a Se Cem Ley EMBRIOLOGIA HUMANA Y BIOLOGIA DEL DESARROLLO TERCERA EDICION ELSEVIERindice de contenidos Tablas del desarrollo Estadios de Carnegie del desarrollo embrionario humano precoz (semanas 1-8), xii Principales acontecimientos del desarrollo que suceden durante el periodo fetal, xiv PARTE 1 Primeros estadios del desarrollo embrionario y relacion materno-fetal CAPITULO 1 Preparacién para el embarazo, 3 Gametonéness, 3 Preparacién del aprato reproductor femenino para la gestacin, 16 Interacciones hormonales implicadas en la reproduccin en los varones, 21 cariTuLo 2 Transporte de los gametos y fecundacién, 27 ‘Ovulacisn y transporte del évulo y el espermatozoide, 27 Fecundacion, 32 CAPITULO 3 Segmentacién del cigoto e implantacién del embrién, 43 Segmentacién del eigoto, 43 ‘Transport e implantacion del embrién, 53 CAPITULO 4 Bases moleculares del desarrollo embrionario, 65 Procesos moleculares fundamentales en el desarrollo, 65, cariTuLo s Formacién de las capas germinales y sus primeros derivados, 83 Estado de disco laminar, 83 Gastrulacin y formacién del disco embrionario tilamina, 85 Induccién del sistema nervioso, 89 Moléculas de adhesién celular, 97 CAPITULO 6 Organizacién del plan corporal basico del embrién, 103 Desarollo del ectodermo, 103 Desatrollo del mesoderm, 108Indice de contenidos Desarrollo del endoderma, 118 Estructura basica del embrién de cuatro semanas, 122 CAPITULO 7 Placenta y membranas extraembrionarias, 129 ‘Tejdos extraembrionatios, 129, Carion y placenta, 132 Lia placenta después del parto, 143 Placenta y membranas en la gestacin maltiple, 143 CAPITULO 8 ‘Trastornos del desarrollo: causas, mecanismos y tipos, 151 Principios generals, 152 ‘Causas de malformaciones, 155 Trastornos del desarrollo que causan malformaciones, 164 PARTE Desarrollo de los sistemas corporales CAPITULO 9 Sistemas tegumentario, esquelético y muscular, 173 Sistema tegumentario, 173, Esqueleto, 183 Siscema muscular, 193 CAPITULO 10 Desarrollo de las extremidades, 209 Inicio del desarrollo de las extreridades, 209 Propiedades reguladoras y determinaciGn axial, 210 ‘Crecimiento de la yema de los miembros, 211 Control morfogenético del desarollo inicial de la extremidad, 216 Desarrollo de los tejidos de las extremidades, 222 CAPITULO 11 Sistema nervioso, 233 CConstituciin del sistema nervioso, 233 CConfiguracién precor del sistema nervioso, 254 Histogenesis del sistema nervioso central, 234 Formacién y segmentacin del patrén craneocaudal, 240 Sistema nervioso periférico, 245 Sistema nervioso auténomo, 249) ‘Cambios estructrales posterior del sistem nervioso central, 52 Formacién de los ventriculos, meninges y liquido cefalorraquideo, 264 ares craneales, 265 Desarrollo de Ia funcién nervioss, 267 CAPITULO 12 Cresta neural, 277 ‘Origenes dela crests neural, 277 Migracion de Ia eresta neural, 278 Diferenciacién de las células de Ta eresta neural, 278 Principals divisiones dela cresta neural, 280 CAPITULO 13 Organos de los sentidos, 291 jo, 292 ido, 306Inaice de contenidos | xi CAPITULO 14 Cabeza y cuello, 317 Desarolloincial de la cabeza y el cucll, 317 Orzanizacién fundamental de la reginfaringea, 319 Desarollo de Ia regiéa facial, 321 Desarolo de Ia faringe y ss derivados, 335 CAPITULO 15 Sistemas digestivo y respiratorio y cavidades corporales, 353 Aparato digestivo, 353 Aparato respiratorio, 374 Cavidades corporates, 379 CAPITULO 16 Sistema urogenital, 393 Sistema urinario, 393 Sistema genital, 401 Sistema de conductos sensales, 412 Gepitalesexternos, 419 CAPITULO 17 Aparato cardiovascular, 429 Desarolto del aparato vascular, 429 Desarrollo y tabicacion del coraz6n, 446 Inicio de la func eardaca, 455 Cireulacin fetal, 456 CAPITULO 18 Periodo fetal y nacimiento, 477 CCrecimiento y forma del feto, 477 Fisiologia fetal, 47 Parto, 492 Adaptaciones ala vida posnatal, 494 Panorama, 496 Respuestas a los casos clinicos y a las preguntas de repaso, 499 indice, 507Tels del desarotlo. xh TABLAS DEL DESARROLLO Estadios de Carnegie del desarrollo embrionario humano precox (semanas 1-8) Estadio _Longitud _Pares Edad de vértex-caccix de (dias) Rasgos externos Carnegie (mm) somitas i ‘Ovocita fecundado ' ou 2.3 Mérula (4-16 células) 2 ou 4 Bhstocisto libre 3 ou 5-6 _Unién del bastocisto al endometrio 4 on 7-12 Implantacion, estadio de embrién bilaminar,saco_ 5 041-02 ‘itelino primario 13:15 Embridn erlaminar con estriaprimitiva, ‘ 02.03 ‘ellosidades coriénicas 16 Gastrulacién, formacion de la norocorda 7 04 18 Nédulo de Hensen y fosita primitia, canal de 8 Los: la notocorda y neuroentérico, aparcion de la placa neural, piegues neuralese islotes de sangre 20 Aparicidn de los primeros somitas, surco neural 9 profundo, elevacién de los plegues neurales ‘eranedles, wubos cardiacos precoces 22 Inicio de la fusion de los piegues neurales, formacién 10 2035 412 de los surcos épticos, presencia de los dos Primeros arcos faringeos, inicio del latido cardiaco, Incurvamiento del embrion 24 Cerre del neuroporo craneal, formacién de las u 2545 13.20 Vesiculas 6pticas, rotura dela membrana, rofaringea 26 Cerre det neuroporo caudal, formacion de los arcos. 12 35 2129 faringeos 3 y 4, aparicion de los esbozos de los miembros superiores y de la cola, formacion de la vesicula ica 28 ——_Aparicin de los esbozos de los miembros inferiores, 13 46 201 placoda del cristalino, separacion de Ia vesiula Stica del ectodermo de tuperfice 32 —_Formacion de la vesicula del crstalino, copa 6ptica = 4 57 fositas nasales 33 Desarrollo de las placas de las manos. del seno Is 19 urogenital primario, prominentes foseas nasles, ‘evidencia de hemisferios cerebrales 37 Desarrollo de las placas de los pies, pigmento visible 16 ‘en la retina, desarrollo de las prominencias auriculares, formacién del lbio superior 41 Apaticion de los radios de los dedos de las manos’ 17 M4 répido aumento de tamafo de la cabeza, seis pprominencias auriculares, formacién del surco hasolagrimal 44 Apaticién de los radios de los dedor de lor pies y de 18 ie Ta ragién del cod, se inca la formacién de los prpados, punta de la nar visble. presencia de pezones 48 —_Elongacién y enderezamiento del tronco, inicio dela 19 lee hhernacién del intestino medio hacia el cordén umbilical Sl Los brazos se doblan en los codos, dedos de fas 20 1.22 ‘manos vsibles, pero con membranas interdigitales, aparicién del plexo vascular del cuero cabelludo, ‘degeneracién de fas membranas anal y urogenital 52 Dedos de las manos separados y largos, dedos de los 21 22.24 pies visbles, pero con membranas incerdigiales, genitals externos indferentes 54 Dedos de los pies mais separados y largos. pérpados 22 23.28 Y orejas mis desarroladas 57__Cabera ms redondeada, fusion de los pirpados 2 2731 ‘Datos absendos en gran parce de O'Rahily R, Miller F: Developmental sages In hun enbryes, Pub 637, Washrgron. 'DC. 1987, Carnage Inston of Washingon.sav | Tblas del desarolo cer ge pram agg et 7 desarrollo que suceden durante el periodo fetal Principales acontecimientos del Rasgos externos Rasgos internos 8 SEMANAS acabera mide cast fa mitad dela longitud total del feto Lafexura cervical es de unes 30° Geritales excernos indferentes Los ojos convergen Los pirpados no estin fusionados Lola desaparece {ac rarinas eetan crradas por tapones de eptaio 9 SEMANAS Se desarrolla el La flexors craneal es de unos 22° Etcorian se divide en corion lve y frondoso Lor pirpados se junean yfusionan Loe bontales excernes empiezan a adopaar un specto especfico on cai Sexo cualo y fa barbie se separa det 10 SEMANAS La flexura cervical es de unos 15° Ls gentales externas son dstincos en cada sex0 “Aparecen las utas de los dedos de ls manot Ls parpados estan fusionados 11 SEMANAS La flexura cervical es de unos 8° {La nariz empieza a tener su puente 12 SEMANAS La cabera esté erecta Ercuello ests cat recto y bien defrido Ei oldo externo adopta su forma y se ha desplazado Sasi su posicon defnicva en ta eabera Er saco vitelin se ha retraido Elfeto doglute liquide amniotico Et feto puede responder af estimulacién dela pie! 4 MESES Epil delgada los vasos se ven con facia a su raves Lar narnas esti formadas casi por completo El feto empieza a chuparse ! pugar los ojos se han desplazado ala parte anterior 2 ears ‘as piernas son ms larga que los brazot ‘Aparece ol primer lanugo fetal fino en la cabeza [Ws utes de los dedos de las manos estan ben ormadas; las de los pies se estin formando “Aparecen pliegues epicérmicas en los dedos y as ipalmas de las manos gp suicente Iquide arniético como para hacer ‘una amniocentesis La madre pereibe el movimiento fetal Hernicion del intestine medio hacia el cordon ‘umbilical a poreion extraembrionara de la alantides ha degenerado Sefernan los conductos y alveolos de ls glindulas Tagriales Los conductos paramesonéfrices empieza 2 jesar on los varones Recanalizacion dela lz del tubo digestivo {Se pulmonares adoptan un aspecto glanduloide El dafragma ests completo Se nila a primera osiiacion del esqucleto Ercayado aertico adopta su forma definitiva Los intestinosestin heriados en el eordon umbiial St'producen los primeros movimientos musculares a hipofiss produce ACTH y gonadotropina LE corteza suprarrenal produce corticosteroides facin completas las vilvlas semilunares del coraz6n tes donductos paramesonéfricos fusionados se unen com a Kina vaginal Enel varon se empiezan a fusionar Ios pllegues turezrales Los intestinos regresan a a cavidad corporal desde el ‘cordén umbilical Se secreta bis Se establecenislotes hematopoyéticos en el bazo Ei imo esta inflrado por céulas madre lnfoides La hipiiss produce prolacsina Se form la primera yerna dentara permanent Tos dienees deciduos te encuentran en la primers fase de campana La epidermis tone 3 capas Se exereta orina hacia el iquido amritico TS musculatura del extomago se puede contract: [Rs linfoctos Temigran hacia la correnee sanguinea ‘Aparece coloide en los foliculos tioideos ‘Los ovarios descienden por debajo del reborde pélvico ‘sd produce hormona paratroidea a sangre se puede coagular Se forma la vesicula seminal ‘Rparecon surcos transverss en la superficie dors ial cerebelo se produce bils en! higado el meconio se ite de verde Las glndulas gistricas se origitan a partir de las “ostas gistricas ‘Se empieza a formar la grasa parda Enel cerebro se empiazan a formar las Vas piramidales Enpieza Ia hematopoyesis en ln médula 6se2 Lae varios contienen foliculos primordilesTablas del desarrallo | xv Principales acontecimientos del desarrollo que suceden durante el periodo fetal (cont) Rasgos externos Rasgos internos 5 MESES Se forman los pliegues epidérmicos an las plantas y las dedos de los pies, ‘Se empieza a depositar vernix caseoss en la piel El abdomen se empieza allenar Se desarrollan los pirpados y las cojas ET lanugo cubre casi todo al cuerpo 6 MESES La piel eseé arrugada y rola La decidua capsular se degenera por su escasa irrigncion El anugo se oseurece 7 MESES Lot parpados se empiezan a abrir Las pestafas estin bien desarrolladas Los pelos del cuero eabelludo se hacen mis largos (ends que el lanuge) Lapiel esti ligeramente arrugada S MESES Lapel es lisa y suave Lot ojos presentan el reflejo foromotor Las ufas de los dedos de las mands han lagado a Ta punca 9 MESES Las ufas de los dedos de los pies han llegado 3 la punta Lamayor parce del lanugo se ha eliminado Lapiot ests cubierta de vernix easeosa Lainsercian del cordén umbilical es ya central en ‘abdomen Beste | ltr de lquldo amnistico Laplacenea pesa unos 500 ¢ [Las unas de las manos sobrepasan Ia punta de los ‘dedos Las mamas protruyen y secretan dleche de brujen Empleza fa miolinzacién de la médula espinal Las glindulas sebiceas empiezan a