Validacién de Métodos Analiticos 1 11 2 24 22 Propésito Deseribir el proceso y establecer los criterios de aceptacién para la Validacién de métodos analiticos que se hacen en el Laboratorio de Control de Calidad. Alcance Aplica para las pruebas de identidad, cuantificacién de impurezas incluyendo la validacién de limpieza, pruebas de cuantificacién para andlisis de componentes principales (principio activo y excipientes) en principios actives, producto terminado y en estudios de estabilidad. Aplica para todos los métodos que se utilizan en el laboratorio de control de calidad, su validacién demuestra que dichos procedimientos analiticos son confiables para ser ufilizados en 1 laboratorio de control de calidad. 3. Definiciones y Abreviaturas 3.1 DEFINICIONES 344 ‘Adecuabilidad del sistema. Verificacion de que las condiciones operacionales y de andlisis son optimas de acuerdo a criterios preestablecidos, esto permite asegurar la confiabilidad de los resultados obtenidos con un método analitico a lo largo del andlisis. Estas pruebas se basan en el concepto de que el equipo, sistemas electrénicos, operaciones analiticas ‘muestras a analizar constituyen un sistema integral que puede ser evaluado como tal. Analito: se define como el componente especifico a medir en una muestra de un andlisis; por lo que un métado analitico mide un componente en especifico (analito) en una muestra y como todo proceso de medicién, éste debe ser confiable para ser utilizado con un propésito definido. Criterios de Aceptacién: Limites numéricos, rangos, u otras medidas adecuadas para la aceptacién de los resultados de las pruebas. Especificidad: habilidad de un método analitico para obtener una respuesta debida Unicamente a la sustancia de interés y no a otros componentes de la muestra. Estabilidad de la muestra: Propiedad de una muestra, preparada para su cuantificacion, de conservar su integridad fisicoquimica y la concentracion del analito, después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones especificas. Exactitud: Es la concordancia entre un valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia. Se expresa como porciento de recobro obtenido del andlisis de muestras a los que se les ha adicionado cantidades conocidas de la sustancia de interés. Intervalo: Concentraciones incluidas entre la concentracién superior e inferior del analito (incluyendo éstas), para las cuales se ha demostrado que el método analitico es preciso, exacto y lineal (Pe itch ae Antoni Salar Minds Pagina 1 de 30transferirlo a un segundo laboratorio, 31.9 Laboratorio receptor: Laboratorio que recibe la transferencia de un método analitico previamente validado. 3.1.10 Limite de cuantificacién: Menor concentracion del analito en una muestra, que puede ser determinado con precisién y exactitud aceptables, bajo las condiciones ‘de ‘operacion establecidas. 3.4.11 Limite de deteccién: Minima concentracién del analito de la muestra, que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada. 3.1.12 Linealidad: Habilidad dentro de un rango de obtener resultados directamente proporcionales a la concentracién de! analito en la muestra 3.1.13 Plan maestro de validacién: Documento que especifica ta informacion referente a las actividades de validacién que realizard la compafia, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validacion a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas. 3.1.14 Precisi6n: Es el grado de concordancia de entre los resultados anallticos individuales cuando cl procedimiento se aplica repetidamente a diferentes muestreos de una muestra homogénea del producto, Usualmente se expresa en términos de desviacion estndar 0 coeficiente de Variacion y es una medida del grado de reproducibilidad y/o repetibiidad del método analitice bajo las condiciones normales de operacién 3.1.15 Precisién Intermedia: Precision de método analitico, expresada como la concordancia relativa cbtenila entre determinaciones independientes realizadas en un mismo laboratorio, por diferentes analistas en distintos dias o instrumentos. 3.4.16 Protocolo de Validacién: Documento que establece los objetivos, procedimientos, materiales, métodos y criterios de aceptaci6n que se utiizaran para realizar el estudio de validacion, 3.1.17 Recobro: Cantidad recuperada de anaiito, determinada en el placebo adicionado o muestra adicionada, empleando el método analitico propuesto. Usualmente se expresa en porciento, 3.1.18 Repetilibilidad: Grado de precision de un método analitico analizando bajo las mismas condiciones de operacién a un intervalo corto de tiempo. También llamado precision intra ensayo. 3.1.19 Reprodueibilidad: Grado de precisién de un método analitico entre laboratorios (estudios en Colaboracién, usualmente se aplica a la estandarizacion de la metodologla,) 3.1.20 Revalidacién: Comprobacién de que el método analitico mantiene sus caracteristicas cuando existen cambios en la composicién del producto, en el método analitico, cambios criticos en el Proceso de fabricacién. Los parémetros de desempefio a comprobar dependeran de la naturaleza del cambio efectuado, 3.1.21 Robustez: capacidad de un método analtico de permanecer sin afectacién por pequefas, pero deliberadas variaciones en los parémetros del método y proporciona un indicado de su fiabilidad durante el uso normal © Bit Mac Antoni Saar Mende Pégina 2 de 203.1.22 Vi lacién de métodos analiticos: proceso por el cual se demuestra, por estudios de laboratorio, que la capacidad del método satisface los requisitos para las aplicaciones anallticas deseadas. 3.1.23 Tickets: Impresién de datos crudo emitido por un equipo o instrumento 3.2 ABREVIATURAS. # Numero ‘% CV: Coeficiente de variacion global %: Porcentaje Ax diferencia asboluta entre los promedios °C: Grados centigrados ANOVA: Analisis de varianza 3.2.7 API; Ingrediente activo farmacéutico por sus siglas en inglés “Active Pharmaceutical Ingredient”. 3.2.8 b : Ordenada al origen. 3.2.9 CE: Electroforesis capilar 3.2.10 CIP Control en proceso. 3.2.11 cm: centimetros 3.2.12 DER 6 RSD: Desviacién estandar relativa 3.2.13 DMSO: Dimetil sulfoxido 3.2.14 DR: Rango de disolucién 3.2.15 DRA: Departamento de Regulatorios 3.2.16 f — grados de libertad 3.2.17 FDA: “Administracion de Drogas y alimentos 3.2.18 FDF: producto terminado por sus siglas en inglés “Finished Dosage Form” 3.2.19 GC: Cromatografia de gases 3.2.20 GRSD: Desviacién estandar relativa geométrica 3.2.21 HPLC: Cromatégrafo de Liquidos de Alta Resolucion 3.2.22 ICb : Intervalo de confianza para la ordenada 3.2.23 1CH —Conferencia _ Internacional Armonizada por sus siglas en ingles “Intemational Conference. on Harmonisation’ 3.2.24 1m : Intervalo de confianza para la pendiente, 3.2.25 ICP-MS: espectrometria de masas de plasma acoplado inductivamente, por Asuntos Dr Bch Mare Anti Seer ends Sus siglas en inglés: inductively coupled plasma mass spectrometry. 