METABOLIT SEKUNDER: MANFAAT DAN PERKEMBANGANNYA DALAM DUNIA FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADA Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Diucapkan di hadapan Rapat Majelis Guru Besar Terbuka Universitas Gadjah Mada pada tanggal 12 Oktober 2002 di Yogyakarta Oleh: 7 Prof. Dr. Retno Sunarminingsih Sudibyo, M.Sc, Apt.Bismillahir rahmanir rahiem Yang Terhormat Ketua dan para Anggota Majelis Wali Amanat Universitas Gadjah Mada, Yang Terhormat Bapak Rektor dan para Wakil Rektor Universitas Gadjah Mada, Yang Terhormat Ketua, Sekretaris, dan Anggota Majelis Guru Besar, Universitas Gadjah Mada, Yang Terhormat Ketua, Sekretaris, dan Anggota Senat Akademik Universitas Gadjah Mada, Yang Terhormat segenap Sivitas Akademika, Universitas Gadjah Mada, Yang Terhormat para Tamu Undangan, Teman Sejawat dan Hadirin, Assalamu'alaikum wa rahmatullahi wa barakatuh, Salam sejahtera bagi kita semua, Pertama-tama marilah kita panjatkan puji syukur ke hadirat Allah SWT' yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga pada pagi hari yang membahagiakan ini kita dapat hadir di ruangan ini guna mengikuti Rapat Majelis Guru Besar Terbuka Universitas Gadjah Mada. Terima kasih yang sebesar-besamya saya sampaikan kepada Bapak Rektor Universitas Gadjah Mada, yang telah memberikan kehormatan pada diri saya untuk mengucapkan pidato pengukuhan berkaitan. dengan pengangkatan saya sebagai Guru Besar IImu Kimia Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada. Hadirin yang saya muliakan, Sebelum saya .menyampaikan pidato pengukuhan ini, perlu kiranya saya kemukakan bahwa dahulu pada waktu saya memasuki Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, saya bercita-cita menjadi Sarjana Farmasi yang bekerja di suatu Industri Oat, khususnya industri obat yang mampu mengembangkan sumber daya obat alami Indonesia secara modem. Dorongan meraih cita-cita tersebut ditunjang oleh kegemaran untuk meneliti, yang ditanamkan sejak saya ‘masih Kecil oleh almarhum ayah yang sangat saya Kagumi. Jadi, tidak2 pernah terbayangkan sebelumnya jika suatu hari saya akan dianu- gerahi gelar yang sangat terhormat ini. Tetapi dalam kenyataannya perjalanan cita-cita mulai berbelok pada saat saya menginjak mahasiswa tingkat akhir, yaitu ketika saya menyadari bahwa tidak satupun, pada waktu itu, industri obat di Indonesia mempunyai Research and Development team yang mampu menghasilkan obat baru asli Indonesia. Sebagian besar Sarjana Farmasi yang ada di Industri Obat pada saat itu bekerja di bidang pemasaran. Oleh sebab itu Keinginan menjadi dosen Fakultas Farmasi UGM kemudian muncul menggantikan cita-cita awal; selain juga hal itu sangat didukung oleh keluarga utamanya almarhum ayah. Namun pada saat menjelang lulus dan saya melamar sebagai dosen, saya terbentur pada suatu prasyarat khusus dalam penerimaan dosen tersebut, yaitu harus dapat memberikan jaminan untuk tetap tinggal di Yogyakarta. Pada waktu itu saya dalam keadaan belum menikah, sehingga sulit bagi saya _memprediksi untuk tidak pindah dari Yogyakarta, apalagi memberikan jaminan tersebut. Akibatnya cita-cita kedua itupun gugur dan digantikan dengan harapan ketiga, yaitu menjadi Apoteker di suatu Rumah Sakit. Setelah lulus, saya berhasil diusulkan sebagai Apoteker Rumah Sakit Umum di kota kecil Blitar, Jawa Timur. Selain itu saya juga merangkap sebagai Apoteker Penanggung Jawab sebuah ‘Apotik Swasta. Meski sudah berjalan lebih dari satu tahun, akan tetapi Surat Keputusan (SK) pengangkatan saya belum juga datang. Penantian SK akhirnya dihentikan karena adanya panggilan menjadi dosen dari Fakultas Farmasi UGM, yang mengusulkan saya menjadi dosen setelah mengetahui bahwa saya akhimya menikah dengan seo- rang dosen Fakultas Ekonomi UGM. Demikianlah kiranya Allah swt. akhimya mengabulkan harapan saya, dan utamanya bapak saya, yang seorang guru dan selalu mendambakan scmoga ada salah satu dari anaknya dapat menjadi dosen dan syukur-syukur menjadi Guru Besar. Ketua, Sekretaris dan para Anggota Majelis Guru Besar dan Senat Akademik, serta para hadirin yang saya muliakan, Dalam kesempatan ini perkenankanlah saya, dengan penuh rasa syukur kehadirat Allah swt, menyampaikan pidato pengukuhan saya yang berjudul:3 METABOLIT SEKUNDER: MANFAAT DAN PERKEMBANGANNYA DALAM. DUNIA FARMASI Metabolit Primer dan Metabolit Sekunder Semua makhluk agar dapat melangsungkan hidup, tumbuh dan reproduksinya peru melakukan transformasi dan interkonversi sejumlah besar senyawa organik. Proses transformasi dan inter- konversi senyawa organik tersebut dilaksanakan melalui suatu sistem terintegrasi yang terdiri atas reaksi-reaksi kimia beraturan yang dikatalisis dan dikontrol secara ketat oleh sistem enzimatik (yang secara kolektif disebut sebagai metabolisme intermedier) dengan jalur-jalur reaksi yang terlibat (yang disebut sebagai jalur-jalur metabolik). Sedangkan senyawa-senyawa organik yang dihasilkan dan terlibat