| inmunologia & 1 en esquemas maInmunologia en Esquemas J. H. PLAYFAIR Profesor de Inmunologia. Facultad de Medicina. Universidad de Londres. Reino Unido SEXTA EDICION Traduccién: DR. ANGEL ALONSO. Profesor Titular de Microbiologta. Jefe de Divisin Alergia-Hospital de Clinicas Director Carera de Especilislas en Alergia e Inmonologia Cl -UBA, ct Servicios Bibliograficos S.A.Contenido 5 6 7 8 10 n 18 19 20 Pretacio, 6 Agradecimientos, 6 Sexta edicisn, 6 Céimo usar este libro, 7 Bibliografia consultada, 7 Inmunidad 1 eampo-de Ta inmunologia, 8 ‘Mecanismos inmunitarios navurales y adaptativos, 10, Evolucién de los mecanismos inmunitarios, 12 (Células involucradas en la inmunidad: el sistema hhematopoyético, 14 Inmunidad natural Complemento, 16 Inflamactén aguda, 18 Células fagocitcas: el sistema reticuloendotelial, 20 Fagocitosis, 22 Inmunidad adaptativa (i) La base celutar Liniocitos, 24 Organos lintéticos primarios y linfopoyesis, 26 Organos lintaticos secundarios y circulacién linfocitaria, 28 (it) La base molecular Evolucién de las moléculas de reconocimiento, 30 Complejo mayor de histocompatibilidad, 32 El receptor del linfocito T. 34 Diversidad y sintesis de fos anticuerpos, 36 ‘Anticuerpos: estructura y funciones, 38 (ii) La respuesta inmune adaptatva Procesamiento y reconocimiento antigénicos, 40 La respuesta humoral por anticuerpos, #2 Interacciones antigeno-anticuerpo e inmunocomplejos, 44 Respuesta inmune mediada por eélulas, 46 38 9 41 2 8 (iv) Regudacién Tolerancia inmunol6giea, 48 [iotipos, antiidiaipos y sus redes, 50 Lared de las citoguinas, 52 Tamunidad, hormonas y sistema nervioso (neuroendosrinoinmunologta), 54 Apli iciones potenciales de la inmunidad nmunidad antimicrobiana: un esquema general, 56 Inmunidad antiviral, $8 Tnmunidad antibacterian Inmunidad antifingica, 62 Tnmunidad contra los protozo0s, 64 Inmunidad contra os vermes, 66 Inmunidad antitumoral, 68 Efectos indeseables de la inmunidad Dato inmunoldgico: una visién general, 70 ‘Alergia y anafilaxia, 72 ‘Complejos inmunes y enfermedades, 74 Inmunidad celular e inflamacién erénica, 76 ‘Autoinmunidad, 78 Rechazo de trasplante, 80 Inmunidad alterada Inmunosupresién, 82 Inmunodeficiencias, 84 ‘Virus de la inmunodeticiencia humana y SIDA, 86 Inmunoestimulacién y vacunaciones, 88 ‘Apéndices Cuatro comparativo entre patégenos, células y anticuerpos, %0 Hitos en lt historia de la inmunologia, 91 Algunos problemas no resuelios, 1 La clasificacin por os CD. 92 Indice, 93Prefacio Este noes un libro de texto para inrmunslogos, quienes, por otra parte, en otros buenos para elegir. Mas bien, estéclirigide a aquellos en {eyo trabajo la inmunologta tiene implicancias, pero que no poseen el tiempo necesario paca abarear un tema que parece inteincado y que es de rapida actualizacién (Cualquiera que posea una buena formacin en ciencias bioldgicas o en ‘medicina est fam tarizaco con temas bisicos que se relacionan estre- chamente con Ia inmunologia y no necesitan mada ms que un ripido repaso para ponerse al da. Este es un libro de esquemas que demostr6, através del tiempo, ser til y fue compaginade cuidadosamente ¢ ilustrado con seneillez y art. EI proverbio chino que dice que una imagen equivalea mit palabras no fe acunado eiertamente por un docente de intaunologfa ou autoestimna rp postria haber sido tan baja, En este libro el texto fue simplificado al minimo necesario para com- prender los esquemas, omitiende todas las referencias histéricas y de. lalles téenivos que pueden ser encontrados en los textos clisicos de la ‘materi listados mais abajo. Agradecimientos Mi enorme duel es para con los inmunélogos que realizaron los des- ‘cubrimientos que se exponen en este libro; si los tuviera que citar a todos ellos por su nombre, éste no serfa un libro pequeno, Agradezco a mis colegas del Hospital Middlesex toda la informacidn, sugerencias y criticas hechas a la primera edicién, especialmente al Dr. J. Brostofi Dr, A. Cooke, Dr, V. Eisen, Prof, F.C. Hay, Prof. P. Lydyard, Dr. D. Male, Dr. S. Marshall-Clarke y Prof, 1. M, Roitt, Actualmente debo Sexta edicion La influencia dominante sobre fa inmunologfa desde la.quinta ediciGn de 1992 fue lade la biologfa molecular. Literalmente. docenas de genes {que controlan los procesos inmunitarios fueron aislados, secuenciadas, clonados, mutados, tansfectados y “dejades a.un lado". con resultades a voces predevibles y a veces inesperados. Anivel celular, grandes apar- 6 ‘Tratando de desarrollar esta obra en un punto equidistante entre a ela Fidad y la aetualizacién, soy conseiente de que no he lograde mini deellos poramplio margen- Pero. tambi toda lo que ‘es nuevo no siempre resulta cierto, mientras que la idea de esta presen tacién, ain poco ortadoxa, de hacer simple lo que otros exponen en forma compleja, recuerdan las semticas palabras del Dr. Johnson que dicen: “el suefio de un fildsafo sentenciael despertar de un lexics grato’ nen inmunologt el de convencer a los colegas de expecialidades conexas ‘que la moder ‘creen. Quizis el precio de la especializacién hace que aspectos impor tantes de la naturateza sean interdisciplinarios. y por ello permanecen ignorados durante muchos aos (el trasplante de érganos es un buen ejemplo). inmunologfa no es un campo prohibido, como muchos Los cientiticas son los suficiememente inteligentes como para estar alertas sobre otras dreas, y es por ello que emergen nuevas disciplinas, ‘como le ocurtié a ta inmunologfa en su momento a partir de los bbacterislogos. hematélogos, quimicos y otros mis, agregar al Dr. B. Chain, Dr. P. Delves y Dr. T. Lund. Mosteé el manus. ceito al Prof, H. E. M. Kay, al Prot. C. A. Mims y al Prof. L, Wolpert {quienes realizaron valiosas sugerencias para mejorarlo. Mi hijo Eduar- cdo me brind su opinién de estudiante, Finalmente, debo agradecer a Per Saugman y sus sucesores en Blackwell Cientifica Editores por su ‘apoyo permanente, tes sc hicieron en la comprensién de edmo los antigenos son procesa- dos y presentados alos linfocitos, y por ello se incorporé un eapitulo al rrespecto. El papel de las carhohidratos en el recanocimiento inmune eesti en pleno andlisis y requiere investigacién.Como usar este libro Cada uno de tos esquemas (listado: pig. $) representa un tema en par- ticulae correspondiente a 45 minutos de exposicién. Los nestitos en el tema deberfan leer primero cl texto de la pigina izquierda empleande Jas figuras s6lo como guia. Una vex que fa idea general ha sido come prendida, es mejor concentrarse en un esquema por ver. Algunos de ([PEGES CARTILAGINSOS | Timo, bazo, LB, LT, plasmocitos, IgM (75-188), complemento (via ctésica) [FECES Osos Gooperacién 7-8 Citoquinas, NK Ganglios linfaticos, GALT, CMH, Médula ésea, IgM, lo IgM - IgG - ig- LT €) res 7 < Bursa, centros Qe [MAVAFEROS) germinales, gM, IgM, IgG. IgA, IgE, 19D. IGA, rk 19M, IgG, 1A, I9E, ll aa Diversidad Ig +++ ! (REPTILES) to basadios en moléculas expresadas en LB solamente (anticuerpos). cen LT solamente (receptor T para el antfgeno) y en una gran variedad de células, las derivadas del complejo mayer de histocompatibilidad, todas ellas presumiblemente emparentadas y deseendiendo de un gen ancestral comain, demas, no s¢ descarta la existencia de receptores a nivel de los maceGfagos, cuyas moléculas y genes no se han identificado atin, y que no pertenecen a los conocides, Los linfocitos, con sus earacterfsticas propiedades de especificidad y ‘memoria, parecen haber aparecide en los vertebrados mas tempranos, lo eual induce a pensar que Ia resptesta adaptati va apareci6 con ellos. Por qué sucedié esto, nunca fue satisfactoriamente explicado, pero se puede concebir que los vertebrados tendrian unas demandas ambienta- les muy intensas y que por ello debieron desarrollar una respuesta ms ‘compieja contra la infeccidn, El advenimiento de las técnicas de bioto- ‘gia molecular y estudio del ADN aplicadas a os primitivos animates, y un a files, contribuied a develar muchas incégnitas. Por fin, est dio de un sistema inmune en los vegetales también ha sido encarado,INVERTEBRADOS, BBacterias: células procariotas que pueden sufrir infecciones por virus Kbacteriéfagos), Las endonucleasas de restriecin, tan atractivas para Isingenierfa genética, sean las responsables de a destruccign del ADN viral y no del propio. Los bacteriéfagos resistentes ejemplifican las Fimitaciones de la inmunidad innata 0 natural, Protozoos: animales unicelulares earentes de clorofila que se alimen- tan por fagocitosis, aunque poco se canoce acetea del recanocimiento ‘, |SOZIMA one ee My RINON Snea Fagocitosis. «fe Bazo, ganglio s lintatica, pulmén, CELULA agen RES aaa i Sapte a BLEED GIGANTE x oF CELULAEPELODE ‘ re. MESENGUIATOSO in ” LANGERHANS GRANULOMA | Baz0, ganglio 4 \ ‘inttico eo \ INFLAMACION PRESENTACION GRONIGA «-- | “antigenica | __ -@) Cualquier particula que penetra en el torrente sanguineo 0 los tejidos esrépidamente remavida por eélulas que, adems, demostraron su pro- Piedad de incorporar coloides y colorantes, 1o cual sugirié a los anatomistas histslogos la denominacisn de sistema reticuloendotelial (RES) compuesto por los endotelis vasculares y las célulasreticulares ‘del conectivo tsular arriba-derecha) y sus descendientes directos, los rmacréfagos tisulares encargados de “limpiat” los detritos celulares y las bacterias digeridas. Mas modernamente, se detecté una diferencia entre las eélulas fagocfticas derivadas de la médula ésea a través de los monocitos san- uineos (sombreados) y otros que se forman localmente a partir de los tejidos en si mismos (parte derecha de la figura). Irénicamente, ni Las células reticulares ni tas células endoteliales son Hamativamente fagociticas, sino esencialmente de sosign estructural, Por eso hoy se habla de sistema fagocitico mononuclear (MPS). Recientemente, Ia 20. atencidn de los investigadores se focaliz6 en las interacciones entre el RES y la inmumidad adapeativa Et papel de los anticuerpos en la amplificacién de la fagoeitosis y de los LT en la activacién de otros macréfagos fue discutido oportuna- mente (véase capitulos 8 y 35). Queds bien establecido aue ni los LT ni los LB pueden ser activades por un antigeno, si éste no es previa- ‘mente “presentado”. Los macr6fagos son las eélulas presentadoras por excelencia, aunque ‘0 las nicas; hay eélulas especiales en los Grpanos, en la piel yen los _Eanglios linfiticos (abajo-centro) que ticnen la capacidad de procesar potefnas, clivarlas a péptidos y presentarlos en el contexto de las mo- Igculas del CMH y ello conduce a la interaccién can los LT. Se bautiz6 4 estas eélulas como oélulas presentadoras profesionales (vEase capf- tulo 17).Células endoteliales: forman la capa interna de los vasos y tienen la capacidad de ingerircolorantes, aunque no sonestrictamente fagoctticas Pero estas células, bajo citcunstancias especiales y por influencia de Jas citoquinas (por ejemplo, interferén), pueden. presentar antigenos, como los macréagos. ‘Calulas reticulares: consttuyen el prineipal soporte estructural de los OM I aaa a» DIENTES CELULAS MIELOIDEAS LINFOCITOS B Como paradigm de la inmmunidad adaptativa, el linfocito posee carac~ terfsticas Unieas: receptores restringidos de tal manera que responden, aun solo-antigeno (especificidad), proliferacién clonal y vida media larga (memoria), y recirculacién sangre -tejidos ~ sangre, que asegura {que una memoria local tenga distribuci6m universal. En la década del 60) se descubrieron dos subpoblactones linfacitarias mayores :os T (timodependtentes —arriba— y los B (médula ésea o brarsa dependientes —abajo—), que, impactaron en inmunologia al igual {que la estructura del ADN en biologfa molecular. La primera propiedad de los LT fue la de “colaborar” con los LB en la sintesis de anticuerpos. Ulteriores subdivisiones. basadas en diferen- cias estracturales y funcionales llevaron a conformar cuatro subtipos de LT (arriba-derecha), Ena figura se destacan los més importantes marcadores de membrana linfocitarios (CD: cluster