1

Національний фармацевтичний університет

Міністерство охорони здоров’я України

Національний фармацевтичний університет

Міністерство охорони здоров’я України

Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису

Зайченко Володимир Сергійович

УДК 615.454.2.014.21:615.322:615.276:616.65

ДИСЕРТАЦІЯ
Розробка складу та технології комбінованих ректальних супозиторіїв з
індол-3-карбінолом

15.00.01 – технологія ліків, організація фармацевтичної справи та

судова фармація

22 – Охорона здоров’я

Подається на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,

результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
В. С. Зайченко____
підпис ініціали та прізвище дисертанта

Науковий керівник Рубан Олена Анатоліївна,

доктор фармацевтичних наук, професор

Харків – 2019
 2
АНОТАЦІЯ

Зайченко В. С. Розробка складу та технології комбінованих ректальних

супозиторіїв з індол-3-карбінолом. – Кваліфікаційна наукова праця на правах
рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних
наук за спеціальністю 15.00.01 «Технологія ліків, організація фармацевтичної
справи та судова фармація». – Національний фармацевтичний університет,
МОЗ України, Харків, 2019.

Дисертаційна робота присвячена теоретичному та експериментальному

обґрунтуванню складу і розробці технології комбінованих ректальних
супозиторіїв з індол-3-карбінолом та мелоксикамом для лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози (ДЗПЗ).
Шляхом проведення огляду наукової літератури установлено, що
доброякісні захворювання передміхурової залози (аденома простати та
простатит), складають важливу проблему сучасної урології, що зумовлено їх
значною поширеністю і вираженим негативним впливом на якість життя та
репродуктивний потенціал чоловіків. Розглянуто основні лікарські препарати
для фармакотерапії цих патологій та узагальнено основні аспекти їх
лікування. Установлено, що значна частка препаратів належить до
рослинних, комплекси біологічно активних речовин (БАР) яких забезпечують
виражену терапевтичну ефективність, багатогранність фармакодинаміки,
високу біодоступність і безпечність. Зокрема у європейських країнах понад
70% хворих на ДЗПЗ надають перевагу препаратам рослинного походження
на основі екстрактів плодів пальми Сабаль, кори сливи африканської, кореня
кропиви, насіння гарбуза, тополі чорної та ін. У той же час, згідно численних
досліджень установлено позитивний вплив БАР капусти броколі на тканину
передміхурової залози, які представлені низкою індольних сполук, що
проявляють антиоксидантну, антиферментну та гормоноподібну дію.
 3
На підставі проведеного маркетингового аналізу установлено, що на
теперішній час номенклатура вітчизняних простатопротекторів вкрай
обмежена, серед лікарських форм переважають таблетки та капсули, однак
лікарські засоби у вигляді ректальних лікарських форм, зокрема супозиторіїв,
мають суттєві клінічні переваги. У роботі наведено характеристику та
технологічні аспекти виробництва ректальних супозиторіїв, як раціональної
лікарської форми для лікування захворювань простати.
Розглянуто перспективи застосування комбінації індол-3-карбінолу та
мелоксикаму у складі ректальних супозиторіїв для лікування ДЗПЗ, здатних
одночасно впливати на різні ланки патогенезу зазначених захворювань,
чинити полівалентну фармакологічну дію на організм хворого.
У роботі обґрунтовано методологію створення ректальних супозиторіїв
для застосування в урологічній практиці. Наведено властивості об'єктів
дослідження – АФІ та допоміжних речовин, використаних при розробці
лікарського препарату у формі супозиторіїв для лікування ДЗПЗ. Визначено
необхідні методи дослідження і наведено їх опис з метою розробки
оптимального складу, раціональної технології комбінованих супозиторіїв і
перевірки їх якості.
Наведено результати теоретичних та експериментальних досліджень з
вибору концентрації активних фармацевтичних інгредієнтів і допоміжних
речовин у складі супозиторіїв. Враховуючи результати мікроскопічного
аналізу та розчинності індол-3-карбінолу і мелоксикаму в різних
розчинниках, визначено раціональний спосіб уведення АФІ у супозиторну
масу. На підставі фізико-хімічних та фармакологічних досліджень обрано
оптимальну супозиторну основу та обґрунтовано її раціональне
співвідношення: ПЕО-1500 : ПЕО-400 – 95 : 5. Враховуючи результати впливу
поверхнево-активних речовин на органолептичні, фізико-хімічні,
технологічні та осмотичні властивості модельних зразків супозиторіїв,
обрано оптимальний емульгатор – Montanox 80 у концентрації 3,0 %, що
дозволило отримати найбільш агрегативно стійкі системи та забезпечило
 4
необхідну осмотичну активність препарату. Наведено результати із розробки
складу та технології виробництва препарату під умовною назвою «Індоксам».
Досліджено структурно-механічні властивості розроблених супозиторіїв та
підтверджено їх неньютонівський тип течії і тиксотропність. Установлено
оптимальний температурний діапазон розливу супозиторіїв – 50-55 оС, що
дозволило отримати якісний за однорідністю препарат.
За допомогою сучасних методів аналізу розроблено методики
ідентифікації та кількісного визначення обраних АФІ. Установлено, що
розроблена методика високоефективної рідинної хроматографії дозволяє не
тільки кількісно визначати індол-3-карбінол та мелоксикам у супозиторіях, а
й оцінювати однорідність їх розподілу. Проведено валідацію розробленої
методики, доведено її придатність і відтворюваність для одночасного
кількісного визначення як мелоксикаму, так і індол-3-карбінолу в готовій
лікарській формі.
Визначено показники якості розроблених супозиторіїв згідно вимог
ДФУ: опис, ідентифікація та кількісний вміст АФІ, однорідність дозованих
одиниць, однорідність маси, однорідність, рН, розпадання, стійкість
супозиторіїв до руйнування та МБЧ.
На підставі проведених досліджень доведено стабільність розроблених
супозиторіїв і установлено термін їх придатності – 2 роки при температурі
5 ± 3 °С, при зберіганні у готових формах з фольги та полівінілхлоридної
плівки світлозахисної.
Дослідження мікробіологічної чистоти препарату показало
відповідність вимогам ДФУ: в 1 г препарату допускається наявність 1000
КУО аеробних мікроорганізмів (TAMC) і 100 КУО дріжджових і пліснявих
грибів (TYMC), при підрахунку враховують всі колонії бактерій і грибів.
Наявність Esсherichia coli в 1 г препарату не допускається.
На підставі мікробіологічних досліджень установлено, що супозиторії з
комбінацією індол-3-карбінолу і мелоксикаму володіють вираженою
антибактеріальною по відношенню до грампозитивних і грамнегативних
 5
бактерій та антифунгальною дією, що дозволяє використовувати супозиторії
«Індоксам» для лікування абактеріальних та бактеріальних форм простатиту.
Шляхом проведення доклінічних фармакологічних досліджень
доведено, що супозиторії зазначеного складу позитивно впливають на стан
передміхурової залози, ефективно гальмують запальний процес,
демонструють виражену простатопротекторну дію, не виявляють токсичного
ефекту і придатні для тривалого використання.
Вперше на підставі органолептичних, фізико-хімічних, фармако-
технологічних, структурно-механічних, біофармацевтичних,
мікробіологічних і фармакологічних досліджень теоретично та
експериментально обґрунтовано склад і технологію ректальних супозиторіїв
«Індоксам». Розроблено проекти ТР і МКЯ, які апробовано у промислових
умовах ПрАТ «Лекхім-Харків» (акт від від 24.09.2018 р.).
За результатами проведених досліджень отримано патент України на
корисну модель № 134165 від 10.05.2019 р. «Фармацевтична композиція у
формі супозиторіїв для лікування доброякісних захворювань передміхурової
залози» та подано заявку на отримання патенту України на винахід
№ а 2018 10112 від 10.10.2018 р.
Результати роботи впроваджено в науково-дослідну та навчальну
роботу споріднених вищих навчальних закладів України.
Ключові слова: доброякісні захворювання передміхурової залози, індол-
3-карбінол, мелоксикам, поліетиленоксидна основа, Montanox 80, ректальні
супозиторії, склад, технологія, стабільність, простатопротекторна дія,
антимікробна активність.