3.2.26 ICP-OES: espectrometria de emision Sptica de plasma _—acoplado inductivamente, por sus siglas en inglés: inductively coupled plasma optical emission spectrometry. 3.2.27 IR: Infrarrojo 3.2.28 ISO Organizacién de —_normas. intemacionales, por sus siglas en ingles “Intemational Standards Organization” 3.2.29 IUPAC Unién internacional de quimica pura y aplicada, por sus siglas en ingles “international Union of Pure and Applied Chemistry” 3.2.30 LE © LOG: Limite de Cuantificacién. 3.2.31 LC-MS: Cromatografia de liquidos acoplado a un espectrofotémetro de masas 3.2.32 LD 0 LOD: Limite de Deteccion. 3.2.33 LSL__ Limite de especificacion inferior 3.2.34 m : Pendiente. 3.2.35 mgim!: miligramos/millitro 3.2.36 Min: Minutos, 3.2.37 MS espectrometria de masas. 3.2.38 NIR: Infrarrojo cercano 3.2.39 nm: nanémetros 3.2.40 No.: Numero. 3.2.41 p.ej: Por ejemplo. 3.2.42 PDA o DAD: Arreglo de diodos. 3.2.43 pH: Valor de acidez o alcalinidad. 3.2.44 PMV Plan Maestro de Validacién. 3.2.45 PVMA: Protocolo de Validacién de Métodos Analiticos. 3.2.46 R&R repetibilidad y reproducibitidad 3.2.47 F: Coeficiente de regresién o correlacién, 3.2.48 2: Coeficiente de determinacién 3.2.49 RAP: Revisi6n Anual de Producto. 3.2.60 RL 6 LR: Limite de reporte 3.2.81 rpm: revoluciones por minuto 3.2.52 RT: Tiempo de retencién, Pagina 3 de 303.2.53 RVMA: Reporte de Validacion de 3.2.60 TO: Tiempo inicial Métodos Analiticos. 3.2.61 TLC: Cromatografia en capa fina 3.2.54 desviacién estandar 3.2.62 USL Limite de especificacion superior 3.2.55 SQRT Raiz cuadrada 3.2.63 UVIVI Espectrofotometria 3.2.56 SR Sitio Receptor. Uttravioleta/Visible 3.2.87 SST Prueba de adecuabilidad del 3.2.64 UV: Ultravioleta sistema 3.2.65 x —__promedio 3.2.58 ST Sitio de transferencia 3.2.66 ym: Micrémetros 3259t — valort 4 Responsabilidades 44 42 43 44 45 Es responsabilidad del jefe de control de calidad verificar que se cumpla el presente procedimiento. Es responsabilidad del quimico responsable de las validaciones de métodos analiticos generar el plan maestro de validacién de acuerdo a las necesidades del laboratorio. Es responsabilidad de! quimico responsable de las validaciones de métodos analiticos elaborar e! Protocolo de validacién para cada producto. Es responsabilidad del personal que realiza la validacién del método analitico conocer y aplicar este procedimiento. Es responsabilidad de! quimico responsable de las validaciones de métodos analiticos ‘actualizar el inventario de validacién de métodos, al menos anualmente e incorporarlo al PMV. 5 Procedimiento 5.1 Generalidades 5.1.1 El propésito de aplicar los principios del ciclo de vida (ICH Q8) para procedimientos analiticos es impulsar un enfoque integral, revisando continuamente la variabilidad del procedimiento analitico con los requisites del producto a analizar, ajustar cuando sea necesario y mejorando la fiabilidad del procedimiento para comprender, reducir y controlar las fuentes de variabilidad 5.1.2 La gestion del ciclo de vida a los procedimientos analiticos se basa en los principios de calidad Por disefio. Para controlar un procedimiento analitico a lo largo de su ciclo de vida, se aplica un concepto de tres etapas: + Etapa 1: Disefio y desarrollo de métodos, + Etapa 2: Método de calificacién de rendimiento, * Etapa 3: Método de verificacién del rendimiento ih Sane Ato Salar ranks Pégina 4 de 30Figura 1. Ciclo de vida del Método Analitico Enfoque de tres etapa: verificacién de rendimiento 5.1.3 Para una mayor comprensién de las variables el desempefio de un procedimiento analitico se entiende mejor, como resultado los atributos de calidad del material bajo prueba pueden ser ‘evaluados mas confiablemente. El proceso de gestion del ciclo de vida proporciona un marco ara la definicién de los criterios para y desarrollo de un procedimiento analitico que cumple con los criterios de aceptacién. Una vez que un procedimiento es desarrollado luego entra en Un ciclo de continua verificacién para demostrar que cumple con los criterios predefinidos sobre la vida de! procedimiento. §.2 Disefio y Desarrollo de método analitico. 5.2.1 El desarrollo del método analitico debe orientarse para el empleo del procedimiento, teniendo en cuenta la precisi6n requerida de resultado analitico para el proceso de fabricacién y el riesgo para el paciente. Los siguientes requisitos describen el enfoque para la sustancia activa y del producto terminado. Durante etapas tempranas del desarrollo del método, los procedimientos deben ser evaluados para asegurar que todos los parémetros adecuados que pueden tener un impacto en el rendimiento de procedimiento han sido evaluados, confirmando que el procedimiento es adecuado para su uso previsto. (Pe etch Mane Rati Slee Minds Pagina 5 de 305.22 5.23 524 5.25 5.28 5.28 529 5.2.10 Un componente fundamental del enfoque del ciclo de vida de los procedimientos analiticos es tener objetivos predefinidos que estipulan los requisitos de rendimiento (precision 0 combinados como incertidumbre de medicién del objetivo) y el uso previsto del procedimiento analitico. El objetivo y la metodologia del procedimiento analitico deben definirse y comprenderse claramente antes de iniciar los estudios de validacién de métodos. Esta comprensién se obtiene a partir de estudios de optimizacién y desarrollo de métodos con base cientifica Estos requisitos deben describirse en el perfil objetivo analitico, donde se establece la calidad requerida de! resultado producido por un procedimiento analitico en téminos de la incertidumbre de la medicion del objetivo, teniendo en cuenta el uso previsto y los limites que se aplicarn al atributo de calidad correspondiente. Sobre la base de los objetivos del método predefinidos, se selecciona una técnica de medicion adecuada y se inician las actividades de desarrollo del método. Los parametros que pueden evaluarse durante el desarrollo del método son la especificidad, la linealidad, el limite de deteccién (LOD) y el limite de cuantificacién (LOQ), el rango y la precision. Para los métodos de indicacién de estabilidad, se deben realizar estudios de degradacion forzada durante el desarrollo / optimizacién del método y antes de la validacién del método. Estos estudios deben incluir pruebas de muestras