TOXICOLOGIA Biotransformacién de sustancias extrafias al organismo. Reacciones y enzimas involucradas* JOSE A. CASTRO *Centro_de Investigaciones Toxicologicas (CEITOX), CITEFA/ CONICET, Zufridtegui 4380. 1603 Villa Martelli. Provincia de Buenos Aires. Argentina. En el pasado, articulos equivalentes al presente, hubiesen sido denomi- nados “Mecanismos de desintoxicacién”, hoy en dia, se sabe que no siempre las transformaciones de las sustancias biolégicamente activas en el organismo, conducen a su inactivacién. Es mas, gran variedad de sustancias deben sus efectos toxicos agudos o crénicos al hecho de que son transformadas en el organismo en otras entidades que son las verdaderas responsables del efecto niolégico. Es por ello que se consideré mas apropiado titularlo “Biotransfor- macion de sustancias extrafias al organismo”. La importancia del conocimiento de estos procesos, deriva del hecho de que el hombre y los seres vivientes estén cada vez mas y mas expuestos a sustancias extrafias, cuyos efectos, sobre ellos, dependeran a menudo de estas biotransformaciones. Para ilustrar este problema, bastard mencionar que el hombre conoce hasta hoy, més de cuatro millones de sustancias qui- micas, de las cuales los paises altamente industrializados producen habitual- mente entre 50.000 y 70.000. Cada afio se introducen alrededor de 1.000 productos de sintesis nuevos. Todos estos productos pasan o pueden pasar de algan modo, a formar parte del medio ambiente e interaccionar con los seres vivientes. ‘Algunos de ellos son productos de uso industrial, otros son pesticidas o productos agropecuarios o aditivos alimentarios o farmacos o productos de uso hogarefio, etc. ;Qué es lo que pasa con ellos (¢j., toxicos) cuando ingresan a un ser viviente, digamos el hombre o un animal? Una vez que el tOxico se absorbe a través de una de las vias ilustradas en la figura 1, se dis- tribuira entre los distintos érganos y compartimientos del organismo, con una velocidad caracteristica y distribucién, que dependera de factores como ser: irrigacion sanguinea de cada drgano, el pH tisular y el contenido de lipi- dos y de agua del mismo; asi como de factores propios del compuesto como ser: su caracter acide o basico y el grado en lo que es, su lipo e hidrosolubi- lidad. su capacidad de interaccionar reversiblemente o no con compuestos tisulares, etc. Simultaneamente, el compuesto sufriré procesos de biotransformacién en productos, ya sea biolégicamente mas o menos activos o inactivos. Los activos dan lugar a interacciones con receptores (ej. ADN, ARN, proteinas, Ipidos, etc.), que seran los responsables de los efectos biolégicos que se corresponden con la sintomatologia observada. Ambos productos de bio- ‘transformacién, activos e inactivos, asi como el toxico tal cual, estén sujetos a procesos de excrecién por los cuales el organismo se desembaraza de ellos. Frecuentemente, el proceso de excrecion renal es el mas importante. En este punto, es necesario destacar que de todos los pasos que existen entre la exposicion de un organismo a una sustancia nociva y el efecto toxico final que ella produce, la variable que mas modula su toxicidad, es el proceso de biotransformacion del toxico. ;Por qué ello es asi?, una raz6n es que las sus- ACTA BIOQUIMICA CLINICA LATINOAMERICANA, Vol. XIX NF 2, 201-213, 1985. Incorporada al Chemical Abstract Service. Codigo bibliogréfico: ABCLDL. ISSN 03251-2957 201Vol. XIX, N° 2, 1985 ACTA BIOQUIMICA CLINICA LATINOAMERICANA