Список публікацій здобувача

Статті у фахових виданнях
1. Зайченко В. С., Євтушенко О. М., Рубан О. А., Маслій Ю. С.,
Равшанов Т. Б. Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози з метою визначення маркетингових
 6
можливостей для вітчизняного виробника. Scientific Journal «ScienceRise:
Pharmaceutical Science». 2017. № 1 (5). С. 53–61. (Особистий внесок:
аналіз і обробка літературних даних, підготовка статті до публікації).
2. Zaychenko V. S., Ruban O. A., Masliy Ju. S., Gerbina N. A. Justification for
the Composition and Method of Active Pharmaceutical Ingredients
Administration at the Development of Suppositories for the Treatment of
Benign Prostate Gland Diseases. Asian Journal of Pharmaceutics. Apr-Jun
2017. Vol. 11 (2). P. 129–134. (Особистий внесок: планування
експерименту, підготовка дослідних зразків, участь у проведенні
експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка
статті до публікації).
3. Zaychenko V. S., Ruban О. А., Masliy Ju. S., Gerbina N. A. Justification of
surface-active substances choice in composition of suppositories for treatment
of benign diseases of prostate gland. Український біофармацевтичний
журнал. 2017. № 6 (53). С. 4–8. (Особистий внесок: планування
експерименту, підготовка дослідних зразків, участь у проведенні
експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка
статті до публікації).
4. Zaychenko V., Ruban O., Maslii Yu., Gerbina N. Physico-chemical and
pharmaco-technological research at a substantiation of rational composition
and technology of suppositories «Indoxam». Scientific Journal «ScienceRise:
Pharmaceutical Science». 2018. № 5 (15). Р. 17–23. (Особистий внесок:
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
5. Zaychenko V. S., Zhemerova K. G., Ruban O. A., Masliy Ju. S., Gerbina N. A.,
Zaychenko G. V., Ravshanov T. B. Microbiological researches of rectal
suppositories for the treatment of benign diseases of the prostate gland. Journal
of Pharmacy Research. 2018. Vol. 12, Issue 3. P. 272–276. (Особистий
внесок: планування експерименту, підготовка дослідних зразків, участь у
проведенні експериментальних досліджень, узагальнення результатів,
 7
підготовка статті до публікації).
6. Zaychenko V. S., Ruban О. А., Khanin V. A., Kyslychenko V. S.,
Masliy Ju. S., Kutsenko S. A. Development of meloxicam and indole-3-
carbinol quantification method in rectal suppositories for prevention and
treatment of benign diseases of the prostate gland. International Journal of
Green Pharmacy. Apr-Jun 2018. Vol. 12 (2). P. 129–135. (Особистий внесок:
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
7. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Зайченко В. С., Рубан О. А.
Фармакологічне дослідження супозиторіїв для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози. Web of Scholar. August 2018. Vol. 1,
№ 8 (26). P. 51–57. (Особистий внесок: підготовка дослідних зразків,
участь у проведенні експериментальних досліджень, узагальнення
результатів, підготовка статті до публікації).
8. Зайченко Г. В., Горчакова Н. О., Сініцина О. С., Зайченко В. С.,
Равшанов Т. Б. Фармакодинаміка і спектр дії індол-3-карбінолу. Вісник
проблем біології і медицини. 2018. Вип. 3 (145). С. 30–38. (Особистий
внесок: аналіз і обробка літературних даних, підготовка статті до
публікації).
Патенти
9. Зайченко В. С., Рубан О. А, Маслій Ю. С. Гербіна Н. А., Равшанов Т. Б.,
Зайченко Г. В. Фармацевтична композиція у формі супозиторіїв для
лікування доброякісних захворювань передміхурової залози: пат. 134165
України на корисну модель. № u 2018 10110 ; заявл. 10.10.2018 ; опубл.
10.05.2019, Бюл. № 9. (Особистий внесок: патентний пошук, планування
експерименту, участь в проведенні досліджень та оформленні патентної
заявки).
10. Зайченко В. С., Рубан О. А, Маслій Ю. С. Гербіна Н. А., Равшанов Т. Б.,
Зайченко Г. В. Фармацевтична композиція у формі супозиторіїв для
лікування доброякісних захворювань передміхурової залози:
 8
заявка а 2018 10112 на одержання патенту України на винахід від
10.10.2018. (Особистий внесок: патентний пошук, планування
експерименту, участь в проведенні досліджень та оформленні патентної
заявки).
Тези доповідей
11. Зайченко В. С., Маслій Ю. С., Равшанов Т. Б., Рубан О. А. Актуальність
створення ректальних супозиторіїв з екстрактом броколі. Товарознавчий
аналіз товарів обмеженого аптечного асортименту : матеріали ІІI наук.-
практ. internet-конф. з міжнар. участю, м. Харків, 15 квіт. 2016 р. Харків :
НФаУ, 2016. С. 131–132.
12. Зайченко Г. В., Равшанов Т. Б., Зайченко В. С. Перспективні напрямки
розвитку терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози
лікарськими засобами рослинного походження. Фармація ХХІ століття:
тенденції та перспективи : матеріали VIII з'їзду фармацевтів України :
у 2 т. м. Харків, 13-16 верес. 2016 р. Харків : НФаУ, 2016. Т. 2. С. 41.
13. Ravshanov T. B., Zaychenko G. V., Ostashko V. F., Zaychenko V. S.,
Lytkin D. V. Prostate protective activity of broccoli extract. Topical issues of
new drugs development : Abstracts оf XXIII International Scientific And
Practical Conference Of Young Scientists And Student : іn 2 vol. Kharkiv,
April 21, 2016. Kharkiv : Publishing Office NUPh, 2016. Vol. 2. P. 72.
14. Мищенко О. Я., Зайченко В. С., Равшанов Т. Б., Халеева Е. Л. Анализ
ассортимента лекарственных средств для лечения ДГПЖ на
фармацевтическом рынке Украины. Актуальные вопросы образования,
науки и производства в фармации : материалы Респуб. науч.-практ. конф.,
г. Ташкент, 17-18 нояб. 2016 г. Ташкент, 2016. С. 197–199.
15. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Міщенко О. Я., Зайченко В. С.
Порівняльна оцінка експериментальних моделей простатитів. Актуальні
питання біології та медицини : матеріали ХІV Міжрегіон. наук. конф.,
м. Старобільськ, 22-23 груд. 2016 р. Старобільськ, 2017. С. 133–135.
16. Зайченко В. С., Рубан О. А. Обґрунтування вибору емульгатору у складі
 9
супозиторіїв з індол-3-карбінолом та мелоксикамом. Технологічні та
біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів різної
направленості дії : матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. iнтернет-конф.,
м. Харків, 14-15 листоп. 2017 р. Харків : НФаУ, 2017. С. 84.
17. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А. Вивчення стабільності та
визначення терміну придатності супозиторіїв для застосування в урології.
Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку : матеріали ІІ наук.-практ. інтернет-конф. з міжнар. участю,
м. Харків, 27 квіт. 2018 р. Харків : НФаУ, 2018. С. 213.
18. Зайченко В. С., Рубан Е. А., Гербина Н. А. Определение
термостабильности активных фармацевтических ингредиентов
суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы.
Медицинская наука: новые возможности : материалы XIII науч.-практ.
конф. молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали ибни Сино с
междунар. участием, г. Душанбе, 27 апр. 2018 г. Душанбе, 2018. С. 22.
19. Zaychenko G. V., Ruban O. A., Ravshanov T. B., Zaychenko V. S.,
Muzychko D. V. Pharmacological substantiation of development of
suppositories with indile-3-carbinol and meloxicam for treatment of urologic
diseases. Pharmacology for the future : Abstracts оf 18th World congress of
basic and clinical pharmacology, Japan, 1-6 July 2016. Japan : Kyoto
International Conference Center, 2018.
20. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А., Маслій Ю. С. Обґрунтування
технології виготовлення супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам».
Теоретичні та практичні аспекти дослідження лікарських рослин :
матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. Internet-конф., м. Харків, 26-28 листоп.
2018 р. Харків : НФаУ, 2018. С. 78–79.
 10
ANNOTATION
Zaychenko V. S. Development of composition and technology of combined
rectal suppositories with indole-3-carbinol. – Qualification scientific work with the
manuscript copyright.
The thesis for a candidate of pharmaceutical science degree in specialty
15.00.01 «Drugs technology, organization of pharmacy and judicial pharmacy». –
National University of Pharmacy, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2019.