dalam metabolisme itu disebut sebagai metabolit. Beberapa metabolit penting dalam metabolisme tersebut adalah senyawa- senyawa: karbohidrat, protein, Iemak dan asam nukleat; yang keseruanya (kecuali lemak) berupa senyawa berbentuk polimerik; yaitu senyawa karbohidrat tersusun dari unit-unit gula, protein tersusun dari asam-asam amino, dan asam nukleat terdiri dari nukleotid-nukleotid. Makhluk hidup mempunyai kemampuan yang bervariatif dalam melakukan sintesis dan transformasi senyawa organik tersebut. Misalnya tanaman sangat efektif. menggunakan proses fotosintesis untuk sintesis karbohidrat; sedangkan organisme lain seperti mikroba dan hewan melakukan sintesis dari senyawa anorganik yang dikonsumsinya, Jadi jalur-jalur metabolik secara garis besar dapat dibagi ke dalam dua macam jalur, yaitu jalur yang bertanggung jawab techadap degradasi material yang dikonsumsi, dan jalur’ yang bertanggung jawab terhadap sintesis senyawa-senyawa organik tertentu (yang dibutuhkan) dari senyawa dasar yang didapatnya, Meskipun karakteristik makhluk hidup sangatlah bervariasi, akan (etapi jalur metabolik yang secara umum mensintesis dan memo- difikasi senyawa-senyawa karbohidrat, protein, lemak dan asam nukleat ternyata secara esensial sama pada semua makhluk (bersifat universal); walaupun ada sedikit penyimpangan, Kesamaan ini4 menunjukkan adanya keseragaman proses yang fundamental pada semua mahluk hidup, yang secara kolektif disebut sebagai metabolisme primer, dan segala senyawa yang terlibat didalam jalur metabolisme tersebut disebut sebagai metabolit primer (Dewick, 1999, Strohl, 1997). Beberapa contoh proses metabolisme primer adalah (Dewick, 1999): — degradasi senyawa karbohidrat dan gula, biasanya terjadi melalui jalur glikolisis dan siklus Krebs/asam sitrat/trikarboksilat yang, ‘menghasilkan energi via reaksi oksidasi, — degradasi lemak melalui reaksi B-oksidasi yang juga menghasil- kan energi, — optimasi pembentukan energi melalui proses oksidasi fosforilasi pada organisme aerobik , dl. Metabolit dan metabolisme primer dibutuhkan untuk menunjang terjadinya pertumbuhan pada setiap organisme; oleh Karena itu bersifat growth link. Hadirin yang saya hormat, Berlawanan dengan jalur metabolisme primer (yang melak- sanakan sintesis, degradasi, interkonversi senyawa dan terjadi secara universal) terdapat jalur metabolisme lain yang melibatkan senyawa- senyawa organik spesifik dan terjadi sangat terbatas di alam. ‘Metabolisme itu disebut metabolisme sekunder, dan metabolit yang dihasilkan disebut sebagai metabolit sekunder. Metabolit sekunder tertentu hanya ditemukan pada organisme spesifik, atau bahkan strain (galur) yang spesifik, dan hanya diproduksi pada kondisi-kondisi tertentu (Dewick 1999). Sampai dengan saat ini telah diidentifikasi lebih dari 100.000 senyawa metabolit sekunder yang. dapat digo- Jongkan ke dalam: a). senyawa tanpa atom nitrogen dalam strukturnya (seperti golongan terpen, poliketid, saponin, poliasetilen, dll., dan b). senyawa mengandung nitrogen (golongan alkaloid, amina, glikosida sianogenik, asam amino non protein, protein/enzim tertentu, dll.) (Wink, 1999). Pada kenyataannya di alam terdapat beberapa senyawa organik yang secara tegas tidak dapat digolongkan sebagai metabolit primer atau sekunder, contohnya asam-asam lemak dan gula-gula(Dewick, 1999). Meskipun metabolit sekunder telah banyak digunakan sejak ribuan tahun yang lalu, seperti contohnya sebagai pewarna makanan dan Kosmetik (contoh: kurkuminoid, indigo), penyedap makanan (vanillin, kapsaisin, minyak mustard), pengharum (minyak mawar, lavender, jasmin), stimulan (kaffein, nikotin, efedrin), halusinogen (skopolamin, kokain, morfin), insektisid (nikotin, piretrin, piperin), vacun (koniin, strichnin, akonitin), obat-obatan (atropin, kuinin, kui din, kodein) (Wink, 1999), akan tetapi fungsinya di dalam organisme penghasilnya tidak jelas dan masih diperdebatkan (Cavalier-Smith, 1992)(Dewick, 1999). Dugaan bahwa metabolit sekunder merupakan produk samping (waste products) dari proses metabolisme primer, dan tidak ada manfaatnya bagi organisme penghasil banyak ditentang. Alasannya, sebagai waste product metabolit sekunder harus bersifat inert dan tidak dapat lagi dimanfaatkan/dimetabolisir oleh organisme pengha- silnya. Akan tetapi pada kenyataannya beberapa alkaloid, asam-amino non protein, glikosida sianogen (kesemuanya metabolit sekunder) masih dapat mengalami biodegradasi dan dimanfaatkan pada masa germinasi dari spora organisme penghasil. Selain hal itu, sulit dimengerti bahwa metabolit sekunder yang mempunyai struktur kimia yang besar dan kompleks (Gambar 1), dan tentunya juga melewati proses biosintesis yang kompleks), merupakan waste products. Sekitar seratus tahun yang lalu Stahl menyatakan bahwa metabolit sekunder memang tidak dibutuhkan untuk pertumbuhan, akan tetapi sangat dibutuhkan untuk kelangsungan hidupnya, yaitu merupakan senyawa yang berguna untuk