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    Capitulo Antibidticos B-lactamicos A. Mediavilla y J.M. Garcia-Lobo fewer orn GueR Om see iuuiee lice 1a denominacién de Blactimicos agrupa un niimero de antibisticos ‘ayo origen seremonta a 1928, cuando Pleming descubrié la inhibi- ‘dn del crecimiento de Staphycococcs aureus alrededor de un hongo Contaminante, et Pniifium, del que se obtuvo posteriormente la penicilina. Las cefalosporinas se iniciaron en 1948, cuando Botat ‘obuuvo, del hongo Cephalesporium acremonium, material activo frente aS. aureus, Actualmente, los B-lactémicos contingan siendo el grupo més numeroso e importante en el tratamiento de las en- fermedades infecciosas. Esta importancia se debe a: a) su potente acciGn antibacteriana, decarscter bactercids b) el amplio expectro aleanzado por muchos derivados;c) la exstencia de preparadas que resisten la inactivacin enzimtica porlas bacterias,yde inhibidores enzimdticos con osin actividad antibacteriana propia: d)favorables caracteristicas farmacocinéticas: absorcin oral, buena difusién tisulary aumento en lat, de eliminacién de algunos derivados, ye) escasos efectos adversos. Il, Descripcién de fos ant escuiee 1. Clasificacién y caracteristicas quimicas Su nombre se debe a la existencia de un anillo f-lactémico en la rmolécla de todos los derivados (Figs 6-1 y 61-2), La estructura bsica de las penicilinas cantiene este anillo B-lactimico asociado 210W0 tazolidinico de cinco componentes, lo que origina el dcido G-aminopeniclénico, fundamental para su actividad: al ve asocia tuna cadena lateral, extraordinarlamente variable, de la que depen- den las diferencias en actividad y farmacocinetica de las diversas nas. En ls cefalosporina, el anilloB-lactimicoestéasociado a otro dihidrotiazidinico de seis componentes, formando asf el dcido Z-aminocefalosporinic,biolégiamente activo; diferencia de las penicitnas, son dos las cadenas laterals quese unen a este nileo fundamentaly modifican la actividad antibacerianao caracteristcas farmacocinéticas(v. més adelante) 1.1. Penicilinas De as peniclinas producidas de modo natural, la bencilpenieilina 6 penicilina G es la nica que se usa clinicamente (w fg. 61:1). La asoclacién de procaina y benzatina prolonga su t,,, aunque solo se pueden administrar por via intramuscular, (© 2074 eve spat, SL. Resenados todos los derechos 61 Las fenacialguilpenicitinas (tabla 61-1; v fg, 61-1) peniellina V, feneticilina y propicilina mejoraron la absorcién oral, aumentando laresistencia ala hidrdlisis cia en el estomago. La meticilinayla nafilina tesiste la inactivacién enzimética por las B-lactamasas de S. aureus y lo mismo ocurte con ls isoxazolipeniiinas:oxacilina, cloxacilina, ete ‘Con las aminopenciinas, ampicilina, amoxicilina, etc, se logis ampliar el espectro hacta algunas bacterias grammnegativas (p. ej, Escherichia coliy Haemophilus influenzae). as modificaciones en la molécula que riginaron las carboxi= penicilinas, como la carbenicilina, y de las ureiopeniclinas, como Ja azlocilina, consiguieron ampliar més el espectro, incluyendo la actividad sobre Pseudomonas aeruginosa, Las amidinopenciins amidi- nocilina o meclinam son derivados del fcido 6-aminopenicilénico con afinidad exclusiva por la PBP.2 de enterobacteras (v.aparta- 4 It) su derivado pivmecilinam puede administrarse por via oral La presencia de un grupo metoxi en el anillo f-lactamico de la ticarcilina dio lugar ala temocilina, compuesto muy resistente a la inactivacién enzimatica por B-lactamasas de muchas bacterias sgramnegativas, especialmente enterobacterias. 