The thesis is devoted to theoretical and experimental substantiation of the

composition and development of the technology of combined rectal suppositories
with indole-3-carbinol and meloxicam for the treatment of benign prostatic
hypertrophy (BPH).
By conducting a review of scientific literature, benign prostatic diseases
(prostate adenoma and prostatitis) have been identified as an important issue for
modern urology due to their significant prevalence and severe negative impact on
quality of life and reproductive capacity of men. The main medicines for the
pharmacotherapy of these pathologies have been reviewed and the main aspects of
their treatment have been generalized. It has been established that a significant
proportion of drugs belongs to plant-origin ones which complexes of biologically
active substances (BAS) provide the expressed therapeutic efficiency, the
multidimensional pharmacodynamics, high bioavailability and safety. In particular,
in European countries, more than 70% of patients with BPH prefer to use herbal
preparations based on fruit extracts of creeping serenoa, African plum bark, nettle
root, pumpkin seeds, black poplar, and others. At the same time, according to
numerous studies, the positive effect of broccoli cabbage BAS on the prostate
tissue, which is represented by a number of indole compounds that exhibit
antioxidant, anti-enzyme and hormone-like effects, has been established.
Based on the conducted marketing analysis, it has been established that at
present the nomenclature of domestic prostatoprotectors is extremely limited,
among medicinal forms tablets and capsules predominate, however, medicinal
 11
products in the form of rectal dosage forms, in particular suppositories, have
significant clinical advantages. The paper describes the characteristics and
technological aspects of the production of rectal suppositories, as a rational dosage
form for the treatment of prostate diseases.
The prospects of using the combination of indole-3-carbinol and meloxicam
in the composition of rectal suppositories for the treatment of BPH, which can
simultaneously influence the various pathogenesis of these diseases, have a
polyvalent pharmacological effect on the patient's body have been studied.
The method of creation of rectal suppositories for use in urological practice
has been substantiated in this work. The properties of research objects – APIs and
auxiliary substances used in the development of the drug in the form of
suppositories for the treatment of BPH have been presented. The necessary
research methods have been determined and their description has been given in
order to develop the optimal composition, rational technology of combined
suppositories and check their quality.
The results of theoretical and experimental studies on the choice of the
concentration of active pharmaceutical ingredients and auxiliary substances in the
suppositories are given .Considering the results of microscopic analysis and
solubility of indole-3-carbinol and meloxicam in various solvents, a rational way
of APIs introduction to a suppository mass has been determined .Based on the
physico-chemical and pharmacological studies, an optimal suppository basis was
chosen and its rational proportion was justified: PEO-1500 : PEO-400 – 95 : 5.
Taking into account the results of surfactants influence on the organoleptic,
physico-chemical, technological and osmotic properties of model samples of
suppositories, an optimal surfactant – Montanox 80 at a concentration of 3.0 % was
selected, which allowed obtaining the most aggregately stable systems and
provided the necessary osmotic activity of the drug. The results of the development
of the composition and production technology of the preparation under the
conditional name "Indoxam" are presented. Structural-mechanical properties of
developed suppositories have been investigated and their non-Newtonian type of
 12
flow and thixotropy were confirmed. The optimum temperature range of
suppository pouring was determined to be within 50–55 oC, which allowed
obtaining a high quality homogenous drug.
Using modern methods of analysis, techniques of selected APIs
identification and quantification have been developed. It has been established that
the developed method of high-performance liquid chromatography allows not only
to quantify indole-3-carbinol and meloxicam in suppositories, but also to assess the
homogeneity of their distribution. A validation of the developed method has
proved its validity and reproducibility for the simultaneous quantification of both
meloxicam and indole-3-carbinol in the finished dosage form.
Quality indicators of developed suppositories according to the requirements
of the SPU have been determined: description, identification and quantitative
content of APIs, homogeneity of dosage units, homogeneity of weight,
homogeneity, pH, decomposition, stability of suppositories to fracture and
microbiological purity.
Based on the conducted studies, the stability of the developed suppositories
has been proved and the shelf life was set to be 2 years at a temperature of
5 ± 3 °С, when stored in finished forms of foil and light-protective
polyvinylchloride film.
The study of microbiological purity of the drug showed compliance with the
requirements of the SPU: 1 g of the preparation is permitted to have 1000 CFU of
aerobic microorganisms (TAMC) and 100 CFU of yeast and mold fungi (TYMC),
all the colonies of bacteria and fungi are considered at calculation. The presence of
Escherichia coli in 1 g of the drug is not allowed.
Based on microbiological studies, it has been established that suppositories
with a combination of indole-3-carbinol and meloxicam have a pronounced
antibacterial action in relation to gram-positive and gram-negative bacteria and
antifungal action, which allows the use of "Indoxam" suppositories for the
treatment of abacterial and bacterial forms of prostatitis.
 13
By conducting pre-clinical pharmacological studies, it has been proved that
suppositories of this composition have a positive effect on the state of the prostate
gland, effectively inhibit the inflammatory process, demonstrate a pronounced
prostate-protective effect, have no toxic effect and are suitable for prolonged use.
For the first time on the basis of organoleptic, physico-chemical, pharmaco-
technological, structural-mechanical, biopharmaceutical, microbiological and
pharmacological studies, the composition and technology of rectal suppositories
"Indoxam" have been theoretically and experimentally substantiated TR and QCM
projects have been developed, which have been tested in the industrial conditions
of PJSC " Lekhim-Kharkiv" (Act dated September 24, 2018).
According to the results of the conducted researches, the patent of Ukraine
for the utility model No. 134165 dated May 10, 2019, "Pharmaceutical
composition in the form of suppositories for the treatment of benign prostatic
diseases", was received. Filed an application for a patent for invention of Ukraine
number а 2018 10112 dated 10.10.2018.
The results of the work have been implemented in the research and teaching
work of related higher educational institutions of Ukraine.
Key words: benign diseases of the prostate gland, indole-3-carbinol,
meloxicam, polyethylene oxide base, Montanox 80, rectal suppositories,
composition, technology, stability, prostate-protective action, antimicrobial
activity.
 14
ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ 17

ВСТУП 19
РОЗДІЛ 1 СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ЕТІОЛОГІЮ, ПАТОГЕНЕЗ
ТА ФАРМАКОЛОГІЧНУ КОРЕКЦІЮ ДОБРОЯКІСНИХ
ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ 26
1.1 Епідеміологія, етіологія та патогенез хронічного
простатиту і доброякісної гіперплазії передміхурової
залози 26
1.2 Фармакотерапія хронічного простатиту та
доброякісної гіперплазії передміхурової залози 29
1.3 Перспективи використання індол-3-карбінолу для
лікування захворювань простати та профілактики
ускладнень 33
1.4 Ректальні супозиторії – раціональна лікарська форма
для лікування захворювань простати: їх
характеристика, біофармацевтичні та технологічні
аспекти виробництва 38
Висновки до розділу 1 48
РОЗДІЛ 2 ОБГРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА
МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 50
2.1 Теоретичне обґрунтування складу супозиторіїв для
лікування доброякісних захворювань передміхурової
залози та методологія досліджень 50
2.2 Об’єкти дослідження 53
2.3 Методи досліджень 60
Висновки до розділу 2 71
РОЗДІЛ 3 РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ
 15
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДОБРОЯКІСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ 72
3.1 Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози з метою
визначення маркетингових можливостей для
вітчизняного виробника 72
3.2 Дослідження з розробки складу комбінованих
ректальних супозиторіїв з індол-3-карбінолом 89
3.2.1 Обґрунтування способу уведення активних
фармацевтичних інгредієнтів до складу супозиторіїв 89
3.2.2 Вибір основи для створення ректальних супозиторіїв
з індол-3-карбінолом та мелоксикамом 95
3.2.3 Вибір раціонального співвідношення
поліетиленоксидів у складі основи супозиторіїв, що
розробляються 101
3.2.4 Обґрунтування вибору поверхнево-активних
речовин у складі препарату 103
3.3 Розробка та обґрунтування раціональної технології
виготовлення супозиторіїв під умовною назвою
«Індоксам» 108
Висновки до розділу 3 123
РОЗДІЛ 4 РОЗРОБКА МЕТОДИК КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ
РЕКТАЛЬНИХ СУПОЗИТОРІЇВ «ІНДОКСАМ».
ВИВЧЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ ПРЕПАРАТУ 128
4.1 Вивчення основних показників якості супозиторіїв
«Індоксам» 128
4.2 Розробка проекту методик контролю якості
ректальних супозиторіїв «Індоксам» 136
4.3 Вивчення стабільності розроблених супозиторіїв 138
 16
4.4 Вивчення осмотичних властивостей супозиторіїв під
умовною назвою «Індоксам» 142
Висновки до розділу 4 143
РОЗДІЛ 5 МІКРОБІОЛОГІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ
ДОСЛІДЖЕННЯ РЕКТАЛЬНИХ СУПОЗИТОРІЇВ ПІД
УМОВНОЮ НАЗВОЮ «ІНДОКСАМ» 145
5.1 Мікробіологічні дослідження ректальних супозиторіїв
під умовною назвою «Індоксам» 145
5.2 Вивчення гострої токсичності супозиторіїв «Індоксам» 153
5.3 Вивчення специфічної дії супозиторіїв «Індоксам» 155
Висновки до розділу 5 160
ВИСНОВКИ 162
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 164
ДОДАТКИ 187
 17
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