estresadas, andlisis de pureza maxima y evaluacién de balance de masa para garantizar la especificidad del procedimiento, La solidez de cualquier procedimiento analitico novedoso debe evaluarse como parte del desarrollo del método para garantizar que todos los pardmetros de método apropiados que pueden tener un impacto en el rendimiento del método se hayan evaluado adecuadamente, confirmando que el método es adecuado para el uso previsto Para entender completamente el efecto de cambios en los parametros de un método, se lleva a cabo un procedimiento sistematico robusto, el cual inicia con una evaluacién de riesgos inicial para identificar los parémetros del método potencialmente criticos que puedan impactar el Tendimiento del método. La evaluacién del riesgo debe seguirse por experimentos muttivariables donde es necesario optimizar los pardmetros del método, seleccione rangos adecuados de operacién, determinacién de parametros criticos y defina los controles del método analitico necesarios para asegurar el procedimiento es adecuado para su uso previsto. Las herramientas de evaluacin de riesgos pueden usarse para priorizar qué variables deben estudiarse, El conocimiento recopilado para desarrollar el entendimiento del procedimiento se recopila en un informe de desarrollo de métodos analiticos. Los informes de desarrollo de métodos analiticos deben estar disponibles para los nuevos procedimientos clave, especificos del proyecto, desarrollados para el control de sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos (por ejemplo, métodos cromatograficos para andlisis y productos de degradacién / impurezas, métodos de prueba de disolucién). El (los) informe (s) de desarrollo del método deben finalizarse antes de la transferencia del método analitico a los laboratorios de control de calidad destinados a pruebas de liberacion y estabilidad de suministros comerciales, Dx uc ars at Sarr Mende Pagina 6 de 305.2.11 5.2.12 El informe de desarrollo de métodos incluye como minimo los siguientes temas: + Propésito previsto y requisitos de rendimiento del procedimiento analitico (Objetivo analitico) + Justificacion para la seleccién de la técnica analitica. + Justificacion para la seleccién de parémetros del método. * Condiciones del método que fueron exploradas durante el desarrollo del método. (exitoso y fracasado) * Resultados de los estudios de robustez del procedimiento inicial * Controles iniciales del método analitico requeridos (para ser incluido en la estrategia general de control de procedimientos analiticos) Estrategia inicial de calificacion del método y resultados (por ejemplo, verificacién de LOD, LOA, precision, etc.) + En caso de métodos de prueba de disolucién: fundamentos de la disolucién (por ejemplo, poder discriminatorio) + Los resultados de los estudios de robustez iniciales se pueden capturar en documentos separados y hacer referencia en el informe de desarrollo del método. Para proyectos actualmente en fase de desarrollo y para los cuales los métodos ya se consideran finales 0 casi definitivos, los informes de desarrollo de métodos no se consideran obligatorios, sin embargo, la referencia a los datos brutos de desarrollo de métodos debe ser trazables. 5.3 Calificacién y desempefio del método analitico. 5.34 5.3.2 5.33 5.34 535 Una vez que se han completado las actividades de desarrollo del método y se ha elaborado una estrategia de control de! procedimiento analitico inicial, el procedimiento analltico debe ser calificado. EI propésito de la calificacién de rendimiento del método es confirmar que el procedimiento analitico genere resultados notificables que cumplan con los objetivos predefinidos y sigan ‘siendo apropiados para las pruebas del producto en el entorno donde se va a utilizar. La calificacién de rendimiento del método consiste en apegarse a los procesos esténdar definidos en la validacién ylo la transferencia de métodos. El tipo y el alcance de la calificacion de rendimiento del método durante la validacién y transferencia del método dependen de la naturaleza de la prueba y su uso previsto, asi como de la etapa de desarrollo de! producto (desarrollo clinico temprano o tardio, o para’ productos comerciales). La estrategia de control de procedimientos analiticos puede redefinirse y actualizarse como consecuencia de cualquier experiencia adquirida en los estudios de calificacién de desempefio del método. Se pueden agregar controles adicionales para reducir las fuentes de variabilidad que se han identificado como relevantes en el entorno operative de rutina (por ejemplo, preparaciones multiples, inyecciones miltiples). Or ich Mar Antoni Slee Mande Pagina 7 do 305.4 Monitoreo del método analitico y tendencias. 541 542 543 544 545 546 547 548 5.4.9 Una vez que un procedimiento analitico es validado e implementado con éxito, se debe seguir el procedimiento de prueba durante el ciclo de vida del producto para garantizar continuamente que sigue siendo adecuado para el propésito previsto. EI monitoreo de desemperio del método analitico puede llevarse tomando los datos analiticos de la RAP para productos farmacéuticos, ademas de esta informacién, llevar a cabo un monitoreo del desempefio del procedimiento y sus tendencias, registrar OOS/ QOE/OOT/desviaciones/eventos de calidad relacionados al método o a errores analiticos. Las fallas de Adecuabilidad del sistema deberan ser documentadas. Durante el uso de rutina de los procedimientos analiticos, se deben establecer controles de desempefio del método analitico para documentar el desempefio continuo del procedimiento analitico con el fin de detectar cualquier variabilidad no deseada. Los atributos de los métodos ¥ los indicadores de rendimiento de los métodos. Donde se incluyen los siguientes indicadores: Datos de la adecuabilidad del sistema alineados a los requerimientos de validacién Fallas en la adecuabilidad del sistema del método analitico (motives, recurrencias, etc). Porcentaje de secuencias anallticas interrumpidas \dentificacién de tendencias de error del equipolinstrumento 0 método analitico Si es necesario la validacién o revalidacion de métodos analiticos que se encuentren vigentes. Los valores 0 tendencias inconsistentes deben ser investigadas y evaluadas, incluyendo una comparacién de los datos con periodos previos. La evaluacién de cualquier tendencia observada durante e! monitoreo del desempefio se debe realizar a intervalos regulares de acuerdo al “Programa de mantenimiento del estado validado de métodos analiticos” con la finalidad de evaluar la necesidad de optimizar el