismo invasor. Por consiguien- te, cuando se recubren los virus con anticuerpos no pueden infec- tarlas cdlulas del huésped: de este modo se impide que proliferen. Diversidad de anticuerpos |A pesor de que los anticuerpos pueden agruparse en cinco clases principales, el nimero de moléculas de anticuerpos diferentes es inmenso. Las estimaciones sugieren que podrian existir mis de sil millones de millones (10) de diferentes tipos de moléculas de nticuerpos en un individuo, cada una de las cuales con su propia cespecificidad. Estas anticuerpos constituyen el repertorio de anti- ccuerpos preinmunes. Parece que este niimero es suficiente para ‘garantizar que el organismo pueda organizar una respuesta de un anticuerpo a cualquier antigeno potencial. _{Cémio se genera un mamero tan elevado de protefnas diferen- tes si el ADN humano s6lo consta de unos 30,000 genes (3 » 108)? La respuesta a este problema reside en el modo en que cl ADN co- difica las moléculas de anticuerpo. Cada anticuerpo consta de cua- tro cadenas polipeptidicas, dos cadenas ligeras y dos cadenas pe- sadas, El ADN gendmico codifica cada uno de estos polipéptidos ‘mediante la combinacion de diferentes segmentos génicos. Por consiguiente, existen muchas secuencias diferentes de ADNa par- 284 | 14 Defers frente cinfeconesinflamacin inmunided tie de las cuales, en timo término, pueden sintetizarse las cade- nas polipeptidicas de los amicuerpos. Ademas, durante la prolife racion clonal normal se producen mutaciones puntuales en el ADN que generan gran diversidad de anticuerpos adicionales. Este he- cho explica que, después de la exposicién inical, aafinidad de un antlcuerpo por un antigeno concseto aumente con el tempo. Linfocitos T e inmunidad celular A diferencia de las células B, las células T apenas aumentan de ta- maf y no secretan anticuerpos cuando se enfrentan a un antige- no especifico. En lugar de ello, secretan citocinas o moléculas ci- tot6xlcas (0 ambas) en las células vecinas. Puesto que estas sus- tancias acttian de forma paracrina, los efectos de la activacién de las células T son locales —habitualmente s6lo responde una célu- Ia—. Las células T que secretan citocinas con el objetivo de esti- imular las células B para que proliferen y secreten anticuerpos se ‘conocen como células T colaboradoras. Las que secretan sustan- ‘las eitotoxicas para destruir las eélulas dlana se conocen como células T citoréxicas. Cada tipo desempenta un papel diferente. Procesamiento y presentacion del antigeno ‘A diferencia de las células 8, que responden a los antigenos cir- ‘culantes, las células T responden a células cuya estructura qui- mica se ha alterado, como una célula tumoral o una célula infec- tada por un virus, Las eélulas T responden al complejo MHC que se ha unido a un péptido ajeno. Por consiguiente, una célula T individual s6lo reconoce un complejo MHC concreto que incor- pora un péptido ajeno concreto, En realidad, el complejo MHC cexpone el péptido extrafio a la célula T, es decir, fo presenta a la célulaT. ‘Cuando las eélulas son infectadas por un virus 0 por bacterlas intracelulares, dentro de su citoplasma se expresan proteinas ex- trails, Estas proteinas extrafias son desdobladas en péptidos por ‘complejos intracelulares especificos, Los péptidos resultantes son ‘transportados hasta el reticulo endoplismico, donde forman com- plejas con proteinas del MHC de clase I. Después se insertan en la ‘membrana plasmética, donde pueden ser reconocides por las cé- lukas T cltotéxicas. ‘Las células T colaboradoras responden a los antigenos presen- tes-en los compartimentos intracelular y extracelular. Los antige- ig. 14:9, Base celular de Ja respuesta de anti- cuerpos. Se maestran las dos vias de acivacién de Je linfocitor T. Las eélulas presentadaras de anti- ‘gens tendian mayor importancia en la respuesta primaria, y las células B, en la respuesta secunda 145 Sstema inmune adoptive | 285 "@ @ +. Mobo 2 Elmowbio 3, Certo grago ao fagoctado por oma ‘Spesion enamaticn un macrélago ladesiucién que ganera pequetos étdos eos 5 LacelaT 4. Coma calaboracora McHpepto Feconoce fenia sper et sompeo en ‘el macteago ‘lmacrtane «. 8 taotuleT Yoram eae treter abc sosuiaT 8. E1macrtago es capar flocs fe cosine ‘evades tmorebio Fig. 1410. 