5-АРІ – інгібітор 5-α-редуктази

АБ – α-адреноблокатор
АФІ – активний фармацевтичний інгредієнт
БАР – біологічні активні речовини
БХР – блокатор мускаринових холінорецепторів
ВЕРХ – високоефективна рідинна хроматографія
ГЗС – гостра затримка сечі
ГЛЗ – готовий лікарський засіб
ДГПЗ – доброякісна гіпертрофія передміхурової залози
ДЗПЗ – доброякісні захворювання передміхурової залози
ДІМ – 3,3`-диіндол метан
ДЛП – дорсолатеральна передміхурова залоза
ДФУ – Державна фармакопея України
ЄАУ – Європейська Асоціація урологів
І3К – індол-3-карбінол
ІК – інтактний контроль
ІФД – інгібітор фосфодіестерази 5 типу
КМ – коефіцієнт маси
КП – контрольна патологія
КФ – кисла фосфатаза
ЛЗ – лікарський засіб
ЛРС – лікарська рослинна сировина
ЛФ – лужна фосфатаза
МБЧ – мікробіологічна чистота
Мел – мелоксикам
МКЯ – методи контролю якості
МНН – міжнародна непатентована назва
МОЗ – Міністерство охорони здоров’я
 18
НАМН – Національна академія медичних наук
НД – нормативна документація
НПЗЗ – нестероїдний протизапальний засіб
НПЗП – нестероїдний протизапальний препарат
НФаУ – Національний фармацевтичний університет
ОНГ – олія насіння гарбуза
ПАР – поверхнево-активна речовина
ПГ – пропіленгліколь
ПЕО – поліетиленоксид(на)
ПЗ – передміхурова залоза
РПА – роторно-пульсаційний апарат
СЗ – стандартний зразок
СКС – супозиторії комбінованого складу
СНСШ – симптом нижніх сечових шляхів
СХТБ – синдром хронічного тазового болю
ТвЖ – твердий жир
ТР – технологічний регламент
ФСЗ – фармакопейний стандартний зразок
ХАП – хронічний абактеріальний простатит
ХП – хронічний простатит
ЦОГ-2 – циклооксигеназа другого типу
 19
ВСТУП

Обґрунтування вибору теми дослідження. До найбільш поширених

урологічних захворювань у чоловіків належать простатит і доброякісна
гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) [10, 38]. За даними світової
статистики, на ДГПЗ хворіють 30-45 % чоловіків, в Україні цей діагноз має
кожен третій чоловік до 50 років і кожен другий після 50 років. За останні 20
років захворюваність на простатит зросла вдвічі і діагностується у понад
80 % статевозрілих чоловіків, з яких приблизно 30 % у віковій категорії від
20 до 40 років [58, 61, 87].
Вищезазначені патології позначаються не тільки на фізичному, але і на
психологічному здоров'ї пацієнтів, негативно впливають на якість життя
хворих взагалі. Тому актуальним напрямом залишається розробка сучасних і
ефективних схем лікування і, відповідно, створення нових, ефективних
препаратів із найменшою вірогідністю побічних дій [88, 105, 116].
Завдяки досягненням сучасної медицини лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози (ДЗПЗ) перестало бути проблемою, що
не можна вирішити. Схеми їх лікування передбачають застосування
препаратів різних фармакотерапевтичних груп: антибіотики, протизапальні,
α-адреноблокатори, спазмолітики, препарати, призначені для поліпшення
кровообігу, та ін. [8, 23, 99, 116, 151-152, 177-178].
Істотну роль у комплексному лікуванні, а також у профілактиці ДЗПЗ
відіграють лікарські засоби (ЛЗ), що містять у своєму складі біологічно
активні речовини природного походження. До них відноситься індол-3-
карбінол, який має антиоксидантну, антиферментну та гормоноподібну дію.
Перспективним напрямком при лікуванні цих захворювань є поєднання
індол-3-карбінолу з нестероїдним протизапальним засобом (НПЗЗ) –
мелоксикамом, що дозволить одночасно впливати на різні ланки патогенезу
зазначених захворювань та чинити полівалентну фармакологічну дію на
організм хворого [24, 26, 72-73, 113].
 20
На сьогоднішній день для лікування простатиту і ДГПЗ
використовуються готові лікарські засоби (ГЛЗ) у формі капсул, таблеток,
супозиторіїв тощо. Оптимальною лікарською формою для лікування цих
патологій є супозиторії, головними перевагами яких є: швидка доставка
активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) до запаленого органа;
виключення впливу ЛЗ на шлунок і печінку, що усуває можливість прояву
небажаного токсичного ефекту [103, 108, 135].
Отже, актуальним завданням є розробка нового ефективного та
безпечного препарату у формі ректальних супозиторіїв з індол-3-карбінолом
та мелоксикамом для лікування ДГПЗ і простатиту.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами,
грантами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів проблемної
комісії «Фармація» МОЗ та НАМН України і є фрагментом науково-
дослідної роботи Національного фармацевтичного університету (НФаУ)
«Розробка складу, технології та біофармацевтичні дослідження лікарських
засобів на основі природної та синтетичної сировини» (№ державної
реєстрації 0114U000945). Тема дисертаційної роботи затверджена на
засіданні вченої ради НФаУ (протокол № 6 від 26.02.2016 р.), тема
дисертаційної роботи з уточненнями затверджена на засіданні вченої ради
НФаУ (протокол № 12 від 28.09.2018 р.).
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка складу,
технології та методів контролю якості комбінованих ректальних супозиторіїв
з індол-3-карбінолом для лікування ДЗПЗ.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі
завдання:
 дослідити й узагальнити дані стосовно етіопатогенетичних факторів
ДЗПЗ із визначенням основних аспектів їх лікування;
 провести аналіз ринку препаратів для терапії ДЗПЗ із метою
визначення маркетингових можливостей для вітчизняного виробника;
 провести фізико-хімічні, фармакотехнологічні, біофармацевтичні та
 21
структурно-механічні дослідження АФІ і допоміжних речовин;
 теоретично та експериментально обґрунтувати склад супозиторіїв
комплексної дії;
 розробити раціональну технологію комбінованих ректальних
супозиторіїв;
 вивчити стабільність запропонованого препарату в процесі
зберігання й установити термін придатності;
 провести фармакологічні та мікробіологічні дослідження
розробленого лікарського препарату;
 розробити проекти технологічного регламенту (ТР) і методик
контролю якості (МКЯ) на супозиторії під умовною назвою «Індоксам» та
апробувати їх у промислових умовах.
Об’єкт дослідження: ректальні супозиторії; АФІ: індол-3-карбінол,
мелоксикам; допоміжні речовини: супозиторні основи – твердий жир, сплав
ПЕО-1500 і ПЕО-400; поверхнево-активні речовини – Montanox 80
(полісорбат-80), Lanette SX (емульгатор №1), Cremophor RH-40 (ПЕГ-40
гідрогенізована рицинова олія), Myverol 18-04K NF (моногліцериди
дистильовані), лецитин соєвий.
Предмет дослідження: експериментальне обґрунтування складу,
технології та показників якості нового ЛЗ у формі ректальних супозиторіїв із
використанням органолептичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних,
біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних методів
дослідження, а також розробка проектів науково-технічної документації.
Методи дослідження. У роботі були застосовані такі методи
досліджень: органолептичні (зовнішній вигляд), фізико-хімічні
(кристалографічні властивості порошків, розчинність, термогравіметричний
аналіз, рН), фармакотехнологічні (стійкість супозиторіїв до руйнування,
розпадання, однорідність маси для одиниці дозованого ЛЗ, однорідність
вмісту діючої речовини в одиниці дозованого ЛЗ), структурно-механічні
 22
(реологічні), біофармацевтичні (осмотична активність), мікробіологічні
(антимікробна активність та мікробіологічна чистота), кількісний і якісний
аналіз АФІ (високоефективна рідинна хроматографія), фармакологічні