funcionar La hip@fisislibera hormona estimuladora del tiroides Los testiculos empiezan a descender ‘Se empieza a secretar surfactante La punta de la médula espinal asta nivel do SI Empiezan a aparecer surcos circunvoluciones en el ‘cerebro ‘Se empieza a acumular grasa pards subcutinea Los testiculos han descendido al exroro TTermina la eritropoyesis esplénica Regresién de los vasos hisloideos det crisalino Los testiculos entran en el escroto Se secretan mayores cantidades de surfactante Los ovarios siguen por encima del reborde pélvico Los tesciculor estin en el escroto. El extremo ée la médula espinal se localiza a nivel els Empieza ln mielinzacin del cerebroPrimeros estadios del desarrollo embrionario y relacion materno-fetalListeagir er tser hamano comienca con a usin de in 6vulo y un espermatozoide, pero este hecho viene recedido por una larga serie de preparativos, En primer lu 23, tanto las eélulas sexuales masculinas como las femeni- tas deben experimentar un gran nimero de cambios (ga- _ metogénesis) que les convierten genética y fenotipicamen feengametos maduros, capaces de participar en el proceso. efecundaci6n. Después, los gametos han de serliberados de las gonads y dirigirse hacia la parte superior de la trompa te Falopio, donde suele producirse este fenémeno. Por tl timo, el dvulo fecundado, va propiamente el embrién, debe entrar en el dtero, donde se sumerge en el revestimiento tterino (implantacién) para ser nutrido por la made. To- ‘estos acontecimientos implican interacciones entre los netos 0 el embrién y el cuerpo adulto en el que estan oindos, y la mayoria de ellas estén mediadas o influidas or las hhormonas de los padres, Este capitulo se centra en gametbeénesis y en las modificaciones hormonales del po que hacen posible la reproduccién 9 de cromosomas mediante meiosis y 4) la madura- mestructural y funcional de los évulos y los espermato: La primera fase de la gametogénesis es idéntica en elyarin y en la mujer; mientras que en las tltimas tres fa- Preparacion para el embarazo ses existen varias diferencias entre los patrones masculino y femenino Fase |: Origen y migracién de las células germinales Las células germinales primordiales, los primeros precur- sores reconocibles de los gametos, s¢ originan fuera de las ‘e6nadas y migran a ellas durante los primeros estadios del desarrollo embrionario. En el hombre, estas elulas pueden ser identficadas ya a los 24 dias después de la fecundacién cen la capa endodérmica del saco vitelino (fig. 1-1, A) por su zran tamafio y su alto contenido de la enzima fosfatasa al calina. En el rat6n, su origen se ha rastreado incluso hasta cetapas més tempranas del desarrollo (pig. 408). Las células sgerminales salen del saco vitelino y se dirigen hacia el ep. tclio del intestino primitive posterior, y después migran a través del mesenterio dorsal hasta alcanzar los primordios gonadales (Fg. 1-1, B). En el rat6n, se estima que salen del saco vitelino unas 100 céllas, y que tras suss multiplicacio- nes mitéticas (de seis a siete oleadas de divisiones eclula- res), entran en las génadas primitivas cerca de 4,000 célu- las germinales Las células germinales primordiales extraviadas que se alojan en lugares extragonadales suelen morir, pero si so- breviven, pueden desarrollarse y formar teratomas. Los te- ratomas son tumores abigarrados que contienen mezclas de tejidos muy diferenciados, como piel, pelo, cartflago e in- 2 rR neo y 0 Shan 10) 20 ao | 40 | 60 esos desde ‘Afios dese laconcepeién et nacimiento 1-3 antics ena nimero de clas germs ropocn det faiabven sare hur con el nance dea ed Exc en erios AG En nin CR Short RV Geral anc atin fps el Corsidge nate, 1970, Cartage Unversity Pes p20) Al Hodge GD: Rear rap Hoorn Ret 1.731983) Preparacgn para ol embarazo |S Fase 3: Reduccién del numero de cromosomas mediante meiosis Etapas de la meiosis El significado biol6gico de la meiosis en los seres humanos, ¢s similar al que tiene en otras especies. Asi, son funda, mentales: 1) la reduccién de la cantidad de cromosomas, desde el niimero diploide (2n) hasta el haploide (1n), de forma que Ia dotacién cromosémica de la especie se man- tenga de generacién en generacién, 2) el reagrupamiento de los cromosomas maternos y paternos de forma indepen: dente para dar lugar a una mayor combinacién de las ca- racteristicas genéticas y 3) una redistribucién posterior de la informacién genética materna y paterna debida a proce- sos de entrecruzamiento genético durante la primera divi sin meistica La meiosis consta de dos grupos de divisiones (fig. 1-4) Antes de la primera division meiética, el écido desoxirribo: rnucleico (ADN) ya se ha replicado, por lo que al comienzo de la meiosis, la célula es 2n, 4c. (En esta denominacién, n «5 el niimero de cromosomas de la especie y ¢ la cantidad de ADN en un tinico grupo [n] de cromosomas, antes de aque se haya producido la replicacién del ADN), La céhula pposee el ntimero normal (2n) de cromosomas, pero como, consecuencia de la replicacién, su contenido de ADN (4c), es el doble de Ia cantidad normal (2c), En fa primera divisién meiética, con frecuencia denomi- nada divisiGn reduccional, una profase prolongada (fig. 1 4) da lugar al apareamiento de los eromosomas homélogos, ya frecuentes entrecruzamientos, con lo que se logra el in- tercambio de segmentos entre los dos micmbros de cada, pareja de cromosomas, Durante la metafase de la primera division meiética, las parejas de cromosomas (tétradas) se alinean en la placa metafésica (ecuatorial) de forma que en Ia anafase I, un cromosoma de un par homélogo se despla- za hacia un polo del huso y el otro se dirige hacia el polo ‘puesto, Esto representa una de las principales diferencias, entre una divisién meidtica y otra mitética. En una anala- se de la mitosis, el centrémera entre las crométidas her- manas de cada cromosoma se divide después de que di hos cromosomas se hayan alineado en la placa metafisi- «a, yuna cromatida de cada cromosoma migra hacia uno de los dos polos del huso mitético. Esto da origen a célu- las hijas genéticamente iguales tras una divisién mitotica, mientras que son desiguales después de la primera division meidtica, Cada célula hija de la primera division meiética contiene un niimeto haploide (1n) de cromosomas, pero cada cromosoma todavia consta de dos crométidas (2c) uunidas por un centrémero, No se requiere una nueva du- plicacién del ADN cromosémico entre la primera y la se- gunda divisiones meisticas porque cada célula hija haploi- de que resulta de la primera ya contiene cromosomas replicados. La segunda divisién meiética, llamada divisién ecuacio nal, ¢s similar a una divisién mitética ordinaria, excepto porel hecho de que antes de la division Ia célula es haploi de (In, 2c}. Cuando los cromosomas se alinean a lo largo6-1 Primerosextadios del desarollo embrionari y racton marerno fal OG — Fase do loptotona Contrémero ‘Gigotona Profase! an, 4c i CY) ae mes — Metafase It @ @ Profase I in, 2c FIGURA 14 Resumen deli pci sts de mein de la placa ecuatorial en la metafase I, los centrémeros s+ tuados entre las cromatidas hermanas se dividen, lo cual permite que las correspondientes de cada cromosoma rit peer hacia los polos opuestos del huso durante la anafase I ada celula hija de la segunda divistén meiética es real mente haploide (1n, 1) Meiosis femenina El proceso de meiosis conlleva otras actividades celulares ademis de la redistribucién del material cromosémico. ‘Cuando las ovogonias comienzan la primera divisién mei6- Ccentromero romatida, la Metafase | Anatase Paguitena, Gametos An, 16 ‘Tolotase I Se evra cbla gril sendin GO tica en el perfodo fetal avanzado, se denominan ovocitos primarios. La meiosis en la mujer es un proceso muy lento, Cuando los ovocitos primarios entran en la fase de diplotena de la primera divisién meidtica alo largo de los primeros meses ral nacimiento, se produce el primero de los dos blo- tqucos del proceso mei6tico (fig. 1-5). Durante este periodo de detencién en la fase de diplotena es cuando el ovocite scimario se prepara para cubrir las fururas necesidades del Penbrién. En los ovocitos de los anfibios y de otros verte brads inferiores, donde el embrién crece fuera del cuerpo mratero y con frecuencia en un ambiente hostil, tiene murPreparacion para el embaraao/ 7 yentajas que las primeras fases del desarrollo sean muy ids para que la fase de movimiento y alimentacién in- dientes se alcance lo antes posible. Estas condiciones jeren una estrategia de almacenamiento de los materia. equctidos para esas etapas iniciales del desarrollo, mu es de la ovulacién y la fecundaci6n, ya que los pro- de sintesis normales no serfan lo suficientemente ve- para producir los materiales que necesita un embrién ipo crecimiento, En estas especies se acumula vitelo, iplifican los genes que producen acido ribonucleico ri- ico (ARN) y se sintetizan muchos tipos de molécu- ARN, que se almacenan en una forma inactiva para su terior ‘iar —___Terwioo atic satecer cops sou ries a Een ea ae ie Sin oliculos @ ae 2n,26 {moe ee ae eee ee ro prmene ate }_meioee on cueo pag OP Me Deeitegel alo & Pela ssaicl comer ae sees pe are penta fale iain oo me cts ce cena tee ae coop poesia eli ee onset s i Ovocite secundario Ovwio : ea oo oS 1. Geaeereee ‘vio pesmi inte nate ae eect coipcpomsn esa Fecundacién: segunda division ‘meitica completa FIGURA 1-5 Rosiron de os prises acontacnientos enn ovogénesishumara yl esol olan: La sintesis de cido ribonucleico (ARN) en el ovocite de los anfibios se produce en los cromosomas plumosos que se caracterizan por los numerosos lazos prominentes de ADN. desplegado en los que se sintetizan las moléculas de ARN mensajero (ARNm). Los genes amplificados para la pro- duccién de ARNr se manifiestan por la presencia de 600 a 1.000 nucléolos en el niicleo. Los evocitos primarios tam bign se preparan para la fecundacién produciendo varios, miles de grinulos corticales, que son de gran importancia durante el proceso de fecundacién (v. cap. 2) El ovocito de los mamiferos se prepara para un estadio inicial del desarrollo mas prolongado que el de los anfibios, y que tiene lugar en el ambiente nutrtivo del aparato repro-eeeeesbcteeece 8 | Primeros estadlos del desirolo embrionaro y rlacién maternal ductor materno, Por tanto, no se enfrenta con la necesidad de almacenar una cantidad tan clevada de nutrientes como Tos évulos de los vertebrados inferiores. En consecuencia, la formacidn de vitelo es insigaificante. Sin embargo, hay evi: dencias que indican un ligero nivel de amplificaci6n (de 2 a 3 veces) del ADN ribosdmico (ADNr) en los ovocitos hu: ‘manos en diplotena, lo que sugiere que también se requiere cierto grado de planificacién molecular previa para mane ner el crecimiento inicial en el ser humano. La presencia de centre 2 y 40 micronticleos pequefios (nucléolos en mini ra, de 2 |im) que contienen ARN en cada niicleo de los ovo. citos se carrelaciona con los datos moleculares. Los cromasomas humanos en diplotena no parecen adoptar una auténtica configuracién de cromosomas plui~ mosos y tampoco es probable que se sinteticen cantidades masivas de ARN, El avocito del mamifero (ratén) en de- sarrollo produce 10.000 veces menos ARNr y 1.000 veces menos ARNm que su equivalente anfibio. Sin embargo, existe una acumulacién progresiva de ARNm y la propor- ional de ARNr. Estas cantidades de ARN procedentes de la madre parecen ser suficientes para mantener al Gvulo fe: cundado durante el primer par de divisiones embrionarias, tras las cuales el genoma del embrién adquiere el control de los procesos de sintesis de macromoléculas. Debido a que los granulos corticales desempenan un co: ‘metido importante para impedir la entrada de un exceso de cespermatozoides durante [a fecundacién del évuto en fa es- pecie humana (v. pag. 34), su formacién (sobre todo del aparato de Golgi) continda siendo una de las funciones que se conserva en la fase de diplotena del ovocito humano. Se producen unos 4.500 grénulos corticales en el ovocito de raién, Es probable que en el ser humano se forme un nile ‘mero algo mayor. ‘A menos que degeneren, todos los ovocitos primarios permanecen detenidos en la fase de diplotena de la meiosis hasta la pubertad, Durante los afios fértiles, un numero re- ducido de ovocitos primarios (de 10 a 30) completa la pri- mera divisién meidtica en cada ciclo menstrual y comienza el desarrollo posterior. Los otros ovocitos primarios perma- necen detenidas en diplotena, algunos hasta 50 anos, Con la conclusién de la primera divisién meistica poco antes de la ovulacidn, se producen dos células hijas desi ‘guales. Una es grande y se denomina ovocito secundario,, yy la otra es pequena y se denomina primer cuerpo polar (wv. fig. 1-5). Los ovocitos secundarios comienzan la segunda divisin meistica, pero de nuevo el proceso se detiene, esta vez en metafase. El estfmulo para la liberacién de este blo: queo meidtico cs la fecundaciGn por un espermatozoide. Los ovocitos secundarios no fecundados no completan la segunda divisi6n meiética. Esta también es desigual, una de las células hijas es relegada para convertirse en el segundo cuerpo polar. El primer cuerpo polar también puede divi- dirse durante la segunda divisién meidtica, Meiosis masculina La meiosis masculina no comienza hasta después de 1a pu: bertad. Al contrario de lo que ocurre en los ovocitos pri marios de la mujer, n0 todas las espermatogonias entran en, meiosis a la vez, De hecho, muchas de ellas permanecen en el ciclo mitotico durante gran parte de la vida reproduc: tora de los varones. Una vez que los descendientes dle una espermatogonia han entrado en el ciclo meidti permatocitos primarios, tardan varias semanas en concluir la primera divisién meidtica (fig. 1-6). El resultado de ésta cs la formacién de dos espermatocitos secundarios, que inmediatamente entran en la segunda divisiGn meistica Unas § horas después ya ha acabado y se obtienen cuatro espermatidas haploides (1n, 1c), como descendientes de tun tinico espermatocito primario. La duracién total de la espermatogénesis humana es de 64 fas. Las alteraciones que pueden ocurrir en la meiosis dando ugar a anomalias cromosémicas se analizan en la correla~ cin clinica 1-1 y en la figura 1-7. Fase 4: Maduracién estructural y funcional final de los évulos y los espermatozoides Ovogénesis De los aproximadamente 2 millones de ovocitos prima: rios presentes en los ovarios al nacer, s6lo unos 40.000 so: breviven hasta la pubertad —todos ellos detenidos en el diplotena de la primera divisién meistica~. De éstos, dni camente unos 400 (uno por cada ciclo menstrual) legan 8 ser ovulados. El resto de los ovocitos primarios degeneran sin abandonar el ovario, aunque muchos de ellos experi ‘mentan un cierto desarrollo antes de convertirse en atré El dvulo, junto con las células que lo rodean, se denomi na foliculo. La maduracién del évulo ests intimamente un da a la formacién de su cubierta celular, Por esto, resulta ‘muy stil ert el estudio de la avogénesis considerar el de sarrollo del évulo y las eélulas que lo rodean como una uni- dad integrada. En el embrién, las ovogonias estén desnudas, pero tras el inicio de la meiosis, las células del ovario rodean en parte a Jos ovocitos primarios para formar los foliculos primordia les (\, fig. 1-5). En el nacimiento, estos ovocitos primatios quedan revestidos por una o dos capas completas de células foliculares (de la granulosa), y el complejo constituido por ambos elementos se denomina foliculo primario (fig. 1-8). Tanto el ovocito como las células foliculares que lo rodean forman microvellosidades prominentes y uniones nexo que cconectan los dos tipos de células Las uniones nexo permiten el intercambio de los ami nofcidos y metabolitos de la glucosa necesarios para el crecimiento del ovocito. Las células foliculares secretan tun factor inhibidor de Ta meiosis que es el responsable de mantener el primer blequeo de la meiosis en la fase de di plotena. El factor inhibidor pasa desde las células folicula- res hasta el ovocito a través de las uniones nexo que los conectan, En el ovocito conserva el estado de bloqueo meidtico por Ia actividad de las protefnas acopladas aTP, G, La liberacién de la inhibicién meistica poco an- tesde la ovulacién se asocia con el pico de hormona lutei- rizante y la consiguiente separacién de las conexiones eectuadas por uniones nexo. El ovocito también parece infhir en ef desarrollo de las células foliculares que le ro- dean, especialmente en los foliculos maduros. Las funcio res foliculares que dependen de las interacciones entre el ovocito y las eélulas foliculares en torno a él se resumen ene) cuadro 1-1 ‘A medida que se configura el foliculo primario, aparece tuna membrana prominente, transhicida y acelular entre el ‘ovocto primario y las células foliculares que lo envuelven, lamada zona pckicida (fig. 1-9). Las microvellosidades ‘que conectan estos dos componentes se mantienen a través dicha zona pelicida, En los roedores, los componentes caracterizados de la zona pelicida (tres glucoproteinas slucosaminoglicanos) son sintetizados casi en su totali- por el Gvulo, pero en otros mamiferos, las células fo- ares también aportan materiales a la regidn. La zona ida contiene receptores para los espermatozoides ¥ 3s factores que son importantes para la fecuncdacién y los, imeros stadios del desarrollo embrionario después de la sma (Las funciones de estas moléculas se analizan mas a foenel cap. 2) Enos afos prepuberales, muchos de los folfeulos prima- aumentan de tama, sobre todo debido a un incre- el volumen del ovocito y del nimero de células res. Una membrana basal llamada membrana granu- Tipos celulares Preparacién para elembarazo | 9 Acontecimientos Composicién FUNCIONES DE LOS OVOCITOS DEPENDIENTES DE LOS FACTORES DE LAS CELULAS DE LA GRANULOSA. Metabolismo Cegcimiento, FUNCIONES DE LAS CELULAS DE LA GRANULOSA DEPENDIENTES DE \LOS FACTORES-DE LOS OVOCITOS Proliferacién Diferenciacidn Bloqueo meiético Maduracisn (Organizacién folicular Expansién del etimulo De Eppig J) Biwzaye 13:569:574, 1991 Tosa rodea las eélulas epitelisles de la granulosa del folfcu lo primario, La membrana granulosa supone una barrera para los capilares y, por ello, tanto el ovocito como las célu: las de la granulosa dependen de la dfusién de oxigeno y nu- trientes para su supervivencia.10 | Primeros estados del desnrllo embrionarioy reluién macerro-etl (~ CORRELACION CLINICA 1-1 eee Won Renamer Los eromosomas en acasiones no se separan durante la meio: sis, en an fendmeno denorinado no disyuncién. Como con: secuencia, una de los gametos haploides contiene ambos ‘miembros de la pareja cromosémica y, por tanto, un total de 124 cromosomas, mientras que el otro gameto haploide con tiene sélo 22 cromosomas (fig. 1-7). Cuando dichos gametos se combinan con gametos normales del sexo opuesto (com Primera division meistica 23 eromosomas), los embriones resultantes contienen 47 cro rosomas (con una trisomia respecto a un cromosoma) 0 45 (con monosomia de un eromosoma). (Los sindromes espect ficos asociados a a no disyuncién de los cromosomas se res men en el cap. 8.) El término genérico que se da a la anoma Tia caracterizada por un niimero anormal de cromosomas es ancuploidia, Segunda Numero divisisn Gametos de meiética ‘cromosomas BS i +@e brién en sf mismo se desarrolla con bastante normalidad, pero la placenta y el saco vtelino lo hacen de forma deficien {c. Por el conirario, un eigoto con dos proniiclens masculinos ‘origina un embrida con problemas graves de crecimiento, entras que Ia placenta y el sca vitelino son casi normales. La improaia parental tiene kigar en la gametogénesis ata 6 de la metilacin de determinadas bases (en especial, ls ci tosinas de las secuencias de CpG). Durante el desarrollo cm brionario, la metilacién propicia una expresién diferencial de los alelos paternos y matemnos de los genes que reciben lai pronta, Estos genes operan en este periodo y posiblemente ‘en aedad adulta, pero una impronta determinada no se trans. mite ala descendencia de un individuo. En su lugar, se borra [a tmpronta patental de los genes en los gametos y se estable: ‘cen otras nutevas en los Suutlos y los espermatozoides durante |i gametagénesis, que corresponden al sexo del indwviduo, No todos los genes tienen impeonta parental, y ls estima ‘va Lin nifo que hetede la delecion paterna de la misma re {gin sutre el sindrome de Prader-Wil, caracterizado por ‘obesidad, tall asa, hipogonadismo, abio superior araueado ¥ retraso mental eve, ccucaura tanto en fa masa celuer i trofoblastico ‘Orra forma de demostrar con ratones las propiedaces re tuladoras de los embnones de los mamtferos durante las tapas iniciales del desarrollo es su disociacién en basto- tnetas separadas y después Ia combinacién de las cores pondientes a dos o tres embriones (fg. 3-6). Las blastéme ras combinadas pronto se agregan y se reorganizan para Convertirse en un snico embrién de gran tamaro, que con tina su desarrollo dando kagar a un ratén tetraparental o hexaparental de aspecto normal. Median disintas téni cas para produc embriones quiméricns, incluso es posible tmezclar blastémerasy crear quimeras de combinacién en tne especies (pc, na ove)a-cabra) Uo de los pasos fundamentales en el desarrollo tem prano de los mamiferos es I decisién que lleva a a apari- Cién de dos lineas-celulares separadas (el trofoblasto y Ia ‘masa cellar interna) a partir de Tas Blastémeras incites Hasta el estado de ocho eélulas en los ratones, todas las blastomeras son cas idénicas en su pocercial de desarro- lla. Poco despues, se devectan diferencias ene as celalas ue tienen al menos una superfice stuada en la cara exter ta del embrign y aquellas que estan rodeadas por comple vo de otras blastomeras. Lia relaci6n entec la posicién de las blastémerasy su des- tino final en cl desarollo se incorporé a la hipétesis de entro-fuera, Las blastémeras externas acaban fern: Clanidose ene ooblasto, mientras que las intermas const tuyen fa masa celular intema, de la que surge el cuerpo det embyrdn Para diferenciarse en c&luas crofoblisticas, las blastomeras externas parecen requenrel contacto con una superficie no adheswa, como la eara interna de la zona pe- lieida, Si en el excerir de un embrién en fase temprana se sian [as blastmeras marcadas de otros embriones dsgre- tados, normalmente contribuyen ala aparicidn del trofo basco, Por el contrario, si las mismas eelulas marcadas se Jemna como en el linaje50 | Primers esdios do dessrcllo ambricraiey racism mater ft FIGURA 3-6 Tésnc praproduorembeones tapes: A Perbdo ce seyret ar des cons lowe deritores By Reem de aoa pet (Crees dscontes) , Fate se er eben Oy pac dor res en ara aie copiva B, Decererca gaara atten eos er res rpsreadee Introducen en el embridn anfitri6n, participan en fa forma: ‘in de la masa celular interna (fig. 3-7), Las células externas del embnon de mamifero en fase temprana estan vinculadas por uniones estrechas y nexo, aunque no se sabe si esta ca racieristica morfoldgica es causa o efecto de su diferencia ibn en trofoblastos. La expresién de eadherina E se en: ‘cuentra asociada a la diferenciacién de las blastémeras en cclulas trofoblastices y puede ser necesaria para ella, Los ‘exprimentos de este tipo demuesiran que el potencial de ‘Maga celular intoma. A oe S Totebasto — S i FIGURA 3-7 Expeinertes qe duran pst de certo sare I ‘terran cedar ono ernest ses pees (ESA, Ss rocuce ne Ustomera marcas en eine ce una mcr ay {decencanca pina ermirpuri dea acl rome By clea ‘tems areas ene etn de una mond ecptrs esta 5 cscs acer d voles. desarrollo (los tipos celulares que puede llegar a formar tuna e¢hula precursora), 0 la potencia de muchas células su pera a su destino de desarrollo normal (los tipos de eélulas ‘que habitualmente suele generar la célula precursora en cuestién) ‘Aunque en muchas especies los principales ejes corpora les del embridn quedan establecidos muy pronto durante el desarrollo (incluso antes de la primera division de la sex :mentaci6n), desde hace tiempo se ha considerado que la alta capacidad reguladora de los embriones de mamfieros €en sus erapas iniciales hace que dichos ees no se fjen has ta el final de la segmentacién o la etapa inicial de la gastr lacidn. Lasinvestigaciones recientes, sin embargo, sugieren que los ejes corporates principales ya son reconocibles en Is fase de dos células, al menos en los embriones de ratén Los experimentos de marcaje han demostrado que el se ‘gundo cuerpo polar, que a diferencia del primero es eapaz de persstr hasta el estadio de blastocisto avanzadbo, deter ‘mina el polo anterior éel eje anveroposterior (fig. 3-8). El je dorsoventral, cue corresponde al eje embrionario: abembrionario de la etapa de blastocisto, puede tambien Identificarse muy pronto en el embridn en segmentacién dlebido a-una ligera oblicuidad en la seccién transversal Una vez reconocidos dos de los principales ejes del cuerpo, el tercero (mediolateral) queda definido de forma automé tica, A pesar de la posibilidad de detectar estos ees, su pro: ceso de dexerminacién sigue siendo un mister. Debido « las profundas propicdades reguledoras de los embriones de los mamfferos en sa fase inicial, parece ser que tras mani pulaciones experimentales como a disociacién celular, pueden reajustarse los principales ejes del cuerpo Manipulaciones experimentales de los embriones en el periodo de segmentacién Gran parte del conocimiento sobre las propiedades que ca racterizan al desarrollo de los embriones de mamiferas en sus fase iniciales se ha obteniddo mediante técnicas recien: tes de manipulacion experimental. Habitualmente, su uso debe combinarse con otras técnicas disehad2e para la fe: cundacién in vitro y el cultivo y la transferencia de em. briones (v. cap. 2), Las estrategias clisicas para investigar las propiedades del desarrollo en los embriones son: |) laextraccién de un parte del embrién y la determinacién de le forma en que el resto compensa esa pérdida (dichos experimentos se deno- mminan de delecién o de ablacién) y 2) la adicién de una parte y la determinaci6n de la forma en que el embri6a in- tegra el material anadido a su plan corporal global (dichos experimentes se denominan de adicién). Aunque se han realizado experimentos de delecién, la estrategia seguids por los de adicién ha resultado ser mas fructfera para acla rar los mecanismos que controlan la embriogénesis de los mamiferos. Los experimentos de adici6n y de delecidn de blasté- metas (fig. 3-9) han demostrado de forma convincente laSegmaneciin de cigote # implnecte del enn | SI 8 ata causarintera. V Polo abembionsro) FIGURA 3-8 Furcsn cet cuerpo pls ev! exblecinienta de ges prps dl embsién de atin diate nwo ica [h itsur ce etcuportone (AP ere un pan ere ls ds primers batman becca & senado cuerpo po ce Sorc. fares ui) vance perpen A eA saves ees os prrers tstdrers End ean de toes e DY rads. Wpde entree tant el sucrinonaro G Ens perbcin 6 a een ao ge Gel larg crneaca del etn i couse dr dace timate hep DV a enerde deve amc tars 3 emi, eco weno suncete Desiruccién de trabasiorers on una agua @-G zs FIGURLA 3-9 Expermenos de adciiny deco de ators A Se ce uyeun aster conus py ler rans floes una mucre de cstrtc cor mce wa sisal ons mmo tler que wba sorte de Gra pene B, Se (Sicte ns bartimen de una cops citer enim acacia cbse wa cra.eh Mose qu ne minh (en shear aCe ocels cepa basis rose nares Descendencia _-_Desvendencia remal rmesaico52 |, Primers comdios del dstrols enbeonao rack averrovel naturaleza reguladora de los embriones de los mamiferos fen etapas iniciales del desarrollo (es deci, la fuerte ten dencia del sistema 2 recuperar Ia integridad |, Dicho cono- cimiento es importante para entender por qué si exposi- cid 3 influencias ambientales desfavorables en el ser hur mano normalmente da lugar bien a su muerte, bien a un cembrién normal Una de lay iécnicas experimentales més poderosas ha cconsistido en inyectar eélulas marcadas de forma genética © por medios artificiales en la cavidad blastecistica de un cembridn anfirién (vig. 3.9, B), Esta técnica se ha utiliza do para demostrar que las células afiadidas se integran con normaliad en el cuerpo del embri6n receptor, lo eue pro Porciona nuevas pruebas dela regulacién embrionaria. Una aplicacién igualmente eficaz de este método ha sido el ex tudio de los linajes celularey durante las primeras fases del tembrién. Ast, los investigadores han podido determinar la potencia de desarrollo de las células donantes al identificar I descendencia de estas celulas marcadas inyectadas. Una técnica que esta proporcionando amplios conoci mientos sobre los mecanismos de control genético en el desarrollo de los maméferos es la prodiccidn de embriones vaso sujeto mediante sueciin 1. Injoseion de geno 2. Transferencia do! ene promucioo oe igto al ratin tn Geile fecuncods ervien made genes in vitro an [es couas macre ombrionering| 7.8 ta doseendencia tone ‘ateraciones genetics, los ‘cambios se hen incorpocado oe det raten quimera an arbiasiooste 4.Tanstorencia dal Diasosiso al raton anttnon transgénicas. Estos embriones (habitualmente ratones) se ‘consiguen mediante la inyeccidn directa de ADN exégeno. cen el promiclco de los cigotos (tig. 3-10, A). EL ADN, que sucle ser secombinante para un gen especitico, tiene la ca pacidad de fusionarse con un elemento regulador diterente que el iavestigador puede controlar Por ejemplo, se han creado ratones transgénicos al inyectar en el proniicleo de cigotos de rat6n el gen de la hormona de crecimiento de le rata ligado a una regién promotora de metalotioneina ‘MT-1), Los eigotos inyectados se trasplantan a tteros de madres adoptivas, que dan a luz ratones transaénicos de as- Peeto normal. Mis adelante, cuando estos animales reciben una alimentacién rica en zinc, que estimula la regién promo: tora MT-I, se activa el gen de la hormona de crecimiento de la rata, por lo que el higado fabrica grandes cantidades de esta sustancia polipeptidica La functéa del gen tras plantado es evidente, infuidos por Is sintesis de la hormo: 1a de crecimiento de Ia rata, los ratones transgénicos ere ‘cen hasta alcanzar un famaio mucho mayor cue sus com- pafieros de camada normales (fig. 3-11). La téenica de la produccidn de embriones transgénicos se esté difundiendo Progresivamente, tanto para investigar los factores que re 3. Nacimionto deur ran trensgenico ‘.inyeccion de as eétulas ‘ombrionarias for njctn ens prone, o pas bbc ers ev uses po rnéacoos prev en chi race entra crpote mertand seks mace nec F wns a earFIGURA 3: Cn noma) ess 21.2 dea derecha (ton areca de amor cara 1 Fetorata oe os rtones de 10 veruas 8 de augue 15) pertain onde ata ue cosa hora Panter cob: Nowe 3006 4151982), rece Pea? 2 (De agulan la expresién embrionaria de genes especificos como para alterar genes en los embriones receptores. Asimismo, cada vez se esté estudiando mis su eficacia en la correccién de defectos genéticos en ratones, Un avance tecnolégico significativo es la creacidn de lineas de c¢lulas madre procedentes de embriones (célu: las ES). Las eélulas ES derivan inicialmente de las masas Celulares internas y pueden multiphicarse in vitro como Ir reas de células pluripotenciales que se mantengan en esta do indifetenciado o que sean estimuladas para entrar en es tiepes especificas de diferenciaci6n, Células madre y clonacién Uno de los principales avances experimentados por I in vvestigacian biomédica al comienzo de este siglo fue el ha- Iazgo de que determinadas células (células madre), tanto en los embriones humanos como en los adultos, tienen la capacidad de originar 0 dar lugara diversos tipos celulares y tisulares en respuesta a un medio espectico. En los em briones, las eélulas madre pueden derivar de la masa celular interna (elulas madre embrionarias) o de las células ger ‘minales primordiales (células germinales embrionarias). En los adultos, se han aislado células made de tejidos tan iversos como la médula ésea, el musculo escuelético, et cerebro y Ia grasa, Con independencia de su origen, las cé- lulas madre se mantienen y proliferan en estado indiferen: cisdo dentro de los culkivos. En respuesta a combinaciones espectlicas de agentes exégenos, como mezclas de factores decrecimiento siadidas al medio de cultivo, pueden ser in ducidas a diferenciarse en tipos especificos de células adul: tas, como por ejemplo leucocitos y eritrocitos, neuronas, iisculo esquelético y cardiaco 0 eartflago. Cuando se in- troducen en los cejidos vivos, ciertos factores locales mal cconocidos pueden dingir la diferenciacion de las células Segmentacin del egoto © implarscén dl embrisn |. $2 imacire adaltas o embrionanas hacia tipos celulares adultos especiticos, Estas técnicas tienen un tremendo potencial ppara el tratamiento de varias entidades, como la diabetes, Ia cenfermedad de Parkinson, las afecciones hematolégicas © las lesiones de Ia médula espinal, pero deben superarse mu cchas complicaciones, como el rechazo inmunitario de las @ —_Aebesion det bstocsto al eotelo uerno 67 Penetracen del epitetio 7ir9 —Fermacién de a placa toils invasion el exroma uterno por el Bstocisto S11 Fermacion de guna a vr que te sroronan Ts arerisespes ene enderetio 12413 Fermacion de ellosidadesprimariae 13-15 Fermacién de vllsiadesplacenarins ecandars 7 del sco velno secunio 1618 Formcién de velsiades rama y de are 18-22 Formacén de vlsdadesvercras Moda de Erers AC. En Ene of hana bly, 4, Nera YOK, 1981. AcadomeCORRELACION CLINICA 3.2 eS SS SS = 4 Segmertaciin del cipro © mpanacin dl embrién /55 Algunos tpos de gemelos representan un experimento nati ‘al que dernuestra [a enorme capacidad reyuladora de fos em briones humanos durante sus primera fses. En Estados Un dos, aproximadamente | de cada 90 gestaciones es wemelar, yuna de cada 8.000 da lugar a willizos. Del ndimero cota de stemelos nacidos, cerca de dos tercios son fraternos 0 dici- tics, ye! oto tercio estd compuesto por xemilos Kléntt- 0s 0 monocig6iicos. Los gemelosdicigcticos son el reslta- do de la fecurdacion de dos dvalos, y en sa mecanismo de formacidn esta implicado e! control endocrino de Ta ovula ida. Por su parte, los gemelos monocigéticas y algunos t+ Iizos son el resultado de la fecundacion de un dvulo, Surgen 2 partir de la subdivisidn v separacion de un nico embridn, Aunque. en teori, los gemelos monacigdticos poctrian apa recer tras la separacién de un embrign de dos eélulas, por lo ‘general se acepta que la mayor parte deriva de la subdivisin dela masa cellar interraen un blasocisto, otal vez inclusode la separacion del epiblasto epitetial unos pacos dias despues (fig 3-12), Dado que la mayor de fos gemelos monocis ‘cos son normales, el embrién humano en su fase vemprana puede obvianente subdividirse, y cada componente ver re- gulado para formar un embrién normal. En el momento del pparto cabe hacer jnlerencias sobre el orien y las rlaciones e Ios nacimientos miluples mediante la eisposiciin de las ‘membrana extracmbrionatis v.€a9. 