menangkal serangan dari predator dan untuk bertahan terhadap lingkungan (Wink, 1999). Sistim pertahanan menggunakan metabolit sekunder ini sangat 5 juta macam spesies, atau 52% spesies bumi) yang menjadikannya sumber penting bagi beraneka macam senyawa bioaktif. Pada sekitar tahun 1950-an hutan merupakan 15% dari bagian daratan bumi, Sekarang, sekitar 50 tahun kemudian, luas hutan tinggal 6% dari bagian daratan, atau 2% sekitar dari seluruh permukaan planet bumi (Taylor, 2000). Tidak hanya di Indonesia saja yang mengalami kerusakan hutan melainkan juga Malaysia dan Brazil (dimana_kerusakan hutan terjadi hingga 40%); serta_hutan Amazon, hutan terbesar di dunia (merupakan 54% dari total hutan di bumi) dan yang menyediakan 20% oksigen dunia (sehingga dianggap sebagai “Lungs of our Planet”) juga mengalami keru- sakan diatas 25%. Tahun 1977 dilaporkan bahwa setiap menitnya terjadi kerusakan hutan (baik karena kebakaran, pembakaran dan penebangan) seluas 150 acre, atau sekitar 200.000 acre per hari, atau 78.000 acre (7800 Ha) pertahun. Menurut Edward O. Wilson, seorang biologist pemenang Harvard's Pulitzer Price, per hari diperkirakan sekitar 137 macam spesies tanaman, insekta dan hewan lain (belum termasuk mikrobanya) hilang/punah dari muka bumi; yang berarti sekitar 50,000 spesies per tahun hilang karena kerusakan hutan! Sangat mengherankan bahwa banyak ilmuwan lebih tahu tentang seberapa banyak jumlah bintang yang ada di galaksi daripada menyadari seberapa besar jumlah spesies yang hilang di bumi per harinya. Kerusakan hutan tersebut merupakan hal yang sangat memprihatinkan dari aspek kefarmasian. Menurut the US National Cancer Institute (US-NCI) sekitar 25% obat- obatan yang beredar sekarang berasal dari tanaman hutan (yaitu >3000 tanaman), dan 70%-nya berkhasiat antikanker. Syukurlah sekarang lebih dari 100 industri Farmasi berskala besar (seperti Merck, Abbot, Bristol-Myers, Squibb, Eli Lily, SmithKline Beecham, Monsanto, dil.) dan the US-NCT banyak melakukan riset bersama dalam eksplorasi obat dari tanam-tanaman, khususnyaa untuk obat antiinfeksi, antiviral, antikanker dan antiHIV-AIDS. Eksplorasi tanaman obat di hutan ini kemudian lebih dikenal sebagai “bio-prospecting” (Taylor, 2000). Hadirin yang saya hormati, Masih perlukah penemuan dan pengembangan obat-obat anti- infeksi pada saat ini? Penyakit infeksi dianggap tidak membahayakan lagi karena memberikan angka Kematian yang jauh dibawah angka kematian karena sakit kanker dan jantung; serta dianggap bahwa para ilmuwan telah berhasil mengendalikan penyakit infeksi. Hal ini terlihat pada kebijakan pemerintah di beberapa negara maju yang menurunkan dana penelitiannya untuk penemuan dan pengembangan obat antiinfeksi (Lederberg, 1996). Pada waktu yang bersamaan juga terjadi penu- runan kegiatan riset dan pengembangan obat antiinfeksi di beberapa industri farmasi di dunia (Gibbons, 1992). Walaupun demikian hasil penelitian antibiotik baru tetap saja meningkat Sampai dengan tahun 1994 telah ditemukan sckitar 11.900 macam antibiotik. Dari jumlah tersebut sekitar 6600 (55%) adalah berasal dari- spesies Streptomyces, sedangkan sisanya: sekitar 2600 (22%) berasal dari fungi, 1400 (12%) dari bakteri non Actinomycetes, dan 1300 (11%) dari galur non Streptomyces sp. yang tergolong dalam Actinomycetes. Jumlah antibiotik tersebut diprediksikan meningkat menjadi sekitar 16.000 macam pada tahun 2000-an, dengan peningkatan jumlah sekitar 500 macam per tahun. Peningkatan Penemuan ini berlipat dibandingkan dengan pada 20 tahun yang lalu yang hanya sekitar 200 buah per tahun (Berdy, 1995). Jadi apakah memang telah tidak diperlukan lagi pengembangan antibiotik dan penemuan antibjotik baru dengan target dan aktivitas yang berbeda? Walaupun terjadi penurunan dana penelitian, mengapa jumlah penemuan antibiotik baru masih juga meningkat? Terdapat beberapa alasan yang dapat menjelaskan bahwa masih diperlukan penelitian untuk penemuan dan pengembangan antibiotik baru, Alasan tersebut antara lain: a Dibutuhkan antibiotik yang aman. Banyak antibiotik yang sesung-18 guhnya sangat potensial, namun karena mempunyai toksisitas yang cukup tinggi maka direkomendasikan untuk tidak digunakan (contohnya gentamisin dan antibiotik aminoglikosid lain yang bersifat nefrotoksik dan ototoksik)(Begg dan Barclay, 1995). Jadi eksplorasi mendapatkan antibiotik yang lebih aman, atau penelitian mod:iikasi struktur untuk meningkatkan aktivitas dan menurunkan toksisitas obat masih dibutuhkan. Munculnya bakteri resisten terhadap antibiotik yang ada, Beberapa bakteri patogen yang semula sensitif terhadap beberapa antibiotik tertentu dapat berkembang menjadi resisten terhadap kelompok amibiotik yang ada, Hal ini ditunjukkan dengan makin mening- katnya dosis penggunaan antibiotik yang efektif terhadap penyakit karena bakteri tersebut. Penggunaan antibiotik yang meluas telah menyebabkan percepatan dan perluasan peningkatan