(вивчення гострої токсичності та специфічної дії). Обробку
експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної
статистики згідно з вимогами ДФУ.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше на підставі фізико-
хімічних, фармакотехнологічних, структурно-механічних, біофармацевтичних,
мікробіологічних та фармакологічних досліджень теоретично й
експериментально обґрунтовано оптимальний склад та розроблено
раціональну технологію препарату під умовною назвою «Індоксам» із
комбінацією індол-3-карбінолу та мелоксикаму у формі ректальних
супозиторіїв.
Обґрунтовано спосіб уведення індол-3-карбінолу та мелоксикаму в
поліетиленоксидну основу. Визначено умови проведення технологічного
процесу.
Розроблено методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту
АФІ в готовій лікарській формі методом високоефективної рідинної
хроматографії (ВЕРХ). Установлено показники якості ГЛЗ, які внесені до
проекту МКЯ.
Визначено термін і умови зберігання препарату – 2 роки при
температурі 5 ± 3 ºС у первинному пакованні (плівка полівінілхлоридна
світлозахисна з фольгою алюмінієвою).
Для супозиторіїв «Індоксам» вперше установлено простатопротекторну
та антимікробну активність.
За результатами проведених досліджень отримано патент України на
корисну модель № 134165 від 10.05.2019 р. «Фармацевтична композиція у
формі супозиторіїв для лікування доброякісних захворювань передміхурової
залози» та подано заявку на отримання патенту України на винахід
№ а 2018 10112 від 10.10.2018 р.
 23
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено новий
комбінований лікарський препарат під умовною назвою «Індоксам» у вигляді
ректальних супозиторіїв. Технологію розробленого ЛЗ апробовано у
промислових умовах на базі ПрАТ «Лекхім-Харків» (акт від 24.09.2018 р.).
Розроблено проекти МКЯ і ТР на виробництво супозиторіїв під умовною
назвою «Індоксам».
Результати дисертаційної роботи упроваджено в науково-дослідну
роботу та навчальний процес низки фармацевтичних та медичних закладів
вищої освіти України, а саме: кафедри аптечної технології ліків Національного
фармацевтичного університету (акт впровадження від 14.05.2018 р.); кафедри
технології ліків і біофармації Львівського національного медичного
університету імені Данила Галицького (акт впровадження від 07.09.2018 р.);
кафедри управління та економіки фармації з технологією ліків ДВНЗ
«Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського
МОЗ України» (акт впровадження від 12.09.2018 р.); кафедри аптечної та
промислової технології ліків Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця (акт впровадження від 08.10.2018 р.); кафедри фармації
Вищого державного навчального закладу України «Буковинський державний
медичний університет» (акт впровадження від 28.01.2019 р.); кафедри
технології ліків Одеського національного медичного університету (акт
впровадження від 05.02.2019 р.).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною
завершеною науковою працею. Безпосередньо автором проведено
інформаційний пошук та узагальнено дані літературних джерел із
досліджуваної проблеми. На підставі теоретичних даних та
експериментальних досліджень особисто автором розроблено склад,
технологію та проект МКЯ ректальних супозиторіїв під умовною назвою
«Індоксам».
Результати експериментальних досліджень та висновки статистично
оброблено і систематизовано.
 24
Персональний внесок дисертанта в усіх опублікованих працях зі
співавторами (О. А. Рубан, Г. В. Зайченко, О. М. Євтушенко, В. С.
Кисличенко, Ю. С. Маслій, Н. А. Гербіною, К. Г. Жемеровою, Т. Б.
Равшановим, В. А. Ханіним, О. Я. Міщенко, О. Л. Халєєвою, Н. О.
Горчаковою, О. С. Сініциною) вказано за текстом дисертації, а також в
авторефераті у списку фахових публікацій. Співавторами наукових праць є
науковий керівник та науковці, спільно з якими проведені дослідження.
Співавторами наукових праць дисертанта захищені такі дисертації:
Рубан О. А. «Наукове обґрунтування складу та технології лікарських
препаратів протиалергічної дії на основі полісахаридів смородини чорної»,
Харків, 2009; Зайченко Г. В. «Фармакологічне обґрунтування створення
нового коректора репродуктивних функцій на основі глюкозаміну
гідрохлориду», Одеса, 2010; Євтушенко О. М. «Управління галузевими
ризиками на етапах реалізацій та споживання лікарських засобів», Харків,
2011; Кисличенко В. С. «Фармакогностичне вивчення представників родини
аґрусові, бруслинні, ранникові і розробка на їх основі лікарських засобів»,
Харків, 1999; Маслій Ю. С. «Розробка складу та технології стоматологічних
лікувальних дисків для знеболювання твердих тканин зубів», Харків, 2008;
Гербіна Н. А. «Обґрунтування складу та розробка технології супозиторіїв з
діакамфом і сукцифенатом для лікування проктологічних захворювань»,
Харків, 2010; Жемерова К. Г. «Розробка та стандартизація складу і
мікробіологічних методик контролю якості комбінованого крему
антимікробної дії», Харків, 2006; Ханін В. А. «Похідні імідазоліну як
інгібітори кислих середовищ», Харків, 1994; Міщенко О. Я. «Фармакологічна
активність і механізми дії нового класу адаптогенів на основі продуктів
бджільництва і бурштинової кислоти», Харків, 2010; Халєєва О. Л. «Розробка
складу, технології та методів оцінки якості комбінованої мазі антимікотичної
дії», Харків, 1997; Горчакова Н. О. «Фармакологические аспекты
комплексообразования кардиотропных средств с катионами биометаллов»,
Київ, 1986; Сініцина О. С. «Фармакологічне дослідження нових вагінальних
 25
лікарських форм для корекції гіпоестрогенових станів», Харків, 2016.
Визначення мети та завдань, обговорення результатів проведено разом
із науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної
роботи доповідались і обговорювались на: VIII з'їзді фармацевтів України
«Фармація ХХІ століття: тенденції та перспективи» (Харків, 2016), ІІI
науково-практичній Іnternet-конференції з міжнародною участю
«Товарознавчий аналіз товарів обмеженого аптечного асортименту» (Харків,
2016), ХХIІІ Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених
та студентів «Актуальні питання створення нових лікарських засобів»
(Харків, 2016), Республіканській науково-практичній конференції
«Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации»
(Ташкент, 2016), ІІІ Міжнародній науково-практичній Iнтернет-конференції
«Технологічні та біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів
різної направленості дії» (Харків, 2017), ХІV Міжрегіональній науковій
конференції «Актуальні питання біології та медицини» (Старобільськ, 2017),
ІІ науково-практичній Інтернет-конференції з міжнародною участю
«Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку» (Харків, 2018), XIII науково-практичній конференції молодих
вчених і студентів ТДМУ ім. Абуалі ібні Сіно з міжнародною участю
«Медицинская наука: новые возможности» (Душанбе, 2018); 18-му
Світовому конгресі з основної та клінічної фармакології (Кіото, 2018).
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 187
сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 4
розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку
використаних джерел і додатків. Обсяг основного тексту – 154 сторінки
друкованого тексту. Робота ілюстрована 25 таблицями та 28 рисунками.
Список використаних джерел містить 214 найменувань, з них 121 кирилицею
та 93 латиницею.
 26
РОЗДІЛ 1

СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ЕТІОЛОГІЮ, ПАТОГЕНЕЗ ТА

ФАРМАКОЛОГІЧНУ КОРЕКЦІЮ ДОБРОЯКІСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ
(Огляд літератури)

1.1 Епідеміологія, етіологія та патогенез хронічного простатиту і

доброякісної гіперплазії передміхурової залози

Сучасна урологія приділяє пильну увагу захворюванням сечостатевої

системи чоловіків, оскільки за останні десятиріччя в світі відзначене різке
зростання захворювань передміхурової залози (ПЗ), особливо у віковій
категорії чоловіків після 50 років [10, 29, 128,183, 206].
Хронічний простатит (ХП) та доброякісна гіперплазія передміхурової
залози (ДГПЗ) натепер є одними з найрозповсюджених захворювань у
чоловіків. Показано, що на ХП хворіють переважно чоловіки молодого
репродуктивного віку до 50 років, тоді як ДГПЗ – це захворювання більш
старшої вікової групи [153]. Клінічні прояви ДГПЗ вже виявляють у 10 %
чоловіків 40 років, у 13 % – 50 років, у 34 % – 60 років, у 38-70 % – 70 років,
у 92 % осіб старше 80 років. Стійка демографічна тенденція щодо старіння
населення планети, збільшення популяції чоловіків старше 60 років у всьому
світі і в Україні, також, дає підстави прогнозувати зростання показників
захворюваності та актуалізує проблему своєчасної діагностики і ефективного
лікування ДГПЗ. Процеси старіння пов’язані з глибокими структурно-
функціональними змінами з боку сечостатевої системи, що у кінцевому
рахунку призводить до дисфункції та розвитку проявів симптомів нижніх
сечових шляхів (СНСШ). У 2011 р. групою експертів було запропоновано
використання поєднаного терміну «ДГПЗ/СНСШ», як більш реалістичного та
орієнтованого на дослідження і усунення, перш за все, розладів сечових
шляхів, як проявів різних захворювань, а не аденоми – окремої нозологічної
 27
одиниці, як такої. Цей симптомокомплекс включає прогресуюче прискорене
сечовипускання, зниження швидкості сечовипускання, ноктурію (потреба у
зупиненні сну з метою випорожнення сечового міхура один раз або більше),
епізоди нетримання сечі. Зазначені симптоми суттєво погіршують якість
життя чоловіків [26, 38, 51]. Виходячи з результатів клінічних спостережень
виявлено, що негативний вплив ноктурії на якість життя значно більше, ніж у
прояви гіпертонічної хвороби та цукрового діабету ІІ типу. Часті нічні
прокидання у чоловіків старших вікових груп пов’язані з високими ризиками
розвитку уроінфекцій, падінь та травматичних переламів кісток, синдрому
нічного апное та раптовій смерті. Серед психосоматичних ускладнень слід
виділити астеновегетативний синдром, розлади уваги, зниження пам’яті,
загострення серцево-судинних захворювань, метаболічні порушення
(інсулінрезистентність). Доведено, що пацієнти з СНСШ мають більш
високий показник смертності [60].
Поширеність ХП у чоловічій популяції становить від 3 до 35 %. Серед
чоловіків до 50 років ХП є найбільш поширеним урологічним
захворюванням. Хворі на ХП – це переважно чоловіки репродуктивного
віку. ХП суттєво знижує якість життя, негативно впливає на сімейні
відносини, сексуальні функції, працездатність, психологічний стан.
Вважається, що лише 5-10 % випадків ХП мають бактеріальну етіологію, тоді
як 60-65 % – це абактеріальні простатити, а 30-35 % − простатодинія [65, 88].
При мікробіологічному аналізі секрету ПЗ у 80 % випадків інфекційний
чинник ХП не виявляється. Ця форма ХП відповідно до класифікації
Національного інституту здоров’я США (NIH) відноситься до категорії ІІІ А і
визначається як хронічний абактеріальний простатит (ХАП) або синдром
хронічного тазового болю (СХТБ), категорія III Б [109].
Патогенез хронічного простатиту за останні роки доповнився новими
даними. Установлено, що основними промоторами запалення виступають
інфекції (крім традиційних збудників, слід віддавати увагу
внутрішньоклітинним мікроорганізмам і вірусам), рефлюкс сечі, порушення
 28
обміну речовин, агресивні харчові фактори, порушення гормонального фону
або поєднання зазначених чинників [29, 45]. Запальна реакція відбувається
також за рахунок реалізації генетично обумовлених факторів, оскільки
виявлені ряд генів – промоторів прогресії запальної активності та
канцерогенезу у тканинах ПЗ [184, 198].
Відповідно до сучасної концепції у патогенезі ДГПЗ важливе значення
має вікове збільшення проліферації простатичних клітин, залежне від рівня
активного метаболіту тестостерону – дегідротестостерону, що регулюється
активністю ферменту 5-α-редуктази. Дисрегуляція гормонального
метаболізму виникає у чоловіків після 35 років, але спочатку цей
патологічний процес має прихований перебіг, дебют клініко-морфологічних
проявів припадає на вік після 45 років, коли стан природної регуляції системи
«дигідротестостерон-5-α-редуктази» стає некомпенсованим. Порушення
гомеостазу статевих гормонів у процесі старіння чоловічого організму також
є облігатним предиктором ризику виникнення раку ПЗ [29, 130].
В останні роки виявлений зв'язок між ДГПЗ та хронічним запаленням
простати. Проведені клініко-морфологічні дослідження у 43,1 % пацієнтів з
ДГПЗ виявили ознаки запальної реакції. Хронічне запалення може бути
предиктором не ефективності лікування ДГПЗ. Доведено, що у середньому
час від діагностики простатиту до постановки діагнозу ДГПЗ складає 8 років,
а час від діагностики простатиту до лікування ДГПЗ — 9,8 року, що свідчить
про високий ризик розвитку ДГПЗ при хронічному простатиті, запізнення з
адекватним лікуванням. Ідентифікація пацієнтів з ДГПЗ та хронічним
запаленням може мати вирішальне значення для розробки цільової терапії
для запобігання прогресуванню ДГПЗ [167, 201]. Хронічне запалення та
розвиток проліферативних змін у ПЗ може відбуватися внаслідок
оксидативного стресу, що виникає при ліпопероксидації клітинних мембран.
Джерелом вільних радикалів можуть стати макрофаги та нейтрофіли у
інфільтратах. Запальний процес може відбуватися через агресивний вплив
кристалів сечової кислоти, що виконують роль індукторів цитокінів, з
 29
формуванням «сигналу небезпеки» від клітин в стані апоптозу [26].
Під час фізіологічного старіння у чоловіків вміст андрогенів, зокрема
тестостерону (Т) у сироватці крові знижується, тоді як рівень 17β-естрадіолу
(E2) залишається відносно постійним, таким чином співвідношення E2 / T
збільшується. Такий дисбаланс пов'язаний з розвитком ДГПЗ/СНСШ. Деякі
автори указують на кореляцію між сироватковим рівнем Е2 та об’ємом ПЗ.
Рівень Е2 у стромальних клітинах пацієнтів з ДГПЗ зростає, що може бути
пов’язаним з високою експресією ароматази – фермента, що перетворює
андрогени у естрогени. У розвитку ХП та ДГПЗ певну роль відіграє активація
естрогенових рецепторов (ER-α) у ПЗ та порушення епітеліально-
мезенхімальных взаємовідносин, пов’язаних з надмірною естрогенізацією
[147, 163].
Останнім часом стало відомо про більш високу розповсюдженість
ДГПЗ у чоловіків з недостатністю вітаміну D, а рецептор вітаміну D був
ідентифікований як потенціальна терапевтична мішень у пацієнтів з ДГПЗ.
Агоністи (синтетичні аналоги) вітаміну D продемонстрували протизапальну
дію [202].