differentiation) que contribuyen al diagnés- lico de esas diferencias estructurales y funcionales. ‘Células bautizadas como “nulas” ((zquierda) no poseen esas caracte- 4 risticas de los LT ni de los LB. Este grupo incluye a células 7, By monocitos en estadios tempranos, asf como células killer 0 asesinas naturales, importantes en la inmunidad innata antitumoral y antiviral. En la sangre y drganos linféticas, hasta el 10 % de los linfocitos son “nlos” Uno de los més importantes hallazgos de los siltimos tiempos en inmunologéa, fue la posibilidad de perpetuar individualidades linfocitarias por medio de la fusién con una célula tumoral. En el caso de los LB, esto significa la interminable obtencin de anticuerpos (monoclonales) con fines diagndsticos y terapéuticos. La actual clai ficaeiGn de los linfocitos esté basada en la informacidn provista por ‘esos anticuerpos contra moléculas dela superficie celular (véase Apén- dice 3, Secc. 44) En el caso de los LT es posible mantenerlos proliferando indefinida- mente en cultives por medio de la juiciosa aplicacién del antigeno es pecifico y de factores de crecimiento no espectficos como la IL-2 (véa- se-capitulo 23), Las propiedades de las lineas o clones resultantes ayu- ddardn a comprender la funciGn T normal, aunque los primeros resulta- dos hayan sembrado cierta confusisn,CELULAS NULAS INK: célula asesina natural, citot6xiea para las células infectadas por Jos virus y también contra ciertos tumores (véase también capitulo 26). ‘C@ulas mieloides: monocitos, macrGtagos y granuloeitas son efecti- vosenla citotoxieidad celular anticuerpo denendiente (ADCC) al igual que algunos LT y NK. En fortna general, estas eélulas son llamadas células K o killer o asesinas. Fe pecialmente IgG. que se-une a la eélula efectora de la ADCC y a la célula blanco, sceptor Fe © receptor para fa porcidn Fe de los anticuespos, es: CELULAS T TdT: desoxinucteotidl-transferasa terminal 0 ADN-polimerasa halla dda en los timocitos jévenes corticales e involucrada en la generacion de la diversidad de ios genes del receptor T. TER: receptor T para el antigeno andlogo a las inmunoglobulinas de superficie del receptor B (véase figura 14). PNP: purinanwcledtido-fosforitasa, enzima hallada en LF y en mono- citos, pero noen LB. Es un buen marcador diagndstico (véase también capitulo 39. Lyso: erzimas lisosomales (por ejemplo, fosfatasa dcida, esterasis) hrallacas en muchas eélulas mieloides yen menor grado en LT. "Thy 1: originariamente “theta” 0 marcador de superticie de LT en dos formas alélicas. Presente también en células neeviosas y en la piel, su funcién se desconoce a pesar de haber sido identificado 30 afos ards, CD: cluster-ditferentiation o sistema para clasifiear a LT, LB y otras células inflamatorias mediante anticuespos monaclonales uirigidos contra moléculas cle la superficie celular, Una lista actualizada de los CD se agrega al final de libra. Todavia se siguen empleando los nombres antiguos para algunos receptores (C3, al balos rojos de carnero, ee) Activactén polielonal: estimulacién de un niimero significative de Tinfocitos, muchos clones, mas que uno solo, por un antfgeno. Dado (que cl primer signo de activacidn es la mitosis, estos activadores se aman “mitégenos". Muchas “ectinas” de origen vegetal, como la ‘concanavalina-A (CON A) y la fitohemaglutinina (PHA), actian por una interaccién complementaria con carbohidratos de la superficie ce- lular, cuya verdadera funcién serfa la de reconocer estructuras bacterianas, SRBC: eritrocito de camero: las LT se unen espontineamente a estos hematies a través del CD2. motécula que les posibilita ta formacién de “vosetas”. Es un mareador ttl paral diagnéstico de linfocito T.caremte de significacién funcional. Es un concepto diferente a aquél de utilizar ‘2 e505 hematies como antfgenas, tan comén en inmunologia experi mental. Célula T citot6xiea: importante elemento en la inmunidad antivieal (v€ase capitulos 20 y 26), Célula T supresora : entidad de dificil aceptacion prictica y que cons- tituye mas bien un concepto funcional Célula T colaboradora: son LTCD4 esenciates para tas cespuestas medidas por anticuerpos y de hipersensibilidad retardada, De acuerdo ‘con ef diferente pation de citaguinas elabarads, se subdividitian en dos grupos, los THI y Los TH2, ‘CELULASB {Ag slg: inmmunoglobulina monomérica citoplasmdtica y unida ala mem- brana del L.B como receptor para neconocer antigenos especificos(véase ceapitulos 12 y 15), ‘CMH TE: antigenos codificados por la region D del complejo mayor Xd histocompatibilidad y expresados notablemente en macrofagos y LB para interaetuar con el LTCD4 (véase eapitulos 13, 14 y 17), ‘€R2: receptor para C3 en LB involucrade en la memoria inmunolgica DS: sulfato de dextrén; LPS: lipopolisacdrido o endotoxina de _gramnegatives. Son mitézenos para los LB: dnicamente, PPD: derivado proteico putificado de La taberculina, es un excelente ‘mitégeno T, PWM: mit6geno derivado de la fitolaca, iti ‘un mit6geno Edeat para los LB. ara LT y LB. No existe ‘T dep., Tindep.: la formacién de algunos anticuerpos, especialmente IgM, no requiere de la colaboracién T y por eso se Hama timoin- ependiente, Involucra a eélulas B y es evolutivamente mis primitiv. PCD: muene celular programada o apoptosis. Proceso por el cual las células son inducidas a morir sin danar alos tides circundantes. Gran proporcign de eélulas By T muere de esta forma al fracasar el reorde- hhamiento de genes para su receptor © porque amenazan actuar como: autorreactivos (véase capitulo 36)10. Organos linfaticos primarios y linfopoyesis EMBRION | we! ‘ADULTO La primera evidencia fehaciente sobre la existencia de distintas pobla- clones linfocitarias fue el efecto complementario en las aves de ta ex- Lirpacién (emprana del timo (que afecta a la inmunidad mediada por ccélulas) y de la bolsa de Fabricius (que afecta a la formacién de anticuezpos), Un enigma sin respuesta fue identificar qué Greano equi- valfa en los mamiferos la bolsa de Fabricius, El tejidolinfético aso- ciado al intestine fue el candidato més popular, pero actualmente se csstima que no hay un andlogo exacta, ef higado es responsable de la ‘macuracién B-en el Feto-y la médula dsea en ef adulo. La produceidn de LB y LT es un costoso proceso y hasta cierto punto cextravagante, al cevés que cualquier otta forma de hematopoyesis, Involuera el reacomadamiento azaroso de genes para un receptor esp cffico, asf como La eliminacién de todas aquellas células que fracasan «en su conerecin y también de las que potencialmente pudieran reco 26 spo 4 SACO VITELING MEDULA OSEA ' AVES 1 BOLSADE FABRICIO SANGRE rocer a los antigenos propios como extrafias y comportarse come autodestructivas w aucorreactivas (véase capitulo 14, 15 y 36). Dado queel reconacimiento por las célulasT es muy complejo e imvolucra al CMH al igual que a antigenos extrafios, a produccidn de LT es un proceso muy elaborado que requiere dos pasos de critica seleccién, tuno para ef propio CMH y otro contra los antigenos propos (véase ceapitulos 13, 14 y 17). Subsisten atin algunas controversias sobre el timo, {Las Hlamadas "hormonas t{micas” tienen aceién local 0 bien {como cualquier hormona, también lo hacen al nivel general @ sérico? {Los compisculos de Hassal son lugares de la destruccién celular? {Por ‘qué existentipos de receploresT, el alfafbeta y el gammaldelta? ;Cémo puede el mismo receptor ser seleccionado dos veces, en dicecciones ‘opuestas? {Ticne algo que ver el timo con el envejecimiento?, (Uno desearia que perdurara mucho antes que alguien reviviese la teorfa de Galen, que sostiene que 50 1007 1007 Este grupo importante de genes recibe ese nombre por haber side rela- cinados-en un principio con el rechazo de los trasplantes, es decir, la (oincompatibilidad. Hoy diaesté claro que su verdadera funcidn es lade actuar como “mar- cadores de la identidad” en la membrana de varias eélulas que interactéan con los LT en las pasos de generacién de la respuesta adaptativa (Otra ver, por razones histéricas, el CMH del rat6n (al pie deta figura) «es conacido como H-2, mientras que en el hombre se designa HLA (ant{genos de linfocitos humanos). De hecho, los productos bésicos de Jos genes del CMH son muy similares en todos los animales estudia- dos, ¥ consisten en un grupo de genes de clase I (sombreados en la figura) y de clase 11, con ligeras diferencias en su estructura y en su ‘manera de interactuar con el LT (yéase capftulo 14). En la tigura, los 32 nombres de los genes se sefialan en los cuadrados, mientras que los siimeros colocados debajo de ellos indican el nimero de alelos 0 ver. siones altemativas que pueden ocurrir en cada focus, ‘Claramente, existe un enorme polimorfismo en todo el CMH y el nt ‘mero de posibles combinaciones de un nico cromosoma probable- ‘mente excede de 3 x 10%, de manera que un individuo con moléculas ‘codificadas por ambos cromosomas (materno y paterno) puede poseet hasta 10" combinaciones, lo cual es el problema central de los tras- plantes de érganos (véase capitulo 37). Desde que la tpificacién de los HLA es un procedimiento accesible, ‘se detee(6 que algunos haplotipos. eran més frecuentes y mis raros en algunas enfermedades. Para ello se postulan razones y mecanismos, ‘que afin no han satisfecho a todos los autores (por ejemplo, incidencia poblacional y desequilibrio de ligamento).H2: es el CMH del rat6n ubicado en ef cromosoma 17. Existen, ade+ Imds, por lo menos otros 20 genes de histecompatibilidad menores en ‘iro cromosornas, llamados: HI, H3, HA, etc, pero el H2 es el impor- ‘uite en.eltrasplante de 6rganos y el inico bien conocido que juegaen las interacciones celulares. K,D, Ls los genes de clase I del H2 codifican para una cadena alfa (44 ED) queen combinacién con una beta 2-microglobulina componen los ‘cuatro dominios de las moléculas KD y L. Las porciones amino-ter- rminales de Ia cadena alfa son extremadamente variables y han evolu ‘clonada as¢ para interactuar con diferentes moléculas virales. Habida cuenta de-que las eélulas nucleadas pueden ser potencialmente infectadas por un virus, todas ellas expresan moléculas de clase T con ‘excepeiGn de los hemates, El niimero de los diferentes alelos conoci- dos, se indica debajo de cada locus HLA, pero estos valores, probable~ ‘mente, Sean inferiores a os actuales. R, Qa, Tla: son también de clase I porque codifican para moléculas similares, pero. son expresados s6lo en algunos linfocitos y no partici« ppan en las reacciones de rechazo de trasplantes. |A, Es son genes de clase II lel H2, que codifican separadamente para las cadenas alfa (33 KD) y beta (28 KD) de los cuatro dominios de La rmolécula, Al revés de las de clase I, estas moléculas se expresan en ppocaseélulas con ls cuales el LP tended retaciones inmonoldgicas (véa se capitulo 14), Existen ya, probablemente, més alelos de A y de E. que ‘aquellos sefslados en la figura. Se constituyen, asf muchos sitios de ‘econocimiento antigénico diferentes, en las regiones amino-terminales de las moléculas de clase Tl. HLA: complejo mayor de histocompatibilidad humano ubicado en el ccromosoma 6 andlogo al H2, con las diferencias siguientes: los genes {de clase | estén todos juntos y no separados, y los genes de clase IT son tues no dos. AJB, C: sons genes de clase I; A es el homélogo de K en elrat6n. En el hombve, tambien existen HLA-E, FG y H, de papel incierto; cl locus G podifa vincularse con La gestacién, DP, PQ, DR: son los genes humanos de clase 11. 