1.2. Cefalosporinas De Cephalesporium se obtuvieron las cefalosporinas C, Ny P, delas cuales la C es la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtuvo el dcido 7-aminocefalosporinico (7-ACA), que, con dife- rentes cadena laterales dio Iigar a varias generaciones de cefalos- porinas(v.tbla 6-1 y ig, 61-2). Las wariaciones en C7 del 7-ACA ‘modifica su actividad antibacteriana, la sustituci6n en posicién 3 del anillo dihidrotiazinico origina modificaciones farmacociné- ticas,y la presencia del grupo metitiotetrazol en posicidn 3 det anillo dibidrotiazolidinico estérelacionada con alteraciones de la coagulacion ¢ imtolerancia al alcohol. Las moléculas con un grupo metoxi en posicién 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las ‘efemicinas, eneralmente no reconocide como independiente. Las ‘mis recientes, ceftarolina y ceftobiprol, son activas sobre S.aureus ‘metclinresistentes (Met-R), por lo que algunos las consideran de 5.* generac, 1.3. Otros p-lactémicos Son los monobactimicos y carbapenemes (i, 61-3). Los primeros se caracterizan por la presencia de un anillo Plactimico monoct Glico al cual se unen diferentes radicales que confieren al aztreonam tuna elevada resistencia ala inactivaion por B-lacamasas de bacte- as gramnegativas. En los carbapenemes (imipenem, meropenem, doripenem, etc), el azufe endociclico es sustituide por un grupo ‘metileno, quedando el tomo de azufre en posicion adyacente al anillo bicilico (tabla 61-1), Seccién | XI ENFERMEDADES INFECCIOSAS Figura 61-1 Estructura general dela penciinas con el nile del ido ‘Seaminopeniclanico, 1.4, Inbibidores de p-lactamasas Conservan en su estructura el anillo B-lactimico (fit. 61-3). [En el deido clavulénico, el anillo tiazolidinico de las penicili- nas es sustituido por un anillo oxazolidinico; el sulbactam ¢s la 6-desaminopenicilinasulfona y el tazobactam es la sulfona det Acido penicilénico. Estos compuestos, a inhibir competitiva- ‘mente las B-lactamasas, devuelven la sensibilidad a penicilinas y cefalosporinas. 2. Mecanismo de accién a acci6n de los B-lactémicos se desarolla mediante la inhibieién de las etapas finales de la sintesis del peptidoghucano o muretna, polimero esencial en la pared de todas ls bacteras que as protege de au lise en el medio de mayor presién osmética en el que se encuentran (as amidias carecen de peptidoglucano y son, por lo tanto, naturalmenteresistentes a los f-lactémicos). Para comprender el modo de accién de este grupo de antibi6ticos, «x preciso recordar los aspectos bisicos de la biologi y la sintesis de la mureina, que se encuentran esquematicamente representados enllas figuras 61-4 y 61-5. a actividad de los B-lactimicos se debe, principalmente, ala inhibicién que producen en la reaccién de transpeptidacién en la fase de la biosimtesis de la mureina (lig. 61-6 fig, 61-5). La estructura de estos antibiéticos, en su anillo Plactémico, es similar aladel dipéptido p-ala-o-ala, que esl sustrato natural reconocido por las transpeptidasas en la reaccin de entrecruzamiento de la ‘mureina, Al contrario de lo que ocurre con el sustrato natura los @-lactimicos se unen ala transpeptidasa formando un enlace covalente con una serina de au centro activo, lo que produce la inactivacin iereversible de la enzima, La actividad transpeptidasa reside en algunas de ls protefnas fiiadoras de penicilina (PRP), que som diferentes en la distintas especies bacterianas