procedimiento analitico 0 revalidar todo o parte del procedimiento analitico. ‘Se debe proporcionar una conclusién de esta revision y se deben dar recomendaciones, si se Tequieren acciones correctivas. Si un procedimiento analitico solo puede cumplir con los requisitos de idoneidad del sistema establecidos con ajustes repetidos a las condiciones operativas establecidas en el Procedimiento analitico, el procedimiento analitico debe ser reevaluado, revalidado o enmendado, segtin corresponda. Las investigaciones sobre la variacion de causas especiales deben ser sisteméticas con el objetivo de determinar la causa raiz de la variacién, Las acciones correctivas y preventivas deben implementar una estrategia de control relevante en el método analitico (actualizacion de la estrategia de control del procedimiento analitico). EI monitoreo del rendimiento del método y la tendencia deben aplicarse a los procedimientos analiticos criticos (por ejemplo, métodos cromatogréficos para analisis de impurezas) durante el uso utinario en los laboratorios de control de calidad que realizan andlisis de liberacién y estabilidad, 5.4.10 Con el fin de obtener suficiente experiencia en el desempefio del método y definir indicadores adecuados de desempefio del método antes de transferir el procedimiento analitico a otros Pr tac ane Anti Salen Menke Pagina 8 de 30sitios, Se recomienda iniciar el monitoreo del desempefio del método para procedimientos analiticos a mas tardar durante las pruebas de estabilidad de registro, 5.4.11 La frecuencia en la cual se realizara la revision de los métodos analiticos sera cada 3 afios. 5.8 Estrategia de control del método analitico. 551 552 5.53 554 55.5 5.5.6 557 La estrategia de control del procedimiento analitico se deriva de la comprensién del método analitico actual y debe revisarse en base al aumento del conocimiento del método. La estrategia de control de procedimientos analiticos desempefia un papel clave para garantizar que el método analitico funcione de la manera esperada a lo largo de su ciclo de vida y también debe considerarse durante todo el ciclo de vida como parte del desarrollo, la mejora continua y la gestién del cambio. Una vez que se han identificado los posibles contribuyentes a la incertidumbre de la medicion, se implementan controles analiticos para regularlos. La estrategia de control de procedimientos analiticos puede incluir parametros de métodos criticos y aspectos relacionados con la muestra, la preparacién de la muestra, los estandares, los reactivos, la instalacién, el equipo, las condiciones de operacién, la experiencia histérica (conocimiento previo) y numero de repeticiones). Los parametros criticos del métode que deben controlarse y sus rangos aceptables deben especificarse explicitamente en el método de prueba La estrategia de control de procedimientos analiticos también incluye una configuracién adecuada de la prueba de idoneidad del sistema. Los parametros y los criterios de aceptacion de la prueba de idoneidad de! sistema deben definirse como tales para garantizar que el Procedimiento analitico se realice como se espera cada vez que se ejecuta. Estos elementos podrian incluir, pero no se limitan a: + una inyeccién en blanco para garantizar que el sistema esté libre de contaminacién, + una solucién de resolucién para mostrar la especificidad entre el pico estrechamente eluyente. + una solucién de sensibilidad para mostrar la sensibilidad adecuada para las impurezas + una verificacién del estandar de referencia (preparacién y andlisis de un segundo estandar de referencia) + una verificacién de precision del instrumento (inyecciones repetidas de una solucién esténdar de referencia) * criterios de idoneidad del sistema especificos (por ejemplo, nimero de placas tedricas y maxima asimetria) La estrategia de control del procedimiento analitico inicial se establece en funcién de la ‘comprension del método obtenida durante el desarrollo del método y los estudios de robustez inicial y se describe y justifica en los informes de desarrollo del método correspondientes, La estrategia de control de procedimientos analiticos se debe adaptar y revisa en funcién del Conocimiento adicional del método obtenido durante los estudios de robustez, la validacién de métodos y los experimentos de transferencia que dan como resultado una prueba de idoneidad del sistema especifica del producto y del método y rangos especificos para los parametros criticos identificados. (Pe tc Mars Sati Sein Mine Pagina 9 de 305.5.8 Antes de la transferencia del método analitico, se deben defi adecuados para el monitoreo del rendimiento del método. los indicadores de rendimiento 5.6 Administracion de los datos hist6ricos del método analitico. 5.6.1 En La gestion del conocimiento debe incluir, entre otras cosas, actividades de desarrollo, estudios de calificacién y monitoreo a lo largo del ciclo de vida del procedimiento analitico, actividades de transferencia de tecnologia a sitios internos y laboratorios contratados 5.6.2 Se debe documentar y revisar periédicamente un resumen general de los cambios en los métodos analiticos, el estado de validacién, remediacién del método y el rendimiento del método, 6.7 Caracterizacion de métodos Calificacién y desempefio del método analitico. 5.7.1 En algunos casos, los métodos analiticos pueden ser utilizados para evaluar los elementos técnicos especificos de un andlisis 0 analito sin ser utiizada para las pruebas regulatorias como liberacion, estabilidad, control de proceso (CIP), etc. Con el fin de garantizar la adecuabilidad de los datos generados, es necesario caracterizar el método analitico. Esta caracterizacién o calificacion (exploracién de parametros de! método analitico critico) debe documentarse en un informe de calificacién del método analitico. Las caracteristicas relevantes de un método analitico deben ser investigados para demostrar que los resultados son confiables ¢ inequivocos. Tanto las limitaciones como las capacidades deben ser documentadas y los Pardmetros de adecuabilidad del sistema deben documentarse en el método analitico para asegurar que la adecuabilidad del sistema se verifica en cada prueba. 5.7.2 El reporte de calificacién debe tener lo siguiente: * Un resumen corto de la adecuabilidad y precisién en los resultados. ‘+ Ejemplos de datos crudos, incluyendo referencia de la localizacién de los datos crudos. © Parametros como linealidad, repetibilidad y precision intermedia, donde aplique. 