1 DP es particular- ‘mente potente para estimular la proliferacién del LT y se evidencia por cl cultivo mixto linfocitario, Todos los antigenos de clases I II (ex cpio DP) se detectan por anticuerpos contra ellos, de multiparas, de politransfundidos © hibridomas. Hay otros genes (DN, DO y DZ) en ‘esta regi, pero no estd claro si codifican para moléculas funcionantes. De las dos cadenas, la beta contribuye a la gran variabilidad, que le permite la interacci6n con diferentes ant{genos y posteriormente con el receptor T. En términos generales, los antfgenos fagocitados y elivados lisosomalmente por la célula se asocian con las moléculas de clase I, mientras que los anligenos generados por la célula (par ejem- plo, virus) se asocian con las de clase 1. Consiltense las figuras 14 yt. C2, C4, FB: estos genes de clase III codifican para teagmentos det sistema del complemento involucrados en la activacién del C3, Tienen formas allicas de escasa significacién. C4 puede adsorberse a los hematies y mimetizar a un grupo sanguinco. Otros genes de esta egin codifican para la enzima adrenal 21-hideoxi- asa, y para las citoquinas, factores de necrosis tumoral alfa y beta, 2M: la beta 2-microglobulina (12 KD) se couifica separalamente de CMH, no obsante formar parte de la molécula de clase Lestabilizéndola cn la Superfcie celular. En el rat6n hay dos formas alélicas pero. en general, la B2M es una de las moléculas més conservadas evolutiva~ ‘mente. También sla halla libre en el svero humana ENFERMEDADES ASOCIADAS AL HLA El ejemplo mas sabresaliente es la narcolepsia (alteracién del sucio) ue S6lo ocurre en aquellos que portan el DR2. Se desconocen las ra- zones intrinsecas. Siguen luego el grupo de artropatfas sacroiliacas, ‘como la esponallitis anquilopoy ica y el sindrome de Reiter, donde e} alelo B27 es hallado en et 95 % de los casos, 0 sea, 20 veees con mayor Frecuencia que en Ia poblactén general. La mayoria de las enferme- dades autoinmunes estin asociadas con genes de la regidn D. Se espe- ceulacon que estos genes codificarfan proteinas que presentarian péplidos microbianos, autoant{genos mis efieienlemente que otros, 0 bien que cstarfan asaciados con otros genes (clase IM) promotores de otras en- fermedades. La tendencia de algunos alelos HLA (Ay B8)aaparecer juntos en forma mas contin que la esperada (desequilibrio de ligamen- 10) resulta una combinacién feliz, pues aumenta la resistencia a las infecciones o baja el indice de hipersensibilidad 3314, El receptor del linfocito T MOLECULAS ope Sintesis GENES —» Reacomodamiento—» cadenas polipeptidicas Durante ta década det 70 se postul6 que tanto fos LT como fos LE. posefan un receptor para Tos anifgenos con una estructura similar a la de una inmunaglobulina En los anos 1983-84, con el empleo de nticuerpos monocTonales y sondas de ADN, se establecié que ambos receptores son estructuras iotalmente diferentes. ‘Como todos los integranes de la superfamsilia de las imunoglobulinas, cl receptor T posce una estructura de cadenaspolipepticas con domi- nios unidos por puentes disulfuro. Exhibe dos cadenas (alfafbeta la mayouta de las veces y gammaldelta las restantes) con dos dominios cada una. Otras moléeulas(aeeesorias), como CD3, CDS y CD8, parti- cipan ativamente en la interaccin con la lula presentadora y con el (CMH deel. La parte derecha de la figura representa estas interacciones entre la CPA y un LTCD$, Los conocimientos en este terreno son abundantes y exhaustivos, 4 CELULA, PRESENTADORA DELANTIGENO OLB oe Ero t “ Aetvacion A a v 2 i | INTERACGION ENTRE UN LTGD4 af: Membrana ' CQLABORADOR, UN PEPTIDO ANTIGENICO celular EXTRANO Y UNA MOLEGULA DEL CMH slo se experimenta con deleciones genéticas de algtin componente en particular, valorando los resultados hallados. Una caracteristica des usada de estas proteinas es que los genes para las distintas partes del polipéptido no estén juntas en el cromasoma, y por ello, segmentos de ADN y luego de ARN deben ser “recortados" y aclosados conveniente ‘mente, Este proceso se llama reacomodamiento gené Ello ocurre en los LT y esta célula esté obligada a exponer un tinieo receptor y por eso una unica eapacidad para reconocer a un antigen preciso. Los mismo ocure en los LB con los genes para Ls inmunagio- bulinas (véase capitulo 15). En esta figura y en la siguiente, los genes y las proteinas que aparecen sombreados son los que presumiblemente involucrados en la primitiva regin V, aunque no todos tengan el mismo grado de varibilidad.‘TCR: sel receptor T formado por una cadena alfa (50 KD) y una beta (45 kD) que presentan un dominio variable externo, uno constant in- temo, una porcién transmembrana y un residuo © cola intracitoplas- mética, Algunos LT, en la vida fetal temprana, en la piel y en elintesti- rho, exponen in recepior gamma-delta y reconocen a antigenos distin- tosa fos “vistos” par el alfa-beta, La forma en que un LT es selecciona- ‘doce el timo, primero de manera postiva y luego negativa, para reco- rover sus prepias moléculas del CMH mids un peptide extrafo, se ex- puso en la figura 10. cps: épsilon (20 kD), esencs tun complejo de tres cadenas, gamma (25 KD), delta (20 KD) y para lafuncionalidad. Se agregan dos cade- nas més (zea-zeta © zeta-nu) con propiedades destacadas en la seiali- zaciéninracelular. La interaccién con el atigeno (por ejemplo, CMH mis péptido) y este complejo TCR-CD3 conduce a la acivacién celu- lar por dos caminos metabslicos: el de la tirosina quinasa y el de la fasfotipasa C, que inducen a la proliferacién celular y a liberacin de eitoguinas. CDA: es una nica molécula (60 kD) hallada en el LT humano, Tiene tuna sola cadena y esté involucrada en la interaceiin con la CMH de clase I, Por otro lado es el receptor para el viridn del HIV, que asi invade al LTCD. CDS: es una molécula de 75 KD que se halla en los LT citot6xieos. En cl hombre, se compone de dos cadenas idénticas, pero en el rain estas cadens son diferentes (Ly 2/3). Interacta con las moléeulas de clase | del CMH, Dada su estrecha asoziacién con el TCR. a las moléculas CDA y CDS se las designa como “correceptores” D2, 2B, LFA-H: son tres de las muchas moléculas de adhesién que ayudan a mantener unido cl contacto entre la célula presentadora y el LT ol LT y el LB, La CD28 es particularmente importante porque reconoce al B7, y se considera como coestimulacor esencial para 1a sctivacién LT. Se sostiene que en ausencia de coestimulacién el LT permanece inalterado, en reposo, lo cual puede ser un mecanismo de protecci6n contra Ia autorreactividad, ‘Reacomodamiento genético: los genes del TCR contienen hasta 100 _genes V y numerasos genes J: por lo tanta, para constiuir una cadena ‘nica, uno de ellos debe ser unido correctamente a un gen C, Esto su- ccede por escisién de secuencias del ADN y ulterior escisin del ARN rmensajero, produciendo un tnico V-D-J-C ARN para cadificar la ca- dena polipeptidica. Cuando todas las posibles combinaciones de cade- znas alfa/beta son tends en cuenta, el niimero de diferentes moléculas de un individuo puede legar a 10%. Adviértase que los genes de CD y (CDS, aunque de origen V no suften un reacomodamienta y por es las moléculas no evidencian la diversidad tfpica del TCR y de las inmunoglobulinas. Antigeno: en Ja figura se ejemplifica como un péptido pequeto, que ces“reconocida” porel CMH y el receptor T (vase capitulo 17). Sieste reconocimiento es lo suficientemente fuerte con la ayuda de la CD4, la rmoléeula CD3 sufre cambios conformacionales que conducen al au rmento del Car*y al movimiento de otfos iones. Ast el LT esté activa do y puede desarrollar 1a funcién para la que fue programado, En el ‘caso del LT citot6xico, la CDS ejerce el papel del CD4 enteractia con la motéeula de clase Ide la eglula que va.a ser destruida, IL-2: es un importante producto del LT necesario para la prolifera- ‘cin, con notables efectos sobre los LB, macréfagos y eosinilos vase ‘capftulo 23). No se conocen con precisiGn la naturaleza de la sefal activadora que influye para que una determinada citoguina sea produ- cida, Experimentas con clones de LT en ratones demostraron que algu nos CD4 producen interferdn gamma e IL-2 (son los TH.) y otros con predominio en laproduccién de anticuerpos elaboran IL-4, IL-5 e IL-6. En el hombre, hoy dfa se acepta tambien esta distincion, Superantigenos: existe una excepcién a la elevada especificidad de fas interacciones entre CMHE-péptido-TCR-LT, y es aque constituyen ciertas moléculas llamadas superantigenos, que tienen la capacidad de Tly-ala porcién variable de lacadena beta de unidn peptidica, La enterotoxina esta- filocécica y algunos virus actian de esta manera y obligan # toda la familia LT (no aun clon) a tesponder al estimulo y generar asf un dao. potencial por fa supesproduccién de citoquinas. Se discute su partici« ppacisn en los Fendmenos autoagresivos.15. Diversidad y sintesis de los anticuerpos Sintesis = cadenas —e Membrane __y. secrecin GENES qmoanren'® " polipepiscas coer preset MOLECULA DE Line geminal INMUNOGLOBULINA ” lak Hi, i z ra] ft Regiones hipervariables ‘Al contrario de lo que ocurre con él CMH y con el TCR, la existencia de los anticuerpos 0 inmanoglobulinas (1g) se conoce desde hace 100 ais y su estructura bdsica, por fo menos, desde hace 30 aos, lo cual facilta comprender su papel en la biologia humana. El modelo cldsico de una estructura de varios dominios y de dos eadenas (CMH y TCR), se complica con las Ig, que presentan cuatro cadenas, dos pesadas y dos ivianas (véase el capitulo 16), Estas cadena atinan dos calidades, diferentes de diversidad: lade la region constante dc ls cedenas pesa- das, que posiilita la clasficacton de fas Ig en clases y subclases con sus diferentes propiedades biolgieas, mieniras que muchas mas varia- ciones se detectan en ls regiones variables de la molécula(grses en 1a figura) donde tienen lugar las recciones de especiicidad en Fab o sitios que conservan estructuralmente las propiedades de la molécua, 36 CADENA PESADA CADENA LIVIANA i} 5 252 cos yr [al oe | noe 68) foal | Yad CAMBIO DE ISOTIPO Begese FS Receptor poltig Dentro de los LB, los genes de las Ig comprenden a los de las cadenas pesadas y la livianas, asociadas por un proceso de reacomodamiento zenético a nivel del ADN, con escisiones del ARN mensajero, de una ‘manera muy parecida al del TCR, pero con una importante diferencia, como es lade 1a mutacién somsitica, que puede ocurtir en las regiones variables, Finalmente, las cadenas polipeptiicas son sintetizadas en losribosomas ‘como cualquier ota proteina, ensambladas y exportadas aa superficie celular para actuar como receptor B, 0 directamente a la sangre para ‘comportarse como anticwerpos.:manoglobulinas o nombre dado a las globulinas con actividad de anticuerpos. Ha reemplazado al antiguo nombre degammaglobulina’” ‘dado que no todos los anticuerpos poscen una movilidad electroforétiea del tipo gamma, Tek, IB, IgH: tres loci gensticos ubicados en diferentes cromosomas {que codifican para las cadens livianas kappa y lambda, y para las pe- sadas, que constituyen una molécula de Ig, EL monémero tipico de IgG ‘© monémero de Porter tiene dos cadenas pesadas y dos cadenas livia- nas (o kappa o lambda; normalmente, nunca mezcladas). Linea germinal: se refiere a los genes existentes en dvulos y en cespermatozoides que dan lugar a sucesivas generaciones. Es el érbot _genealdgica que nos remonta alas primitivas formas de vida. Las mu- taciones y otros cambios genéticos son transferidos a las generaciones siguientes y constituyen la base de la seleccidn natural. Los cambios ‘que ocurren en una célula del organismo son “sométicos” y afectan slo a ese individuo, perdiéndose cuando muere, Este concepto inclu- yea os cambios en el ADN del LB en la sintesis de la Ig. ‘Los genes de la linea germinal para los anticuerpos fueron presumi ‘blemente seleccionados como indispensables y muchos de ellos codi- fican para anticuerpos contra bacteria, lo cual eonfirmarfa que la in- feccidn bacteriana serfa el principal estimilo para la evolucidn de los anticuerpos. Ys region variable donde los genes van desde 2 (cadena lambda del ratn) hasta 350 (cadena kappa del ratén). En la figura, los nimeros ccorresponden al hombre, La mas significaiva variaciGn se encuentra cen tres zonas hipervariables que cosifican para los aminodcidos de los sitios de combinacién con los antigenos. genes de la egién constante. que en las cadenas livianas codifican para un solo dominio, pero que en las