FARMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS En la fluoximesterona se ha introducido un atomo de flor en C9ar y un gra- po hidroxito en C118, lo que aumenta tanto el cardcter anabolizante como el androgénico, con una ligera selectividad por el primero de ellos. En conse- cuencia, su uso preferente es como anabolizante por vfa oral, debido al bloqueo metabélico del grupo hidroxilo en C17. La metandrostenolona presenta como modificaci6n estructural la presencia de un doble enlace adicional entre Cl y C2, lo que conduce a una marcada selectividad como anabolizante. El origen de esta selectividad parece estar en la alteracién conformacional del anillo A, distorsionado con respecto a Ja testosterona como consecuencia del doble en- lace adicional. Como en el caso anterior, el compuesto es activo por via oral de- bido al bloqueo de la posicién C17. Por dltimo, la oximesterona es un ana- bolizante con elevada selectividad y activo por via oral. b) Anabolizantes derivados de la Sa-dihidrotestosterona Derivan de ta reduccién del doble enlace C4-CS de la testosterona junta- mente con la introduccién de sustituyentes diversos sobre el anillo A. En todos os casos, se trata de derivados de la serie Scr, lo que resulta esencial para la ac- tividad farmacoldgica. En la Figura 19.20 se indican algunos de los compuestos mds representativos de este grupo, en los que se encuentran tanto anabolizantes activos por via oral (oxandrolona, oximetolona y estanazalol), asi como otros activos tinicamente por via parenteral (metenolona y drostanolona). or oxandrolona oximetolona. estanazolol ococh, QCOCH,CHy 4 os HsC, ky it ee A oN oe acelato de metenolona propionato de drostanofona Figura 19.20. Anabolizantes de la serie 5a. c) Anabolizantes derivados de 19-norandrégenos Los andrégenos que carecen del grupo metilo angular C19 constituyen la Gltima de las familias de anabolizantes selectivos. Aunque la accién anaboli- zante no es mayor que la de la testosterona, la selectividad se debe a su redu- cida accin androgénica, En la Figura 19.21 se indican algunos de los anaboli- zantes més representativos de este grupo.370 INTRODUCCION A LA OUIMICA TERAPEUTICA - CH on NCHyCHs 4 4 oo ° R= H:nandrolona norboletona R= CO(CH;)gCHs: decanoato de nandrotona OH OH OH BCH yCHy fos chy u 4 H o ° noretandrolona normetandrofona cofiiestreno! Figura 19.21. Anabolizantes derivados de 19-norandrégenos. En general, estos anabolizantes presentan un cierto cardcter estrogénico como efecto secundario, Ello es atribuible a los metabolitos resultantes de ia aromatizacién del anillo A, proceso favorable debido a la ausencia del grupo metilo angular C19. En algunos casos, como en la noretandrolona, se observan asimismo efectos secundarios de tipo progestigeno debido a su estrecha rela- cidn estructural con la noretisterona, un 170.-alquinil-19-norandrostano (apar- tado 19.4.3. y Figura 19.16) A modo de resumen, en la Figura 19.22 se indican las modificaciones mas significativas !levadas a cabo sobre fa testosterona. Esterificacion: formas de ‘administracién parenteral ‘Supresion: AN(-) } inoducen crs AB0.AN) Noy, Ya aN \ Go — cin atta or Sustituci6n: AB(+) eam Z Halogenacién 9a + OH en 117: ANC), ABC) ° { pS supresion: ANG) Sustitucién: AB(®) Supresion: AB(+), ANC) Figura 19,22. Farmacomodulacién de la testosterona; (AB): accién anabotizante; (AN): accién virilizante. 