(19)中华人民共和国国家知识产权局 http://epub.sipo.gov.

cn/patent/CN1

(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 106946780 A
(43)申请公布日2017. 07. 14
(21) 申请号 201710071299.3

(22) 申请日 2017.02.09

(71) 申请人上海现代哈森(商丘)药业有限公司
地址476000河南省商丘市梁园区永安街
12号

(72) 发明人王英利刁文瑞陈洪江正祥
周孝康

(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通
合伙）41104
代理人时立新杨海霞
(51)lnt.CI.
C07D 225/22(2006.01)

权利要求书1页说明书5页

(54)发明名称
一种奥卡西平的合成方法
(57)摘要
本发明涉及一种奥卡西平的合成方法，其以
亚氨基二苄为原料，依次通过甲酰氯化、双卤代
脱卤化氢、氨化和水解制得奥卡西平；甲酰氯化
的产物为亚氨基二苄甲酰氯，其中，所述双卤代
脱卤化氢具体为:将亚氨基二苄甲酰氯与卤化试
剂在有机溶剂和引发剂存在条件下于80°C—回
流温度反应3 — 6小时得双取代卤化产物，然后在
回流温度下反应8—16小时脱卤化氢生成10-卤-
5&二苯并氮杂卓-5-甲酰氯。该方法具有起始原
料价廉易得，工艺步骤短，收率高，成本低等优
CN 106946780 A 权利要求书 1/1页

1. 一种奥卡西平的合成方法，其特征在于，以亚氨基二苄为原料，依次通过甲酰氯化、
双卤代脱卤化氢、氨化和水解制得奥卡西平；甲酰氯化的产物为亚氨基二苄甲酰氯，其中，
所述双卤代脱卤化氢具体为:将亚氨基二苄甲酰氯与卤化试剂在有机溶剂和引发剂存在条
件下于80°C —回流温度反应3 — 6小时得双取代卤化产物，然后在回流温度下反应8 —16小
时脱齒化氛生成1〇_齒_5//_二苯并氣杂卓_5_甲醜氣。
2. 如权利要求1所述奥卡西平的合成方法，其特征在于，所用的卤化试剂为氯气、液溴、
N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二氯海因或二溴海因，卤化试剂用量为理论用量的
1.05 —1.3倍;所用的引发剂为偶氮异丁腈或过氧化苯甲酰，引发剂用量为亚氨基二苄重量
的 1 — 3%。
3. 如权利要求1所述奥卡西平的合成方法，其特征在于，所用的有机溶剂为氯苯，用量
为亚氨基二节重量的3 — 8倍。
4. 如权利要求1所述奥卡西平的合成方法，其特征在于，所述的甲酰氯化具体为:将原
料亚氨基二苄与三光气或光气在溶剂氯苯存在条件下于l〇〇°C —回流温度反应3—6小时获
得亚氨基二苄甲酰氯;其中，亚氨基二苄与三光气摩尔比为1:0.35 — 0.5,亚氨基二苄与光
气摩尔比为1: 1.1一1.5,溶剂氯苯用量为亚氨基二节重量的3—8倍。
5. 如权利要求1所述奥卡西平的合成方法，其特征在于，所述的氨化具体为:将10-卤-
5丑_二苯并氮杂卓-5-甲酰氯与氨化试剂在溶剂甲醇、乙醇或氯苯存在条件下于40 — 80°C氨
化反应6 —10小时得1〇-|έί-5Η-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨;所用的氨化试剂为液氨或氨水，氨
化试剂用量为理论用量的4 一 8倍。
6. 如权利要求5所述奥卡西平的合成方法，其特征在于，所述的水解具体为:将氨化产
物10-卤-5丑_二苯并氮杂卓-5-甲酰氨在酸中于10 — 50 °C水解反应40 — 60小时，经后处理得
奥卡西平。

2
CN 106946780 A 说明书 1/5页

一种奥卡西平的合成方法

技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种奥卡西平(OCBZ)的合成方法，尤其
是以亚氨基二苄为原料，通过甲酰氯化、双取代卤化脱卤化氢、氨化、水解等反应合成奥卡
西平的新方法。