yselocalizan en Ja cara externa de la membrana citoplasmética. Los @-lactamicos, para seractivos,deben acceder a la membrana donde se encuentran Jas enzimas.a las que han de inhibit. Porlo tanto, en la accion de los Belactémicos hay que considerar, al menos, tes etapas-a) acceso de Jos -lactimicos als sitios de accin;b) imteracciGn del -lactémico con sitios especticos de fiacién: interaccign ffemaco-receptor, ¥ ¢) consecuencias de esta interaccén sobre la bacteria 1a dificultad para aleanzar los sitios de accién puede explicar, al ‘menos en parte la ineficaca de los B-lactimicos sobre muchas es- pecies bacterianas; por eemplo, clamidiasy rcketsas de localizacion intracelular,o bacterias acidorvesistentes com una pared muy ricxen lipidos impermeables a los f-lactimicos. ‘Aparte de estas bacteras, con resistencia natural alos @-lactémicos, en as bacterias potencialmente sensiblesexisten diferencias notables «que condicionan la legada de los -lactimicos a los sitios de accén. En organismos grampositivos, las membranas externas son fi- cilmente accesibles a moléculas polares, excepto en micobacterias donde la abundancia en fpidos y ceras constituye una barrera hidrofobica a compuestos polares, Lo mismo ocurre en bacterias sramnegativas, por la existencia de una membrana extema. En esta ‘membrana externay en las de las micobacterias, se encuentran unas protefnas denominadas porinas integradas en la membrana, que contienen un poto de cardcter hidroflico que permite el paso de compuestos polares por difusién. La mayorfa de los P-lactimicos atraviesan la membrana externa a través de las porinas. En E,coliy en cas todas las enterobacteria, exsten dos porinas principalmente: (OmpF y OmpC, aunque en condiciones de crecimiento dentro det organismo humano se sintetiza cas exclusivamente OmpC. Ta difusion através de las porinas es un proceso paso y, porlo tanto, Ja concentracisn de antibi6tico en el espacio extracelular y en el pacio periplasmético tenderé a igualarse. Sin embargo, en el espacio periplasmético existen enrimas capaces de inactivat los Plactémicos (emis adelante), por lo que la concentracién de antibidtico en el «espacio periplasmético depender de a difusion através dela mem- mera geneescio cy a Antibisticos B-lactimicos Capitulo 61 Figura 61-2 Estructura general de as cefalosporinas con el ndceo del cio 7-aminacealosporénic.*Poseen ademés un raical-OCH, en pasicin 7 bbrana extema y de a susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (S-lactamasas); un ftactémico puede ser activo sobre una bacteria ‘poco permeable, si es resistente ala hidréliss enzimtica El lipopolisacdrido (LPS) también constituye una bartera de per ‘meabilidad, ya que al poseer un cardcteriénico, puede bloquearla ‘va de entrada hidrofobica através de las bicapas lipiicas evitando asila entrada de los compuestos menos polaes, Las bacteria gram- negativas presentan resistencia natural penicilinas muy grandes ‘o-muy cargadas, o que, por otras razones, no pueden atravesar la barrera impuesta por el LPS y la membrana externa a actividad de B-lactémicos requiere que las bacterias estén 18mg. ‘abla 61-5 Actividad del aztreonam sobre una seleccion _deben administarse por va parenteral (tbl 61-8), Aunque todala no ‘autoizados en Espana exsten nuevos dervados del grupo de os carbape= hemes que se pueden adminstar por via ora: biapener, més estable ala hides pola cipepiese renal feropenem, un proférmiaco (darolato de faropenem),y tos, como sulapenem, todevia en fase de invesigecén. 