multi-drug resistancy (McGowan, 1993). Selain hal itu, juga terdapat mekanisme transfer sifat resistensi terhadap golongan antibiotik tertentu yang mempunyai struktur, aktivitas dan target site yang serupa. Sebagai contoh adalah resistensi tipe MLS, yaitu resistensi tethadap antibiotik golongan. makrolid-linkosamid-streptogramin yang meng-hambat sintesis protein (Pemodet, ef al., 1996). . Evolusi resistensi antibiotik yang tetap berlangsung. Hal yang memprihatinkan dan membutuhkan perhatian serius dalam terapi infeksi adalah terdapatnya evolusi resistensi antibiotik yang tetap berkembang. Pada mulanya diduga tidak ada bakteri yang tidak sensitif terhadap vankomisin, Karena vankomisin mempunyai target aktivitas yang berbeda dibanding antibiotik tain. Schingga vankomisin dianggap sebagai obat pilihan yang dapat digunakan sebagai pertahanan terakhir setelah antibiotik yang lain tidak efektif; yaitu khususnya terhadap methicillin-resistant staphylo- cocci, serta B-lactame- dan aminoglycoside-resistant enterococci (Rowe, 1996). Anggapan tersebut sima dengan ditemukannya vancomycin-resistant enterococci (Barlett dan Froggatt, 1995). Masih banyak lagi contoh evolusi resistensi terhadap antibiotik seperti: penicillin-resistant Streptococcus pnemoniae (Moreillon dan Wenger, 1996), amino-glycoside-resistant Staphylococcus aureus (Brumfitt dan Hamilon-Miller, 1994), isoniazid. and rifamycin-resistant Mycobacterium tuberculosis (Bloom dan19 Murray, 1992), meropenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (Sumita dan Fukusawa, 1966), dit. ‘Tabel 3. Daftar beberapa mikroba patogen/penyebab penyakit infeksi berbahaya* ‘Aen penyetad ‘Keterangan Bakterial: Enterococeut faecium Resisten tcrhadap hampir seawa antibotik; 10 tahun terakhir smeringkat tas resstentemacap vankomisin, Staphylococcus aureus | Ditemutan peningkata resstens erhadap mets, Acetobacter baxmanni | Bakion nosokomial bare (umomaya di Remah Sakid) dapat smenyebabkan sepsis dan fatal Streptococecus pnemoniae | Terdapat stain yang. resisten erhadap antibiaik golongan aminoglikosid, lceamfenikol, siproftksasin, icrsilin, dan ‘lfonsmid Mycobacterium tuberculosis | Terdapat beberapa. sina yang ressten terhadap: ifamisn, isoniazid, srepumisin, ethambutol dan ethionamid; dengan eninghaiaeLasusseitr 28% sak 1980-20. SsueptococciKelompok A | Strain tertetu penghasl enthrogenic toxin yang meng-akibathan “rare-shockike syedrome, yang dapat fata Evehertchia colt Beterape stain reste terhadap sfalospria geneasi ketign, ‘meal profuksi laktamase dengan spekirum yang eb as. E coll 157-47 ‘New food bome sain peayehab Kaliis hemorrbag Preudomenas aeruginosa | Mulaimunctl strain patogen opportunistic. yang ressten siproflotsisin Legionella pneumophila} Penyeba Legionnaires disease Borrelia burgdorferi Penycbab Lyme disease Helicobacter pylon Penyebab pepe ulcer dan stomach cancer, dapat datasi dengan “ariromisin dan omeprazole Vibrio choterae 0139 ‘Strain bara yang besbabaya, Haemophyius influenzae | Penyeba otis pada anak; 20% ressten terhadap ampisitin, dan 50% (i Spusyol) tehadap Kloramfenikol dan timethoprim- solfametbal ‘Terapi yong menjaujikan: kombinssi AZT, 37C dan HIV-1 proteinase inibiter. Vinss dibawa binatang pengert, peayebab kematan, diterpi dengan brain atagoots. Fiovius (seals vias Marburg) peayehab demam hemorhagi, morals SOX - 75%. “Mikroorganisme eukariatik: Plasmodium filkiparum | Beberapa stain resstn terhadap klorogiin. Candida albicans Beberapa strain ressten teshadap senyawa azole, menye-bablan xandidasslpat 10 X, dan menjaikan funga-infekst tering ke- 4 Invasive pulmonary Peayebab kematian pad pasien transplan sum-sum tuang sspegiois Preumocyts carn Beheraparesisten schadap obat_ golongan: szole,_alblomia, thitarbamat, penyebab kematian pasien AIDS kara preamouia Ceyptococat meningitis | Terapi dengan amfoterisin 8 dan fusion ‘Telenornonas [Behera srai ressten metronidazole Cryptosporidium Peayabit bar (dk Wisconsin, 1994) penyebab diarhea ‘Ringkasun dari woh, 1997.20 4d, Masih ada bakteri yang tahan antibiotik. Meskipun puluhan antibiotik telah ditemukan, akan tetapi masih ada juga beberapa bakteri yang tetap tahan atau tidak sensitif terhadap antibiotik yang, ada. Scbagai contoh adalah infeksi karena Psedomonas aeruginosa pada pasien cystic fibrosis (Wright, 1996); infeksi karena entero- cocci yang resisten tethadap vankomisin (yang merupakan pilihan terakhir setelah antibiotik lain tidak efektif) (Gin dan Zhanel, 1996), dl, Hal tersebut di atas menunjukkan bahwa kita, tidak hanya telah kalah melawan infeksi, tetapi juga menghadapi Jawan yang lebih tangguh. fe. Munculnya penyakit infeksi baru. Akhir-akhir ini muncul sekitar 30-an penyakit infeksi baru yang sangat membahayakan, seperti: AIDS, Ebola, Cryptococcal meningitis, Hantavirus, Fatal illness disebabkan oleh Escherichia coli O157:H7, dll. (Tabel 3); yang kesemuanya tidak dikenal pada 20-an tahun yang lalu, Fakta