reuy 91x91 O94 a XN co ‘soe -er97Ry utd ODIO} SOo1xg} so1ayy S019] = sourepunsas S091) wy / sopidyT seuyaiorg VNU NG i WORSEIaTUyT Told sounsoiay uur os uo} uoming -oesiU He Pepmia -njosorplHy epi -nyosodry aun ues off sonndeuy soanay«—~ sopnpord ‘ojsandwod un ap poptaixo} 9] unuois1puoa anb sa.0}90{ ap o1unfuod jap osjUap Ug}oDULOJsUDLz019 ap sos2d04d SOT Tomaqunag -ujans aejnosnu -en}u] our -noqng sou -9n0puy r0 [Pld wowing 202BIOTRANSFORMACION DE SUSTANCIAS EXTRANAS AL ORGANISMO, tancias extrafias al organismo de naturaleza liposolubles, sean ellas txicas © no, son las que llegan a los receptores intracelulares mas facilmente. Ello es bien comprensible, si se tiene en cuenta que, tanto para absorberse como para penetrar en la célula, debe atravesar una serie de membranas biolégicas, fuertemente ricas en lipidos. Otra razon es que el rifin est pobremente dotado para excretar sustancias liposolubles y que sdlo con la colaboracion de los procesos de biotransformacién puede hacerlo eficientemente. Para ilustrar este punto, supongamos cémo desaparecerfan algunos compuestos del organismo por excrecién, si no existieran los procesos de biotransfor- macién. Si el compuesto fuera poco liposoluble y se distribuyera en agua corpo- yal, entonces se eliminaria la mitad del mismo por los rifiones en 5 horas. Si ademas el compuesto se secretara activamente por los tibulos, entonces ese tiempo se reducirfa a 1 hora. Si el compuesto es liposoluble, en cambio, el panorama es distinto, puesto que entonces la sustancia facilmente sera filtrada en el glomérulo, pero luego, por su misma liposolubilidad, serfa reabsorbida .por los tubulos y volveria al plasma. En este caso, pasarian alre- dedor de 30 dias para que la mitad del compuesto fuese excretado. ;Cual es la funcion cooperativa que tiene el proceso de biotransformacion con la excrecin renal? Pues simplemente, transformar a los compuestos liposolu- bles en otros menos liposolubles y, por lo tanto, més facilmente eliminables por el rifién. Frecuentemente, este proceso ademés, hace a las sustancias menos t6- xicas, entre otras razones porque simplemente su menor solubilidad en lipi- dos le dificulta atravesar las barreras membranosas celulares. No obstante, ya dijimos que éste no es siempre el caso. £Como disminuye la liposolubilidad el proceso de biotransformacién? Lo hace provocando una serie de transformaciones quimicas catalizadas por enzima’ que introducen grupos polares en partes de la molécula de menor polaridad. Williams sefialé hace mucho tiempo ya, que este proceso ocurre en dos etapas. En la primera etapa (Etapa 1), se verifican las reacciones que convier- ten grupos funcionales determinados en otros nuevos. Por ejemplo: un alco- hol se puede transformar en un aldehido, o un éster se hidroliza para dar un acido y un alcohol, o un resto no polar de un hidrocarburo alifatico o aromitico se hidroliza para dar un alcohol o un fenol de naturaleza polar, etc. En la segunda etapa (Etapa II), se verifican las reacciones denominadas de conjugacién. En estas reacciones, el organismo se vale de un grupo de enzimas distintas de las que intervienen en la fase I y que tienen la propie- dad de combinar los compuestos extrafios al organismo, o los metabolitos provenientes de ellos durante la etapa I, con otras moléculas enddgenas de bajo peso molecular, como el sulfato, el acido glucurénico, la glicina, el agua, grupos metilos, etc. Es importante la existencia de estas dos