5.2. Distribucién Existen diferencias notables en el porcentaje de unién alas protet- nas plasméticas, lo que repercute de manera definitiva en el paso de los farmacosa través delas membranas celularesy por lo tanto, ‘en los procesos de difusin y eliminacion, Sie tiene en cuenta que los B-lactamicos son sustancias hidrofilicas el bajo grado de union alas proteinas favorece, de manera significatva, la difusintisular. a distribucion es buena, alcanzndose concentraciones ade- ‘cuadas en el liquido pleural, pericardio,liquido sinovial etc La ‘concentracin en el LCR, sin embargo, es escasa, excepto cuando existe inflamacin meningea; esto hace posible su utlizacién en el tratamiento de las meningitis. Entre as cefalosporinas alcanzan ‘concentraciones suficientes en el LCR la cefuroxima, cefotaxima, ceftiaxona, coftizoxima, cefmenoxima y ceftazidima. Su utilidad en el tratamiento de las meningitis figura en el apartado VII, 6, ‘Todos los P-lactimicos atraviesan Ia barrera placentarla,alcan- zando concentraciones variables en la cireulacién fetal; a pesar ‘deello, porsu excasatoxicidad (v. aparado Vil) son antibiéticos de eleccidn durante el embarazo. 5.3. Metabolismo y excrecién En su mayorfa son eliminados por la orina sin metabolizar. La ‘excreciGn renal de las penicilinas se produce por filtracion y se- cecin tubular activa, mientras queen el caso de ls cefalosporinas Ja secrecin tubular ex ms variable para los distintos dervados. Eston algunas exceciones a considera: ) algunos Bactémicos (eflo- tina, cefapring ycefotaima) sufen procesos de desacetlacén, oignendo metabolites con diferentes grados ce acivdad antbacteina y diferencias ‘Tabla 61-6 Actividad de carbapenemes sobre una seleccién de cepas bacterianas* imipenem ‘Meropenem _Ertapenem Doripenem ‘Staphylococcus aureus (sensible a metclina) s s s Staphyfococcus aureus (resstente a meticina) R a R R Streptococcus A, 8, GG s s s s Streptococcus pneumonise 5 5 s s Enterococcus faecalis s s R = Hoemophils influenzae 5 z x s ‘Neisseria gonorroese s s s s Moravella catarrhalis, s s # s ‘ebsielpreumonioe s 8 s s Acinetobacter 5 5 R s Enterobacter cloacae 5 5 5 5 Escherichia col 5 5 5 s Geobacter treundit s 5 s s Serratia marcescens 5 5 5 s Proteus mirabils s 5 s s Amtibigtcos B-lactémicos Capitulo 64 ‘abla 61-6 Actividad de carbapenemes sobre una seleccién de cepas bacterlanas-(cont.) imipenem Proteus wilgars ‘Meropenem 5 Ertapenem Salmonella Peptostreptococcus Clestrcium perringens Bacteroides fragilis crests: senile, “Expresnda en trmines generals lors dates cae) ‘efecto sinc asncondo aminoghictses. ‘Meso actividad que iripener. | i “Mayer acidad uo mipanam (ensibles incyosgunas cops restntes ese) veee woes aan s s s ‘ermacocnéticas. Por ejemplo ta desaceticefotasima tiene una semivida Igeramente mas large que la cefotaxima (1,6 f);6) la elminacin renal Se celloising, ceftssiene yceftionone se proce exclsiernente por fitecién gens, c) numerosos Biactémicos aueden alcarzar con- ‘entraiones superiors alas plasmaticas en bls (mezlociina, nafina, Poerecins, cefazoina, celamandoly ceostina); la elminacén bir es muy impotante para a cefriaxona (403) ye ceften (128); en el caso dela ‘cefoperazona, solo el 25% se elimina pore itn ye resto (75%) lo hace fen forma activa pola bis, a mayor concentacgn en fora ava en la bis ene consciences de interes cinco: 0) pueden ser ies en el votomiento de nfeccones {cities ens van ilore sug senate cbc, cron ease dei celoperxara shan demos cntdades scents) pueden dor