7), Los cuanillizos o los partes maltiples de grado superior son muy infrecuentes. En el pasado, podia tratarse de una combinacién de ovulaciones maltiples y separacién de em rac da ack ra den been eneracn de or eine toraci de orcas, 5 ran ce eterna spurs ocd Contr536 /- Primeros estos del desarrofo embrionaro y reciin nateme-fea CORRELACION CLINICA 3-2 briones unicos, En In era actual de las téenicasreproduct vas, Ia mayoria de los partos maltiples, en ocasiones hasta de sepuilizos, puede atribuirse a los efectos secundanios de | tos tarmacos administrados a Ia madre para estimlar la fe candida. La separacion de parte de un embridn es en ocasiones in ‘completa, y aunque se forman dos embnones, estin unidos or un puentexsular de proporciones variables. Cuando esto ‘ocutre, se denominan gemelos unidos (en acacenes llama dos de forma coloquial simman), La extension de la unién barca desde una conexion relawvamente fina en el trax © cm la espalda hasta ls fusiones masivae.a to largo de gran par te del efe corporal. En las figuras 3-13 y 3-14 ve olrecen cjemplos para iusiar la amplia vartedad de tipos de gemelos unidos. Con el erecieate pertecctonamienta de los teenicas {quirungicas, los yemelos con grados mas compleyos de fis pueden separarse. Una vanedad mucho mens frecuente de ‘zemelos unis es Is del gemelo parasito, en el que una por ida mucho més pequena del organismo, pero con frecuen: cla notablemente completa, sobresale en el cuerpo de un ge- melo anfirién por lo demés normal (fig. 3-15), Los hugares| sis comunes a los que se than los gemelos patsitos son ht ‘egi6n bucal, cl mediastino y la pelvis. El mecanisino de los tremelos unidos no ha sido demostrado a nivel experimental de forma directa, peo la fusibn secundaria parcial de unas partes inicialmente separadas de la masa celular interna ola formacién de dos lineas primitivas en un sinico embridn son ‘posiblesexplicaciones teéricas al respecto(v. cap. $), Un fendmeno descubierto a menudo cn los saneses 6 Is inversién del simeriaongénice en uno deellos fig. 314.8) Dich circunstancia es jrevente en los Grgancs duplicados 0 cen todo el embridn, Hace un siglo, este fendmeno fue rests trado en una gran variedad de situaciones biolcas y sein ‘compor6 alo que actualmente x denomina rela de Bateson, ‘te mantione que cuando las estructures duplicadas se unen cdarante faves eritieas de su desarrollo, una de ella cy la ima igen especular de ls otra A pesar del conocimiento de este fe indmeno durante mucho tiempo, slo en los shtimos aos ha cempezado a comprenderse el mecanismo aubyacente «lain versin de l simetta, FIGURA 2-13 Tos de rreses Fs ce caves: (cette) yC, fun ‘deals fpgage) Dn pl de caer yl toren uneven cen re mero de meni yn no corn unbalance casera ce Sltoacdoige) in tor (oscdpno}58 | Primerosestados del dearola enbrorario y relcén maverteteal La siguiente etapa de la implantaci6n es la penctracin del epitelio erino, En los primates, el trofoblesto celular experiments un paso ulterior en su diferenciaci6n justo antes de entrar en contacto con el endometrio. En el érea que rodea a la maca celular interna, las células derivadas de este trofoblasto celular (eitotrofoblasto) se fusionan pare formar un sincitiotrofoblasto multinucleado. Aun, ‘que s6lo se aprecia una pequefia zona de sincitiotrofoblas toal inicio de la implantacién, esta estructura (en ocasio nies denominada sintrofoblasto) pronto rodea a todo cl cembrién, Las pequenas prolongaciones del sincitiotrofo- blasto se introducen entre las células epiteliales uterinas. Después se extienden a lo largo de la cara epitelial de la Limxina basal que subyace al epitelio endometrial para for~ ‘mar una placa trofoblistica algo aplanada. Aproximada. ‘mente en un dia, las prolongaciones del sincitiotrofoblas to comienzan a penetrar a través de la limina basal desde Ia pequena placa troioblistica. El sincitiotrofoblasto ini ial es un tejido muy Invasivo, que se expande con rapi dez y se abre camino erosionando el estroma endometrial (fig, 3-16, Ay B), Aunque esta invasidn esté mediada sin duda por enzimas, apenas se conoce su base bioquimica cen los eres humanos. En 10.0 12 dias tras la fecundacion, cl embrién esté incluido por completo en el endometrio. Su punto de penetracién inicial queda marcado al princi pio por un drea descubierta 0 un tapén aceluler, y sellado nds tarde por la migracién de céluias epitcliales uterinas (fig. 3-16, Cy D). ‘A medida que progresa la fase inicial de la implanta- cid, las prolongaciones del sincitiotrofcblasto invasivo ccubren tramos de los vacos canguineos endometriales ma- ternos, erosionan las paredes vasculares y la sangre de la madre comienza a rellenat las Iagunas aisladas que se han ido formando en cl trofoblasto (v. fig. 3-16, Cy D). Las prolongeciones troloblisticas entran en los vasos sangut- rneos ¢ incluso comparten complejos de unién con las eé- lulas endoteliales, Una vez que las lagunas se han Tlenado de sangre, el trofoblasto cambia de funcion y ya no es tan invasivo como lo era en los primeros dias de la implania- cin. La salida de sangre del itero en esta fase puede pro- ducir un «manchado», que en ocasiones se malincerpreta ‘como una menstruacién anémala. Micntras el embrién perfora el endometrio y algunas cé- Julas citotrofoblésticas se fusionan en el sincitiotrofoblasto, Jas células de tipo fibrobléstico del estroma endometrial algo edematoso se hinchan por la acumulaciGn de glucdge- oy goritas ipidicas (v. fig, 7-6). Tras ello, estas células de- ciduales se adhieren de manera muy apretada y forman una. gran matriz celular que primero rodea al embrion implan- tedo y més tarde acupa la mayoria del endometrio. Al mis- mmo tiempo que se produce la reaceién decidual, nombre aque reeibe esta transformacién, los leucocitos que han in filtrado el esiroma del endomettio al final dela fase proges: racional del ciclo endometrial secretan interleucina-2, que evita el reconocimiento materno del embrién como un ‘cuerpo extrano durante las primeras etapas de la anidacién, Un embridn es antigénicamente diferente de la madre y por tanto deberia ser rechazado mediante una reaccién in- En el transcurso de una semana, dos venteafieras j6veres acuden al servicio de urgencias en un gran hosptal urbano ambas con un dolor agusto en el cundrante inferior derecho {8 abdomen. En fa exploraccin fsca, cada una de ells pre- senta ina extremaca senstilca a la palpacidn superficial en dicha 200, ‘A interrogar ala prmera mujer ceclara que ha tenido una smenetruncién 2 semanas antes, Se realza una operacdn ur gente y se encuentra que presentaba una perforacin de apéndice La segunda joven tiene antecedentes de gonorrea y ha bide tratamiento conira la inflamaciSn peice, Su Gkima rmenstruacién fue 9 semanas antes, Durante la ciruga de ur gence extrpala trompa de Falopio dereche, {Cu esa causa més probable para adoptar esta decsibn? ‘munitaria celular similar a a que provoca un trasplante in compatible de corazén o de sihdn. Parece que una funcién bbisica de la reaceién decicual es proporcionar un lugar pri= vilegiado desde el punto de vista inmunitario para proteger del rechazo al embrién en desarrollo, pero 2 pesar de los aiios de intensa investigacién, no se sabe como se logra este objetivo, No es infrecuente que un blastocisto no consiga adhe rirse al endometrio y tampoco se implante. El fracaso de la anidacién es un problema especialmente preocupante en las técnicas de fecundacién in vitro y transferencia de em= bbriones, cuya tasa de éxito en cuanto a la implantacién de tembriones transferidas se mantiene entre el 25 y el 30% (ss correlacién clinica 2 Muerte del embrién y aborto espontaneo Un elevado porcentaje de dvulos fecundados (cerca de un 550%) no llega a aleanzar la madurez y sufre un aborto es: ponténeo, La mayoria de ellos se proxtuce durante las 3 pri rmeras semanas del embarazo, Debido al pequerio tamano dl embridn en ese momento, con frecuencia no son reco. inocidos por Ia madre, que puede considerar el aborto y Ia hhemorragia acompasante como una menstruacién tardia € Insélitamente abundante. EI estudio de los embriones tempranos obtenidos & partir de abortos esponténeos o de la extirpacién uterina ‘mediante histerectomia en las primeras etapas de! emba razo, ha mostrado que muchos ée los embriones aborta dos presenta graves anomalias, Las alteraciones cromo- sémicss constituyen la categoria mis frecuente en los abortos (suponen cerca de un 50% de los casos). A la luz de las entidades patoldgicas acompanantes, los abortos ‘esponténeos pueden considerarse un mecanismo natural para reducir el nacimiento de lactantes con malformacio- nes graves5-6 dias Geéndula tering Capiar Segmovecisn do! cote simplanscin del embrién 59 7-8 dies Sirctitrofobasto Vetosidaces primera ana armiotiea Lagunas vrooblsstions tesodermo ‘araombrenatio FIGURA 3-1 ‘Saco vtetino primario Hipoblaste Cavidad del blastosioto ‘Ghorrotbiasio Siciiovlebiesto Formecién de seco Coloma ello secundaro 16 trecouesexatos nla rpanaccn de wn ebiénhurano Ay Ssintovefsaao et iid an a eirnistice 14-12 dias: YVetosideaes Mesodermo cocuncariae ‘eraombronanio Restos det saco. Vioting pemaris ‘straambrcnario ‘Taicteci By Larmor prt el entra oncarr adp ono nde ones fre pene de Gat obs ie tinenpezino s ngracansd mst) ea tere GLa erpliran ey compas extn contyendo as elbacaces ings yosa purtcencew mesedeTro extacrérirure D, Lamia o corp ein franco Ws cadets serra RESUMEN © La scgmentaciéin s un proceso lento al principio en los seres humanos, dindose aproximadamente una division al fa en fos pnimeros 3-4 dias. Al llegar a la fase de mérula (16.céulas) el embri6n entra enun estadio de compactacién. En tomo al dia 4 se forma un blastocele lleno de liquido en el interior del embridn, y éste se convierte en un blastocisto con una masa celular interna rodeada de un trofoblasto, © El cigoto depende de los ARNm matemos, pero en el es- tadio de dos céiulas se activa el genoma embrionario, El gen40. 