etapas, ya que no siempre la biotransformacion que ocurre en la etapa I, resulta en la pér- dida de la actividad biolgica indeseable para el organismo o en la suficiente hidrosolubilidad que permiie la excreci6n rapida. Los productos de estas reacciones de conjugacion, son en general mds polares y menos activos biolégicamente. Esta reaccion de conjugacion ocurre sobre un grupo funcional de la molécula extrafia al organismo o sus metabo- litos, por ejemplo un alcohol, un fenol, un resto carboxilo de un acido, un amino, etc. Una vez introducidas las generalidades de las etapas I y II de los proce- sos de biotransformacién, veamos més detalladamente qué relaciones ocurren en ellas. 203ACTA BIOQUIMICA CLINICA LATINOAMERICANA Vol, XIX, N° 2, 1985 Reacciones de la Etapa I Las reacciones que dan lugar a la “funcionalizacion” de la sustancia extrafia al organismo son en general oxidaciones, reducciones o procesos de hidrdlisis. En la figura 2 se muestran cuéles son las transformaciones que estos tres procesos provocan, qué productos se forman y se mencionan algunos ejem- plos de compuestos procesados de ese modo. Reacciones de la Etapa II Las reacciones en esta etapa son de tipo sintético y conducen a la formacién de glucuronidos, acetamidas, acidos mercaptiricos, acidos hipa- ricos, metil ésteres o metil aminas, etc. En la figura 3 se ilustran las reacciones més frecuentemente involucra- das en los procesos de Ja etapa II. Localizacion de las reacciones de biotransformacién de sustancias extrafias al organismo El higado es el drgano con més capacidad para la biotransformacion de sustancias extrafas al organismo y resulta facil imaginar por qué, puesto que el higado tiene una posiciOn estratégica en relacion a la entrada de sus- tancias extrafias al organismo por el tracto gastrointestinal. Proporciones mucho, menores de esta actividad, se encuentran en otros érganos como: intestino, rifén, pulmon, adrenales, testiculos, ovarios, pla- centa, etc. La capacidad hepatica para biotransformar sustancias extrafias al organismo, reside fundamentalmente en las células epiteliales. A su vez, intracelularmente, existe una localizacin preferencial de cada uno de los procesos de biotransformacién descriptos. Por ejemplo, la mayor parte de las reacciones correspondientes a la etapa I, se verifican en el reticulo endo- plismico, tanto en su componente rugoso como en el liso, pero con cierto predominio en este ultimo. Una proporcion menor de esos procesos, puede verificarse en la mem- brana externa de Ja envoltura nuclear. La localizacion intracelular de las enzimas que catalizan los procesos en la etapa II, es mas heterogénea, por ejemplo, 1a glucuronil transferasa y la epoxido hidratasa estan localizadas en el reticulo endoplasmico. En cambio, las enzimas que catalizan la forma- cion de la fosfoadenosina fosfosulfato (PAPS), asi como las sulfoquinasas que permiten la reaccién de éste con los fenoles estan en el citoplasma. Otro tanto ocurre con la enzima que metila fenoles y con la que conduce a la formaci6n de dcidos mercaptiricos. En el caso de las acetilaciones, el problema es totalmente distinto, por- que ellas se verifican fundamentalmente en las células de Kupffer y no en el hepatocito. Mecanismo de los procesos de biotransformacion de sustancias extranas al organismo Si bien hemos descripto un gran ndmero de biotransformaciones que ocurren en el organismo y las hemos encuadrado dentro de las dos etapas generales y de cada una