1.2 Фармакотерапія хронічного простатиту та доброякісної гіперплазії

передміхурової залози

Не зважаючи на те, що «золотим стандартом» лікування ДГПЗ

залишається трансуретральна резекція ПЗ, оперативні методи лікування
далеко не завжди задовольняють потреби пацієнта та дають позитивні
результати. Згідно з даними клінічних спостережень, 21% пацієнтів не
задоволені у повній мірі результатами лікування, у 24% відмічають
виникнення нових розладів сечовипускання в післяопераційному періоді, у
20% хворих у віддаленому післяопераційному періоді розвивається хронічна
венозна недостатність нижніх кінцівок, і нарешті, 41% чоловіків не мають
відчуття повного одужання після проведеної операції [34, 38, 158, 207].
 30
Оперативне видалення ПЗ залишається затребуваним методом лікування,
однак в післяопераційний період у багатьох хворих розвивається ряд
ускладнень – загострення хронічного інфекційно-запального процесу в
органах сечової і статевої систем, обумовлена спастичним станом іррітативна
симптоматика, рубцевий стеноз шийки сечового міхура і простатичного
відділу сечівника, погіршення статевої функції та ін. Тому, майже 90 %
пацієнтів починають консервативне лікування.
Враховуючи загальні ланки патогенезу для ХП та ДГПЗ, а також часте
поєднання цих захворювань, для фармакологічної корекції використовують
декілька груп лікарських засобів: α-адреноблокаторів (АБ), інгібітори 5-α-
редуктази (5-АРІ), блокатори мускаринових холінорецепторів (БХР),
інгібітори фосфодіестерази 5 типу (ІФД), нестероїдні протизапальні
препарати (НПЗП), фітопрепарати [127, 129]. До міжнародних протоколів
лікування увійшли лише АБ, 5-АРІ, БХР, НПЗП [45, 48, 55, 72, 83, 206].
Відповідно до клінічних рекомендацій Європейської Асоціації урологів
(ЄАУ) 2017 року для лікування ДГПЗ/СНСШ застосовують, головним чином,
третю генерацію АБ (тамсулозин, силодозин), 5-АРІ (фінастерид,
дутастерид). Важливо зазначити, що застосування 5-АРІ може привести до
запобігання прогресії захворювання в аспекті розвитку гострої затримки сечі
(ГЗС) і необхідності оперативного втручання. При цьому позитивний ефект
призначення АБ досягає 50%. Препарати цього ряду знижують підвищений
уретральний тиск, зменшують тонус шийки сечового міхура і гладких м'язів
передміхурової залози, знижують тонус сечового міхура і коригують
порушення сечовипускання центрального генезу [97, 105, 214].
α-адреноблокатори особливо ефективні в наступних випадках:
• превалювання в клінічній картині ірітативних симптомів;
• комбінація з фінастеридом при наявності супутніх обструктивних
симптомів;
• після операції в разі порушеного сечовипускання;
• при гострій затримці сечовипускання; при поєднанні ДГПЗ і ХП;
 31
• для корекції «ліпідного профілю» шляхом зниження рівня
ліпопротеїнів, холестерину і тригліцеридів крові.
Важливо пам'ятати, що ефективність застосування АБ оцінюється не
раніше, ніж через 4 тижні безперервного прийому. Навіть при монотерапії
цими препаратами часто виникає прогресія захворювання з розвитком ГЗС. У
новітніх дослідженнях продемонстрована перевага комбінованої терапії
(зокрема тамсулозину і фінастериду) перед моно- режимами, зокрема в плані
більш сприятливого профілю безпеки.
До 74% урологів в США призначають АБ більш ніж у половини хворих
на хронічний простатит, а клінічна ефективність препаратів практично
однакова з деякими відмінностями в профілі безпеки [97].
Інгібітори 5-α-редуктази, до яких відносяться фінастерид і дутастерид,
пригнічують конверсію тестостерону в дигідротестостерон за допомогою
блокування ферменту 5-α-редуктази. Таким чином ініціюється апоптоз
епітеліальних клітин простати, що призводить до зменшення розміру
останньої на 18-28% протягом 6-12 місяців від початку лікування. Ряд
клінічних досліджень показав поліпшення стану пацієнтів з СНСШ на тлі
терапії інгібіторами 5-α-редуктази протягом двох – чотирьох років. Слід
зазначити, що фінастерид і дутастерид демонструють однакову ефективність
щодо зменшення ступеня вираженості СНСШ. Ефективність лікарських
засобів зазначеної групи залежить від початкового розміру простати. У
випадках, коли обсяг передміхурової залози < 40 мл, ефект лікування менш
виражений. Згідно з результатами проспективного рандомізованого
подвійного сліпого дослідження EPICS (финастерид vs дутастерид, 12
місяців терапії, 138 центрів по всьому світу), ефективність двох препаратів
можна вважати порівнянної, однак финастерид помітно зменшує обсяги ПЗ
на 3-й і 12-й місяці терапії [125, 178].
Відмінності спостерігаються в профілі безпеки: фінастерид більш
селективним, в меншій мірі викликає ускладнення таких як зниження лібідо,
еректильної і еякуляторної функцій, а також біль і збільшення грудних залоз
 32
[13, 57].
Комбінована терапія АБ і 5-АРІ може бути запропонована пацієнтам з
середніми і важкими симптомами і збільшеною передміхурової залозою
(більше 40 куб см), схильних до прогресії захворювання. Рекомендації ЄАУ
щодо комбінованого лікування поділяються на первинну оцінку вираженості
клінічних проявів і уточнення, в залежності від розміру ПЗ. Після
обстеження призначаються АБ і / або 5-АРІ.
Дані дослідження C.G. Roehborn і співавт. (2010) свідчать про те, що
комбінація АБ і 5-АРІ знижує ризик ГЗС на 66%. Однак ризик знову зростає
при відміні препарату, про що пацієнт повинен бути попереджений [199].
Крім того, за даними іншої роботи комбінована терапія АБ і 5-АРІ знижує
ризик ГЗС на 81%, ризик прогресії ДГПЗ – на 66% і ризик хірургічного
втручання – на 67% (в порівнянні з 68%, 34% і 64% для монотерапії 5-АРІ і
35%, 39% і 3% при монотерапії АБ, відповідно) [205]. Разом з тим, після
скасування препаратів розмір ПЗ, які непокоять пацієнта, симптоматика і
показники простатоспецифічного антигену повертаються до вихідного рівня.
Отже, відміну препарату необхідно проводити тільки під контролем лікаря.
Новим підходом до лікування ХП та ДГПЗ/СНСШ можна вважати
використання уроселективних М3 блокаторів мускаринових рецепторів
(МХБ), до яких відносять толтеродин. Проспективное клінічне дослідження
TIMES дозволило провести порівняльну оцінку ефективності МХБ, АБ,
комбінованої терапії (АБ + МХБ), плацебо. Призначення толтеродина
продовженого вивільнення в поєднанні з тамсулозином призводило до
значимого зменшення епізодів ургентности, епізодів ноктурії і поліпшенню
показника шкали IPSS, особливо симптомів накопичення. В цілому 80%
пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, відзначили клінічне
покращення стану. У групах монотерапії цей показник склав 71%
(тамсулозин) і 65% (толтеродин), в групі плацебо – 62%. Терапія добре
переносилася пацієнтами, значущих відмінностей в частоті гострої затримки
сечовипускання або збільшенні кількості залишкової сечі не було. Отже,
 33
згідно з результатами дослідження TIMES, комбінація АБ та МХБ мала
переваги при лікуванні пацієнтів з розладами сечовипускання. В даний час
обговорюється питання про можливість комбінації АБ з інгібіторами
фосфодіестерази 5 типу [28, 138].
M. Gacci і співавт. провели метааналіз (n = 278), за результатами якого
на тлі комбінованої фармакотерапії в порівнянні з монотерапією АБ
відзначено поліпшення стану пацієнтів – зниження суми балів за шкалою
IPSS на 1,8, збільшення міжнародного індексу еректильної функції
(International Index of Erectile Function) на 3,6 бала, Qmax – на 1,5 мл/с.
Частота побічних ефектів склала 6,8% в групі комбінованої терапії і 5,1%
серед отримували антиадренергичні препарати. Серйозних побічних ефектів
зареєстровано не було [203, 205]. Комбінована терапія АБ та інгібіторами 5-
АРІ знижує ризик клінічної прогресії ДГПЗ і дозволяє відсунути терміни
хірургічного втручання. Однак у ряду пацієнтів була відсутня відповідь на
медикаментозне лікування. Можливим поясненням цьому може бути
гетерогенність патофізіологічних механізмів і вплив коморбідної патології –
ожиріння і метаболічного синдрому. Отже, пошук біомаркерів, уточнення
патогенезу і створення таргетних препаратів, можливо, дозволять
персоналізувати фармакотерапію, поліпшити якість життя пацієнтів з ХП та
ДГПЗ, профілактувати ускладнення, зокрема онкогенез у таких хворих.