4. Las CTL reconocen ‘at compieje ‘nla sopertie {0 la ob lana DESTAUCCION coe 6 Las CTL dostrayon ‘bedi cane yolvin ‘Respuesta inmune celular: activacion de los macr6tagos por las células T; b) mecanlsmo mediante el cual las célulasT etotdxcas (CTL) Aesiruyen ls célulasinfectadas por un virus IL-2, Interleucina; CD4, CD8 son cocreceptores para la pare Invariante de la proteina MHC. nos extracelulares son captados por endocitosis y son degradados cen péptidos de pequeno tamao. Los endosomas se unen con ve- siculas que contienen proteinas MHC de clase Il. A continuacion, las proteinas del MHC farman complejos con el péptido extrano y se insertan en la membrana plasmatica, donde pueden ser recono- cidas por células T colaboradoras. Receptores de las células T Bl receptor de la célula T posce dos componentes; una parte que reconoce marcadores celulares especificos y una parte que explo- ra el complejo MHC en busca de un antigeno extrafio, Las células colaboradoras identifican las células portadoras de moléculas del [MHC de clase 11, que son las células B y los macrofagos. Cuando detectan una de estas células portadoras de un péptido extrato, secretan citocinas para estimularlas, Las células B proliferan, de ‘modo que aumentan el tamaiio de un clon concreto y la cantidad de anticuerpo secretado (fig. 14-9), y esto resulta en una respues- ‘a mayor del anticuerpo. Las células T que responden al comple- jo MHC en los macrofagos lo hacen proliferando y estimulando a los macréfagos afectados para que activen sus mecanismos nor- males de destruccién, como se muestra en la figura 14-10a. Este proceso es importante para las células que han sido infectadas por bacteria intracelulares (p.)., el bactlo tuberculoso). Las eélu- las T citotéxicas responden a las moléculas del MHC de clase I por- tadoras de un péptido antigénico destruyendo la célula diana (Gg. 14-108), i i Respuesta de los anticuerpos a las infecciones Cuando un individuo se expone por primera vez aun agente infec- cioso, el sistema inmune natural actda para defenderlo. Sila infec- ‘i6a es grave, las células B empiezan a producir anticuerpos, pero ‘esto sélo ocurre después de un intervalo durante el cual se activan las células By. Inicialmente, las células B secretan sobre todo IgM, ‘cuyos valores alcanzan un mimo al cabo de | semana aproxima- ‘damente (fig. 14-11), Este anticuerpo es capaz de activar el comple- mento y, de este modo, aumenta la eapacidad del sistema inmune ‘natural para combatir las infecciones. A medida que avanza la en- fermedad, algunas eélulas B se activan para la produccidn de IgG. El nivel de este anticuerpo en el plasma continiia incrementindose después de que el nivel de IgM empiece a disminuir y alcanza su ‘maximo después de unas 2 semanas; acontinuacién, disminuye len- tamente a medida que se resuelve la infeccién. Este patrén de secre- ld de anticuerpos se conoce como respuesta primaria, Una infeccién ulterior producida por el mismo microorganis- ‘mo se enfrenta a una respuesta mucho mas rapida, a respuesta se- cundaria. Los niveles de IgG se elevan rapidamente por encima de Jos ebservades durante la respuesta primaria, y el aumento per- siste durante un periodo mas prolongado (fig. 14-11). Si se esta- blece una comparacién, los niveles de IgM siguen aproximada- ‘mente el mismo patron que en la respuesta primaria, La respues- ta secundaria, mis ripida y aumentada, se debe al reclutamiento de células de memoria especificas —las oélulas que aparecen du- zante el desarrollo del clon inicial pero que no maduran en célu- las plasmaticas secretoras de anticuerpos—. En especial las c& 286 | 14 Defense frente a ineccones:infamocineinmuridad Conceniracion de entioverpoe (esc og) f ft Antigeno ‘Artigono Judas de memoria de los linfocitos B responden a niveles insignifi- ‘antes de antigeno una vez que estan preparadas. Esta funcion de memoria del sistema inmune adaptativo permite levara cabo una inmunizacidmn artificial frente a enfermedades especificas, como, por ejemplo, la poliomiclits y la viruela (vacunacién), EL sega nme atapativo proporiona un mesanismo de defen ‘Genie ana serie exiaoediarlamente ampli de microrganis- ‘oe. litera de ls espest dl sistema inmune natural la del sSsemu Inmune adapativocsespecifca tiene memoria ura vex Ine adguiido sesienci, a suele persist muchos aos. 2, Las bllae de satema inne adaprativo solos infoctos. xis. ‘en dos clases principales delinfocitos,conocidos como ceulas B YT, que maduran en la mula dca ye mo, respestvamente Para explore erganizmo en busca de microorganisms invaso- res los lnfocrtos viajan desde los Vass singuineos hasta los te tds y regenaa de aueve a Ia sangre venoss a través de los gan- los linttiony el conduct torscico, 4, Caan los linfoetos son estimulados por antigenos, proliferan por miei y forma una poblacin de cluln com una especitic- Gad idénticaamads clon. Algnas de las eulas clonalescont- ‘nan proliferandoy nunteniendo su funcién inmunolgica espe safes, come la progucciin de anccuerpos, mientras que otras Femanecen eo jk lnfoide como clus de memoria capa- es de responder 2 una stuacon similar en el futuro. 