de ellas habria mucho por decir, son, por lejos, Jos procesos que ocurren en la etapa I, los mejor conocidos y los més re- 204BIOTRANSFORMACION DE SUSTANCIAS EXTRANAS AL ORGANISMO. levantes en relacién con los problemas farmacolégicos y toxicolégicos. Ello es cierto, en particular, para las transformaciones mediadas por la oxidasa de funcién mixta que tienen al citocromo P-450 como componente prin- cipal. Dicho nombre deriva del hecho, que del mol de oxigeno que parti- cipa en estas reacciones, un 4tomo es incorporado en el sustrato y otro es reducido a agua. Este sistema, tiene la caracteristica poco usual de requerir NADPH y 0, a la vez y tiene tres componentes: un lipido, el citocromo P-450 (P-450) y la NADPH P-450 reductasa. El P-450 es una hemoproteina que contiene un dtomo de hierro en estado reducido por mol y que es capaz de combinarse en su forma reducida con el CO, para dar una banda de absor- cion caracteristica a 450 nm, de la cual deriva su nombre. La fraccién P-450, hoy se la sabe constituida por varias isoenzimas, cada una de las cuales ha sido purificada hasta ser homogénea. Por ejemplo, los microsomas de higado de conejo contienen seis formas distintas de P-450. Cada una de ellas, posee una distinta afinidad por los sustratos, lo cual es interesante, si se tiene en cuenta la poca especificidad de un sistema que debe procesar gran variedad de sustancias extrafias, cuyo Unico factor comin aparente es cierto grado de lipofilia. Los sustratos se combinan con la forma oxidada del P-450 para dar complejos que son posteriormente procesados como se describird. La for- maci6n de estos complejos in vivo; va acompafiada de perturbacion en el espectro de absorcién del P-450. Se han descripto tres tipos de cambios es- pectrales. Los de tipo I, que evidencian un pico de absorci6n a 385-390 nm y un valle de absorcién a 420 nm. Los sustratos que producen este cambio se denominan tipo I (etilmorfina, hexobarbital, aminopirina, CCl, etc.). Los de tipo II, evidencian una curva de absorcién que es casi la imagen especular de la anterior, puesto que genera un valle de absorcién a 390 nm y un pico a 430 nm. Hay todavia descripta una clase de cambio espectral deno- minada tipo II modificada, en la cual el pico de absorcién esta a 420 nm en vez de a 430 nm. Los compuestos que dan estos cambios espectrales refiejan interacciones de los mismos con distintas partes de la molécula del P-450. Los compuestos tipo I, interaccionan con la apoproteina del P-450 y los del tipo II con su hierro heminico. Otro componente del sistema de la oxidasa de funcién es la NADPH P-450 reductasa. Es una flavo-enzima que se la habia aislado muchos ajios antes, aunque no se sabia cual era su sustrato natural. Dado que se media su actividad valiéndose de citocromo C como aceptor de electrones, se la denominaba citocromo C reductasa. Recientemente se establecié que posee en el grupo prostético 1 mol de FMN y uno de FAD por mol de enzima en vez de dos de FAD como se creia anteriormente. La forma parcialmente reducida de esta enzima se establece en aire y contiene una de las flavinas en estado totalmente oxidado y la otra en el semirreducido semiquindnico. Esta forma puede ser a su vez reducida en el medio anaerobio. En el reticulo endoplasmico hepatico hay una molécula de P-450 reductasa por cada 10 a 20 moléculas de P-450. Parece ser que el P-450 y su reductasa pueden formar un acople multi- enzimatico que tiene cierta movilidad en las membranas