背景技术
[0002]奥卡西平（Oxcarbazepine，0CBZ)化学名为10,11-二氛-10-氧代-5H-二苯并[b,
f]氮杂卓-5-甲酰氨，结构式如下所示，是一种较新的抗癫痫药物，对癫痫疗效优于卡马西
平，与其它抗癫痫药物合用不发生交叉不良反应。过去几年，国际上已有一些国家采用奥卡
西平替代卡马西平用于治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精神障碍，取得了良
好效果。

CQNH2

[0003] 关于奥卡西平的合成方法，文献报到较多。归纳起来，主要有：路线1卡马西平法
(JP56073066)，以卡马西平为原料，经加成双卤代、消去水解得奥卡西平，该法起始原料价
格高，工艺路线长(加上合成卡马西平，若从亚氨基二苄算起，还有酰氯化、溴化、脱溴化氢、
氨解，共7步），导致成本高;路线2亚氨基芪甲酰氯法(CN100999497A)，以亚氨基芪甲酰氯为
原料，以双卤取代、氨化、水解得奥卡西平，该法同样存在起始原料价格高、工艺路线长(若
从亚氨基二苄算起，还有酰氯化、溴化、脱溴化氢共6步，生产成本高;路线3(CN101314590A)
以5-氰基-10-硝基5//-二苯并氮杂为原料，以还原、水解得奥卡西平，该路线起始原料不易
得。三种路线的反应式分别如下所示：

路线1:以卡马西平为起始原料合成奥卡西平;

}9Ι%β^
—___ —LI·Ilo

路线2:以亚氨基芪甲酰氯为起始原料合成奥卡西平;

3
CN 106946780 A 说明书 2/5页

a瘅

CN CQNH3

路线3:以5-氰基-10-硝基5//-二苯并氮杂卓为原料合成奥卡西平。

发明内容
[0004] 本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新的奥卡西平合成方法，该方法以
亚氨基二苄为原料，经甲酰氯化、双卤代脱卤化氢、氨化和水解四步反应制得奥卡西平，具
有反应路线短，起始原料廉价易得，操作简便等优点。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥卡西平的合成方法，其以亚氨基二苄为原料，依次通过甲酰氯化、双卤代脱卤化
氢、氨化和水解制得奥卡西平；甲酰氯化的产物为亚氨基二苄甲酰氯，其中，所述双卤代脱
卤化氢具体为:将亚氨基二苄甲酰氯与卤化试剂在有机溶剂和引发剂存在条件下于80 °C —
回流温度(优选温度为90 — IO(TC)反应3 — 6小时得双取代卤化产物，然后在回流温度（约
120 — 125°C)条件下反应8 —16小时脱卤化氢生成10-卤-5丑-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯。
[0006] 所用的卤化试剂为氯气、液溴、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二氯海因
或二溴海因等;优选为二溴海因，卤化试剂用量为理论用量的1.05 —1.3倍，用量过少反应
不完全，用量过多造成浪费，最优用量为理论用量的1.15倍。所用的引发剂为偶氮异丁腈或
过氧化苯甲酰等，引发剂用量为亚氨基二苄重量的1 一 3%，优选为2%。所用的有机溶剂为氯
苯，用量为亚氨基二苄重量的3—8倍，优选为亚氨基二苄重量的5倍。
[0007] 所述甲酰氯化具体为:将原料亚氨基二苄与三光气或光气(优选三光气)在溶剂氯
苯存在条件下于100 °C—回流温度(优选温度为110 — 115°C)反应3—6小时获得亚氨基二苄
甲酰氯;其中，亚氨基二苄与三光气摩尔比为1:0.35 — 0.5,最优比为1:0.4;亚氨基二苄与
光气摩尔比为1: 1.1 一1.5,最优比为1:1.2。溶剂氯苯用量为亚氨基二苄重量的3 — 8倍，最
优用量为亚氨基二苄重量的5倍。
[0008] 所述氨化具体为:将10-卤-5//-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯与氨化试剂在溶剂甲醇、
乙醇或氯苯存在条件下于40 — 80°C (优选温度50 — 60°C)氨化反应6 —10小时得10-卤-5H-
二苯并氮杂卓-5-甲酰氨。所用的氨化试剂为液氨或氨水，氨化试剂用量为理论用量的4 一 8
倍，最优用量为6倍。氨化所用溶剂为甲醇、乙醇或氯苯，优选乙醇，溶剂用量为亚氨基二苄
重量的4 一 8倍，优选为5倍。
[0009] 所述水解具体为:将氨化产物10-卤-5//-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨在酸中于10 — 50
°C (优选温度30 — 35°C)水解反应40 — 60小时，经后处理得奥卡西平。所用的酸可以是质量
浓度90 — 96%的硫酸、或浓盐酸，优选质量浓度90 — 96%的硫酸。硫酸用量为10-卤-5//-二苯
并氮杂卓-5-甲酰氨重量的6 —15倍，盐酸用量为10-卤-5丑-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨重量的
8 — 20 倍。
[0010] 本发明以亚氨基二苄为起始原料，合成奥卡西平OCBZ的反应式如下所示，其中，X=