ini membuktikan bahwa penelitian penemuan anti-infeksi baru dengan mekanisme aktivitas yang berbeda, atau mempunyai target aktivitas berbeda, masih sangat dibutuhkan, f. Munculnya teknik-teknik baru untuk eksplorasi senyawa baru. Pengembangan dan Produksi Metabolit Sekunder Hadirin yang saya. muliakan, Metabolit sekunder dan turunannya hingga saat ini terbukti masih sangat diperlukan dalam pengobatan. Berbagai macam metoda banyak dikembangkan untuk mendapatkan metabolit baru, termasuk struktur turunannya, Secara garis besar pengembangan tersebut dapat dibedakan menjadi dua hal yaitu: a). pengembangan melalui eksplo- rasi struktur baru, baik melalui bioprospecting maupun sintesis total, dan/atau b). pengembangan melalui modifikasi struktur metabolit yang telah ada, baik secara bioteknologi maupun kimiawi. Nam- paknya kedua cara pengembangan tersebut berjalan bersama secara seimbang. a. Eksplorasi Struktur Baru Pada masa 1920an — 1970an, metoda eksplorasi senyawa bio- aktif utamanya didasarkan pada disiplin ilmu kimia dan farmakologi2 dengan percobaan secara in vivo menggunakan binatang percobaan. Penemuan senyawa baru menggunakan proses biologik ini ternyata kemudian aktivitasnya menurun karena biayanya dirasa cukup tinggi, memakan waktu; selain juga terjadi semacam ‘kejenuhan’ karena menggunakan model target yang ‘sama’ sehingga bioaktivitas senya- wa yang dihasilkan serupa, Walaupun demikian metoda ini masih dipertahankan, utamanya untuk pengembangan senyawa aktif melalui rnodifikasi struktur. Dengan modifikasi struktur, bioaktivitas senyawa dapat ditingkatkan dan/atau toksisitasnya diturunkan. Terobosan terjadi untuk mengatasi kejenuhan tersebut, yaitu dengan ditemu- kannya metoda in vitro menggunakan kultur jaringan. Ponggunaan metoda Kultur jaringan ini memungkinkan dilakukan penapisan (screening) senyawa bioaktif baru dalam jumlah besar dengan biaya jauh lebih rendah. Pada akhir 1970-an ditemukan protein enzim dan reseptor yang, berkorelasi dengan gejala penyakit atau kelainan klinis. Penemuan ini mengarah pada penentuan aktivitas inhibitor dari beberapa enzim atau reseptor tersebut. Hal ini menekankan bahwa ilmu biokimia diperlukan untuk menunjang pengembangan metoda ini. Meskipun metoda tersebut memberikan pengertian tentang proses terjadinya sakit, serta memberikan model terapi baru, tetapi keterbatasan dalam mendapatkan enzim-enzim dan reseptor-reseptor baru menghambat perkembangan metoda ini (Devlin, 1997). Awal 1980-an banyak terjadi penemuan-penemuan baru yang berpengaruh pada penemuan senyawa bioaktif (obat) baru, misainya: pengembangan teknik hibridoma dan aplikasinya untuk produksi antibodi monoklonal, rekayasa genetik (yang merupakan salah satu revolusi teknologi) tidak hanya mampu menghasilkan mutan penghasil senyawa bioaktif dengan kadar tinggi, akan tetapi juga mutan penghasil senyawa bioaktif baru. Schingga pengcmbangan eksplorasi senyawa baru melibatkan multi-disiplin ilmu yang menghasilkan metoda-metoda dengan sedikit cuplikan (sample) dan pereaksi, melalui analisis secara otomatis-simultan (robotik) dan dengan waktu yang lebih cepat; yaitu melalui metoda High Throughput Screening (HTS)(Kolb, 1997). HTS melibatkan lebih banyak lagi disiplin ilmu, yaitu: kimia, biokimia, biologi, rekayasa genetik, teknologi robotik, tcknologi komputer dan manajemen data.2 Dengan menggunakan HTS, tidak hanya produktifitas senyawa baru meningkat akan tetapi juga efisiensi sumber daya manusia, waktu dan biaya; sehingga metoda ini banyak dilaksanakan dalam industri. HTS mampu mengevaluasi puluhan ribu senyawa per minggu dengan multiple target aktivitas. Metoda ini merupakan metoda mutakhir untuk eksplorasi uenyawa bioaktif baru; walaupun demikian hasil evaluasi metoda ini belum dapat menjelaskan struktur kima atau golongan dari senyawa baru (Devlin, 1997), b. Modifikasi Struktur Metabolit Pengembangan senyawa bioaktif melalui modifikasi struktur sesungguhnya merupakan cara klasik. Pengembangan ini kemudian disempurnakan pada 1970-an melalui desain dengan pendekatan QSAR (quantitative structural-activity relationship), yaitu pendekatan matematik hubungan antara_ kuantitatif-struktur obat dengan Khasiatnya. Pada awal 1990-an pemakaian teknik Artificial Neural Network (ANN) pada QSAR memungkinkan pelaksanaan analisis kompleks senyawa dengan banyak sifat (Devillers, 1996). Dengan berkembangnya rekayasa genetik dan juga teknologi fermentasi, memungkinkan dilakukan biomodifikasi struktur (Donadio, et al. 1991; Sudibyo et al. 1999b, 1999¢; Jenieand Sudibyo, 1999, Arianingrum, 2002). Penelitian biomodifikasi tersebut di atas telah menghasilkan turunan A°-anhidro-eritromisin yang lebih tahan asam daripada eritromisin, sehingga diharapkan dapat diberikan dengan dosis yang Iebih kecil. Dengan ditemukannya proses sintesis dalam fase padat oleh Merrifield pada 1965, maka pada 1980-an berkembanglah metoda- metoda sintesis dalam fase