44. Despucs de miber sido etimulada for wa anigeno, na cla B se teanaforma enna ula plasma que seeta anticuerpos al 1 rete drculatri, Ls antiuespostenen dos funeionesprincyp les) uns aw antigen desencadenar una respuesta qu i= ‘nine el antigen del orgnismo, El anicerpo actia junto eon el ‘omplemento para eimularlos apa, de ane qa orgeis- {oo orador de antgeno cs destroy dyed. 1 Tas clues 7 acta sera ctocinas 9 moléculs ctx (0 bas en la celaasvecnas, Las cellasT pueden ser ul ion ‘ts claro Lom clots de la ctvacion dela ils son locales yhabituslment a reaporde uns ctula dana, Dependlen- do de is sastancias secrets orl ula a lula iana puede ser destruid o exmulad, A dfejencla dels lus, que enpon- den a los antigenosclrulantes, lay elulasTresponden cul qe oscen moliuls del MHC unids aun peptido extrait, como por empl, clus tuevaleso clus infetadas po un vir 16, Dora la exposé Inca aun antigono ls eal 8 secret gM c Tg, Los niveesplammticos de estes anticucrpos son mx ti an ve ranssuridas de La 2 semanas, ya continuacion dix ‘minryenlestaente Una infec ueroe por mismo micro {nino aftontada com un aumento mucho mis tipido y dura ‘ero dees aivelesplasinitices de lon antcuerpos 1gG apropiados. Tem (les) Fig. L411. Respucstas primaria y secundaria de anticuerpos a lana infeccién, Obsérvese Is respuesta eelativamence lemta 2 la primera exposicion y a secrecn precoz de IgM. Compirese con la respuesta muy répida dela IpG que se produce en el segundo ‘sontacto, que tlene lugar al cabo de2 dias. 14.6 Alteraciones del sistema inmune Como en otros sistemas orgémicos, a funcidn del sistema inmune puede quedar alterada. En términos generales, las alteraciones se chen a una actividad inmune inapropiada (hipersensibilidad) 0 tun fracaso del sistema (inmunodeficiencia). A continuacion se des- criben sucesivamente cada una de estas alteraciones. Hipersensibilidad Fl sistema inmune adaptative es muy potente y capay de respon- der a gran diversidad de antigenos. En individuos normales, la respuesta se ajusta y dirige especificamente al microorganismo in- vasor. Sin embargo, en ocasiones la actividad del sistema inmune ‘da lugar a cambios patolégicos en los tejidos del huésped. Estas reacciones se conocen como hipersensibilidad o inmunopatologia. Las reacciones de hipersensibilidad pueden asignarse a uno de los cuatro tipos siguientes: 1. Tipo. Reaecionesalérgicas mediadas por anticuerpos IgE y mas- tocites, Ejemplos de éstas som la rinitis alérgica y el asma. Los pasos que generan una respuesta alérgica som los siguientes: + Generacién de una IgE especifica frente a un alérgeno con- creto (p. ¢.- poles) + Union de la IgE a los mastocitos y basofiles. + Uniéa de moléculas adicionales del alérgeno ala IgE ligada: esto da lugar a: + Desgranulaciéa de los mastocitos y secrecién de materiales vasoactives. sta secuencla genera una respuesta inflamatoria por los moca- nismos deseritos anteriomente, Los acontecimientos clinieos pos- teriores dependen considerablemente del lugar en cual el alér- _geno iniia la reaceién. Fn las vias respiratoras, la liberacién de histamina y la Jormacién de leucotrienos provora la broncocons- ‘riccion caracteristica del asma, Si el alérgeno alcanza el torrente clrculatario puede tener lugar una reaccién inflamatoria genera lizada que provoca un colapse circulatorio conocido como shock ‘anafildcico, un proceso grave que puede ser fatal (v. cap. 28) 12, Tipo Ih Hipersensibilidad citotéxica dependiente ce anticuerpos. En este caso, la IgG reacciona con las células del huésped, de modo que se inician los procesos que conducen a su destruc- cion, Esta reaceidin adversa la puede desencadenar una trans fusion de sangre incompatible (v. cap. 13, apart. 13.9), Tam- ‘ign puede seguir a un trasplante de piel o de un drgano, y : : i 5 RCSA ee 147 Trsplonesy sistema inne | 287

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