4
CN 106946780 A 说明书 3/5页

Cl 或fc。

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[0011] 和现有技术相比，本发明合成方法的创新点和优点在于：1)以亚氨基二苄为起始
原料，经甲酰氯化、双卤代脱卤化氢、氨化和水解制得奥卡西平，创新性地选用双卤代脱卤
化氢步骤使得整个合成工艺大大缩短，具有起始原料价廉易得，工艺步骤短，收率高，成本
低等优点；2)可使卡马西平与奥卡西平从同一原料开始，前几步采用一锅煮方法，简化了操
作，降低了劳动强度，适合工业化生产。

具体实施方式
[0012]以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围
并不局限于此。
[0013] 实施例1
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1)甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g (0.256mol)、氯苯250g，升温到100 °C后缓缓通入光气
30. Ig (0.307mol)，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，通毕后再将温度升到110~115°C保温反
应4小时，得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，减压蒸除氯苯约200g，降温到室温，析出浅绿固
体，过滤，干燥得亚氨基二苄甲酰氯浅绿色固体约53g，收率80%。氯苯母液可套用，套用母液
后收率可达99〜100%。
[0014] 2)双卤代脱卤化氢制备10-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
向反应瓶中加入亚氨基二苄甲酰氯66g(0.256mol)、N-溴代丁二酰亚胺114g
(0.642mo 1)，偶氮异丁腈0.5g，氯苯250g，缓缓加到80°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保
温反应4小时后补加偶氣异丁臆0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完
成后蒸去氯苯后降至室温得10-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应。
[0015] 3)氨化制备10-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：
向步骤2)所得的10-漠_5丑_二苯并氣杂卓_5_甲醜氣粗品中加入乙醇250g，氛水114ml
(约1.536mol)，加热到40~50°C，搅拌3小时后升温到50~60°C，搅拌5小时，降温至室温，析出
黄色固体，过滤，水洗，干燥得10-溴-5丑-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨59g(0.187mol)，收率73%