pesadas lo hacen para 3.0 4 ‘dominios numerados CH 1, CH2, CH3 y CHa, Segin cual de los 8 (ra- 16m) ©9 (hombre) genes C utilice un LB provocara la sintesis de la clase y subclase de molécula de Ig (por ejemplo: IgM, IgG, IgD, TeA.e gk), J: genes de regién de unién intereatenaria ¢ intracatenaria. En los vertebrados primitives hay sezmentos repetitivos V-I-C que restrin- gen el mimero de posibles combinaciones. En el hombre. los genes J estin juntos en las eadenas kappa y pesada, mientras que en la lambda cada gem C tiene su propio J genes slo hallados en la cadena pesada, donde proveen diversidad adicional (hipervariabilidad. Reacomodamiento genético: ocurre en fos genes de Ig en el LB, de manera similar a lo que sucede en el LT con el TCR. Primero, segmentos de ADN (intrones) entre et V y el (y el D siesté presente) son escindidos para producir la unién de un. Vy un J que se ‘ranscriben a un RNA. El segmento entre este V (D) Jy laregién Ces cescindido Tiberando a un ARNm capaz de eodificar para una cadena completa V (D) JC. ‘Cambio de isotipo 0 switeh: puede ocurrir en el LB por escisiones ssucesivas en el ADN que posibilitan que el mismo segmento VDI se adsorba a un gen diferente C produciendo anticuerpos con la misma cespecificidad, pero con una regién constante diferente, Esta estrategia permite que un mismo antigeno- pueda ser atacado por diferentes anticuerpos. El hecho de qué clase o subclase ser pasible del cambio de isotipo o switch dependeré de Ia influencia de citoguinas liberadas Jocalmente por los LICD4 (por ejemplo, IL-4 favorece ala IgE: IL-5 a gA, ete.) (estos ejemplos son tomados del rat). CD19: una de las moléculas (cl receptor CR2 para el complementa es ‘otra) que necesitan ser unidas para lograr la activacin del LB y des- ‘empefia un papel de “corteceptor”, como lo hacen de alguna manera las CD4, CD8 y CD28 en el LT. CD19 es también un buen marcador para el LB. dado que no se expresa en otras células, Receptor poli-Ig: esta molécula hallada en las eélulas epiteliales secreloras permite el transporte de las Ig en las secteciones como el ‘mucus, la bilis y 1a leche materna. Esta compuesta por dominios V ‘similes, lo cual evidencia ain més la amplia distribucién y funciones dentro de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Origenes de ta diversidad: cuatro caracteristicas de los-anticuerpos ccontribuyen al enorme nimero de sitios posibles de unién con et antigeno y. por lo tanto, de las especificidades de los anticuerpos: 1) reacomodamiento genético que permite la asociacién de genes V,D y J; 2) cada cadena pesada se aparea con una liviana kappa o lambda: 3) las uniones V-D y D-J no ocurren precisamente ala misma altura, y 4) ‘ocasionalmente, las mutaciones pueden ocurrir en los genes V de un LB (mutacién somatica, y el pequefio cambio regisirado en los lug res dle union con los antigenos (Fab) puede ser beneficioso al aummentar In afinidad de un anticuerpo por su antigeno especitico, A causa de todas estas circunstancias resulta dffeil poner un niimero tope al repertorio de las Ig, pero probablemente excede de 10! Obsér vvese que la diversidad dentro del CMH esti generada de manera dife- ronte, ya que cada gen posee s6lo una o dos variantes allicas. Asi, los integrantes de las especies differen uno del otro mucho mésen os genes del CMH que en las Ig y en el receptor T, pues poscen un ndmero casi completo de genes con muy pequefas diferencias heredadas ga, TeB: son dos moléculas que ligan a las Ig monoméricas de super: ficie y los pasos intracelulares de activacién, de manera andloga al CDS del receptor. 3716. Anticuerpos: estructura y funciones PRODUCCION DE FRAGMENTOS Fab 38 wee a, Papaina “Ooo 4 0d — Reduccitn —— ieee pret Flab), x Pepsina it L 4 Facb Plasmina, Lisis Aglutinacién = Unién aciq 1 unien } cpsonizacien monocitos . Uniéna —» Transferencia placenta, ~ fetal \9G rs Varia segtin subclases Ser Cae WA O8°857 \ pieza secretoria—+ Secrecién lena J REGION REGION poviirs VARIABLE ' CONSTANTE ae *, toe XOISS” / Mastoctos —+ Atépicos Basotios ‘Catena Fama {cadena chase Suteate 1H vHn23..6 ty i ' A crass! Og Membrana x wiaad ! ae a ? to att A RAE te KBB MT Sefales 6 REGIONES tn. Wnescet 5 he HIPERVARIABLES ‘ To subtpo |. i . ' : ‘ Idiotipos V ' X asaagaaa 1 “ , ENB, Bevo 1087 | \ i ' 1 N / ESPEGIFIGIDAD ANTIGENICA Considerando que los anticuerpos en ol suero humano son una mezcla de 100 millones de clferentes tipos de moléculas, el estudia de su es- tructura fue un verdadero desatio ala destreza e ingenio. Los primeros trabajos se hasaron en La separacidn fisicoquimica (arriba a la izquier- daenla figura), a la que luego se agrego lacristalografia por rayos X y la Secuencia aminoacfdica, que requirieron el empleo de anticuerpos completamente homogéneos (monoclonales). En un comienzo se em- plearon proteinas del mieloma producidas por LB malignos, y luego, los obtenidos por el hibridoma (véase capitulo 9). Una moléeula tipica de anticuerpo (IgG, al centro) posee doce domi- nis, repartidos en dos cadenas pesadas y dos livianas tnidas por puentes disulfuro con residuos de cisteina, can lo cual los dominios se encuen tran de a pares, mientras que Ia molécula tiene wna forma de una Y flexible. En cada cadena, la porcién aminoterminal es la més variable y-el resto relativamente constante, Dentro de las regiones variables (Vp, maxima variacidn de la secuencia aminoacidiea se halla en las zonas hipervariables, que son seis, tes por cadena. Asi, se constitu- yen los sitios de unin con los antigens (abajo a la izquierda). Las regiones constantes C varfan solamente en aquellas lugares donde 38 ACTIVIDADES BIQLOGICAS interactian con el complemento y con receptores de la membrana ce- lular. En la parte derecha de la figura se exponen las diferentes propic~ ddades de Ja region C en las cinco elases de anticuerpos: IgM, IgG, 1g, IgE ¢ IeD, Et resultado es la disponibilidad de una variedad de motéculas capaces de ponerse en contacto con un antigens merced a varios mecanismos.. EI mondmero basico puede formar dimeros (IgA secretoria: 400 kD) 0 pentdrmeros (IgM: 900 kD), Véase la parte derecha de la figura Hay diferencias entre las especies, sobre todo en fa cadena pesada (ubclases), que parecen de reciente evolucién; cl grafico sefala s6lo Jas humanas. La atencién se ha focalizado en el contenide de carbohidratos de las cadenas laterales (en negro) que puede Hegar al 12 ‘del total de la molécula, Se los asocia con las secreciones, pero son anormales en algunas enfermedades. ‘Nota: la ilustracién muestra una molécula de IgG con sus 12 dominios esbozados; ms bien su estructura tridimensional unida a un antfgeno se compara con la expuesta en la figura 15 a la extrema derecha.Fragmentos producidos por tratamiento quimico: H,L: eadenas pesadas y livianas, que, unidas por puentes disulfuro, se separan por reduccién Fah: fragmento fijador del antigeno obtenido por digestién con papaina Fe: cristalizable, relativamente estable, logrado por la digesthén con apaina. Fab), dos fragments unidos por puentes disulfuro después de la di- gestién con pepsi pFe: dimero de los dominios CH3 luego de la digesti6n con pepsina, Fach: una moléeula de Ig sin dominios CH3 luego de la digestién con plasmina (Cadenas? las pesadasy as livianas (kappa y lambda) son genéticamente codificadas en diferentes cromosomas, pero la homologia de las sc~ ccuencias de todos los dominios de las Ig se on ginaria en una “molécu- la precursora” comin de 110 aminosicidos (véase capitulo 12), ‘Clases: varinciones fisicas, antigénicas y funcionales entre las rezio- nes constantes definen a las cinco cadenas pesadas en: M,D,G. A YE. Son diferentes moléculas presentes en todos las miembros de la mayo- ra de las especies. A continuacién se resumen sus principales propie- dades IgM: es el primer anticuerpa en aparecer y se supone que también el primeso evolutivamente considerado (véase capitulo 3), Es pentamérico, presenta diez sitios de atrapamient antigénico, yes muy eficiente como aglutinina contra los microorganismos, IgG: més tardiamente producida. es de gran valor por su capacidad de activar al Clq (véase capitulo 5) del complemenio y unirse a receptores celulares de fagocitos. Atraviesa la placenta y Hega.alfeto, al igual que al espacio extravascular. En la mayoria de las especies evidencia subelases (diferente bisagea) IgA: es 1a mis importante en las secreciones, coma ligrimas. sudor, calosto, y los contenidos del pulmén, intestino, ona, et, donde grax cas su pieza seeretoria se protege dela digestién enzimatica, Su gran ‘valores el de bloguear a enirada de los microorganismos patgenos al organismo a través de las mucosas. Igh: cs una molécula peculiar que se une a receptores de alta afinidad cexistentes en mastocitos y bas6filos y que determina su degranulacién con consecuencias henéficas y adversas (alergia at6pica) (wéase capi- tulo 33), gD: cu prineipal actividad es lade funcionar como receptor en a mem- ‘brana del LB; en el ratén, posee dos regiones constantes en lugar de tres, Subelases y subtipos: dentro de las clases, pequefias variaciones es- tructurales de la regidn constante producen las subclases (por ejemplo, cuatro en la IgG). Las variaciones de la regién C de Ia eadena liviana inducen tos subtipos. Todas estas variantes halladas en Los mismos in- tegrantes de una especie se Haman isotipicas. Las distintas subclases de IgG son producidas por diferentes antigenos (cama IgG e IgG3 par las virus: IgG? por carbohidratos bacterianos), Alotipos: son pequchas variaciones de la cadena aminoacidica pesada (no mis de dos aminodcidos) dentro-de las ty de un mismo indi viduo ¥ ‘especie, No se le aribuye-funcidn especial. Los alotipos de-las Ig son expresados en los LB Gnieamente por un proceso llamado "exclusién alélica”, que muestra e6mo un s6lo grupo. {de cromosomtas (y no dos) es utilizado para a elaboracién deanticuerpo, 4quizis el que reordend primero sus genes de Ig. Regiones hipervariables: tres partes de cada regi6n variable de las cadenas pesadas yliviana, espaciadas equiativamente en la secuen- cia aminoacidica, pero lo bastante cerca coma para formar los sitios de combinaciGn para los antigenos después de un plegamiento de tipo beta, Bs por el enorme grado de variacidn de la codificacin de] ADN para estas tegiones que el nimero total de combinaciones resulta tan elevado, Estas regiones son también susceptibles a mutaciones, lo cual inerementa ain ms las posibilidades de combinacién, Los genes V son clasificados en familias sobre la base de similitudes en su secuen- Tdiotipos: en muchos casos, los anticuerpos con diferentes sitios de combinacin para el antigeno pueden ser deteciados por otros antcuernos generados en su contra, Estos son lamados “antidotpi- os", implicando que cada sitio de combinaciOnestéasociado con una forma diferente, aunque no siempre sea el sitio de combinacién antignica peopiamente dicho. Los anicuerpos antiiotipos se fran normalmente y colaboran en fa repulacin del sistema inmune (¥éase capitulo 22) Regién bisagra: tanto la Flexibilidad como la digestién proteolitica se ven faciliadas por esta esteuctura rica en residuos repetitivos.de prolina. En la IgM. a ein bisagra estan grande como un dominio y se Hama ‘CH2, y los atros dos dominios constantes se denominan CH3 y CHS. Lo mismo es valido para la IgE. Cadena J: es una molécula glucoproteica que ayuda en fa polime- rizacién dela IgA c IgM. Pieza seeretoriao componente secretor: es un polipéptido elaborada por a célulaepitelialy derivado del receptor poi-lg, que se agrega 8a IgA dimérca,facilitando su tansporte a través de epitelio hacia la Juz. Asi lalgA secreioriaesel principal representante de a inmunidad de las mucosas (por ejemplo: anticuerpos antivirus polo) ‘Cla; ese primer componente de la via clésica del sistema del comple- ‘menia con estructura hexavalente y composicién glucoproteica que se activa por el dominio CH2 de la IgM y por las IgGl ¢ 1gG3 (dominic CHA) (véase capitulo 5), 