ing efecos avers mparares: cana por mode fora esina roma arodones debe conga pr poprevambiaemi hb I sels del wana K por reduc ara baceanaintesinl 6) ls BHactémicos cuyo porcentaye de eliminacién biliar es mayor (cefoperazona Yehiaxons) 9 reqeran modcan dla dos ens routenco rena. a ET SS Penicilina G Pp 0 30 5 26 | es : : = a sea = = a | coudina OP % » 6 | ee a a — 7 = | a7 — ; at : | ‘Mezlocilina e 50 60 45-60 14 | cer De 80 80-50 50-10 /<10 (anuriay hemodialisis (HD) durante DP SS = a, ae i Ticarcilina 39 46h 46h 23.9/6-8h 2gizh 39 3g/2h | seztociine ag 46h 46h Oh B12h 2g —— 2 | Piperactins 349 46h 46h e12h wh 2g@h+t9 ‘Aztreonam 129 612h e12h 12-.24h 24-366 15 mg/kg 30 mg/kg/24 h carumonam 05-29 gn 82h 24h 0,251 g24n | ae oT Rieke — is — ge Cefradina 0,25-19 6h 6h 05 96h 0,25 9/12 h - 05 96h re Cefoxitina 139 46h 1-28h A2gN2h 05-1 9/1224 129 —— See ee Cefaclor: 025-059 Bh Bh Bh (50-100% Bh 25-33% 0,25-0,59 dosis) dosis) Cefonicid 0529 24b owe 0,25-1 g/24-48h —0,25-1 g/3-S dias No necesita a eS | a a oe Seccién XJ ENFERMEDADES INFECCIOSAS nee oss a se te ee Lo Ceftizoxima 14g B12h S2-{ot 025-1 9/12 0,25-1 9/24-48h 14g 3.948h san ee aE eee ey uy ways agony tee Ni Cefpodoxima = 0,2-0,49 i2zh 12h 24h 2h ome ow 7.3. Infecciones respiratorias £2) Neuman camunitria. gemen mis eeuete eS preumonioe, pero tam deben considerase Minuet, Moraxella catarhal, So. ‘eu Mycoplesma preumonicey Legionella porlo que enetetaiento 48 deben consider amaxtiins (s66ada ono cen sod Gown) as ‘allospoinas de peso segunde gneracen cefeaia, elarandalo ‘efurcma, que son acs feme aH nfuerazeyK preumanio, ben ‘emplearanbiscns de obos propos raps, como os macros Yas fuoroquinlons, que, dems cubren Legonel y Mycoplasma -Preumoniog,gemenesinsenses aos acémeas.Alguns aes ‘ecariendas aitomicnso detonscina como rea eect. 1). Neumortohesptoloa. Con frecuencia, hay que cossdrr la posbildad ddeP cenghosa especdente en pastes de Uy necesian vere tac mcd, adem, es importante cbt Acinetobacter Caurneni, que puede ser muliesstere. vatarieno debe eegise trend en ‘vera ls facores concomtantes en genet se uso cabaperemes (Gees asoccos aun mari) o uorogurolonas(evolacno, at flxacino omesioracie), peo pueden ser necesaros os antbibtes ubzadosranertemente pr vi ators (origins clei). 19) Neurons pr ospiracion. Es fecuente la extenca de anaerobes, ‘en eyo cso est incicado be pericina G: pueden considera como ‘erat ls peniinasant-Pseudomonas con o sin inbiores de facamases ©) Sronquits En as rons agus polo gant es scene ata mento stom, pore selene de ell ea, sae todo en Jos ines sin embargo en as exacerbaconesagudas de una bronquts ‘rica puede esta stiicada a adinsracn de aman (500 m ‘ada 8h dante 710 des) o como alent el otimorza. ise sospeca infecibn por Mt preumenae debe tatase con macs, teracias 6 algunas fuoroquiroloras(evelaacro, masfoxane). 7.4. Infecciones seas y articulares la bacteria responsable mas frecvente es 5. cureus, por lo que la preners elecién tecae sobre las pericilinasresstentes a les Bactamases: ls 0- sezoliperieinas Las etsloeporinas de primera genera yen caso de resistencia, la vancomicina, consfityyen aternativas vias. Sila infeccién ‘se debe a enterobacteria 0 Pseudomonas, son dies Is cefalospovinas de tercera genercin, especialmente ls ceca, Como alternative se pueden utizarfloroquinolonas y cabapenemes. 7.5. Infecciones cuténeas y de tejidos blandos Hebituelmente son producids por 5. pyogenes por S. aureus, par lo que

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