6.8 Requerimientos generales de la validacién 5.8.1 El objetivo de Ia validacion de un método analitico es demostrar que el procedimiento es conveniente para el uso previsto. Comprende la coleccién planificada, sistemética y documentada de los datos para apoyar el procedimiento analitico. El grado de validacion analitica realizada debe reflejar la naturaleza de la prueba y el uso del método. El establecimiento métodos no farmacopeicos, asi como los cambios a procedimientos existentes evan una validacion prospectiva. Anexo 1 Proceso de Validacién de Método Analitico, 5.8.2 Se debe contar con un plan maestro de validacion el cual debe indicar el programa de validaciones, verificaciones y revalidaciones a realizar a lo largo del afio, ademas debe describir los requerimientos necesarios como personal capacitado, equipos, insumos, etc. 5.8.3 El objetivo de una validacion del método analitico es demostrar que este es adecuado para el uso previsto. La validacién comprende la planeacién sistematica y la recopilacién de los datos para el soporte del método analitico. Comprende la coleccién planificada, sistemética y 2r Botec Mar Anon Sarr Me Pagina 10 do 30584 58.5 5.86 587 5.88 5.8.9 documentada de los datos para apoyar el método analitico. El grado de validacién analitica realizada debe refiejar la naturaleza de la prueba y el uso del método. El establecimiento de las pruebas no farmacopeicas, asi como cambios en los métodos existentes debe implicar validacién prospectiva. Los nuevos procedimientos analiticos deben validarse antes de la publicacién de resultados para anélisis de la liberacion o estabilidad. La validacion del método analitico debe realizarse de acuerdo con los requisitos de este procedimiento y cualquier otra orientacién regulatoria local El grado de validacién del método realizado debe reflejar: La clasificacion / criticidad de! material (por ejemplo, sustancia farmacéutica, producto farmacéutico, materia prima, material de partida, producto quimico intermedio), La criticidad det procedimiento analitico o de medicion. El tipo de prueba y su uso previsto, Todos los parémetros a validar (por ejemplo, especificidad, precisién, exactitud, etc.) deben estar cubiertos en un protocol de validacién, describiendo el alcance de la validacion del método. Los criterios de aceptacién para los diversos parémetros de validacién deben especificarse en un protocolo de validacién y deben estar de acuerdo con este procedimiento. Los detalles de los estudios de validacién y los resultados correspondientes se recopilan en un informe de validacién. La documentacién de validacién completa de un procedimiento analitico debe tener un nombre claro y ser identificable para garantizar un seguimiento facil de los documentos individuales, asi como la integridad de los datos. 5.8.10 La validacion de un método analitico incluye también aquellos métodos destinados para la determinacion de trazas, los cuales deben contemplar dentro de sus criterios de evaluacién los siguientes puntos: tc Lo Recobro con la técnica del Hisopo (para esta prueba el recobro debe ser 2 50.0% o en caso contrario demostrar con evidencia documentada que no se recobra minimo el 50% por la técnica del hisopo). 5.9 Co-validacion 5.94 5.9.2 EI enfoque de co-validacién requiere determinacién y evaluaci6n de la reproducibilidad (precisién inter-laboratorios). La viabilidad de este enfoque debe ser evaluado por ST y SR juntos por adelantado (por ejemplo, para verificar la disponibilidad del equipo necesario). La validacion inicial de un método analitico es responsabilidad del laboratorio que ha desarrollado 0 establecido el método. Esta tarea no se puede ser delegada al sitio receptor. Sin roc Mars Anton Sain Ms Pagina 11 40.3059.3 5.9.4 6.10 5.10.1 ‘embargo, el laboratorio receptor puede estar involucrado en la validacién inicial mediante la prueba de co-validacion, La validacién del método debe estar finalizado antes de comenzar el andlisis rutinario del producto, ya que la Validacién adecuada y exitosa del método es uno de los requisitos previos ara las decisiones de liberacion de los lotes. Sin embargo, si es posible llevar la prueba co- validacién durante la validacién del mismo en el sitio de transferencia, donde el protocolo de validacién debe contener la informacion equivalente a un protocolo de transferencia de método analitico (programa de disefio pruebas experimental por ejemplo, criterios de aceptacién para eproducibilidad). El informe de validacién sustituye el informe de transferencia de método analitico, que documenta normalmente el resultado de una transferencia del método analltico. De acuerdo a los nuevos lanzamientos de productos para comercializar en México el departamento de DRA (Departamento de Asuntos Regulatorios) debe soiicitar al pais de origen la validacién completa de las metodologias analiticas y este a su vez debe entregar esta documentacién al departamento de control quimico, Para todo método que quiera ser utilizado de manera rutinaria por un laboratorio diferente at que lo desarrollo y validé se debe realizar una transferencia de dicho método. Re-validacién La revalidacién del método analitico debe llevarse a cabo bajo las siguientes circunstancias: + Remediacion def método. + Cambios en el procedimiento analltico y / 0 el equipo asociado + Cambios en la ruta de sintesis de una sustancia farmacolégica + Cambios en la composicién y / 0 cambios en el proceso de fabricacién de un producto farmacéutico + Cambios en los requisitos reglamentarios o directrices relevantes + Cambios en los métodos de farmacopea (re-verificacion), + Cambios en la (s) especificacién (es) + Re-validacién como enfoque de transferencia de método analitico a otro sitio de QC. 5.10.2 Los parametros de desempefio a evaluar dependen de la naturaleza del cambio. 5.10.3 Las actividades de revalidacién deben ejecutarse de acuerdo con un protocolo de validacién 5.10.4 aprobado, Los resultados deben documentarse en una actualizacion del informe de validacion o en un anexo al informe de validacién existente. 5.10.5 Durante la reevaluaci6n de los procedimientos analiticos y los paquetes de validacién, si no se requiere la revalidacién, la justificacion debe documentarse en la documentacion de revision Periédica de monitoreo de métodos analiticos. 