19.5.2. Antagonistas de los andrégenos (antiandrégenos) Los antiandrégenos que se incluyen en este apartado se caracterizan por competir con la Sa-dihidrotestosterona, un metabolito mds potente como an-FARMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS. 3 drogénico que la propia testosterona, sobre los receptores especificos de sus cé- lulas diana. Se trata, por tanto, de antagonistas competitivos, la mayoria de los cuales son de naturaleza esteroidea, como el acetato de ciproterona (que tam- bién se emplea como progestdgeno —Figura 19.14—) 0 el WIN 49596. Sin embargo, recientemente se han introducido compuestos no relacionados es- tructuralmente con los esteroides, tales como la flufamida o su metabolito de hi- droxilacién, més potente y selectivo que el farmaco precursor. Todos ellos se utilizan en el tratamiento del cdncer de prdstata. En la Figura 19.23 se muestran las estructuras de los antiandrégenos indicados. frozen N i Cts Ks ioe ses 2 acky ~ ony © CHE Nel bs CFs + flutamida WIN 49596 OH : metabolito de la flutamida Figura 19.23. Antiandrégenos antagonistas competitivos de la 5-DHT. x En el Capitulo 20 se considerarin otros antiandrégenos basados en la inhi- bicién de la enzima So-reductasa, que cataliza la reduccién de la testosterona a 5a--dihidrotestosterona. 19.6. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides comprenden un grupo de hormonas de nticleo este- roideo que se biosintetizan en la corteza suprarrenal. Intervienen en una gran di- versidad de procesos metabilicos, siendo la hidrocortisona o cortisol la hor- mona més potente, Uno de sus metabolitos de oxidacién, la cortisona, muestra también propiedades glucocorticoides ya que puede revertir metabélicamente a cortisol (Figura 19.24). OH OH On (WOH Ho, (WOH cD xo cortisona hidrocortisona Figura 19.24. Hormonas con actividad glucocorticoide.372 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA A pesar de ser responsables de gran cantidad de efectos fisiolégicos, la uti- lidad terapéutica de los glucocorticoides se cifie practicamente a sus efectos como antiinflamatorios y como antialérgicos. Ambos efectos derivan de la in- hibici6n de la biosintesis de 4cido araquidénico, precursor metabslico de las prostaglandinas y de los leucotrienos (Capitulo 22). En realidad, los glucocor- ticoides son inhibidores de la fosfolipasa A,, enzima que interviene en la hi- drdlisis de los fosfolipidos de membrana para dar lugar a dcido araquidénico (Figura 19.25). Tr tronbotres) ots dtos gatos estoipdoe ”_fotoipssa — eieoongerasa testatpdos “ fosolPssa ke, [as raqunico | OS ae rostalancnes) de membrana rn 3 glucocorticoides lipooxigenasa LT (leucotrionos) Figura 19.25. Inhibicién de la fosfolipasa A, por los glucocorticoides. Al quedar inhibida Ja liberacién de dcido araquidénico, las rutas biosintéti- cas que parten de él quedan igualmente bloqueadas, lo que se traduce en una disminucién tanto de mediadores de la inflamacién (prostaglandinas) como de mediadores de procesos anafildcticos (leucotrienos). De todas formas, los efec- tos secundarios de los glucocorticoides son miiltiples, destacando los de tipo mineralcorticoide (retencién de Na* y excrecién de K*), por lo que no suelen ser los farmacos de eleccién para tratamientos crénicos. La mayor parte de las modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre la hidrocortisona se han orientado hacia la biisqueda de nuevos glucocorticoides més potentes como antiinflamatorios y con menores efectos mineralcorticoides. En la Figura 19.26 se indican algunos de los procesos de farmacomodulacién interesantes en este sentido. ‘ormalmante CHOH proffimacos CH,OCOR tombién COOR tembién C=O \'comticaides: Cx en 12 [oye normalmente OH; también 4 H,F, 08 fe sumo Cl “ H.F oH; Figura 19.26. Principales modificaciones moleculares de los glucocorticoides.FARMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS 32 De entre las modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre los gluco- corticoides, una de las mas interesantes es la introduccién de un doble enlace adicional entre las posiciones | y 2 (A-corticoides). Esta modificacién se tra- duce tanto en un aumento del caracter antiinflamatorio como en una disminu- cién del cardcter mineralcorticode. Desde un punto de vista estructural, la in- troduccién del doble enlace C1-C2 comporta un cambio en la geometria del anillo A, que pasa de una semisilla a un bote plano (Figura 19.27). LT =< semisilla bote plano glucocorticoides