del reticulo endo- plasmico. En lo que hace al componente lipidico del sistema, pudo estable- cerse que es un fosfolipido, basicamente fosfatidilcolina. No obstante, otros fosfolipidos y algunos detergentes no idnicos pueden reemplazar a este componente. La funcién de estos fosfolipidos no esté muy clara, pero parece ser que facilitan la transferencia de electrones al P-450. También se observ6 205Vol. XIX, Né 2, 1986 CA LATINOAMERICANA ACTA BIOQUIMICA CLINI¢ Ig eurxoryy ‘ouapyaos0 p94, “OUALA ap Os ‘oUsAdozuag ‘OUS|EIJEN suourzrig ‘uoryiny ‘UoNe]eW WoreAeg, soyaNyqaegonf, “epruejaaroLy, ‘eUZewOIdL0[), veumeyountss, ‘eurpyeueny ‘eprueprosin ‘eunmesdiwy ‘eurzeuIosds0{) ‘ouaionyoprumaoy ‘eultuy ‘opuayiqourury ‘wane eN, jozenozueqon tan seaumdon nay ‘Ten ayy ‘ung ns ew -euopeyoyy ‘euidosyy ‘eurpradayy ‘eurure1uas10[49 ‘euizewordio) ‘eurdourwy ‘euEpoy “eULLOW, Jostuy ‘wulapog ‘euIpreuajoyoy eurwuejayuy ‘ef ‘euroquepry [uasiq ‘ouasdozuag ‘euyjluy ‘oussueg -eurmeyoyuy ‘oualty ‘ouenjoy, ‘eprumingioy ‘Weiqieqoqed zo Vx -HO-HO—U © >> HHO HOU “a, U yt Eee dd eanen dU a7 a oO s woe eee ae a n oO s HOS-Y err - 8-4 u ° cul au OF-NS TY bo ---- > NOTE Noa Nay HO'HN-4U HN-U O-HOU+HSY @—--~.UHO-S—4 pa Ha O-HO.L INGA #2 = HONG OFHO.U+HN'U ¢——- UHOHN-W O=HO".U+OH—€U ¢-—- WHO—-O-8 HO*H*O-U #---- SH*O-U > >= =-XtHO—¥ "HN—U HOHNU+-O-NU *HN—U +*HN—¥ seatjonpaa souopeuazopeyaq, OSOULIN © OULIN sodnad aq. OZV sodnad aq, souorsonpay: oplysplezueg ‘opryeplsaoy ‘opryapreui0g ‘yourxayojai9 ‘jo1puajosdayy ‘Jouedosdosy, jouryajiuay ‘jourrg ‘jouezay “euLapajaioNn ‘euLspayg ‘euruTejayuRyayy ‘euTUTeajUy. HOOO—-€4 ¢=~----0-HOU 2H oy on +----HoHS, u OHO—-a €--~~ HOTHO—H yt HNL + OOK #7 > HHN-HOT u 4u SopryePly 2a sefoyooty aq uopeuruag —sajdaraly ‘SOUOIIDPIXO 207Vol. XIX, N° 2, 1985 CLINICA LATINOAMERICANA ACTA BIOQUIMICA *HO-HN—-€ "HN seule aq — veuyeuasperoueuysou | =- Ws + *HO-O-4 ee HOU sajoua) og — souoromnay *HO 00 v “eurzeawrey|ns “eploeiuost A-N0S-U ge yogoy + YHNCOS'Y seprureoyins aq] — ‘onjozuaqoutwe-d ‘eprureruesins HO OOHN-U THN—U seurure aq — souojmnaay -euypeuardost sojouay oq — “cutjour ‘jourrjaoesed “fousy H®OSOU gseuryoyns SdVd + HOU sajoyoore aq — s0j0/1ns » souoiav8nluog ouoxoyeu optomonys-N—-u | A tHN-w seoneuiose seurure aq — ‘euyopoo ‘eurjzowr ‘journjaoered opruomonis-00% esau 4 HOOOU soppy oct — sy a ‘uedezexo ‘eurpue ‘oarozuaq ‘Jouay optuganon[3-0—¥ oe HOW sajoyooye og — sojduaty sopiuganan}s 9 souoion8nfuog 11 vdoyg Dj ua soucjoovas sapodyautig 208SUSTANCIAS EXTRANAS AL ORGANISMO BIOTR ANSFORMACION DE. ‘uoroonuruoy) “€ “Did ootuganon|s 0785s051p UI un oplog = VOddn + ‘VOQ [11998 = VOQOV « opronpai ugiein|s = HSO + euluorau [Isouape-s = AVS + oreyinsoysoy vuisouapeo}soy = SdVd « ougjeyeu ‘ouasuaqoutorg ‘ouamdozuag ‘ousouag, HO. Soprxo ouase aq — a----O°H +0 < 4H ‘sopixode aq — Ho sajo1poupryep ap ugronuiog “ouasuaqozuoro peed ‘ouandozuag ‘ousyeyjeu ‘joursjaoeseg “oayyottes oppy ‘ooozueq oploy soysondwxov0u1N — sopeiop sopeanog — sopixody — £H9—-09—-HN—(HO00)HO—*HO-S—U---HSD + XY soopurose sounquesouptH — sooinjdoo.ay sopioy ap uoronWiog HOOO—HO-HN-09-4 =, soatysxoqivo sopioy aq — Fog ay” HOOOU 1 xOGAB SOPIOY aq sojduata ‘sooundipy Soplay ap ug}oDuLi0,y 209ACTA BIOQUIMICA CLINICA LATINOAMERICANA. Vol, XIX, NP 2, 1985 que aumentan la afinidad de los sustratos y de la P-450 reductasa por el P-450. El proceso de oxirreducci6n ciclica del P-450 durante los procesos de hidroxilacion de sustratos y la participacién de los