5.10.6 Si la revalidacién parcial se aplica como un enfoque de transferencia de método analitico, la extension y el disefio experimental de la revalidacién deben describirse en el protocolo de transferencia de método. Oe itch Mar Anni laser Mine Pagina 12.40.305.10.7 5.11 5.114 5112 5113 811d 5115 5.116 5.117 Es posible excluir del proceso de validacién aquellos métodos iguales o similares ya validados. Se debera detallar las consideraciones para concluir que no se requieren actividades de validacién adicionales, se prepara un informe de validacidn (sin protocolo) que contiene la evaluacién de riesgos correspondiente y Ia justiicacion para el uso del método de prueba sin ningun otro método de validacién. Verificacion de métodos compendiales Para los métodos descritos en farmacopeas no es necesario llevar a cabo la validacién, pero se debe asegurar que las condiciones de operacién existentes son adecuadas para realizar el andlisis. En este caso, se debe realizar una verificacién de! método (esto incluye a los métodos. de evaluacién microbiolégica). Lleve @ cabo un analisis de riesgo (incluido en el mismo protocolo), enfocéndose sélo a aquellas caracteristicas que se consideran adecuadas para la verificacion del método. Los factores a considerar durante la veriicacién deben incluir la ruta sintética de la sustancia, el método de fabricacion para el producto o sustancia activa, o ambos, si aplica. La verificacién debe incluir una evaluacién de elementos como la recuperacién de impurezas y sustancias del activo, asi como la idoneidad de condiciones cromatograficas y la columna, la adecuacién de la respuesta de la seal del detector, etc. Los parametros a evaluar en la verificacién del método analitico deben ser analizadas caso por aso con un enfoque de riesgo basado en solo aquellas caracteristicas que se consideran adecuados, pero generalmente se incluyen los siguientes: linealidad, especificidad, repetibilidad, limite de cuantificacién y estabilidad de las soluciones. El alcance de la verificacién depende del tipo de procedimiento analitico y su equipo e instrumentacion asociados, asi como del material al que se aplica e! procedimiento. Puede ir desde la realizacion de una prueba de idoneidad del sistema hasta una validacién parcial del método. La justificacién del alcance de la verificacién del método elegido, asi como los resultados de los experimentos de verificacién, deben documentarse (protocolo / informe de verificacion) Documente el grado exacto y la extensién del proceso de verificacién, el cual depende del nivel de formacion y experiencia de las personas que utilizaran el método, del tipo de método y det equipo o instrumento, No se requiere una verificacién para métodos basicos farmacopeicos, los cuales son llevados rutinariamente a menos que haya una indicacién de que el procedimiento farmacopéico no es apropiado para el articulo bajo prueba de verificacién Un enfoque similar podria usarse para métodos validados que es una actividad parte de la transferencia de tecnologia, ya que solo necesitaria verificacién para el producto o material. En caso de que un método farmacopeico de una regién o pals se incluya en el expediente de registro de una regién diferente debe evaluarse si el estudio de verificacién realizado se considera suficiente por esa autoridad o si es necesario realizar una validacién de un método completo. Las consideraciones que pueden influir en los parametros de validacion que deben estar en el protocolo pueden depender de situaciones tales como si los limites de especificacién son mas estrictos que los criterios de aceptacién del compendio, o si los perfiles de impureza estan cambiando en los métodos cromatograficos debido a la ruta sintética de la sustancia farmacéutica o las diferencias en el proceso de fabricacion. o matriz de producto farmacolégico. (x Bitch Mar Antoine Pagina 13.60 305.11.8 No es necesario incluir estudios de robustez de los ensayos compéndiales, si se siguen los meétodos sin desviaciones, 5.11.9 No se requiere verificacion para los procedimientos de prueba de compendio basicos como, por ejemplo, mediciones de pH o residuos de ignicion que se ejecutan de forma rutinaria, a menos que haya una indicacion de que el procedimiento de compendio no es apropiado para el producto que se va a prober. 5.11.10 Los cambios en los métodos de farmacopea requieren una nueva verificacion, 5.12 Plan Maestro de Validacion 9.12.1 Las validaciones de métodos analiticos programadas deben estar en el programa del Plan Maestro de validacién (PMV), en caso de algun cambio al programa, es necesario emitir la siguiente versi6n y documentar el motivo del cambio, antes de ejecutar la nueva actividad de validacién. Es responsabilidad del area de control de calidad asegurar y mantener un estado de documentacién actualizada sobre este tema. 5.13 Requerimientos para realizar la validacién de métodos analiticos en el laboratorio. 5.13.1 La validacién de! método analitico debe comprender 4 fases: fase de preparacién y aprobacién, fase de ejecucion, fase de evaluacion y fase de reporte. (Anexo 1) a continuacion se desoriben cada una de ellas: * Fase de preparacién y aprobacién en esta se debe generar y aprobar el protocolo de validacién, donde se deben definir los criterios de aceptacién descritos en los anexos.este documento debe estar aprobador antes de iniciar la validacién, ‘+ Fase de ejecucién se deben llevar a cabo las pruebas descritas en el protocolo. * Fase de evaluacién se deben evaluar todos los resultados obtenidos y verificar que se cumplan con los criterios de aceptacién establecidos en el protocolo. * Fase de reporte se debe generar y aprobar el reporte de validacién. 5.13.2 El personal que realice la validacién debe estar det y tener la suficiente experiencia. lamente capacitado, entrenado, calificado 5.13.3 El esténdar de referencia a utlizar debe estar definido previamente, manejarse de acuerdo a Sus especificaciones y debe estar vigente. Cualquier material de referencia utllizado en estudios de validacién debe ser correctamente establecido y manejado conforme a las instrucciones. Se deben utilizar materiales de referencia bien caracterizados, con identidad y pureza documentadas, durante todo el estudio de validacién. El grado de pureza necesario depende del uso previsto 5.13.4 El material de vidrio volumétrico debe estar limpio, calibrado y en buenas condiciones, cualquier tro material (por ejemplo, cristaleria, columnas, disolventes) que se use debe ser de la calidad adecuada © Bitch Sa Ano Saar Monde Pagina 14 40.305.13.5 Los equipos deben estar calificados y calibrados, antes de que se lleve a cabo cualquier prueba, 5.13.6 Las pruebas deben realizarse de acuerdo con el protocolo de Validacién y las pruebas de adecuabilidad del sistema deben ser llevadas a cabo y cumplir con los criterios de aceptacién. 