padat senyawa polipeptid, oligonukleotid dan oligosakarid secara otomatis (ung, 1996). Cara sintesis total secara otomatik-robotik ini digunakan untuk mendapatkan suatu seri ribuan senyawa bioaktif, dan disebut sebagai sintesis organik kom- binatorial; adapun seri senyawa yang dihasilkan tergabung di dalam pustaka kombinatorial, Pustaka kombinatorial adalah suatu koleksi yang mengandung atau berisi jutaan, miliaran babkan triliunan struktur senyawa berbeda yang dibangun melalui kombinasi secara hati-hati dan sistematik dari semua Klas senyawa sebagai sub unit dari pustaka kombinatorial tersebut (Houghten ef al., 1991; Lam et al.,23 1991; Geysen and Mason., 1993; Pinilla et al., 1995). Istilah pustaka dipakai untuk menyebutkan suatu koleksi senyawa dengan seri analog yang umumnya berjumlah antara dibawah 10 hingga ratusan (Dorner, et al., 1996). Pustaka senyawa yang menyerupai peptida organik, disebut peptidomimetic organic combinatorial libraries, telah dibangun dengan panjang rantai peptida mulai dari 3 hingga 10 asam- amino (tripeptida — dekapeptida) dan mengandung senyawa kombinasi mulai dengan jumlah dari ribuan hingga milyaran. Makin panjang rantai peptida makin banyak senyawa kombinasi yang dihasilkan, ‘Manfaat pustaka tersebut adalah untuk pengidentifikasian suatu senyawa yang sama-sekali baru dan mempunyai sifat bioaktif tertentu (anti-mikrobial, antifungal, inhibitor enzim, determinan antigenik,, dil.); atau memperbaiki struktur suatu senyawa hingga bersifat bioaktif lebih baik melalui suatu proses penapisan (screening) dengan tanpa menganalisa hubungan struktur dan aktivitas (QSAR) dari masing-masing senyawa tersebut terlebih dahulu (Dorner er al., 1996). Dasar dan strategi pembuatan pustaka kombinatorial ber- ‘macam-macam sesuai dengan fungsi pustaka yang diinginkan. Con- tohnya: pustaka-pustaka heksapeptida yang dibangun melalui proses iteratif (Houghten et al., 1992; Blondelle et al., 1995) dan positional scanning (Pinilla et al., 1991; Pinilla et al., 1994a; Dooley and Houghten, 1993). Masing-masing pustaka tersebut mengandung seki- tar 64.000.000 kombinasi senyawa peptida berbeda yang tersusun dari 20 macam asam-amino natural bentuk L (leuvo). Kedua pustaka tersebut digunakan untuk mengidentifikasi secara _sistematik sekuen/urutan asam-amino yang bersifat bioaktif. Pembuatan pustaka heksapeptida dan tetrapeptida melalui proses iteratif dan meng- gunakan asam-amino bentuk D (dextro) atau asam amino non natural, juga dilakukan (Blondelle ef al., 1994). Penggantian D-asam amino ini ‘memungkinkan untuk mengetahui secara langsung asam-asam amino yang mana paling menentukan aktivitas senyawa. Selain hal itu dengan cara ini dapat diidentifikasi peptida atau oligopeptida yang agonis dan yang antagonis (Dooley et al., 1994).4 Ketua, Sekretaris dan para anggota Majelis Guru Besar, serta para Hadirin yang terhormat, Sebelum saya mengakhiri pidato ini, sekali lagi saya meman- jatkan puji syukur yang sebesar-besamya ke hadirat Allah swt. yang telah mengkaruniti kemampuan, kekuatan, kesempatan, bimbingan dan petunjuk kepada saya untuk menghadapi cobaan dan tantangan sejak lepas dari tanggungan orang-tua dan selama bekerja hingga saat ini; dan hanya Karena ridho-Nya-lah saya berkesempatan meraih jabatan Guru Besar di Universitas Gadjah Mada ini. Sebagai penutup dari pidato pengukuhan ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih pertama-tama kepada Peme- rintah Republik Indonesia, dalam hal ini Departemen Pendidikan Nasional yang telah memberi kepercayaan dan mengangkat saya sebagai Guru Besar dibidang IImu Farmasi di Universitas Gadjah Mada. Ucapan tcrima kasih yang setinggi-tingginya saya sampaikan kepada Bapak Prof. Dr. Sofian Effendi selaku Rektor Universitas Gadjah Mada, serta Bapak Prof. Dr. Achmad Mursyidi selaku Ketua Senat Akademik UGM dan mantan Ketua Tim Penilai Golongan IV UGM beserta seluruh anggota Senat UGM, yang telah merapatkan dan menyetujui diri saya untuk menduduki jabatan Guru Besar dan mene- rima saya sebagai anggota Senat Universitas Gadjah Mada. Ucapan terima kasih saya sampaikan pula kepada Prof. Dr. Soekanto Reksohadiprodjo, M.Com. selaku Ketua Majelis Guru Besar yang dibantu oleh Prof. Dr.