componentes menciona- dos en él, se los representa tal cual se muestra en la figura 4. En esta figura sOlo se muestran los componentes obligados al sistema. Se sabe, no obstante, que el citocromo bs, también presente en el reticulo endoplasmico y que no es un componente obligado del sistema, puede modular la velocidad de reaccion de hidroxilacién interactuando con éste. Este efecto depende del sustrato empleado, del tipo de reaccién estudiada y de la forma de P-450 bajo ensayo. En los casos que participa, lo haria proveyendo el segundo electron en lugar de la P-450 reductasa/NADPH. El mismo le seria transfe- rido desde el NADH a través de la NADH citocromo bs reductasa. Mecanismo de hidroxilacién de sustratos por la oxidasa de funcion mixta P-450 dependiente. 1) RH+P-450 (Fe3*) —RH/P-450 (Fe) le NADPH+P-450 reductasa + fosfatidileolina 2) RH/P-450 (Fe™) RH/P-450 (Fe2*) 3) RH/P-450 (Fe?) + 0; ——_______________ RH/P-450 (Fe?*)/0, 4) RH/P-450 (Fe®*)/0,¢-——"——————— > RH/P-450 (Fe*)/0,- NADPH + P-450 reductasa fosfatidilcolina 5) RH/P-450 (Fe)/0,~ RH/P-450 (Fe?*)O2- le NADH + citocromo bs citocromo bg reductasa 6) RH/P-450 (Fe2*)O,-+ 2H* —____________ ROH + P-450 (Fe) + H,0 Fic. 4. Los sustratos del tipo I, frecuentemente aceleran la velocidad de reduc- cion del P-450 por la P-450 reductasa. Los sustratos tipo II la desaceleran. Es importante tener en cuenta que el P-450 esté ampliamente distribui- do en la naturaleza y que se lo ha encontrado en microbios, insectos, anima- les y aun en plantas, También importa no perder de vista, el hecho de que el P-450 participa activamente en el metabolismo de sustratos enddgenos, como ser dcidos grasos, prostaglandinas y esteroides (ej., colesterol, hormonas este- roides, vitamina D, dcidos biliares). Factores que modifican la intensidad de los procesos de biotransformacién de sustancias extrafas al organismo Por la oxidasa de funcién mixta P-450 dependiente Este es uno de los aspectos de ms importancia para el médico, el toxi- célogo o el farmacélogo, puesto que permite comprender la complejidad y 210BIOTRANSFORMACION DE SUSTANCIAS EXTRANAS AL ORGANISMO variabilidad de la respuesta biolégica a sustancias extrafias. En la figura 5 se resumen algunos de los factores que afectan a las biotransformaciones de sustancias extrafias al organismo, mediadas por el sistema P-450 dependiente. Sélo se hard una descripcién sumaria conceptual y no en detalle, el cual se efectuard en futuras contribuciones, por su extension y complejidad. Factores que modifican la biotransformacion de xenobidticos P-450 dependientes. — Inhibidores — Embarazo — Inductores — Estrés — Especie — Hipofisectomia —Cepa — Adrenalectomia — Individuales —Tiroidectomia — Edad — Diabetes — Sexo — Castracion — Dieta — Hepatitis — Ayuno — Cirrosis — Hora del dia — Ietericia obstructiva — Epoca del ato — Hepatomas — ete. Fic. 5. Resulta particularmente obvio, que todo factor que modifique el con- tenido o el tipo de P-450, la actividad de la P-450 reductasa o los niveles de NADPH, tendria profundo efecto sobre la biotransformacién de sustan- cias extrafias al organismo y, por ende, sobre la duracion y la intensidad de sus acciones biolégicas. Lo particular de este sistema enzimatico es que, debido a su falta de especificidad, gran cantidad de sustratos pueden compe- tir por los sitios activos y asi alterar sus respectivas biotransformaciones. Existen inhibidores que tienen alta afinidad por la apoproteina del P-450, el mejor