5.13.7 Se deben realizar pruebas de idoneidad del sistema (SST) y se debe cumplir con los criterios de aceptacion (si e! método lo requiere). Los resultados del andlisis solo son validos si se ‘cumplen los criterios de aceptacién 5.13.8 Todos los datos en crudo obtenidos y resultados derivados deben ser documentados. 5.13.9 Cualquier accién que se tome después de una falla de prueba / desviacién de procedimiento debe documentarse de acuerdo con los procedimientos de investigacion relevantes y / 0 de acuerdo con la seccién de desviacién incluida en el protocolo de validacién. Ademas, cualquier medida que deba tomarse en respuesta al fallo de validacién (es decir, cualquier nueva prueba) debe ser aprobada por QA antes de iniciar cualquier actividad adicional, 5.13.10 __Las muestras seleccionadas deben ser las adecuadas para el propésito de la prueba. En caso de ocupar productos comerciales con caducidad vigente lleve una evaluacion del riesgo. teniendo en cuenta el proceso y el procedimiento a seguir y el impacto potencial de la calidad Para el lote utilzado en el caso de una falla o un resultado inesperado. 5.13.11 Las muestras seleccionadas para ser utilizadas para experimentos de validacién de métodos deben ser representativas del material final al que se aplicaré el método de prueba, 5.13.12 Las muestras de lotes liberados (incluidas las muestras de estabilidad a largo plazo dentro del periodo de vencimiento) no deben utilizarse para fines de validacién de métodos. 5.13.13 Sino hay altemativa al uso de muestras de lotes liberados con fines de validacién de métodos, se debe preparar una evaluacién de riesgos para su uso antes del inicio de cualquier prueba, La evaluacién de riesgos debe especificar que todos los datos generados para este lote durante los experimentos de vaiidacién del método se evaluaran con respecto al impacto potencial en la calidad del lote, especialmente en el caso de una falla, que incluye los posibles. resultados de OOS. La evaluacién de riesgos debe incluirse en el protocolo de validacién (revisado y aprobado por la unidad de control de calidad correspondiente) o documentarse como una evaluacion de riesgos independiente (también aprobada por control de calidad). 5.13.14 E| material que se puede usar para los experimentos de validacion puede incluir, entre otros, lotes técnicos, muestras estresadas, lotes que atin no se han liberado, asi como lotes. que no se han liberado debido a problemas no relacionados con el control de calidad que no ‘comprometen la calidad. del producto en si (como la vida util restante limitada, los cambios en la demanda del mercado o los defectos de empaque / etiquetado). El material seleccionado para fines de validacién de métodos debe identificarse y justificarse en el protocolo de validacién. 5.13.15 _Al pasar de un método analitico manual a un enfoque automatizado, deben cumplirse los siguientes requisitos para evitar la revalidacién + los procedimientos, parametros del instrumento tales como volmenes de inyeccién, velocidad de flujo, tipo de detector, longitud de onda, etc. permanecen inalterados, 0x oth ane Anti Salar Mande Pagina 18 d0.30los solventes utilizados son los mismos (por ejemplo, para la preparacién de la muestra, fase mévil), concentraciones y proporciones de volumen son invariables. Los principios y criterios de comparabilidad del procedimiento analitico deben aplicarse para demostrar la equivalencia del Procedimiento analitico automatizado 5.14 Elaboracion del protocolo de Validacién 5.14.1 El protocolo de validacién debe establecer los parémetros / caracteristicas de validaci6n que se evaluaran, incluida una descripcién de la metodologia y define los respectivos criterios de aceptacién. 5.14.2 Elabore el protocolo de validacion analitica, el cual debe contener la siguiente informacién: Titulo ‘Cédigo Unico de referencia, el cual es PVMA - XXX, el cual es PVMA = protocolo de validacién de métodos analiticos y XXX es el numero consecutivo + Nombre y cargo del autor + Nombre y cargo de la persona que revisa el protocolo ‘+ Nombre y cargo de la persona que autoriza, el cual debe ser el responsable de la unidad de Calidad, + Propésito + Referencias + Alcance + Objetivo de la validacion ‘+ Descripcién del estudio, ‘+ Definiciones Glosario y Abreviaturas + Descripcién del método analitico. Detalles en metodologia. + Nombre de las pruebas y criterios de aceptacién. Los criterios de aceptacién deben estar cientificamente justificadas, teniendo en cuenta las especificaciones definidas y la variabilidad del proceso (ver Anexo 1). Basado en la variabilidad del proceso y las especificaciones, la variabilidad aceptable del método analitico puede a su vez definir entonces que deberian constituir la base para el establecimiento de criterios de aceptacién Control de cambios a la version anterior Anexos Suplementos 5.15 Elaboracién del Reporte de Validacién 5.15.1 Una vez concluidas todas las pruebas descritas en el correspondiente protocolo elaborar el reporte de validacién el cual debe contener la siguiente informacion: Titulo Cédigo nico de referencia el cual es RVMA - XXX, el cual es RVMA = reporte de validacion de métodos analiticos y XXX es el mismo numero del protocolo. Nombre y cargo del autor Nombre y cargo de la persona que revisa el protocol 2 ae Ma tn Scar na Pagina 16 do 30Nombre y cargo de la persona que autoriza, el cual debe ser el responsable de la unidad de Calidad. + Propésito * Referencias * Alcance + Descripcién det estudio + Materiales e instrumentos utilzados + Nombre de las pruebas ‘+ Descripoién del método ‘+ Pruebas Realizadas. Que incluyen resultados individuales y valores promedio, revision y evaluacién de los resultados contra los oriterios de aceptacién descritos en el protocolo. Incluir resultados de las pruebas de adecuabilidad del sistema (system suitability), + Resumen y Conclusions * Estado formal del estatus de validacién + Referencia a los datos crudos. ‘+ Variaciones al protocolo” * Control de Cambios a la Version anterior ‘+ Formatos (puede emplearse la herramienta estadistica de Minitab). 5.15.2 La documentacién de toda validacién de un método debe estructurarse razonablemente para asegurar el facil seguimiento de los documentos individuales. * Cualquier falla 0 desviacion al protocolo durante las actividades de validacién debe ser revisada y evaluada para identificar la causa y documentado en el informe de validacién. 