1 Private erties del detail amivomisy raacibe mater ft CORRELACION CLINICA 3-5 El blastocisto se implanta normalmente en la pared posterior de lacavidad uterina, pero en un bajo porcentsje de los esos Ge! 0,25 al 1%) lo hace en un lugar andmalo, Dichs entidad se eonoce como embarazo ect6pico, El embarazo tubérico es con diferencia el tipo més fe ‘vente de embarazo ectépico. Aunque Ia mayoria se local: 12 en la poreidn ampular de la trompa, puede situarse en cualquier punto, desde el extremo distal can fimbrias hasta la unidn uteroubstica (fig. 3-17). Los embarazos wubsticos fig. 3-18) se presentan mis 2 menudo en las mujeres que han tenido endometsosis (un tastomno earacterizado por Is pre sencia de tejido endometrial en lugares andmales), una inter | veneign quinirgics previa © una enfermedad pelvica inflame toria. La cieatrizactn posterior 2 la illamacién 0 en ocasi. nes as alteraciones anatémicas producen fondos de saco en los pliegues mucasos de a trompa de Falopio, que pueden awopor al blastocist, Habiwalmente, la mujer muestra los i nos rormales de un embarazo incipient, pero mas.0 menos a Irerstial 2% Cerviea oa o5% overdo os2 meses 02 mesesy medio el embrién implantado y susde rvades trofoblisticos asociades han crecide hasia un punto en «que cl estiramiento de la trompa causa un dolor abdominal agu do, Sino se trata, un embarazo eubérico termina gencralmente con rotura de Ie trompay hemorragia, con feeereia tan grave ‘como para suponerun riesgo para la vida de la madre. ‘Muy aras veces el embridn se implanta en el ovaco (em barazo ovérieo) 0 en la cavidad abdominal (embarazo ab dominal). Dichos casos pueden ser la consecueneia de la fe cundacidn de un dvulo antes de que entre en la trompa, det refuyo de un dvulo fecundado desde el 0, con may poca frecuencia, dela penetracién de un embarazo tubsrico a tra vvés de Ia pared de la trompa, El lugar de implantseisn ms habitual de un embarazo abdominal es el fondo de saco rec: touterino (fondo de saco de Douglas), que se halla tas el Siero. La implantaci6n en la pared incstinal en el mesen terio es may peligross por I posibilidad de hemorraua gra ve soguin erece el embuién, En algunas circunstancias, se ha lermico 256 Amoular on %) Fimbrico We ‘Abdominal en 4.2% etinesting FIGURA 17 Lugs dolor ertraosetiico rceadr gor pur ro) ym onan de api,‘Seamenccion de cgoto © mplrtcén de embeds | 61 PIQUA 3-18 enbiruo eepKo Be St Lous 1996. Moy) esarollado un embrién a termino en la cavidad abdominal Sino se extrac, dicho embridn puede eakificarse, con ko que sc forma un itopedion, En el étero, un embrign pucde implantarse cerca del cue No, Aunegue el desarrollo embrionario es probable que sea ‘normal, la placenta cubre habitwalmente parte del canal ce ea dele) de gests (De Ron } sono» nel peony vo 2 vical. Esta entidad, Hamada placenta previa, puede producie Fhemocragia durante la ultima fase del embarazo y, st no se trata, causa la muerte del feta, de la madre a de arnbos, de- biéo a un desprendimiento prematuro de la placenta con la hhemorragia acompanante. La implantacion directa en el ca- hal cervical es may-excepcional ‘vt s decisivo en el desarrollo en una fase muy inicial, ys cexpresién se asocia al estado indiferenciado de las élalas (© Mediante la impronta parental, los cromosomas homd- logos expecificos derivados de la madre y de! padre ejercen efectos diferentes sobre el desarrollo embrionario. En los ‘embriones femeninos, se inactiva un cromosoma X_ por ‘cada célula mediante la accién del gen XIST. to que forma cel corpescuo de la cromatina sexual. El embrién en au fase inicial de desarrollo tiene distintos patrones de inactiva ‘cién del eromosoma X. © Elembridn de los mameros en su etapa temprana tiene un earseter muy regulador. Puede compensar la pérdida 0 Ia adicién de eélulas en La masa celular interna para dar hi- ar aun cmbri6n normal, Sein la hipdtesis de dentio-fue- 3, laposicién de una blastomera determina su destino en el desarrollo (es decir, si constituird una parte de la masa ce- lular intetna o del trofoblasto) © Los embriones transgénicos son producides mediante la inyeceidn de ADN recombinante en el prontcleo de lose sores. Dichos embriones se emplean para estudiar los efec- tos de genes especificos sobre el desarrollo © Los gemelos monocigétices, en general originados por 1a separacién completa de la masa cellar interna, pucden surgi debido a ls propiedaces reguladoras del embricn en sus fasesiniciales. La separacin incomplete de la mase ce- lular interna puede dar lugar ala aparicin de stameses. © ‘Tras la fecundacién, el embrién permanece varios dias ten Ia crompa de Falopio antes de entrar en el itera, Duran: te este tiempo, todavia estd rodeado por la zona pelicids, ue impide la implantacién premacura, © La implantacion del embridn en el revestimiento uteri ‘no implica varias etapas: la aposicién del blastocisto aumen: tado de tamafo (eclosionado) al epitelio endometrial, la(62 | Preros estaios del desirolo erorariey relacén materne ft penetracién del epitelio uterino, la invasion de los tejidos ‘que quedan por debajo de él y Ia erosién de los vasos ma- temos. Las céhules del tejido conjuntivo del endometrio sufren una reaccidn decidual en respuesta a fe presencia de| embriGn anidado, La implantacién se logra mediante la actividad mnvasiva del sincitiowrofoblasto, que deriva del citottofoblasto, © La implantacién del embrién en un lugar distinto a la parte superior de Ia eavidad uterina produce un embarazo ‘cci6pico. Dicha anidacién andmala es mas frecuente en Ia trompa de Falopio, © Un clevado porcentaje de dvulos fecundados y de em briones en sus estadios iniciales no se desarrollan y son abortados de forma esponténea. Muchos de estos embsio: nes contienen alteraciones cromosGmicas graves, I Preguntas de repaso 1, eCuél es la entidad que con mis frecuencia se asocia a los embriones que sufren un aborto espontdneo? A. La impronta materna B. La impronta patema. C. El embaraz0 ectopico. D. Las anomalias cromosémicas. E_ La ausencia de inactivacién del cromosoma X 2. tructuras en desarvoll,Direccibn dela vanscripciin de los genes ANS y BX Dekel apelin” set mo ee, ee) OOOO ODODE) moras ESLER Li) rents SOS OSS SDSD Hoxd (Hox) Sec humane Raton 4c. 44 oF aH 4548 47 43 48 Expect ntti $f] css rrcteror Expresion temprana “Saovencia do a expresién gdnica Hox Expresion tate Sensbiided elevade Sensibilidad bala Tronte at Sedo ‘rental odo retnoico retincica FIGURA 4-5 Conpiricon env compos Hora tense hunino a temiogs snip corespanerte er rar alvin spree ro ean de clr genes de les cores F de ln corpse expen ets eno raion rds {err qin io el etrama$ coc)(cts ena ren de Se PP Cl 7181 S82 983) Genes Pax La familia génica Pax, compuesta por nuicve miembros co. nocidos, es un grupo significative de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los mamiferos (ig. 4-9) Los genes Bax son homélogos de los genes de segmentacién pairrule de Drosophila (. fig. 4-1). Todas las protefnas Pax continen un dominio pairad de 128 aminodcidos que se une al ADN, Algunos miembros de este grupo incluyen también hhomeosecuencias completas © parciales, asi como una se- ‘cuencia octopepiiica conservada. Los genes Pax desempe han vanas funciones relevantes en los Grganos de los sent dos y en el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del siste- ma nervioso participan en procesos de diferenciaci6n celular {que implican transiciones epitelio-mesenquimatosas Genes Sox Los genes Sox constituyen una gran familia (con ms de 20 miembros) cuyos componentes tienen en comdn un domi- nio HMG (grupo de movilidad alta) en la proteina. Esie dominio es inirecuente en un factor de transcripeisin, debs doa que se une a siete nucledtidos en el surco menor -y no ‘en el mayor- de la hélice de ADN y provoca un cambio importante en su contormacidn, Las proteinas Sox fueron escubiertas en 1990, cuando se demostrs que el gen SRY er el factor determinante masculino en la diferenciacién ‘equal (v. pig. 408), su denominacién (Sex) procede del tér imino inglés Sry HUG box. Una de las earacteristicas de las proteinas Sox es que acitan junto con o1ros faetores de transcripcién para modificar la expresién de sus genes dia- na (fig. 4-10). Como es de esperar por su elevado numero, las proteinas Sox se expresan en la mayor parte de las es trucuures durante alguna lase de su desarrollo, Otros factores de transerpcién El nombre de la familia génica POU se deriva del aerénimo de los primeros genes identificadas, es decir, Pit (un gen ex presodo Gnicamente por la hipstsis), Oct-£ y Oct-2, y Une-86 (un gen expresado en un nematodo). Los genes de la fam: lia POU contienen, ademis de una homeosecuencia, una rexiGn que codifica 75 aminodcidos y que también se une al ADN a través de una estructura heélice-Iazo-hélice. Como vya se coment en la pagina 45, Oct-4 desempena un papel destacado en estadios iniciales de Ia segmentacion, Ls proteinas Lim constituyen una gran familia de pro: teinas homeodominio, Algunas de ellas se unen al ADN, ruclear mientras que otras se localizan en el citoplasma.‘AbG-B Absa UbK nip Scr OM PO 12D Drosophila FIGURA 4.6 Orsinsis oe carer sym soe HHH Hiberes regen re (Goods ens roveon de Dehobers EM Ober G ‘rg CE: Ss An 263] 50 1990. Coy Se ee be by bs bs b4 ba b2 Dt ryeccin oe ariousrpos, FIGURA 4-7 Cito dls iteoens na funisnde HB (snitra xe) {tee desroto de arap Mya oral eon una bands cece) ‘expres de Mo 8, Expr cual Cl rombenctio vas ance deat ‘uarpor fata ala protehailboc Ion el ombrise omprara Bsa enlor user erg Vy cos Cal S61 93.1969)acer molecsare dl decurllo anbriorais | TH oe ‘Hexapeptido: Hox —_H Ez com —- Hr — FIGURA 4-2 Resrcentacisn erin de cass Ce pres ue contenenFO- reosewerce ) que lnbien poeen 2955 Parad: Pax “oom 8 deta homeceaevones lor nomtres de bs efrrtes cas ce ores ‘pwecen 4 nquerda (or suse: 998 fe frecrtan a homwentevena enc ce Se pQY ove Lo cons cach ren le eee fa conserve especies cect de MO. ‘ead Se Oboe Oe: Gucetok 2 re n- ‘estos pre Ondo 994 Odors ners) Ly Pres) Dominio Paired Dominio especiico de POU : Secuerca Lim : (Onde ain a), (Homeadominio) 27 4. op Ke. , Mutantes | Zonas de expresion Ser humano Eedlerotoma, messnquima perertabral ho Esderotoma, mesénauima porvortobral Sistora urogental, SNC, 4, Sindromes ‘op oldo reerne KOrsin tones | “sculrrenaies Couase-B,SNC |KO: snosluasB KO:en obtiae Teeides, sige, SNC eae | Woidees pace | 260 Cumenomacre, | specs) | Saeena se nmenistma, crate | HOidacos de, | Rabson ac | 1936 rommesigee | “ueesanr | "ence cane pact rae sh ene Oe, pancreas, SNC Smal eye (Sey) FIGURA 4-0 Exquema resend miembros ila cde gant ox con au esnin enor romorams aman i 3 Ge exresn yl feos coro ds Yous antes UXO en else rumang coro et elrzen Las SE UcReas Geles eerie ce Sermues Ge oes gros arco apesartad de marr exemaca SNC, ste nvr conraKRO itn Saco neo) ‘Sada co Wenr Greet] Do ol 40369377 193k de tein Jc Cnt Mac 955260, 996),72. | Prevers esaies cel desarrollo embrimario y rec materrofeta Tipo celular afeciado © Moléculas sefializadoras iaiescairnima Las malécuassefalizadoras, denorninadas en ocaiones ct tocinas, con factves te crecimlente glucoprcies e po. lipeptiicos que intervieren en ls mayor parte de las re tereecloner entre los repos ccllres de los embrlones factor de creciiento nerviowo, uc etimul el crecinien to de las ncuronas sensitivas y simpiticas, fuc el primer fac imiiales comencaron en fos afos 1950, Muchas de ls DOOOOOKXK moléculas senalizadoras fundamentales en el desarvolio em: Soames: brionario son miembros de dos grandes familias que poseen cada una de ells msde 10 clementos afar del actor a] ae dle crecimiento tansformante-B (TF) fa del factor de crecimiento fibroblistico (FGF). Otras moléculas poli pepidias, como cl lator de erocimisnto epidérmico y oe los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) Se eS pertenecen 2 familias mucho més pequeias. Algunos ‘Fexsor miembros de otra fomilia de moléculas seiializadoras des: Ls ‘com caubiera mis recientemente, la de ls protefnas hedechoe. X000000000K% Hormona antlonona FIGURA 4-10 Eexies de protons Sex erminds complot cn ot terese rarer pra oie aegresen Ge pts epee ete Lucio cade ale opmaartan a ADR) (Deed) Teor non pori rep clin pnca 2 vars Se at Las protcinas Lim perticipan en alguna fase de la formacién de la practica totalidad cel cuerpo, Como se serala en la paxina 94, la ausencia de ciertas proteinas Lim da lugar al esarrollo de embriones de mamiferns sin cabeza Los genes T-bax se llaman 2si por el locus brachyury (1), el que ya en 1927 se descubro que causaba [a apanicion de ccolas cortas en ratones heterocigoticos. En 1990 se efectud la clonacién de este gen y se observ que contenia uns re- -8idn conservads, la rexién T box, que acta como un factor de transcripcién. Al prineipio se pensaba que se trataba de lun gen tnico, pero en la actualidad se ha ieemiiicado una fa imilia completa de genes Tbox. Los miembros de esta familia esempefian {unciones relevantes en el desarrollo, como la induecion de la capa germinal mesodérmica y Ia especiic ci6n de los miembros anteriores y posteriores (vig. 216) ‘La familia de genes Dix, al igual que la Hex, e¢ un grupo de genes con un alto grado de conservacién filogenética, En los mamileros, los seis miembros de este grupo estin rela cionados con el gen distlls de Drosophila y desemperian funciones importantes en los procesos de establecimiento dd patrdn corporal (en especial de los exboz0s de los mniem- bros) en los embriones en feses empranas. Los genes Dix de los mamifieros actian en parejas y muestran una asociacién ‘etecha con los Hox. Dlx-3 y Dls-0 se localizan en 5 res ecto a Hoxa-13, los genes desde Die. hasta Dls-7 lo hacen fen 5 respecto a Hoxb-1 2, y Dist y Dly-2 se sitian en 5 res- pecto a Hox!