conocido es el difenilpropilacetato de dietilaminoetanol (SKF 525 A). Este inhibe todas las transformaciones oxidativas de sustratos tipo I. También existen compuestos como el CCly, la alilisopropilacetamida y otros que in vivo destruyen al P-450 y asi disminuyen la intensidad de los procesos que éste cataliza. Un efecto similar, puede ser logrado con inhibi- dores de la sintesis del hemo como el 3-amino-1,2,4 triazol o el cloruro de cobalto. Es posible disminuir el proceso global de hidroxilacién de la P-450 reductasa con sustancias como de la cistamina, En general, los compuestos tipo II son capaces de desacelerar el proceso de reduccién del P-450 y ello afecta mas profundamente al proceso global de hidroxilacion, por ser ese paso de reduccién el limitante. Otra caracteristica tinica de este sistema P-450 dependiente que bio- transforma xenobiéticos, es la facilidad con que es inducido. Han sido des- criptas cientos de sustancias quimicas que son capaces de estimular la acti- vidad de este sistema enzimatico. Algunas de ellas son farmacos (hipnéticos, sedantes, gases anestésicos, estimulantes del SNC, anticonvulsantes, tranqui- lizantes, antipsicdticos, hipoglicémicos, alcaloides, hormonas, esteroides, etc.). Otros son toxicos o compuestos presentes en el ambiente; por ejemplo, plaguicidas, hidrocarburos policiclicos provenientes de procesos de combus- tion, entre ellos el humo del cigarrillo, herbicidas, aditivos alimentarios, etc. En general, son compuestos que potencialmente son sustratos tipo I del sistema P-450 dependiente, aunque no siempre es asi. Algunos de ellos tienen efecto bifdsico, actuando como inhibidores en etapas tempranas de exposicion y luego como inductores por exposicion repetida. Los inductores 211ACTA BIOQUIMICA CLINICA LATINOAMERICANA Vol, XIX, N? 2, 1985 aumentan siempre el contenido de P-450 hepatico y algunos también la acti- vidad de la P-450 reductasa. No todos los inductores aumentan el contenido de la misma isoenzima del P-450, por ejemplo el 3-metilcolantreno y la tetra- clorodibenzodioxina, inducen la forma denominada P-448. El proceso de induccién involucra tanto un aumento de la sintesis, como una disminucién de la degradacién proteica. La proporcin en que cada uno de estos factores participa en la induccién varia con cada compues- to. Estos procesos suelen ir acompafiados de efectos en el turnover del RNA y de los fosfolfpidos y a su vez por proliferacion del reticulo endoplasmico liso de las células epiteliales hepaticas. Las diferencias existentes para biotransformar xenobidticos entre las distintas especies, son tanto cualitativas como cuantitativas. Las cualitativas, conciernen fundamentalmente las reacciones de conjugacion de la fase II. Las diferencias existentes en los procesos de la fase I son usualmente cuan- titativas, o sea, en el contenido de P-450 y de P-450 reductasa. Otro tanto sucede con las variaciones observadas de una cepa a otra de una misma espe- cie. Ellas suelen ser de dos a tres veces de diferencia para el caso de ratas 0 ratones, pero ha Ilegado a ser de hasta veinte veces el caso de cepas de co- nejos. Las diferencias individuales pueden ser muy grandes y, como era de esperar, facilmente observables en el hombre. Ellas han sido observadas para el metabolismo de anticoagulantes como el warfarin y el dicumarol, as{ como para farmacos como la fenilbutazona, la antipirina o la difenil- hidantoina. Estas variaciones también se deben a factores cuantitativos. El