5
CN 106946780 A 说明书 4/5页

(以亚氨基二苄计）。
[0016] 4)水解制备奥卡西平：
将10-溴-5丑-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨59g(0.187mol)加入反应瓶中，加入96%硫酸
550g，室温搅拌水解50小时后将反应液将反应液倾入由冰水4000ml和三氯甲烷IOOOml组成
的体系中，搅拌30分钟，分出有机层，水层用三氯甲烷提取2次，每次500ml，合并有机层，无
水硫酸钠干燥后减压蒸三氯甲烷至有固体析出，降温至〇°C，析出黄色固体，过滤，干燥，得
奥卡西平粗品37.8g(0.139mol)，收率80.2%。将奥卡西平粗品358投入反应瓶中，加入甲醇
250ml，活性碳lg，回流30分钟，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体，过滤，干燥得浅黄色固
体产品奥卡西平29g，收率83%，HPLC含量99%以上。IR (KBr压片）：3468 (s)，3340 (s)，1685
(vs), 1653 (vs), 1594 (m), 1586 (m) , 1489 (m) , 1444 (m), 1563 (s) , 1408 (s) , 771 (s)；
元素分析：C71.52% H4.83% N11.08%(理论值：C15H12N2O2 C71.42% H4.79% ΝΙΙ.ΙΟ%);1!!
匪R(400 MHz, CDCl3) δ: 3.86(d, 1Η), 4.47(d, 1Η), 5.04(s, 2Η), 7.34-7.42 (m，
4H) , 7.51 (t, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) ; 13C 匪 R (400 MHz，
CDCl3) δ： 48.5, 126.7, 128.3, 128.4, 128.6, 129.54, 129.56, 129.7, 133.7,
133.9, 142.1, 144.3, 155.6, 192.4；MS (m/z,EI): 253, 236, 210〇
[0017] 实施例2
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1) 甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：同实施例1;
2) 双卤代脱卤化氢制备10-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在反应瓶中加入亚氨基二苄甲酰氯62.2g (0.256mo 1)、氯苯250g，升温至80 °C，加入偶
氮异丁腈〇. 5g，缓缓滴加液溴94. Ig (1.178mol)，滴加速度以溴不逸出回流管为度，并将尾
气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完毕后保温2小时，补加偶氮异丁腈0.2g，升温回流，以后每4
小时补加〇. 2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温得10-溴-5//-二苯并氮杂卓-5-
甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3) 氨化制备IO-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例1;
4) 水解制备奥卡西平：同实施例1。
[0018] 实施例3
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1)甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g(0.256mol)、氯苯250g，三光气30.1g(0.103mol)，缓缓加
热至l〇〇°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，30分钟后再将温度升到110~115°C保温反应4小
时，降至室温得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，直接进行下步反应。
[0019] 2)双卤代脱卤化氢制备10-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1)所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入二溴海因84.1g(0.295mol)，过氧化苯
甲酰0.5g，缓缓加到80°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加过氧化苯
甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后得10-溴-
5丑_二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3) 氨化制备IO-溴-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例1;
4) 水解制备奥卡西平：同实施例1。

6
CN 106946780 A 说明书 5/5页

[0020] 实施例4
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1)甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g(0.256mol)、氯苯250g，三光气30.1g(0.103mol)，缓缓加
热至l〇〇°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，30分钟后再将温度升到110~115°C保温反应4小
时，降至室温得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，直接进行下步反应。
[0021] 2)双卤代脱卤化氢制备10-氯-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入二氯海因58.1g(0.295mol)，过氧化苯甲
酰〇.5g，缓缓加热到80°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加过氧化苯
甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温
得10-氯-5//-二苯并氣杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应。
[〇〇22] 3)氨化制备10-氯-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：
向步骤2)所得的10-氯-5H-二苯并氣杂卓_5_甲酰氯粗品中加入乙醇250g，缓缓通入氨
气26g (约1.536mol)，通毕加热到40~50°C，搅拌3小时后升温到50~60°C，搅拌5小时，降温至
室温，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得10-氯_5丑_二苯并氮杂卓-5-甲酰氨50g
(0.184mol)，收率72% (以亚氨基二苄计）。
[〇〇23] 4)水解制备奥卡西平：
将10-氯-5丑-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨50g (0.184mol)加入反应瓶中，加入浓盐酸700g，
室温搅拌水解50小时后将反应液将反应液倾入由冰水4000ml和三氯甲烷1000ml组成的体
系中，搅拌30分钟，分出有机层，水层用三氯甲烷提取2次，每次500ml，合并有机层，无水硫
酸钠干燥后减压蒸三氯甲烷至有固体析出，降温至〇°C，析出黄色固体，过滤，干燥，得奥卡
西平粗品36.3g(0.144mol)，收率78.2%。将奥卡西平粗品358投入反应瓶中，加入甲醇
250ml，活性碳lg，回流30分钟，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体，过滤，干燥得浅黄色固
体产品奥卡西平29g，收率83%，HPLC含量99%以上。
[0024] 实施例5
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1) 甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：同实施例4;
2) 双卤代脱卤化氢制备10-氯-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺78. Sg (0.59mol)，过
氧化苯甲酰0.5g，缓缓加热到80°C，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加
过氧化苯甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后
降至室温得10-氯-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3) 氨化制备IO-氯-5H-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例4;
4) 水解制备奥卡西平：同实施例4。