-#3. Ademds de estar implicados en el desarro Ilo de los miembros, los productos del gen Dis intervienen cen la morfogénesis de los maxilares y del ofdo interno. ‘median en algunas de las interacciones inductivas mis po tentes descubieras hasta el momento, Lo familia TGF-p La superfamilia TGF-B est constituida por un clevado ni mero de moléculas (hasta 30) que desempefian una amplis variedad de funciones durante la embriogénesis y In vide pposnatal. Esta familis se denominé asi debido a que el pi: mer miembro de la misma en ser descubierto (TGF-P,) fue aislado en células transformadas viralmente, Mas tarde se ddemosiré que muchas moléculassenalizadoras con muy ¢i versas funciones, tanto durante el desarrollo embrionario, como durante [a vida posnatal, preseatan una gran simi tud estructural con esta molécula. En la tabla 4-1 se resu men algunas de estas moléculas y sus funciones, Se propone como ciemplo representative de muchos tipos dde moléculas sefalizedoras la formacién, estructura y modi caciones de TGF-B; (fig. 4-11). TGF-B, es un dimero unido or un puente disuluro, sintetizado en forma de un par de precursores inactivos de 390 aminodcidos. Fl precursor gh Cosilado esta constituico por una pequena secuencia N-ter minal semalzador, ura prortegién mucho mayor y una re ign C-terminal de 12 aminoseides bioactiva. La prorregién ¢ escindida enzimsticamente dela regién bioactive por una zona de cuatro aminoscidos bisicos que precede al dominio bioactivo, Tras su secreei6n por la célula, la prorregién de la molécula permenece asocada la regién bioactiva, haciendo ‘que esta mokécula se mantenga cn estado latence. El dimero bioactive solo adcuiere su actividad biol6gica tras la disocia- ‘idn entre la promregisn y la region bioactva Familia FGF EL FCF fue deserito por primera vez en 1974 como una sustancia que estimula el crecimiento de los fibroblastos cen cultivo, Desde entonees, el FGF descubierto original mente se ha ampliado hasta consticuir una familia de misBases moleeuares del desaroloembionario | 73 Wane DeTGF, aTCs trcuecton mesecermien 5 Prlferacion de micbasoe > lefecén des gulatna cards por clus endotslnesauiuleventiculies "7 Acthina Pllc de call deb ares 1 Ipc mesocérmica 5 Inhibina Inibicion dea secrecion de gonadaropims por hips 1 ‘Sunnis de Rhbicion milrina|_ Rogresin de lo conductosparamesondfcos 6 Decapenspdico Selalscon pala of atbroto lon rlenbros 0 Yel Inducon del mesoderme yt tea prima 5 De BhP-| 2 BHES Induccon dea pla neural ferenciacen esqulaca y otras inucciones 59.10 Nodal Formcién dol motodermo do linea prinkiva cin aval iequerds-derecta = Factor neuroifco derhado Indien del erecmlonto del ebozo ureteral colonizacion neural del iene 16, 12 ela nes de cls pes Ley Derinacin del atime corporal 5 A Sopaeen Sever Prertegibn Ream Sotataadora boashe wan eae © Separacen cimoncact yesreatn 8 c Promegién FIGUAA 4-11 Pcs enw acto aco" de crecito TF By Ay El lpia red sted costda per rage terran banca a eet sen ur prop rg food ra setvenia Nome stlencore La pomegen espa la ego tcata yor repores beacvas seeds erm dimer (Bue se arian en ase nese compet fon Ipeorenre praia Tara poo atu) eevee Sa PUTRI aCe pe de 10 miembros, cada uno de ellos con funciones stint ‘vas. Muchos miembros de la familia FGF desempeian co metidos importantes en diversas fases del desarrollo em: Otras moléculas sefializadores Se han idemtificado numerosas familias de molécalas seal brionario, asf como durante la vida posnatal (tales como la ‘estimulacién del crecimicato capilar). Algunay de las fun- ‘ciones de los FGF en el desarrollo embrionario se recoxen cen la tabla 4-2. Los factores de crecimiento fibroblasticos secretados se asocian de forma estrecha a la matriz exirace- lular y tienen que unirse a sulfato de heparan para activar sus receptores zzadores, Una de las més poderosas en el desarrollo embrio- nario es Ia familia hedgehog. Uno de sus miembros, sovic hal- achos, resulta furdamenial en numerosos aspectos de este proceso y se detala como modelo de molécula sefalizadora cen el cundro 4-2. Los miembros de la gran familia Wat estin relacionados con el gen de polaridad segmentaria Wingless de Drosepvla(w fig. 4-1) ¢, igual que la mayoria de las moléeulas7A Primerosexatios del desacrofo embrionaroy retin mateo FGF-I Estimulacién de la protforacion de 9 ‘queratincccos Inducc hepitiea inal 5 FGF-1 Esimulacion dela proMerseion de 9 quersincceos Induecbn del erecimianto pilose 9 Cresta ectodérmica apical en el crecknlemo 10 ‘de les miembros Escala proiferacin del mesénquima de 14 oe mexdares Induccin hepisica wemprana 5 Induccin de os vbulos reales 16 FGE3Formacén del odo inten 3 FGF Manterimionto dels setvidad mieSten en el 3 trotonato CCrostaactodérnicaapel ena ereciiento 10 “eos miembroe Extozo del esmako en fos dere en esirrllo 14 Estmula fa proiferacion dl mesénquima de 14 loz macaree FGFS Esme a formacién de la paced > ectodéemes, FGF Orgarizdor bunico, patrén dd mesenctfilo 6 ‘Cresta ectodérmica apc en el crecimento 10 ‘de los miembros Desde i cresta neural anterior, regula el " desarrollo de las vesicles opckasy del tlercéhle lduccin temprana de los clerees “4 stimula la proferacén del mesenquima deh 14 ‘reste neural en fz reg fronterasa Escimula a protferacion del mesenquira de 14 os maxiares| Induccin de tas papi fltormes de b lengua 14 Indaccién hepitiea vemprana is Crecimionto del rubéreulo genital ie FGI Induccién de lot miembros to Morfogénesis de ranifeacin en ol puimién en 15 denrello Induccién de la prosiaca ts CCrecimiento del ubérculo gerital 6 que actien como sefal, desempenan una gran variedad de funciones en el desarrollo de numerosas estructuras del em: bridn, En este texto se mencionan otras muchas moléculas setalizadoras individuales pertenecientes a diversas familias. Uno de los avances recientes mis relevantes en embrio: logia molecular ha sido comprobaren qué medida unas mo: léculas sefalizadoras accian inhibiendo la accién de otras, Por ejemplo, las moléeulas cordina, noggin gremlin inh ben la actividad de la proteina morfogenica Gsea (BMP) ‘que, a 3u vez, interviene a menudo come inhibidora Enisten también datos obtenidos en varios sistemas en desarrollo de que diversas moléculas de sefal (pe), some Fedacbog y ciertos miembros de la familia FGF) son repulado: res positivos del crecimiento, mientras que otras (p.¢).,al- ‘gunos miembros de Is familia BMP) actian como regulado res negatives del mismo. El desarrollo normal de algunos <érganos requiere el equilibrio entre las actividades de di cchos reguladores positives y negatives. Tales interaccion se describen mas adelante en el texto con referencia a siste= mas en desarrollo tan diversos como pueden ser los miem= bros, el pelo (o las plumas), fos dientes y la ramificacién de ccondctos en los pulmones, fos rinones y Ia prostata Moléculas receptoras Para que las moléculas sefalizadoras intercelulares ejerean su efecto sobre las céhilas diana, normalmente deben in- teraccionar con receptores situados en estas células, La ma- yor parte de los receprores se localizan en la superficie celular, aunque algunos de ellos (sobre todo los de las mo- Ikculas liposolubles como esteroides, retinoides y Ia hor- ‘mona tiroidea) son intracelulares, Los receptores de membrana son normalmente protet has transmembrana con regiones extracelular, transmem brana y citoplismica (v. fig. 4-2), La regién extracelular contiene «ana zona de unién para el ligando, que sucle ser tuna hormona, una citacina o un factor de crecimiento, (Cuando el ligando se une a un receptor, da lugar a un cam bio de conformacién en la regidn citoplasmica de la mole ccula receptora. Los receptores de membrana son de dos i os principales: 1) los que presentan actividad intrinsees de Proteincinasa y 2) los que utilizan un sistema de segundo -mensajero para activar las proteincinasascitoplismicas. Un ejemplo del primer tipo es la familia de receptores de los FCE en la que Ia regi6n citoplismica posce actividad tiro- sincinasa. Los receptores de los factores de erccimicnto de la superfamilia TGE-B también son de este tipo, pero en clos le regi6n citoplésmica contiene actividad serin/trea- fincinasa, En los receptores de membrana del segundo tipo, [a actividad proteincinasa esta separada de Ia molécula re Ceptora en si misma, Este tipo de receptor también es act vado por su uni6n a un ligando (p. ¢), un neurotransmisor, uuna hormona peptidica, un factor de crecimiento), aunque es necesaria una serie de pasos intermedios para activar las Proteincinasas citoplésmicas. En el cuadro 4-3 se presenta ‘con mayor detalle un receptor de superficie, Notch, como jemplo especitico de recepior que desempena diversas fun lones importantes en el desarrollo embrionario,La moléeula sealizadora sonie hedgehog (Shh) aparceis ‘enc! escenario embrioligico de los verebrados en 1994, y desde entonces ha resultado ser una de las molecules fandamensoes en el desarrollo (abla 4-3) Est emparen- tada con la molécula de polandad segmentana bljog En Drosopal, Shh es membro de una famulis cada vez m3- yor de moléculas con denominaciones tan eaprichosas como dese elaebg, adn bday y py wire ico, El sésmino idgeog (eiz0) se veut debido a que ls lavas mutantes de Drosophila presentan grupos de protrsiones sespinosas en sus vient. FIGURA 4-12 La va.ce semteacon do ac ne ‘eg (0) (1) B péetie seklaaor os Yepared dl ip ee sretza mrt que eres se fucosacon (2) 8 peptdo raurte epenenta ae Fagnersacen bap sive dels pose Ctr, ecole se ne en parte Reieraral qe forte cine roe (2) Laparte Nir esse feta y unde ni ape cele (0 ‘ua str unice es beats cela supe cour 2 vores eu eatin dan preaice de aapred (9). (5) ‘Sth iterate ees ntdor oe Poe see ‘rosteed (6) a nec paces orca lshscors co Patna nena emt Una el ) oer ctor oe warserocn Cea prince un co igo census undue amertibubs () Gls ne Sze enw nace js une AD.) eller en ‘resin de dveson pres ‘Secreciiny neupericie Bases moleclres de desarolloembrioraro. | 75 Sonic baddbog es una proscina con una regidén N-termi- ral muy conservada y otra regién C-terminal mis varia~ ble. Tras la sinteni y liberacién del propéptido desde el retfculo endopiésmico mugoso, el péptido senalizador es fragmentado y tiene lugar Ia glucostacion del peptide restante (fig. 4-12). Todavio en el interior de la eélula, el péptido Shh sulre una autofragmentacidn por la actividad catalitica de su poreién C-terminal, Durante esta frag: rmentacidn, el segmento N-terminal se une de manera co- valente al colestero. Después, el péptido N-terminal de 19 kDa es secretado por la céula, aunque permanece uni- Contnéa76 | Friveres exudes ce! cesaeallo emaronano yrlacion matero-eta! Neéduio primiivo Newocorda Pac del suelo (sistema nervicso) aremos incestinales “Zon de aceviad de polarizicén (miembros) Esboz0s del pelo las puras Puntas ectodérmias de las prominenciss faiales Ectodermo apical del segundo arco fringoo Punts de las yernas epitaisles en los esboree pulmonares Patron arqutectonico dela retina Crecimiento del tubérulo genital El desarrollo normal de muchos tejidos comienza con una poblacién de céhilas con caracteristicas equivalentes en el proceso de desarrollo, En alin momento, una de estas cé Tulas empieza e diferenciarse en un tipo de edlula macura