-Ir. Endang Baliarti, yang telah dengan teliti melakukan koreksi format naskah pidato ini, Rasa terima kasih dan penghargaan juga saya sampaikan kepada Bapak Prof. Dr. Ibnu Gholib Ganjar selaku Dekan/Ketua Senat Fakultas Farmasi UGM beserta Sekretaris dan para anggota Senat Fakultas Farmasi UGM, yang telah menyetujui dan mengusulkan pengangkatan saya untuk menduduki jabatan ini Dalam kesempatan ini pula perlu saya haturkan rasa terima ka- sih yang tulus kepada para guru saya sejak SR hingga SMA, utamanya Bapak Soemardi guru SR Ungaran Yogyakarta, bapak Soetjipto guru SMP Negeri I Temanggung dan Ibu Sri Soebijanto guru SMA Negeri I Temanggung yang telah memberi dasar ilmu yang kuat pada diri sa- ya schingga memudahkan bagi saya untuk mengarahkan cita-cita yang,25 ingin saya capai. Semoga jasa Bapak dan Tbu guru mendapatkan balasan yang setimpal dari Allah SWT. Amien. Ucapan terima Kasih juga saya haturkan kepada para dosen senior Fakultas Farmasi UGM, utamanya almarhum Prof. Sardjoko Apt. dan Drs. Soekartono Apt., yang telah mendidik, membimbing dan memberi dasar ilmu-ilmu kefarmasian kepada saya schingga saya lulus sebagai Sarjana Farmasi. Ucapan terima kasih secara khusus saya haturkan kepada Bapak Drs, Soerais Soediromargoso Apt. yang pada waktu itu selaku Ketua Bagian Kimia Farmasi sccara tegas menolak lamaran saya sebagai dosen di Fakultas Farmasi UGM dikarenakan saya tidak dapat memberikan jaminan untuk tetap tinggal di Yogyakarta; akan tetapi kemudian setelah lebih dari 3 tahun secara Konsekuen memanggil saya untuk melamar kembali setelah beliau berkeyakinan bahwa saya tidak akan pindah dari Yogyakarta. Saya kira Karena pertimbangan dan keputusan beliaulah maka kemudian saya dapat dirapatkan kembali untuk diangkat sebagai dosen Fakultas Farmasi UGM. Ucapan terima kasih saya sampaikan kepada Prof. Dr. Abby ‘Marlatt, Prof. Dr. Chen dan Dr. Newberg yang telah mendidik, membimbing dan membuka wawasan saya sehingga saya berhasil mendapatkan gelar Master Nutrition and Food Science dari University of Kentucky, USA. Terima kasih juga saya ucapkan untuk teman- teman Laboratorium: Jennifer, Cynthia, Hanna, Christine, Nancy dan Lela yang selalu saling membantu dalam belajar dan praktikum bersama, ‘Ucapan terima kasih yang sebesar-besamya saya haturkan pula kepada Prof. Dr. RM Mochammad Samhoedi Reksohadiprodjo Apt., Prof. Dr. Ir. Joedoro Soedarsono dan Prof. Dr. Umar Anggara Jenie M.Sc. Apt. yang telah memberikan bantuan, bimbingan, dorongan dan semangat selama saya melaksanakan program sandwich S-3 dengan University of Iowa, USA. Ujian berat yang saya alami sejak dan selama program S-3 bukanlah hanya masalah akademik, akan tetapi juga masalah keluarga, yaitu perjalanan panjang pengobatan anak kami beberapa kali ke Belanda dan Australia, yang masa lakunya hampir sama dengan program S-3 saya, yaitu antara tahun 1992-1997. Dalam masa tersebut tidak hanya bimbingan akademik yang saya dapatkan, lebih dari itu adalah dorongan dan semangat dari Bapak-26 bapak promotor agar saya tetap tegar melaksanakan penelitian disela- sela hati yang sedih sclama program pengobatan tersebut. Semoga perhatian, pengertian dan jasa Bapak mendapatkan balasan yang setimpal dari Allah SWT. Amien. ‘Ucapan terima kasih yang tulus juga saya sampaikan kepada Prof. Dr. Lacy Daniels, former Dean Departement of Microbiology, University of lowa, USA, yang telah bersedia menjadi ko-promotor saya dan telah mengijinkan dan membantu saya melaksanakan fermentasi produksi antibiotik dilaboratoriumnya. Terima kasih juga saya ucapkan untuk teman-teman bekerja di Laboratorium: John Kremmer, Endang Purwan-tini, Bishwarrup Mukhopadhayay, Kim, Bokang, Boopathi, Mohhammed dan Negash yang selalu saling membantu dalam bekerja di laboratorium hingga larut malam. Terima kasih juga saya sampaikan untuk teman saya diluar kampus: Yukari ‘Ushuda, Makinu dan Megawati yang telah memberikan bantuan dan pengertian kepada saya selama tinggal di Iowa City. ‘Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada Prof. Dr. Tadao Kondo (dari Chemical Instrument Centre, Department of Che- mistry Nagoya University, Japan), Prof. Dr. Timmerman, Dr. Henk van der Goot dan Dr. Ben van Baar (dari Departement of Phar- macochemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, the Netherland) yang telah _membantu me-running senyawa hasil penelitian saya untuk penyelesian program S-3. Terima kasih juga saya sampaikan kepada saudara Drs, ArRy Yanuar M.Si dan Drs. Abdul Mun’im M.Si dosen Jurusan Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Indonesia (mantan anak bimbing S-2) yang telah membantu saya dalam pengetikan disertasi saya. Kepada semua teman sejawat di Fakultas Farmasi UGM dan Pusat Studi Bioteknologi UGM, utamanya Kelompok Penelitian Kunyit Putih, saya ucapkan banyak terima kasih atas kerjasamanya selama ini. Kepada anak-anak bimbing, utamanya program S-2 dan S- 3, saya ucapkan terima kasih atas kerja-kerasnya melaksanakan ide- ide penelitian yang saya berikan, sehingga banyak menunjang publi- kasi saya. Tidak lupa pula terima kasih saya ucapkan kepada PT Indo- farma (Persero) Tok. yang telah mendanai beberapa penelitian saya. Selanjutnya saya haturkan rasa terima kasih dengan penuh rasa hormat dan tulus yang sedalam-dalamnya kepada kedua orang tua27 saya, almarhum ayahnda R. Soenarto dan almarhumah ibunda Hj. Siti Aminah Soenarto. Dasar-dasar budi-pekerti dan Kecintaan meneliti yang ayahnda berikan ternyata telah mampu membimbing ananda untuk menjalani kehidupan dengan baik dan meraih segala kesuksesan hingga saat ini. Do’a dan restu ibunda kepada kami sekeluarga yang selalu dipanjatkan