5.15.3 En el caso de nuevos procedimientos analiticos, si la validacién de! método inicial no cumplio con los criterios de aceptacién y result6 ser inapropiada para el propésito previsto, la conclusién y la referencia a los datos sin procesar deben documentarse en una documentacién de laboratorio de validacion y la causa raiz del fracaso y las acciones planificadas claramente establecidas. Cualquier protocolo de validacién especifico de material fallido debe modificarse, retirarse y resguardar para evitar confusiones con los protocolos de validacién de reemplazo. 5.16 Validacién del método 5.16.1 La extension de la validacion depende de la naturaleza de las pruebas y del objetivo, el cual se define en el protocolo de validacién correspondiente. 5.16.2 Las siguientes tablas resumen las caracteristicas tipicas de validacion, que deben considerarse para los diversos tipos de procedimientos analiticos. etic Mano Ato Slcr Mone Pagina 17 do 30Tabla. 1 Parémetros de validacién para procedimientos analiticos nuevos Tipo de método prueba validar Pruebas de Caracteristicas de EnsayolUG | impurezas: ioe wine ; : cial Identidad | Disolucién’ |. Seithiyg | pruebas | Pruebas Ensayo de cuantitativa potencia | $0 prueba 8 limite Especificidad si si si si no. Linealidad no si no si 7 Exactitud no si * si 7 Precision 7 no no si a Repetibilidad Preci no a no a * Preci intermedia Precision / no no no no no Reproducibilidad Rango no. a = si 7 Limite de deteccién | no no ai no no Limite de no no no si 7 cuantificacién Estabilidad de . si 7 si = soluciones Robustez = ai = a oi “Puede ser requerido, dependiendo de la naturaleza de la prueba especifica 2x otc Mar Ani leer iene Pagina 18 6¢ 30,Tabla. 2 Parametros de verificacion para procedimientos Farmacopeicos Tipo de método de prueba a verificar Pruebas de Prueba de Verificacién de ee oem | impurezas: Prices paramevoe Wentad) Crave ce | cuartatvas | Prabas | ete potencia | 0 prueba mt limite Especificidad ai si si ai no [Linealidad no no no no no Exactitud no no no no no Precision / no si no si si Repetibiidad Precision / no no ry ry no Precisién intermedia LoD no no a no no Loa no. no no si no Estabilidad de solucién | _* si * si * "Puede ser requerido, dependiendo de la naturaleza de la prueba especifica 5.17 Criterios de aceptacién. 5.17.1 Los eriterios de aceptacién para los diversos parémetros / caracteristicas de validacién deben definirse y justificarse, si es necesario, en el protocolo de validacién. 5.17.2 Los criterios de aceptacién de la validacién del método deberan establecerse para garantizar que el método sea adecuado para su uso previsto. Ejemplo, el rango del método cubre el rango de especificacion de liberacién y estabilidad, 5.17.3 Los criterios de aceptacién deben establecerse teniendo en cuenta el limite de especificacion definido para el atributo de calidad correspondiente, asi como la variabilidad conocida del proceso de fabricacién, 5.17.4 Los criterios de aceptacion deben estar de acuerdo con los reglamentos y directrices nacionales y/o internacionales. 5.17.5 Deben seleccionarse cuidadosamente en funcién de la técnica analitica y el propésito previsto del método de prueba (incluida la clasificacién y crticidad del material). 5.17.6 Los criterios de aceptacién enumerados. Criterios de aceptacion recomendados para validacién del método para API & Intermediarios (Moléculas pequefias) y Materia prima y excipiente, de este procedimiento se pueden utilizar como "tecomendacién o punto de partida" para establecer el protocolo de validacién, De itch Mane Aston lear Mande Pagina 19 do 305.17.7 Cualquier desviacion de estos criterios de aceptacién recomendados debe justificarse con argumentos cientificos sélidos y documentarse en consecuencia en el protocolo e informe de validacién. 6.18 specific ladiselectividad 5.18.1 La especificidad es la capacidad de un procedimiento analitico para medir inequivocamente el analito, en presencia de otros componentes que se puede esperar que estén presentes. Normaimente, estos pueden incluir impurezas, degradantes, matriz, etc. 5.18.2 Los procedimientos utiizados para demostrar la especificidad dependen del objetivo del método analitico. No siempre es posible demostrar que un método analitico es especifico para un activo en particular, en este caso, se recomienda una combinacién de dos o mas procedimientos analiticos para alcanzar el nivel necesario de la discriminaci6n. « Requerimientos de especificidad para el ensayo. Se demuestra por una 0 més de los siguientes principios: © Suficiente resolucién cromatogréffico del activo vs impurezas en las muestras estresadas © de introducir las impurezas conocidas, © Pureza de pico para el analito (necesario para el andlisis del activo) © Comparacién con resultados de un método secundario o bien caracterizado. © Prueba de precision, sélo si se produce una degradacién de < 2% en el largo plazo y pruebas aceleradas). ‘+ Requerimientos de especificidad para sustancias relacionadas. Se demuestra por una o mas de los siguientes principios: © Suficiente resolucién cromatografica de los componentes del activo vs impurezas © Pureza de pico para analitos relevantes. © Comparacion de perfil de impurezas con resultados de un método secundario y bien caracterizado el método. Cuando las impurezas se encuentran disponibles se requiere demostrar que es posible cuantificar el activo en presencia de impurezas o excipientes para el ensayo y para sustancias relacionadas que es posible separar el activo de impurezas 0 excipientes; practicamente, esto puede hacerse mezclando en una misma solucién impurezas/excipientes y el activo para demostrar que el resultado del ensayo no se ve afectado por la presencia de estos materiales. Cuando las imputezas no se encuentran disponibles, la especificidad puede demostrarse comparando los resultados de las muestras que contengan impurezas 0 productos de degradacién en un segundo método bien caracterizado, por ejemplo, otro procedimiento analitico validado (procedimiento independiente). Seguin sea el caso, debe incluir muestras almacenadas bajo condiciones de estrés relevantes: luz, calor, humedad, hidrélisis de acidofbase y oxidacién. Para el andlisis, deben ‘compararse los dos resultados. Para la prueba de impurezas el perfil de impurezas debe ser comparada. Las pruebas de pureza de pico son tiles para mostrar que el pico cromatogratfico de! activo contribuye Gnicamente con un solo componente (por ejemplo, arreglo de diodos, espectrometria de masas). + En identidad. Debe ser capaz de discriminar entre compuestos de estructuras estrechamente relacionadas que puedan estar presentes. La especificidad se demuestra gréficamente al sobreponer los oromatogramas representativos espectros de absorcién Uttravioleta de un Ox ie as Krol Monde Pagina 20 40.30