3917. Procesamiento y reconocimiento antigénicos NUCLEO CELULAR, Peptidos 4 4 P rosie ENDOSOMA Cadena #, ewan ‘ome MAGROFAGO OCELULA DENDRITICA ‘Al desarrollar los temas del CMH y del receptor T (véase capitulo 13 y 11), se hicieron frecuentes alusiones al péptido extra que se une a las rmoléculas del primero y que ¢s reconocide por el segundo. El descu- brimiento de cémo estos péptidas son producidos y cémo se asocian al (CMH five uno de Los triunfos de la modema inmunologts. En a figura sv ilustean los dos pasos de procesamiento y presentacién antigénicos: ‘ala izguierda, el de tipo I, y ala derecha, el de tipo I [La primera evidencia de que el CMH estaba involucrado en la presen- tacidn de antigenos al LT fue la demostracién de la “restricctin al (CMH, donde los LT son especificos para el antigeno y pata las mols ceulas del CMH, Luego se detect6 que los LT citotsxieos podian tes ponder a antigenos virales ocultos en el viri6n y no en su superficie (2). ¢Cmo podia “verlo” el LT? La respuesta esté expuesta en la figu ra laizquicrda, donde péptidos derivados de virus son unidos a molé- ‘culag de] CMH de clase I dentro dela célula y transportados ala super- ficie,en la cual cl LT reconoce la combinacién y bajo circunstancias apropiadas. mataa a eSlula infectada (véase capitulo 20 para mas de- talle), Al mismo tiempo, un proceso similar ocurre en las eéiulas pre 40 NUGLEO CELULAR, sentadoras del antigeno (macr6fagos y c6iulas dendriticas) que aetivan a LTCD4, con la diferencia de que aguf participan moiéculas del CMH de clase II que transportan péptidos a la superficie celular (ver figura dela derecka). Este proceso es diferente del que involucra a las de clase I, ya que ‘ocurre en las vacuolas endosémicas y lisosémicas en las cuales el ma terial extraio es degradado y clivado (véase eapftulo 8). También se detecta que los LB pueden procesar y presentar antfgenos que serin “lcapados” por su receptor inmunoglobulfnico. Més recientemente, se ‘establecié el fenémeno de cooperacidn entre LT y LB (véase capitulo 18). Se puede apreciar que et papel de las moléculas del CMH es el de ‘ransportar mucsiras de proteinas intracelulares ala superficie, para {que el LT las inspeccione y valore si es necesario responder © no; en el primer caso, procederé a la expansién clonal, a la cooperacién con el LB, ala activaci6n de macr6fagos, 0 a matar a c6ulas infectadas porMECANISMO DE CLASE 1 Virus dado que pueden ser sinttizadas ena elula, las proteins virales estén disponibles en el citoptasina, vecinas a las propiss RER¢ reticulo endopldsmico rugoso, donde las protefnas, incluidas las del CMH, son sintetizadas, CMH I: una cadena alfa de tres dominios asociada a una beta 2- ‘microglobulina cuya estructura na es estable hasta que el péplido antigénigo no se hubiere unido Proteosoma: complejo cilindrico de enzimas proteotiticas que tienen la propiedad de digerir proteinas a péptidos pequetios. "TAP: proteinasransportadorade dos eadkenas que orienta alos péptidos desde el citoplasma hasta el etéeulo endoplésmico rugoso. Péptidas: secuencias aminoacdicas de 8-10 clementos capaces de tunirse al nich, echo, fsa, cuna o hendidura acanalada, compuesta ‘por los dominios mis externos de la cadena alfa en Ia clase Ty de las allay beta en la clase Il. Estas uniones son de gran afinidad, pero no tan especificas como aguellas con las anticuerpos 0 el receptor: Ast, las seis moléculas de elase I de cada célula pueden unirse a un amplio rnimero de péptides, incluso los derivados de ls proteinas propias (véase capitulo 13), Golgi: este complejo vesiculo-século-membranoso es el responsable «de transportar proteinas desde ef RER hasta la superficie, Una vez en lla, la combinacign CMH-péptido esti en condiciones de interactuar con el LT apropiado, TR: secepior T para el antigeno. Debide a la seleccidn en el timo (ase capitulo 10), slo reaccionaré una célula T euyosreceptor reco- ‘nozea tanto-a la CMH como al péptido. Esta interaccién es altamente specifica, previnienda que tas células que muestren péptides propios ro sean daftadas. (CDS; molécula expresada en LT eitotéxicos que reconocen a la de clase I, requisito indispensable para matar ala cétula infectada por un MECANISMO DE CLASE I Antigenos: cualquier material extrafo fagocitade 0 endocitado que se halle en las vesfeulas endociticas o endosomas incluyendo a los lisosomas (pH bajo) con enzimas proteolitcas. En el caso de los mi- crobios, uno de ellos entero puede llenar una vesfeula, SSlg: inmunoglobulina de superficie que permite al LB atrapar a un antigeno y endocitarto, (CMH II: heterodimero alfa/beta que presenta al péptido en el nicho formado por los dominios alfa-Wbeta-L. La cadena beta confiere més fespecificidad que la alfa. Una vez sintetizada, se agrega una cadena proteica proteetora de uniones precoces, llamada invarante, que se va clivando a medida que progresa hacia la superficie y permite que se siden péptidos recién producidos en los endosamas. ‘Péptidos: sccuencias sminoaciicas de hasta 20 unidades se puede ‘unira laclase Il, ineluyendo algunos derivados de bacterias persisten- tes come la tuberculosis. También pueden ser propios y hasta deriva- dos de las mismas moléculas del CMH. C4: molécula del LTCD4 que interactda con clase I, asegursndose ‘que la respuesta T esté bien focalizada sobre una célula apropiada, La ssecuencia de pagos de la respuesta serfa: 1) tipo de LT involucrade (CD4 helper o CDK citotdxico); 2) clase del CMH I o If; 3) origen det ‘Péptido unido, citoplasmético « endocitado; 4) tipo de infeccién (virat ‘obacteriana). al18. La respuesta humoral o por anticuerpos CENTRO GERMINAL ( oa | Células do ! Ka S Pile 2 clonal CORTEZA (AREAB) , Los animales nacidos y mantenidos totalmente aislados de contactos con materiales extrafios (no propias) practicamente no poseen ‘nmunoglobulinas en su suero, pero fan pronte como som liberados a su medio ambiente con el contenido normal de microarganismos (como bacterias y hongos), répidamente inerementan sus valores previos has ta 10-20 mg de Ig por ml o un valor estimado en 60 mil billones de rmoléculas. Estos experimentos demuestran que las Ig se producen como resultado de la estimulacién de antigenos exdgenos, constituyendo la respuesta humoral, seroldgica 0 por anticuerpos. En la figura se esquematiza la sintesis de las Ig en un ganglio linfético, donde el antigeno entra desde los tejidos Kizquierda-ariba) y los anticuerpos son exportados a la sangre (abajo-derecha), El antigeno se simboliza como una combinacién de des components, representando la parte o determinante antigénico o epitope, reconocido por el LB y contra el cual eventualmente se producirfan anticuerpos (circulo ne- ro), ¥ oltos epitopes (triingulo blanco) que interactiian con el LT y Juego cooperarfan con el LB en a sintesis final, Estos deterrinantes se denominan hapteno el primero y earrier o transportador el segundo. En la price, los patdgenos llevan muchos determinantes hapténicos 2 Ibe IL-4 ILS At : PLASMOCITO ee Z ly 2 hedes de a inhibiciony 7 Ak feucalmemacion yxiguepos. MEDULA SANGRE 0 carriers, mientras que las toxinas, de bajo peso molecular, se com portan solo como haptenos, Los determinantes antigénicos bien definidos, aunque pequefios, son capaces de estimular a LB heterogéneos y producir anticuerpos cuyas especificidades y afinidades difieren muy poco. Los principales pasos de esta respuesta son: procesamiento y reconocimiento del antigen (véase capitulo 173; selecetin del LB y LT apropiados (sombreados); proliferacién de estas células formando clones y diferenciacién en los estadios maduros y funcionales. Se destaca la permanente interaccién entre estas céivlas através de sus citoquinas (flechas en la figura), Existen ademés otras influencias sabre proceso no muy acla- radas todavia (por ejemplo: péptidos neurogénicos). La mayorta de estas relaciones acurren en los ganglios linfitices y en el Bazo, pero los aanticuerpos pueden ser sintetizados donde haya teide linfético. En una nueva respuesta al mismo ant/geno, la afinidad es mas exquisita, la ‘movilizacin de LB y LT mas natoria, las Ig producidas son més varia- das y el tiempo es mds corto. Esta respuesta secundaria es més efi clente y es la base de las vacunaciones y revacunationes, que sostie- nen el concepto de memoria inmunal6gica (véase capitulo 4!AL: lintético aferente a través del cual entran en el ganglio linfético los antigenos y las células que los portan desde los tejidos (véase caph- tulo 11), APC: eétula presentacora de antigenos que interactia con linfocitos para su activacin (véase capitulo 7). Las eélulas dendriticas y las de Langerhans desarrollan esta funci6n, liberan IL-1, 1L-6 y factor de necrosis tumoral alfa y expresan moléculas de clase Il Con excepeién de los péptidos muy pequetios, los dems deben ser procesados previa- mente (véase capitulo 17). élula foliculae dendrftica que presenta anifgenos al LB en los foulos 0 centros germinales. fe IDC: célula dendritica interdigitada que presenta péptidos al LT en et fea paracortical. Seleceién: s6lo una pequefa minorfade linfocitos reconocen y se unen ‘8 un antigeno determinado, Estos linfocitos son, por ello, selecciona- dos porel antigeno. El receptorde membrana en el LB es unalg y enel LET su receptorT-CD3 que reconoce también a la molécula del CMH (véase capttulos 14 y 17) Proliferacién clonal: una vez seleccianados, los linfocitos se dividen repetidamente hasta formar un clon de eélulas idénticas. Un estimulo ‘destacad para ello ¢s la IL-1 de la APC, pero las moléculas de adhe: sin o accesorias (véase capitulo 14) y citoquinas T desivadas son necesarias para la proliferacidn B, La de los T es notablemente incrementada por ta TL-2. Este mecanismo de seleccién y profifera- cidn elonales de fos linfoeitos recibe el nombre dle seleccidn elonal, Diferenciacién: una ver. que los LB han proliferado, se hacen susceptibles a ls faetores derivados de los LTCD4 0 interleuguinas, {que promueven su crecimiento funcién. Sin embargo, ciertos antigenos polisacéridos repettivos son “T independientes" y estimulan al LB di- reetamente producienlo TgM como una respuesta muy peimitiva Plasmocitos: células secretoras de anticuerpos con gran retfeulo ‘endoplésinlco y sibosomas que otorgan su aspecto basofilico a este LB diferenciado. Son células terminales, que pucden segregar hasta 2000 ‘moléculas de anticuerpos por segundo y sélo sobreviven 5 dias, EL: linfitico eferente a través del cual los anticuerpos formados en la ‘médula dejan los ganglioslinféticos y Megan a la sangre para su distr- bbucién universal. (Células de memoria: en lugar de transformarse en plasmocitos,algu- ‘nos LB persisten como eélulas de memoria, cuyo gran nimero y ripada respuesta sostienen Ia efectividad de la respuesta inmune secundaria: cen realidad, una versin aumentada de la respucsta primaria mejorada cen el tiempo, Los LB de memoria conservan la especificidad para el Aantigeno aunque poseen mas Ig de superficie. La generaciGn de los LB dde memoria tiene lugar en los centros germinales y requiere de la presencia del complemento. De alguna manera ests lizada a los LT, ya (que fos antigenos T independientes no tienen memoria, Los LT tam bign dan lugar a células de memoria, pero su localizacién precisa no es bien conocida. Es motive de discusidn cudnt sobreviven las edlulas de memoria y si necesitan reestimulacion, ‘Supresién: algunas citoquinas derivadas de tos LT, especialmente las de actividad sobre los macréfagos, son inhibisorias para los LB, Esto podria explicar algunos casos de LT supresorés, cuya existencia como ‘entidad independiente se discute. Retroalimentacién inhibitoria: los mismes anticuerpos, en particu- lar a IgG, pueden inhibirsu propia sintesis, sea climinando al antigeno ‘evitando que el antigeno estimule a los LB. ‘Teoria de la red o del reticulo: postulada por Jere, le valié el Premio Nobel: Sostenfa que los idiotipos se comportaban como “imdgenes i temas” de los ankfgenos del medio ambiente, Se promoverfan de tal ‘modo respuestasT y B indefinidas, bajo la forma de anticuerpos anti idhiotipicos, que regularian Ja respuesta, tendiendo paulatinamente a su control. Se discute su papet en la homeostasis inmunolégica, y parece ‘mis seguro eliminar el antigeno para disminule y controlar la produc: ce6n de anticuerpes. B19. Interacciones antigeno-anticuerpo e inmunocomplejos ‘AFINIDAD. 