naturales A\corticoides Figura 19.27. Cambio conformacional del anillo A como consecuencia de la introduccién de un doble enlace entre C1 y C2. La prednisona y la prednisolona (Figura 19.28) son dos de los A-corticoides mis representativos. Son mas potentes que la cortisona y la hidrocortisona, res- pectivamente, lo que permite el empleo de dosis més bajas en el tratamiento de Ja artritis reumatoide. oH -0 x HO. Iho loom Y of oy X= i pradnisona CH X= Ha, OHB prednisolona melilpednisotona dexametasona belametasona tviameinelona Figura 19.28. Ejemplos de A-corticoides. Otra farmacomodulacién interesante es la introduccién de un étomo de fldor en posicién C9a. En general, esta modificacién da lugar a un aumento del caracter glucocorticoide del esteroide, Io que se ha atribuido a la mayor acidez de! grupo hidroxilo en C11 que, de este modo, aumenta su capacidad de aso-378 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA ciacién con la diana bioldgica por formacién de enlaces de hidrégeno. Por otra parte, el tomo de flor también parece responsable de la mayor estabilidad frente a la oxidacién metabéiica mostrada por el grupo hidroxilo en C11. Es- tos efectos también se observan, aunque en menor medida, por introduccién en Car de otros haldgenos como el cloro o el bromo. Por iltimo, indicaremos que la introduccién de un dtomo de fluor en posicién 6c también aumenta la acti- vidad glucocorticoide, aunque menos que en C9a. Otra posicién susceptible de farmacomodulacién es la C16. Los grupos mas frecuentes suelen ser metilo (en o y en B) ¢ hidroxilo (generalmente en posicién a). En todos los casos, los grupos en C16 suelen reducir la velocidad de meta- bolizacién de a cadena lateral en C17, asf como el carficter mineralcorticoide. Por otra parte, el grupo C1600H puede aprovecharse, conjuntamente con el grupo C170:0H, para formar derivados liposolubles titiles para la administracién topica de glucocorticoides en forma de pomiadas 0 como formas de depésito de administracién parenteral. Tal es el caso del aceténido de triamcinolona o del aceténido de fluocinolona. En la Figura 19.29 se muestran algunos ejemplos de glucocorticoides representativos de las farmacomodulaciones indicadas. oH 0 Ho, on Hy o é parametascna fuocortolona , iflucottolona oH OH ° Pots OL _co0cdHs Ho, fo cHs Ho, er CH Hy Ce) Cc ° ° oe x i beclometasona X =H: aceténido de triameinoiona Muocortina éster butilico acaténido de fluocinolona Figura 19.29. Algunos halocorticoides representativos. 19.7. MINERALCORTICOIDES La hormona con accién mineralcorticoide es fa aldosterona. Debido a la presencia del grupo hidroxilo en Ci !, la aldosterona suele existir en forma del correspondiente hemiacetal, en equilibrio con la forma hidroxialdehidica (Fi- gura 19.30).FARMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS 375 th - ae aldosterona aldosterona (hemiacetai) (hidroxialdehido) Figura 19.30. Aldosterona en equilibrio con la forma hemiacetal ca, Los esteroides con accién mineralcorticoide se emplean en terapias de sustitu- cién en casos de insuficiencia suprarrenal, como en la enfermedad de Addison. Puesto que la aldosterona no es adecuada para su administracion oral, suele recu- rrirse a andlogos més estables quimicamente, muchos de ellos resultantes de la far- macomodulacién de los glucocorticoides, en los que predominan los efectos mi- neralcorticoides. En la Figura 19.31 se indican algunos de los mas representativos. OH OH Oo ° OH =O OH du WOH 7 of ore cortexolona desoxicortona fludrocortisona Figura 19.31. Mineralcorticoides de uso frecuente. 19.7.1. Antagonistas de los mineralcorticodes La espironolactona (Figura 19.32) es uno de los antagonistas de los mine- ralcorticoides de uso mas frecuente. Actiia blogueando los receptores de la al- dosterona en el rifién, lo que da lugar a un efecto diurético asociado a un au- mento en la excrecién de Nat y a una retencién de K*. cHy Figura 19.32. Espironolactona.