pada setiap akhir shalatnya pada masa dahulu, sangat memberikan perlindungan untuk kebahagiaan kami sekeluarga. ‘Sekali lagi terima kasih yang tak terhingga kami haturkan, semoga Allah swt memberikan balasan yang berlebih kepada ayahnda dan ibunda. Amien ya Rabbal ‘alamien. Kepada almarhum ayah mertua R. Soemamo dan ibu mertua Hj. Mubiyatun Soemarno saya ucapkan terimakasih atas doa dan restu yang selalu diberikan kepada keluarga kami. Kepada saudara-saudara saya, Dr. Ir. Bambang Hendro Sunar- minto, SU, Ir. Bambang Suryo Armono, Ir. Bambang Wisnu Handono MSc., dan Dra. Reino Peni Sancayaningsih M.Sc. saya ucapkan banyak terima kasih atas pethatian, pengertian dan dorongan moril yang selalu diberikan kepada saya dalam meniti karir akademik ini. Dengan penuh ketulusan hati dan rasa hormat yang dalam, saya haturkan penghargaan dan terima kasih yang tidak terhingga kepada suami tersayang Prof. Dr. Bambang Sudibyo M.B.A., yang dengan penuh kesabaran telah memberikan pengertian, _perlindungan, wawasan, pandangan, bimbingan, dorongan, dan bantuan baik moril maupun finansiil sejak saya menempuh kehidupan berkeluarga dan selama saya meniti karir akademik. Kepada anakku sayang Dananta ‘Adi Nugraha, Mama ucapkan terima Kasih atas segala pengertian, kesabaran dan kelembutan dalam membantu dan menemani Mama menyclesaikan segala tugas baik masalah keluarga maupun akademik. Juga kepada anakku sayang Harinto Budhi Wibowo, Mama ucapkan banyak terima kasih atas segala pengertian, kesabaran dan ketabahan yang telah diberikan; karena tanpa kesabaran dan ketabahanmu mungkin Mama tidak bisa tetap tegar menyelesaikan disertasinya. Scmoga jabatan Guru Besar yang Mama terima saat ini dapat memberikan kebahagiaan tersendiri buat Papa, Danang dan Ari. ‘Sesungguhnya masih banyak pihak yang berhak menerima ucap- an terima Kasih. Namun karena keterbatasan waktu tidak mungkin saya menyebutkannya satu-persatu. Untuk hal itu saya mohon maaf.28 Ketua, Sekretaris dan para anggota Majelis Guru Besar, serta para Hadirin yang terhormat, Akhimya saya ucapkan banyak terima Kasih untuk segenap hadirin yang dengan penuh Kesabaran telah mendengarkan dan memperhatikan pi.lato ini hingga selesai. Disertai permohonan maf sekiranya ada hal-hal yang Kurang berkenan saya akhiri pidato ini. Sekian dan terima kasih. Wassalamu'alaikum wa rahmatulLahi wa barakatuh.29 DAFTAR PUSTAKA ‘Amor, S., 1998, The Use of Peptides in the Treatment of Neurological Disease, op. ‘cit Brooks, G., Biotechnology in Healthcare. An Introduction to Biopharmaceuticals, Pharmaceutical Press, London. Arianingrum, R., 2002, Biosintesis A*”-Anhidro-critromisin Melalui Penghambatan Reduksi Enoil oleh Isoniazid pada Fermentasi Saccharopolyspora erythraca ATCC 11635, Tesis Program Studi Bioteknologi, Universitas Gadjah Mada. Bartlet, J.G. and Froggatt, J.W.IIl, 1995, Antibiotic Resistance. Arch. Otolaryngol Head Neck Surgery, (121), 392-396. Begg, E.J. and Barclay, M.L., 1995, Aminoglycosides: 50 years. British J. Clinical Pharmacology, (39), 597-603. Berdy, J, 1995, Are Actinomycetes Exhausted as 2 Source of Secondary Metabolites? Debabov.V.G.,. Dudnik.¥.V., Danilenko.V.N.Eds., Proceed: ings of the Ninth International Symposium on the Biology of Actinomycetes. Moscow, All-Russian Scientific Research Insitute of Genetics and Selection of Industrial Microorganisms, 13-34. Blondelic, S.E., Takashi, E., Weber, P.A. and Houghten, R.A., 1994, Identification ‘of Antimicrobial Peptides using Combinatorial Libraries Made Up_of Unnatural Amino Acids. Antimicrobial Agents and Chemothreapy, (38), 2280-2286. Blondelle, S.E., Perez-Paya, E., Dooley, C:T. Pinilla, C. and Houghten, R.A., 1998, ‘Chemical Combinatorial Libraries, Peptidomimetics and Peptide Diversity. ‘Trends of Analytical Chemistry (14), 83-92. Bloom, BR. and Murray. C.J... 1992, Tuberculosis: Commentary on a Reemergent Killer. Science, 257, 1055-1064 Brooks, G. and Vile, R.G., 1998, Gene Therapy for the Treatment of Disease, op. cit. Brooks, G., Biotechnology in Healthcare. An Introduction to Bio- pharmaceuticals, Pharmaceutical Press, London. Brumfit, W. and Hamilton-Miller, JM.T., 1994, The Challlenge of Methycllin resistant Staphylococcus aureus, Drug Exp. Clinical Research, (20), 215- 224, Cavalier-Smith, T, 1992, Origins of Secondary Metabolism, op cit. Chadwick, DJ. and Whelan, J. Secondary Metabolites: Their Function and Evolution. Ciba Foundation Symposium 171, John Wiley & Sons, New York, 64-87. Deville, J., 1996, Neural network in QAR and Drug Design, Academic Press, New York. Devlin, J.P., 1997, High Throughput Screening. The Discovery of Bioactive ‘Substances. Marcel Dekker. Inc., New York. Dewick, PM. 1999, Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. John Wiley & Sons Ltd. England. Donadio, S., Stafer, M.J., McAlpine, J.B., Swanson, S.J. and Katz, L, 1991, Modular Organization of Genes Required for Complex Polyketide Biosynthesis,