8 FUERZAS INTERMOLECULARES | an de Waal ; Unioneshiégano — Uniones electronics — Unionesniartobicas = COMPLEJOS INMUNES Actividad nS ed vente oP te Procipitantes Sa DETECCION DE Gus COMPLEJOS SOLUBLES oa Precipitacién por tamano (PES) Antieig ‘anti-C3 Unién al C1q Union a receptores: celulares: para C3 para Fo — Fagocitasis Citotoxicidad INTERACCIONES PRIMARIAS + Un antigeno, por definieién, estimula la preduccién de anticuerpos, Jos que, a su vez, se combinan con el antigeno, Ambos procesos estén basados en la complementaridad fisicoquimica entre dos imagenes, ladel determinante antigénico o epitope, y 10s sitias de combinacién dela motécula del anticuerpo, constituides por la sumatoria de las 20- ras hipervariables de las cadenas pesadas y livianas {véase capitulo 16). ‘Cuanio mayor es La cercanfa entre estas zonas y los determinantes anti _énicos, mds poderosas serdn las fuerzas no covalentes (hidrofbicas, electrostiticas, ee.) —véase abajo a la izquierda— entee ambos y, por ende, mayor a afinidad, Cuando ambos sitios de combinacién pueden ‘nteractuar con el mismo antigeno, por ejemplo, en una eélula, launi6n es atin mis fuerte, yen ese caso se define como avider La capacidad de un anticuerpo de combinarse con un determinante antigénico mas que con otro se llama especificidad. El repertorio de los anticuerpos de-un animal, acumlado en sus genes V y expandido por mutaciones ulteriores (véase capitulo 15), se expresa como el né- 44 INTERACCIONES SECUNDARIAS mero de las diferentes formas hacia las cuales una moléeula de Anticuerpo especifico complementaria puede ser hecha, y llega u mi- Hones. (Qué sucede cuando un anticuerpo se encuentra con un antigeno depen: de de las circunstancias. En ocasiones, el anticuerpo s6lo es suficiente pata neutralizar al antigeno, como ocurre con las toxinas o con los ‘microorganismos que pretenden ingresar en lacélula y son bloquesdos or aguél. A estas interacciones primarias se agregan las llamadas se- ‘cundarias, por medio de las cues el anticuerpo dispone de otro aliado para desembarazarse del antfgeno: el sistema del complemento o las cdlulas fagociticas. Esta colaboracién exalta su valor en las deficien: cias primarias de Factores del complementa y de la actividad fagocitica, donde la aparicién de infecciones bacterianas severas es la tegla alin en presencia de anticuerpos especificos (véase capitulo 39) Ltimase complejo inmune a una combinacisn de moléculas de antige- nos y de anticuerpos. La proporeidn puede ser equilibrada o en exceso de algunos de los dos componentes. El tamafio puede ser grande, me-dliano o pequefo (arriba ala derecha). Los solubles de tamafio mediana y con ligero exceso del antfgeno son potencialmente patogénicas, pue- den precipitar en los tejidos y generar un fenémeno de Arthus 0 capilaritis 0 vascularitis, con infiltrado polimorfonuclear y activacién. del eomplemento (por ejempla,lesiones renales). Otros complejos son. Fagocitados por los maeréfagos a través de sus receptores Fe (vase capitulo 8), y los més pequefios se eliminan por el filtro renal. Sin embargo, cn algunos casos pueden persistr en Ia circulacion y causar {esiones inflamatorias en diversos drganos {vase capitulo 34), Frente ‘8 tumores y parisitos pueden bloquear una respuesta inmvune benfica, La deteccidin de complejos inmunes circulantes es itil y existen diver- ‘80s métodos para su identificaci6n, INTERACCION ANTIGENO-ANTICUERPO El sitio de-combinacién del anticuerpo es una hendidura de un tamaiio ccercana a 3x 1 x 1 nm (como el de 50 6 andcares), aunque hay eviden- cias de que los antigenos pueden unirse a partes més grandes y aun separadas de 1a regicn variable. Esta unidn depende de un enewentro tridimensional cercano, que permite que fuerzas intermoleculares dé- biles superen la repulsién normal entre las moléeulas. Fuerzas de van der Waal: atraen a todas las moléculas a través de la rnube de eleetrones perféricos, pero slo intervienen en espacios extee- madamente cercanos Uniones hidrogeno: es otra fiserza débil entre grupos -NH, y ~OHH Uniones electrostiticas: se dan entre moléculas de antigenos y anticuerpos con una carga eléctrica puesta; son mais fuerts. Regiones hidrofébicas: las presentes en el antigeno y en el anticuerpo ‘se atraeefan en un medio acuoso, son probablemente las uniones més fuertes entre aquéllos. Afinidad: es la constante de asociacién bajo condiciones de equllibrio, Un valor de 10° itros/mol puede ser considerado bajo, mientras que un anticuerpo con gran afinidad puede llegar a 10" litros/mol y més. Este valores superior al de muchas enzimas y su sustrato. En In préctica, se ‘mide la avidez porque los anticuerpos tienen dos valencias, por lo me- nos, incluso con antigenos manovalentes un suero presenta una afini- dad promedio, Esta tiende a incrementarse con el tiempo después de la estimulacién antigénica, en parte por seleceién celular disminuyendo las cantidades del antfgeno, y en parte, por mutacidn somitica de Ios ‘Benes de las Ig. Los anticuerpos con gran afinidad son mis efectivos en la mayorfa de los casos, pero fos de baja afinidad son persistentes y tienen otras ventajas (por ejemplo, reatilizacién y resistencia ala tole: rancia). COMPLEJOS INMUNES En determinadas circunstancias, os antigenos y los anticuerpos tien- den a formar inmunocomplejos cisculantes, cuyas propicdades fisicoqufmicas fueron sefaladas, Resta por agregar el papel significa tivo que tiene el sistema del complemento en estos casos, mis ain si se destaca que el C3 favorece la salubilizacién de los complejos grandes. De ahr que tos de tamario mediano y pequefio sean los que més inter- vienen en la patologfa inflamatoria (véase también capitulo 34) EL bloqueo: de-células T 0 de anticuerpos citotGxicos por complejos jnmunes es un efecto no deseado que protege el crecimiento tumoral y ciertas infecciones parasitarias. Clq: es el primer fragmento del complemento que se une al Fe del anticuerpo del complejo, quizds por cambios confarmacionales de la forma de la Ig, aungue otros autores sostienen que con la mera oeupa: cidn de los dos sitios de combinacién es suficiente. La sctivacién de la va clésica del complement es la reg. Inflamacién: productos del clivaje de C3 y CS (C3a y C5a) con gran actividad sobre mastocitos, baséfilos y neutréfilos, contribuyen a incrementar los fenmenos vasculares de las enfermedades por com- Plejos inmunes (véase capitulo 34) Lisis: para las bacterias requiere la actvaci6n de toda la seeuencia del complemento, En ocasiones, la unidad C5-6-7 se aparta de su activi- dad original y adosada a C8 y C9 causa lisis de e6lulas inocentes (vematies) constituyendo la “lisis reaccional Fagocitosis: por macrofegos, polinucleares y eosinétilos, es el destino usual de los complejos inmunes grandes. En general, aquellas clases y “subelases de Ig que se unen por sus Fe también se unen al complemen to ransforméndose en notablemente opssnicas; la [gM se une al com- plemento micho més que a las células. Por fin, la mayoria de los com plejos eirculantes son adsorbidos por los hematies por sus receptores para el complemento y son fagocitados por los macrOfagos en su ruta al higado y al bazo (véase capitulo 5). Citotoxieidad: cuando los anticuerpos unidos a una célula 0 a un microorganismo se ponen en contacto con sus receptores Fe, se produ ‘ce mas la muerte celular que la fagocitosis. Son capaces de desarrollar este fendmeno de la ADCC (citotoxicidad celular anticuerpos-depen- diente} los macr6fagos, monocitos, neutréfilos, eosindilos y linfocitos K (véase capftulo 93. Su actividad in vivo es motivo de coatroversia, LB de memoria: los receptores para el complernento en Tas c&lulas foliculares dendriticas (véase capftulo 18) los ayudan aretener inmuno> complejos y presentar el antigeno alos LB. Asi, seleccionande mutantes de alta afinidad, se mejora e incrementa de una forma Ta respuesta o “maduracién” de los anticuerpos. Deteccién de complejos solubles Estos tiendena ser de gran tamafio (en laultracentrfuga oen gradients), 1 precipitar en frio ("crioprecipitacién”) y en polietilenglicol (PEG). Dado que contienen Ig, los complejos pueden reaccionar con antilg, ‘factor reumatoideo). Su unién al Clg es usada en muchas pruebas diggnésticas, y Ia presencia del C3 puede detectarse con un anti-C3 ‘inmunoconglutinacién) o por la adsorcién a receptores celulares coma los dela linea celular Raji, Los que no fijan el complemento-deben ser precipitados por PEG antes de su andlisis, Habitualmente, més de una ‘técnica es necesaria para su deteecidn exaeta. La valoraeién de 1s ni- ‘eles de las fracciones del complemento (Cig, C3, C4, CHS0) informa ‘acerea de Ia activacién indirecta del sistema por complejos inmunes (via chésiew. 4520. Respuesta inmune mediada por células MEMORIA MEMORIA Muerte celular ‘Supervivencia intracelular Fagocitosis, Bacterias Protozoos Muerte intracelular MEMORIA if HIPERSENSIBILIDAD ,/ & RETARDADA Xo toda la respuesta adaplativa involuera a los anticuerpos; existe un grupo muy importante de respuestas mediadas por los LT que mues- ida, como la especificidad tran las caracterfsticas de una respuesta adqui y la memoria, en las cuales los LB no desempefian ningin papel. Originariamente descriptas en la tuberculosis y destacadas actualmen- tw en la hipersensibilidad por contacto, inmunidad contra las virus, re- chazo de trasplantes, inflamacién crénicae inmunidad antitumoral, estas reacciones se agrupan en ¢! comin deniominador de “iamunidad me- diada por célutas” (CMI). Enel andlists del fenémeno surgen por fo menos tres altenativas: 1) 1a generacisn de LT citetéxicos especificos contra virus intracelulares (figura: mitad-izquierda): 2) el efecto de los LT sobre otras células “no 46 GIGANTE especificas”” come los macréfegos, inerementando su accionar sobre Dacterias y parisitos intracelulares (figura: mitad-derecha); y 3) las respuestas de hipersensibilidad retardada o tarda, que realmente lo Sinico que describe es un tipo de reaccién cuténea ostensible entre las 48.96 horas, en cuya induracién se verifies histopatolégicamente un seo infiltrado en linfocitos y macr6fagos. Estas respuestas presentan, sin embargo, algunos aspectos que recuer- ddan alas de produccién de anticuerpos: procesamiento y presentacién antigénicos-en asociacién con las moléculas del CMH (véase capitulos 13, 14y 17), y regulaciGn por células supresoras y citoquinas, cuyos efectos benéficos podrian ser circunscribir el dato tisular, aunque a ‘veces limiten peligrosamente una proteccién eficiente.