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  Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future

  Ashlee Vance

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (474)
• Her Body and Other Parties: Stories

  

  From Everand

  Her Body and Other Parties: Stories

  Carmen Maria Machado

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (822)
• The Outsider: A Novel

  

  From Everand

  The Outsider: A Novel

  Stephen King

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1866)
• The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  

  From Everand

  The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  Siddhartha Mukherjee

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (271)
• The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  

  From Everand

  The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  Viet Thanh Nguyen

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (122)
• Angela's Ashes: A Memoir

  

  From Everand

  Angela's Ashes: A Memoir

  Frank McCourt

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (441)
• Brooklyn: A Novel

  

  From Everand

  Brooklyn: A Novel

  Colm Tóibín

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (1947)
• The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  

  From Everand

  The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  Meik Wiking

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (401)
• A Man Called Ove: A Novel

  

  From Everand

  A Man Called Ove: A Novel

  Fredrik Backman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (4770)
• Steve Jobs

  

  From Everand

  Steve Jobs

  Walter Isaacson

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (807)
• The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  

  From Everand

  The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  Thomas L. Friedman

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2259)
• The Art of Racing in the Rain: A Novel

  

  From Everand

  The Art of Racing in the Rain: A Novel

  Garth Stein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (4203)
• Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  

  From Everand

  Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  Gilbert King

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (266)
• The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  

  From Everand

  The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  Sarah M. Broom

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (98)
• A Tree Grows in Brooklyn

  

  From Everand

  A Tree Grows in Brooklyn

  Betty Smith

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (1929)
• A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  

  From Everand

  A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  Dave Eggers

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (231)
• Yes Please

  

  From Everand

  Yes Please

  Amy Poehler

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1898)
• Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  

  From Everand

  Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  Doris Kearns Goodwin

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (234)
• The Woman in Cabin 10

  

  From Everand

  The Woman in Cabin 10

  Ruth Ware

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2522)
• Fear: Trump in the White House

  

  From Everand

  Fear: Trump in the White House

  Bob Woodward

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (738)
• Wolf Hall: A Novel

  

  From Everand

  Wolf Hall: A Novel

  Hilary Mantel

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (3811)
• John Adams

  

  From Everand

  John Adams

  David McCullough

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (2409)
• On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  

  From Everand

  On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  Naomi Klein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (74)
• The Light Between Oceans: A Novel

  

  From Everand

  The Light Between Oceans: A Novel

  M.L. Stedman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (789)
• Manhattan Beach: A Novel

  

  From Everand

  Manhattan Beach: A Novel

  Jennifer Egan

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (792)
• The Constant Gardener: A Novel

  

  From Everand

  The Constant Gardener: A Novel

  John le Carré

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (104)
• The Unwinding: An Inner History of the New America

  

  From Everand

  The Unwinding: An Inner History of the New America

  George Packer

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (45)
• Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  

  From Everand

  Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  Jay Sekulow

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (137)
• Little Women

  

  From Everand

  Little Women

  Louisa May Alcott

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (104)