sexo también puede ser variable para la biotransformacién de xenobid- ticos, por lo menos asi ocurre en la rata. No se ha observado una diferencia equivalente en otras especies. La rata macho tiene mayor capacidad para la biotransformacién y ello parece deberse a una mayor afinidad a los sustra- tos por su P-450. La edad es otra variable importante. Gran cantidad de estudios evidenciaron que los fetos y recién nacidos de distintas especies animales tienen menor capacidad para biotransformar xenobidticos y que ella aumenta rdpidamente después del nacimiento. Ello parece deberse a una diferencia en los contenidos de P-450 y P-450 reduc- tasa. Relativamente el feto humano tiene mas capacidad metabdlica para xenobidticos que el equivalente de los animales, siendo su P-450 un 60-70 % y su P-450 reductasa un 30 % del de los adultos. Existe también un decai- miento en los contenidos de P-450 y P-450 reductasa en la vejez. El desba- lance hormonal influye profundamente la capacidad para biotransformar xenobioticos, tal como lo revela la experimentacion animal. Tal es el caso de animales adrenalectomizados, tiroidectomizados, hipofisectomizados o con diabetes aloxanica. En ellos el metabolismo de muchos sustratos esta muy disminuido. Estos efectos en la rata dependen del sexo. Las hormonas modulan, ya sea el contenido de P-450 o la actividad de la P-450 reductasa o la afinidad del P-450 por su sustrato. Visto este importante rol hormonal, no es de extrafiar que la capacidad para metaboli- zar xenobidticos cambie con la hora del dia, debido al ritmo circadiano existente en los niveles de corticosterona o que se vea afectada por el estrés 0 embarazo o el ayuno. La capacidad para biotransformar xenobidticos puede alterarse con la dieta, por ejemplo, dietas pobres en proteinas y altas en hidratos de carbo- no y grasa la disminuyen, en tanto que las dietas ricas en proteinas la aumen- tan. También resulta facil comprender que si el higado es el lugar fundamen- tal para la biotransformacién de xenobidticos, que esa capacidad esté resen- tida en el caso de dafio celular hepdtico producido, ya sea por toxicos o por 212BIOTRANSFORMACION DE SUSTANCIAS EXTRARAS AL ORGANISMO virus. En la ictericia obstructiva y en los canceres hepaticos, también hay disminucion de esta actividad. En cambio, ello no ocurre en la cirrosis con los procesos de la fase I, aunque si en los de la fase II. En resumen, el conocimiento de la quimica biolégica de los procesos de biotransformacién de xenobidticos, proporciona al médico, al toxicdlogo y al farmacdlogo una comprensién racional de los procesos que dan origen y permiten el tratamiento de las enfermedades. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Testa, B. y JENNER, P., Drug Metabolism, Chemical and Biochemical Aspects, Marcel Dekker Inc., New York, 1976, 2. Jaxory, W. B. (ed.), Enzymatic Basis of Detoxication, Vol. I y Il, Academic Press, New York, 1980. 3. CALDWELL, J. y JAKOBY, W. B. (ed.), Biological Basis of Detoxication, Academic Press, New York, 1983, 4. Jaxosy, W. B.; BEND, J. R. y CALDWELL, J. (eds.), Metabolic Basis of Detoxication, Academic Press, New York, 1982. GILLETTE, J. R.; Davis, D. C. y SASAME, H. A., “Cytochrome P-450 and its role in drug metabolism”, Ann, Rev. Pharmacol. , 12, 57:84, 1972. 6. SNYDER, R., “Classes of hepatic microsomal mixed function oxidase inducers”, Pharmacol. Ther.,7, 203-244, 1979. Lc, A. 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