‘Virus: son partfeulas subcelulares que se-comportan como parisitos intracelulares obligatorios, eplicandose en el interior de las células ¢ infectando a otras una vez destruidas las primeras (para mds detalles ‘véase capitulo 26), MCH I: moléeulas de case I det CMH (A,B y C en el hombre; K,D y Lenel ratén),esenciales en el reconocimiento de antfgenos virales por cl receptor del LT; Ia molécula CDS tienen un papel destacado en este ‘mecanismo (véase capftulos anteriores) ‘Te: LT cittSxico o LT killer 0 asesino para las células infectadas con un virus, Su receptor seeonace a las moléculas propias del CMH de clase I, més los antigenos vialesextafos; est timo reconocimiento cs altamente especffica (diferentes LT para distints virus). APG: cétula presentadora del antizeno que expone particulas virales procesadas en asociacin con CMH de clase II como en Ia respuesta poranticuerpos y que segrega IL-1. II interleuquina-1, proteina de 17,5 kD elaborada por los macréagos y la APC. que estimula al LT colaborador a produeir IL-2, proliferar y cexpandirse elonalmente, Se llamaba antes factor activador de los lintocitos (LAF) (véase-capftulo 23 para mds detalles de interluquinas). ‘Th: LT colaborador 6 LTCD4, posiblemente el misma que induce 1a respuesta 8 anticuerpos y que se subdivide en dos poblaciones: Thl Th2, Acta sobre el Te provocendo su maduraciGn, profiferacidn y di- ferenciacidn en células asesinas a través de la IL-2. TL-2; interleuguina 2, glucoproteina de 15,5 kD derivada de los LIT {que presenta especificidad de especie. Actia sobre cétulas que tengan ‘un receptor para lla, el desarrollo del cual es una parte esencial de la maduracién T. Antes se llamaba CGF o factor de erecimiento de las células T (yéase capitulo 23) Muerte a destruceién celular: una vez madurados, los Te pueden matar ‘cualquier eélula en cuya superficie reconozean la combinacién clase Idel CMH mas el antigen viral, Esta destruccién ocurre en dos eta- pas: unin al receptor, y una lisis Ca’ dependiente de la célula blanco ‘queocurre después que et Te se desprendié de ella el beso de la muer- te"), Asi un"Te puede matar a varias eélulas infectadas, Las pexforinas son un sistema enzimético muy similar al CAM 0 complejo de ataque ‘1a membrana del sistema complemento, que forma poros en la mem brana celular elogida por el Te. Las células killer naturales, no obstante cevidenciarun mecanismo de reconocimiemio totalmente diferente, em- plean el mismo métode para fa lisis de la cétula blanco fvéase capftuto 26), Bacteria: ciertas bacierias, protozoes, hongos y mucho virus, habien- do sido fagacitudas por el macréfago (MAC). eluden el destino note mal de destruccidn o muerte intracelular y sobreviven, tanto dentro {el fagolisosoma como libres ea el citoplasma (evasién), En ausencia «de asistencia por LT, esto puede dar como resultado fa progresién de la infeccidn, Los LTCD4 debersn segregarinterfeesn gamma para acti- vvar alos maer6fagos. Estos LTCD4 son Th CK: citoquinas o gran familia de moléculas producidas por células linfoideas y micloides con gran actividad sobre los macréfages. No tienen ninguna especificidad para el antigeno, La estimulacion de la célula “equivocads” es normalmente cantrolada por los inhibidores naturales que limitan sus efectos. Se citan las més destacadas (véase capitulo23): 1L-2: véase antes. MIF: factor inhibidor de la migracién de los macréfagos, que al resteingir el desplazamiento de &stos, los concentra en la vvecindad del LT. MAF: factor activador del macr6fago, que al inerementar sus Tunciones, psibilita la destrucci6n de patdgenos intraseluares yy extacellares. Interferén gamma a inmune: molécula regulatoria y antiviral ‘que compone ef MAF. Linfotoxina: importante en la lsis de las eélulas tumorales Factores de crecimiento de los LB: véase capitulo 18, CSF: factores estimulantes de colonias que diferencian monocitos y segeegan IL-1 Granuloma: materiales diffciles de degracar (por ejemplo: bacilos tuberculosos, paredes de estreptococos y taleo) pueden ser secuestra- dos en un foco por macréfagos concéntricamente dispuestos, con LT petiféricos y eosinétilos aislados. Las células gigantes se forman por la usin de varios macr6fagos y al igual que las epitelioides son fagoeitos con marcadas modificaciones de sus onganelas citoplasmticas (véase capitulo 35). Memoria: todos los LT involucrados en a CMI dan lugar aélulas de memoria y por ello a respuestas secundarias de ata cectividad. Estas ‘élutas son LT helper 0 colaboradores. DTH: hipessensibilidad retardada o tarda, La primera evidencia de su cxistencia La dio Koch (1891) euando inyect6tubereulina en la piel y ‘obtuvo (en caso positivo) wna induraciOn a las 48-72 horas. La DTH depende de la presencia de LT’ de memoria, tal como se ilustra en la mitad derecha de la figura. Cuando la CMI es normal deben detectarse fenémenos de DTH 0 pruebas cuténess tardias positivas « antigenos provenientes de bacterias u hongos con los cuales el ser humno tiene ‘contacto sostenido y frecuente a lo largo de su vida (como Candida, tuberculina o PPD, estreploguinasa, et.) 4721. Tolerancia inmunoldgica SALVAGUARDAS CONTRA AUTORREACTIVIDAD INDUGGION DE NO RESPUESTA HACIA LO NO PROPIO (TOLERANCIA) Antigeno soluble ‘AdministraciGn fetal Antigeno Via oral ro presentado Bloqueo de ta célula presentadora Anticuerpos anti-CD4 ‘tas dosis del antigeno ‘Administracton fetal Antigeno suicida Eliminacién cional de LBy uw ‘Antigeno soluble Complejos antigeno- anticuerpo Carriers no inmunogénicos Bloqueo de receptores de LB yi gq ‘Attas dosis del antigeno ‘Antigeno no presentado a 2Células supresoras? Redes de idiciposy Anticuerpos antidiot ntiidiotipos ee Los sistemas de reconocimiento que inician la destruccidn de eual- aquier material extrafo deben tener una serie de salvaguardas que evi- ten el alaque y destrucei6n de lo “propio”. El problema es diferente para los sistemas inmunolégicos naturales 0 innatos y pata los adaptativos. Entre los primeros, la fagocitosis, la activacion directa del (C3, a lisozima, la protefna C reactiva, cic, son habitualmente activos contra un nimero restringido de sustancias o microonganismes y aun de materiales propios previamente daftados. Entre los adaptatives, los LB y LT, que desarrollaron variados receptores © moléculas, tienen le posibilidad de distinguir entre formas prapias y extraias La carencia de respuesta 0 reactividad no puede ser moldeada genéticamente, ya que tanto los receptores como las otras moléculas propias son heredadas y codificadas por separado. Por ejemplo, los pportadores del grupo sanguineo A elaboran anticwerpos contra B, y ala inversa; un niffo AB que es hijo de padre Ay madre B heredari la ccapacidad de gencrar los anticuerpos anti-A y anti-B, pero no lo hard serd tolerante aA y 2 B, 48 Dentro del sistema linfoideo, las respuestas inmunes estin protegidas cori la ropa atoreitividedadferentes ives, La ita izquierda de Ia figura resume los mecanismos principales de la respuesta daptativa descriptos en los captulos 18y 20, mientras queen el panel central se mencionan los mecanismos de proteccién contra la autorreactividad, En un principio s¢ postilé que la climinacién de los Clones autrreativos era la base del falta de respuesta cones fo pro- pio. Actualmente, se acepta que hay otros mecansros regulatrios Que La fall de alguno de ellos conduce a1 autodestrucién En deter rminadascircunstancias (gra, extrema derecha) estos mecanismos de peotecidn pueden ser disparados por materiales no propos normal- mente antigénicos, caso en el cval son tatados como propos, en om estado conocido como tolerancis, ue puede no ser deseado ste Tos pat6genos, pero es muy bienvenido en los tragplantes de érganos Se resata que la tolerancia es, por definicién antigen-espectica, y muy distinta de Jos mecanismos no est 208 de falta de respuesta por dato del sistema inmune como un todo (capitulo 38), En el pasado, se asociaba tolerancia con la eliminacion clonal, que no siempre cs tsi de probar Esta tolerancia puede ser central (@ nivel de los érganos lintcos primarios) pesfria (a nivel de Los secundaros).SALVAGUARDAS CONTRA LA AUTORREACTIVIDAD Presentacién antigGnica: las células presentadoras expresan molécu- las de clase II y se unen a péptidos propios, pero sGlo activaran a LT'si también expresan moléculas cocstimulatorias como B7 yio segregan ‘citoquinas como IL-1, Porotro lado, cl LT puede recibir una sefial“ne- kgativa” y no responder, Eliminacién clonal: corresponde a la teoria de la seleccién clonal de ‘Burnet (1959), que predecia que los LT eran individual mente restringi- dos en su reconocimiento del antigeno y que aquellos que reconocfan a 1 antigenos propios eran eliminados tempranamente en los érganos linféticos primarios. Esto les pasa a los LT en el timo: (véase capitulo 10) ya los LB (no a todos) en la médula dsea. Laafinidad por el antigeno es posiblerente el factor decisivo (cuanto mas afinidad, més deleci6n). [Receptores de los LB (inmunoglobulinas): pueden ser ocupados por Jos antigenos de una manera que no activen a la lula, Los LB fetales pueden desprenderse de sus Ig y no reemplazarlas, lo cual es una For- ‘ma de eliminacién clonal, Se sefala que los LB pueden unirse a ant{genos propios (por ejemplo: tiroglobulina) en ausencia de enfer- ‘medad. Son mds proclives a cambiar la especificidad por la mutacién somitiea de sus genes V, por lo cual necesitan tolerancia central y peritérica Receptores del LT: en ocasiones sueten perder su funcidn activadora fen presencia del antfgeno especifico en forma soluble. Si son cultiva- dos en ausencia del suero propio, pueden transformarse en ‘autorreactivos 0 autoageesivos, lo cual sugerieS que en el suero podria hhaberun factar bloqueador 0 inhibidor de esa autorreactividad. El mis- mo mecanismo se hallé en el ratén mosaico artificial, donde tedrica- ‘mente las células podirfan destruirse entre f y coexisten pactficamente. ‘Algunos superantigenos como la enterotoxina estafilocScica puede eli- rminar a los LT que porten un particular receptor V-beta, ‘Células supresoras: se propone la existencia de LT que reconocen © ben a LT autorreactivos. Por otro lado, si la autorreactividad tue nducida artificialmente (véase capftulo: 36), los LT pueden desarro- arse para suprimirla y volver a la normalidad. Redes idiotipo-antiidiotipo: al igual que las células supresoras, éstas redes infinitas de anticuerpos (véase capitulo 22) son halladas en ani- ‘males con autoinmunidad, en un intento por corregitta, pero su papel en Los individuos normales se discute. INDUCCION DE NO RESPUESTA HACIA LO NO PROPIO (TOLERANCIA) Antigeno soluble: es generalmente poco inmunogénico y mis “tolerogénico” porque la célula presentadora de antigenos no io pre~ senta y quizd porque puede bloguear a ls receptores T. -Administraci6n fetal o neonatal: para los antigenos fue el primer método en inducir tolerancia. Posiblemente actia como eliminador ‘clonal, deficiente presentacién antigénica por inmadurez de la CPA y tolerogénesis de los LB por reemplazo inadecuado de receptores Ig. La alfacfetoproteina del suero fetal puede inhibir a LT autorreactives. ‘Via oral: los antigenos absorbidos a través del intestino son “vistos” por los macrétagos hepéticos, los cuales remmueven las partes inmuno- sénicas y dejan las tolerogénicas. Ademds, la CPA del intestino esti especializada para inducir tolerancia al prevenir reaeciones inmunes contra los alimentos ingerids (protefnas heterslogss) APC: todo lo que reduzca la funcién de Ia eélula presentadora del antfgeno, como la administracién de anticuerpos contra las molévulas del CMH, tender a reducie la inmunogenicidad y favorecer Ia toleran cia. Cuando éstaes inducida por anticuerpos,s lama facilitacidn, pues posibilita el crecimiento de tumores, la sobrevida de los trasplantes, etc. Los anticuenpos contra el CMH explicarin por qué las transtusio- tes de sangre protegen la sobrevida de los trasplantes de rinén. Los anticuerpos contra CDé indueirian tolerancia de LT hacia antigenos aadministrados al mismo tiempo. ‘Altas dosis: del antigeno son tolerogénicas, aunque a veces dosis ba- jas repetidas inducen tolerancia aT; como regla, la tolerancia de LT ‘es mds fécil de inducie y dura mucho ms que la provocada en LB. Antigeno suicida: es aguel unido a farmacos t6xicos, radiois6topos, ‘lcs, que al unirse a LT y/o LB espesificos los mata sin daftar a otros linfocitos. EI mismo concepto-se empleo para matar células tumorales por unidn de anticuerpos especificos con taxinas (véase capitulo 31) Complejos antigeno-anticuerpo: a veces producen tolerancia por blo- queo de receptores. Sin embargo, son muy inmunogénicos ea relacién com el tamafo y la proporcién de sus componente’. Carriers 0 transportadores no inmunogénicos: se pueden unis a ‘materiales propios o no degradables (por ejemplo, D-aminoscides) y dar tolerancia con haptenos, que unidos a transportadores normales serfan antigénicos. Este mecanismo trata de aprovecharse em la alergia atépica para cambiar la respuesta de IgE a IgG. Anticuerpos antidiotipicos: fueron utlizados en autoinmunidady tras- plantes de érganos. Desgraciadament, ta implementacién prctica no es sencilla, ya que Ia evitacién de un antfgeno o de un idictipe eonlleva 1a sitesi de un antieverpo contra uno w otro, respectivamente, ya que en Ia red de Jerne esta sucesinindefinida de motéculas no puede ser detenida tan ficilmente. La seleccin de los determinantes antigénicos eseriica y compleja (véase capitulo 22) 4922. Idiotipos, antiidiotipos y sus redes MOLEGULA DE INMUNOGLOBULINA IDIOTIPO INTERACCION IDIOTIPO-ANTIIDIOTIPO Siconsideramos el enorme niimero de posibles sitios be reconocimiento al aunarrecepiores Te inmunoglabutinas del B, no serfa inconcebible ue alguno de estos recepiotes pudiera reconocer a otro. Este concepto teérico, ilustrado en la figura, tuvo comprobacidn. Ea este ejemplo se hhabla de una de esas moléculas como el idiatipe y xe su “reconocedor™ como cl antiidiotipo. En la figura se muestran las determinantes idiotipicos en una molécula de Ig, Esto pose consecuencias inesperadas; es un. claro ejemplo de autoimmunidad, jlo cual dogrsticamente se considera imposible! Por otro lado, se podrfa pensar qué efecto sobre Ja célula tendria la imteracciGn idiotipo-antiidiotipo al reconocerse en 1s membrana celu- lar. La idea esica de antigeno y anticuerpo como dos entidades sepa- radas y opuestas se pone en discusién, ya que, en estas circunstancias, cl anticuerpo se va a comportar ulteriormente como un ant{geno para luna nueva moléeula de anticuerpo, y asf sucesivamente. Por fin, se arriba a la conclusin de que cualquier antigeno extrano deberta tenet un receptor cuyas estructuras espaciales fueran complementarias, cons 50 Imagen interna del antigeno ALTERACION DE LA INTERACCION POR UN ANTIGENO tituyéndose asf una “imagen interna del antigeno”. En otras palabras, {odas Tas imagenes del exterior serin representadas en l interior, Apre- ciado de esta forma, nada serfa realmente extrafio para el organism, en relacién con los antigenos provenientes de las bacterias, hongos, Parésitos y virus, y una marafa de redes intereonectadas entre sf perpe- twarian esa informacién, vital para la supervivencia (parte izquierda de la figura) La llegada de un nuevo antigeno perturbaria esta red con la produccisnm de cantidades incrementadas de anticuerpos, dando lugar a una varie~ {dad de idiotipos y antiidioipos, unos pocos (en negeo) con estrechas reproducciones de! antigeno original (parte derecha de la figura). Este mecanismo deseripto en 1974 por Jeme modifies sustancialmen- tela moderna inmonologia e hiza posible comprender la regulacidn de Ja respuesta inmune, el andlisis y tratamiento de Ia autoinmunidad y el desarrollo de vaeunas.EVIDENCIAS A FAVOR DE LAS REDES 1. La inyeccién de un tnico tipo de anticuerpo (par ejemplo: ‘monostonal) puede inducir la formacién de anticuerpos antiidiotipos (anti-lds) en el suero, detectables por su union exquisita al anticuerpo que le dio origen (id), 2. Algunos anti-lds pueden inhibir la unin entre el Id y su antégeno Inductor, lo cual demuestra que estén dirigidos contra el actual sitio de tunign para el antizeno. 3. Enun modelo animal de respuesta inmune, lainyeccién de unanti-ld ‘contra uno de los Ids de la respuesta puede inhibit la ulterior produe- ‘én de Id (vase item 9). 4, Durante las dltimas fases de la respuesta por anticuerpos, anti-Ids ‘especiales pueden aparecer espontineamente en el momento en que ‘sus correspondientes Ids declinan (teorfa del horninculo 0 de la olea- das de Ids-anti-Ids), ALGUNOS PROBLEMAS ‘5. Los experimentos sugieren que las redes no son infinitas, pero que cconsisten en pequetios grupos de fds interconectados. Es posible que algunos LB estén conectados a través de estas redes Id-anti-Id a Antigenos propios, mientras que otros lo estarian antigenos no pro: pios. 6, Algunos anti-lds reconocen a los Ids por fuera del sitio de combina cin con el antfgeno y no inhiben esta unién, Esos Ids pueden también ser hallados en otras moléculas de Ig con una diferente especificidad para el antigeno, La regulaciéa por estos anti-Ids seria Id-espeeifiea, ppero.no antigeno especifica, y no tendria gran valor en el control de 1a respuesta inmune actual 7. Porotro lado, esos Ids inducilos por un antfgeno (por ejemplo, infec cid bacteriana) podrfan,a través de una red de Igs 0 de'TCRS, llevar Ja formacién de otras 1gs portadoras del Id, pero con especificided para ‘tro antigeno, Se sugiere asf la génesis de la autoinmunidad por esta via (véase capftulo 36). 8, La relacin entre Ids y anti-lds es similar a la que existe entre una hormona y su receptor. Asf, el anticuerpo contra una hormona (por ‘ejemplo, insulinay puede semejarse al receptor e indueir anticuerpos contra éste iy componer una doble dosis de autoagresién! 9. En experiencias sobre la regulacién de Ia respuesta inmune, 1a inyeccion de un anti-Id puede aumentaro inhibit al Id correspondiente. |Las razones no:son claras, pero diferencias en las clases y subclases de Igy las formas de administracin podrian ser trascendentes, APLICACIONES UTILES 10. Sila inhibieién en la produccién de Ids parla inyeccién de amti-lds se pudiera implementar certeramente, serfa una manera interesante de tratar las autoinmunidades y las alergias. La inhibieién en la produc cin de anti-DNA y de aquellos autoanticuerpos que presentan ciertos Ids seria promisoria en el LES. 11, La aplicacién mds interesante y atrayente de la teorfa de la red cconcierne al concepto de “imagen interna del antfgeno” (ant-Ids) deri- vvado de agentes infecciosos, ya que con ellos se podrian preparar va- ccunas tiles aunque su obtencién fuera muy laboriosa. Un proceds miento complejo involucrarfa la s{ntesis de Ids monoctonales y luego anti-Ids también -monoclonales, que tendrfan de tal modo la imagen interna del antigeno; sera ventajoso para los carbohidratos porque no necesitarfan tener la mista estructura, aunque s{ la misma forma; para fas proteins, estas vacunas anti-Ids serfan antigenos T-dependicntes ‘que inducirfan memoria, al revés que los carbohidratos, 3123. La red de las citoquinas MEDULA OSEA. Plaquetas FIEBRE SUENO En los capitulos 14,18 y 20 se hizo referencia a pequefias moléculas no cespecificas para el antigeno. que son proteinas y que las células utili zn para influir a otras, tales como los factores estimuladores de cole nias y las interleuguinas. Otras como los interferones y el factor de necrosis tumoral se describirén en los capftulos 6 y 31. Originalmente ddefinidas como monoquinas o linfoquinas, de acuerdo eon la eétula de ‘origen, en Ja actualidad se agrupan bajo la deaominacién comtin de citoquinas. En un principio pareci6 que cada una de estes moléculas servia aun peopésivo peculiar (por ejemplo: diferenciaciGn del LB, inhibici6n viral, & os ie > GURACION Coa so MUERTE ‘ CELULAR i \ RESPUESTA PERDIDA DE PESO FASE AGUDA etc.) pero ahora, que por lo menos 20:de ellas fueron clonadas y estu- diadas en su forma pura, se concluye que poscen actividades distintas y no relacionadas, aunque pueden actuar en Forma antagénica y/o sinérgica, y conducir a efectos benéficos asi como perjudiciales, en el curso dela respuesta imnune a diferentes enfermedades. Las eitoquinas ejercen su accidn a través de reeeptores para ellas, muchos de os cuae les fucron identificados y clonados. En la figura se simplifican los ‘mecanismas de las citoquinas ilustrando con lineas llenas las relacio- ries de Tinajes y de diferenciacin, mientras que las lineas punteadas sefialan su influencia sobre-células y tejINTERLEUQUINAS Tl (17,5 KD): llamada antiguamente factor activador de las linfocitos ‘a pirdgeno-endégeno, despliega sus funciones con el factor de necrosis, ‘moral. Existe en dos formas, alfa y beta TL-2 (15,$ kD): llamada originariamente factor de crecimiento de los LT, puede estimular a muchas eélulas, inclusive a la que fa sintetiza, por un receptor de dos cadenas (C1D25). TL-3 (15 KD): 0 multi-CSF porque estimula el crecimiento de los pr- ‘cursores de muchas células derivadas de la médula dsea, probablemente come un elemento regulador adicional TL-4 (20 kD}: en un principio el factor de erecimiento | para los LB derivado de los LT helper, trascendente en la respuesta humoral, es cconsiderada patognoménica del grupo Th2, TL-S (45 kD): 5 otra citoquina Th2 para el crecimiento LB y la ‘maduracién de eosin6filos. IL-6 (26 kD): de origen maerofiigico con multiples acciones, diferen- cia al LB para segregar anticuerpos y se comporta como importante ‘mediador dela respuesta inflamatoria de fase sguda, TL-7 25 kD); elaborada por eélulas de la estroma timica y de la médu- | 6sea, faclita el crecinniento temprano de los LT y LB. ULB (85 KD): integra el grupo actual de las quimioquinas de bajo peso molecular, descripta en un principio, con toda justeza, camo fac torderivado de los mactéfagos quimiotéctico para los neuts6tilos, IL-9 (40 kD): factor autocrino para ef crecimiento LT. 11-10 (40 KD): prodiacida pas los LTCD4-THD, se comporta como una citoguina inhibidora de las respuesta Th; es casi un “antinterferén fisiol6gico’ IL-H1 (23 kD): producida en 1a médula dsea, con efectos sobre las stem-cell, la produccién plaquetaria y muchas respuestasinflamatorias ferivada de los LB, estimula las funciones de los LT y IL-13 (12 kD); come la IL-4 es un producto Th? que puede inhibirlas respnuestas macrofigicas INEERFERONES, IFN-alfa (20 kD): originaciamente interfer6n derivado de los Icucocitos; es el principal inductor de proteinas antivirales; se conocen 20 subtipos. {TEN- beta (20 kD): en un principio conocido como interferén derivado de [0s fibroblastos. Como el alfa es resistente alos écidos y utilizan el ‘mismo receptor IFN-gamma (45 kD): es una molécula diferente a las alfa y beta, se presenta como dimético y es elaborado por los linfocitos; tiene numero- ss aceiones inmunoldgicas y no inraunolégicas. Es cido sensible, es sindnimo del interferén inmune o de tipo I, con gran act cl macréfago (Th). Los IFN son fas citoquinas mas espectficas de spect FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS (GM-CSF (18-24 kD): elaborado por distintas células,estimutan a los precursores de Los macréfagos y granulocitos a inerementar su prolife raciOn y sus funciones. (G-CSF (19-22 kD): continian la maduracién de los granulocitos y se ‘comprobé su utiidad ferapéutica al mejorar Ios valores de neutréfilos periféricos en seres humanos (por ejemplo: radiaci6n), M-CSF (40-90 kD poliméricos): estimuta el desarrollo y la funcién de monocitos y macr6fagos. EPO (36 kD) o eritropoyetina: se comporta. como una eitoquina de origen renal que regula la eritropoyesis. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL, "TNF alfa (47 KD trimérico}: bautizado asf por su capacidad para re~ ducir tumores al modificar su soporte vascular. Tene grances efectos proinflammatorios y en exceso es responsable del shock vascular. "TNF beta (17 KD): conocido como linfotoxina, es elaborado por los linfocitos en lugar de los macréfagos como el anterior. Coditican ene CMH y utilizan reeeptores parecidos, (Quimioquinas: adem de IL-8, se agregan MIP, MCP, MCAF, GRO. y RANTES, que promueven la taxis de neutrfilos, monocitos y LT al {Toco inflamatorio, OTRAS CITOQUINAS "TGF beta (25 kD): 0 factor transformadot de ereeimiento beta, que induce el crecimiento: no adherente de fibroblastos, con la propiedad adicional de inhibir notablemente a IL-2 y a’ TNF. El factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento de los nervios © neuronal y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas tienen efectos sobre la reparaciGn de la piel y del hueso, y se compor- tan como las citoguinas, cuye espectro general de actividad se equipa- ra al de las clésicas hormonas de secrecién interna y alos factores de crecimiento o de inhibicién, En la actualidad suscitan la atencién de os inmunslogos y abren nuevas vias de investigacién y de integracién, de sisternas y aparatos del organismo humano. 3