1.3 Перспективи використання індол-3-карбінолу для лікування

захворювань простати та профілактики ускладнень

Нутрієнти виступають модифікуючим епігенетичним фактором,

асоційованим як з розвитком злоякісних захворювань, так і з реалізацією
захисної функції організму при онкогенезі. Показано, що в популяціях
населення, які вживають значну кількість овочів родини хрестоцвітних
(цвітна, білокачанна капуста, броколі), знижується кількість онкологічних
захворювань та посилюється система антиоксидантного захисту організму
 34
[50, 56, 112, 122, 131, 150, 188]. Під дією ферменту мірозинази в процесі
механічної та кулінарної обробки з глюкозинолатів, що містяться у овочах,
зокрема значна їх кількість міститься у брокколі, утворюються ізоціанати та
індоли. Похідне індолу − індол-3-карбінол (І3К), а також продукт його
конденсації в кислому середовищі шлунку 3,3`-диіндол метан (ДІМ)
відносяться до біологічно активних індолів, у яких доведена потужна
атиоксидантна та протипухлинна активність. Вони можуть впливати на
сигнальні шляхи і таким чином впливати в клітинах пухлин на процеси
апоптозу, ангіогенезу, міграційну та їх інвазивну активність [162]. Більше
всього досліджень (in vitro, in vivo) для доведення механізмів
протипухлинного впливу І3К, пов'язані з експериментальними та клінічними
його випробуваннями при раці молочної залози. При цьому патологічному
стані проявляються плейотропні ефекти І3К, спрямовані в кінцевому варіанті
на процеси проліферації клітин [132, 165]. Одним з механізмів впливу І3К на
уражені тканини залози може бути дія на сигнальні шляхи транскрипції та
стабілізацію лізосом [160]. В деяких роботах пояснюють протипухлинну дію
І3К його безпосереднім ефектом на епітелій ураженої клітини, а не на
здорові тканини [159]. На кількох експериментальних моделях встановлена
здатність І3К пригнічувати процеси перекисного окиснення ліпідів в
тканинах пухлини печінки, а також на фоні уведення тетрахлорметану,
зменшувати прояви оксидативного стресу. Паралельно з тим установлено
підвищення активності антиоксидантних ферментів-глутатіон-S-трансферази,
глутатіонредуктази та стабілізацією лізосом клітин [56]. При цьому в
тканинах пухлини І3К також інгібував спонтанну експресію 8-оксо-2-
дезоксину iнозину, маркеру пошкодження ДНК. Більшість впливів І3К на
пухлинних клітин приводило до стимуляції в них апоптозу [160].
Одним з нових напрямків досліджень фармакодинаміки І3К є
дослідження, що доводять його інгібувальний вплив на процеси запалення,
що виникає внаслідок ішемії-реперфузії. Було установлено, що І3К може
виявляти протизапальну активність завдяки втручанню до ядерної сигнальної
Kappa–β (NF-kB) передачі. Запалення при ішемії-реперфузії виникає
 35
внаслідок підвищення взаємодії лейкоцитів з клітинами ендотелію та міграції
лейкоцитів. Індол-3-карбінол понижує експресію ендотеліальних та
лейкоцитарних білків адгезії, що веде до порушення взаємодії лейкоцитів з
ендотеліальними клітинами та попереджає виникнення запалення [161]. За
даними деяких дослідників І3К дозозалежно впливає на рівень прозапальних
цитокінів [6].
Хронічний простатит (не уретрит, не орхіт, не епідидиміт), що виникає
внаслідок інфекційно-запального процесу в простаті також асоціюється з
підвищенням ризику рака передміхурової залози [186]. З іншого боку
установлено, що декілька типів пухлин людини (в тому числі рак простати)
стимулюють експресію циклооксигенази другого (ЦОГ-2), але не першого
типу. Тому, переважно селективні ЦОГ-2 інгібітори здатні зменшувати
синтез простагландинів, відновлювати апоптоз та інгібувати проліферацію
ракових клітин. В експериментальних умовах виявлено, що ЦОГ-2 інгібітори
обмежують онкогенез, індукований канцерогенами. Одним з перспективних
шляхів попередження онкогенної трансформації простати може бути
використання І3К з фармакологічними агентами, що можуть іншими
механізмами впливати на цей патологічний процес. У ряді досліджень такі
потенційні властивості були виявлені у інгібіторів циклооксигенази, а саме у
ацетилсаліцилової кислоти, етодолака, мелоксикама. Разом з І3К інгібітори
циклооксигенази, впливаючи на різні ланки, здатні більш ефективно
гальмувати процеси проліферації пухлинних клітин, відкриваючи нові
стратегії лікування раку [175, 186].
Виявилося, що І3К виявляє протипухлинну дію, оскільки здатний
інгібувати проліферацію навіть у клітинах найбільш агресивної пухлини –
меланоми, пригнічувати активність теломерази в клітинах лейкемії (HL-60)
[139, 176, 196] Отже, власні протипухлинні, протизапальні властивості,
виявлений синергізм І3К з нестероїдним протизапальним препаратом
мелоксикамом може стати корисною комбінацією не тільки для гальмування
проявів запалення, але й для профілактики розвитку рака простати у пацієнтів
 36
з ХП або ДГПЗ [40].
Протипухлинні препарати базової терапії виявляють високу
цитотоксичність, зокрема у життєво важливих органах. Тому рекомендують
включати до комплексної протипухлинної терапії метаболітотропні засоби,
що мають органопротекторну дію. Зважуючи на те, що І3К виявляє
антиоксидантну, протизапальну, протипухлинну види дії, в експериментах на
щурах були проведені дослідження щодо наявності в нього цитопротективної
дії, зокрема здатність зменшувати нефротоксичні властивості алкілуючого
засобу цисплатину, не зменшуючи при цьому його специфічну
протипухлинну дію. Цисплатин виявив антиапоптичну дію на пухлинні
клітини, хоча маса нирки зростала. В сироватці крові підвищився рівень
інтерлейкіну 1β та фактору некрозу пухлин (TNFα), зростав показник
ядерного фактору NF-kB. Цисплатин проникає крізь клітинну мембрану,
утворюючи комплекси з нуклеофільними макромолекулами – ДНК, РНК,
протеїнами, що веде до апоптозу. Уведення щурам І3К дозою 20 мг/кг
підвищувало активність антиоксидантних ензимів гідроксигенази-1 та
глутатіон-S-трансферази, знижувало рівень прозапальних цитокінів, таких як
IL-1β, IL-6, TNFα [146], крім цього, нормалізувало посилену цисплатином
експресію циклооксигенази 2, ліпооксигенази, індуцибельної NO-синтази
[126]. І3К виявляв хіміопревентивну дію, що не впливала на реалізацію
протипухлинного ефекту цисплатину, проте завдяки інтерференції з
сигнальними шляхами переносу, які залучені до клітинного виживання,
виявляв цитопротективний ефект на здорові клітини.
Хронічний запальний процес є підґрунтям для утворення та
пухлинного росту в простаті. Установлено, що як I3К, так і ДIM здатні
гальмувати у гормонально-чутливих клітинах раку передміхурової залози
промоційні ефекти дигідротестостерону на експресію проонкогенного білка
CCL2 та міграцію моноцитів. Дигідротестостерон індукує підвищення рівня
мРНК та CCL2 у клітинах раку простати людини. Вплив I3C та його
метаболіту ДIM обумовлений інгібуванням моноцитів в пухлинному
середовище, що супроводжується мінімізуванням утворення цитокинів,
 37
таких як IL-1β и IL-6. Це ослаблює запальну відповідь і в кінцевому підсумку
приводить до затримки росту пухлинних клітин у передміхуровій залозі і
гальмуванню ангіогенезу [134]. I3К може індукувати апоптоз на стадії G1
клітинного циклу у ракових клітинах простати. Крім того, установлено, що
I3К і DIM регулюють багато генів, що контролють клітинний цикл,
проліферацію, передачу сигналів та ін. клітинних процесів, що свідчить про
плейотропний ефект I3К та DIM на ракові клітини передміхурової залози.
Нещодавно виявлено, що I3К функціонує як інгібітор Akt та ядерного
фактору NF-kB, які відіграють важливу роль у виживанні клітин і які
вважаються потенційними мішенями при терапії раку. Проведені
дослідження вже показали, що інактивація Akt та NF-kB відповідальні за
хемосенсибілізацію резистентних ракових клітин. Для перевірки
хемосенсибілізаційної ефективності I3К мишам з трансгенною
аденокарциномою передміхурової залози додавали I3К протягом 12 або 16
тижнів. Установлено, що I3C значно пригнічує ріст пухлини простати,
індукує експресію Nrf2, NAD (P) H хініну оксидоредуктази 1 (NQO-1), а
також впливає на клітинні цикли та біоплівки, пов'язані з апоптозом.
Дослідження показали, що ефективність I3К як хіміопрепарату для лікування
раку передміхурової залози реалізується через регулювання Novf2-
опосередкованого шляху антиоксидантного стресу [21, 136 157].
Оскільки дотепер відсутня ефективна стратегія лікування гормонально-
залежних і, що найважливіше, гормонально-незалежного та метастатичного
раку передміхурової залози, очевидно стратегії сенсибілізації клітин раку
передміхурової залози хіміотерапевтичними агентами I3К та ДIM є
інноваційним проривом, який може бути використаний для розробки нових
підходів до терапії раку передміхурової залози. Результати досліджень
останніх років дають достатньо доказів на користь I3К та DIM для
профілактики та лікування раку простати [122, 168-170], особливо на фоні
таких хронічних захворювань як простатит та ДГПЗ.
Враховуючи встановлення нових механізмів протизапальної
протипухлинної дії, зокрема можливість подолання хіміорезистентності,
 38
здатність до синергістичної дії з антибластомними та нестероїними
протизапальними препаратами, ефективність при хронічному запальному
процесі, наявність антиоксидантної, антитоксичної видів дії у І3К,
виявляється перспективною розробка на його основі нових лікарських
засобів з широким спектром фармакологічної активності, зокрема для
лікування хронічних простатитів, доброякісної гіперплазії передміхурової
залози, профілактики раку простати.

1.4 Ректальні супозиторії – раціональна лікарська форма для лікування

захворювань простати: їх характеристика, біофармацевтичні та технологічні
аспекти виробництва

При лікуванні урологічних захворювань особливе значення надається

швидкій доставці лікувальних препаратів в зону запалення. Це можливо
досягти шляхом використання ректальних лікарських засобів [40, 80, 133].
На сьогодні асортимент ректальних препаратів різних
фармакотерапевтичних груп безперервно поповнюється за рахунок
впровадження в медичну практику нових активних субстанцій, розробки
ефективних лікарських форм, створення сучасного полімерного паковання і
аплікаторів для їх уведення в порожнини організму.
У свою чергу, ректальні препарати за медичним призначенням
поділяють на дві групи [80]:
 місцевої дії – діють безпосередньо у ректумі (антигельмінтозні
засоби; для лікування геморою, запальних захворювань прямої і
сигмовидної кишки, простати, тріщин прямої кишки; надання
проносного ефекту та ін.);
 системної дії – впливають на весь організм і містять активні
речовини різної спрямованості дії (ферменти, антибіотики,
барбітурати, імуномодулятори, антисептики, гормони, вітаміни,
спазмолітики, анальгетики, діуретики та ін.).
Для зручності застосування і вирішення певних клінічних завдань
 39
ректальні препарати випускаються в різних лікарських формах, а саме [31, 80]:
 супозиторії;
 капсули;
 розчини, суспензії і емульсії (у вигляді клізм, мікроклізм або
ректіол);
 порошки і таблетки для приготування ректальних розчинів і
суспензій;
 м'які лікарські засоби для ректального застосування (мазі, гелі);
 піни (аерозолі);
 ректальні тампони.
Найбільш поширеною лікарською формою для ректального
застосування є супозиторії [33, 143, 187]. Це пояснюється їх позитивними
властивостями і відсутністю негативних ефектів, властивих пероральним і
ін'єкційним препаратам:
1. Швидке надходження лікарських речовин до великого кола
кровообігу у відносно незмінному стані до місця своєї дії при відсутності
травмування шлунково-кишкового тракту і печінки, а також інактивації
речовин травними соками (при прийомі per os проходження через печінку –
100 %, а при ректальній абсорбції в печінку надходить лише 20 %
абсорбованої речовини).
2. Забезпечення максимального контакту між лікарською речовиною і
слизовою оболонкою.
3. Можливість заміни ін’єкційного шляху уведення (швидкість
усмоктування багатьох речовин може бути прирівняна до швидкості
потрапляння препарату до великого кола кровообігу при внутрішньом’язових
ін’єкціях).
4. Значне зниження алергічних проявів у відповідь на ректальне
уведення препарату.
5. Відсутність вираженої подразливої дії.
6. Відсутність проблеми смаку, запаху ліків.
 40
7. Можливість призначення лікарських речовин різних
фармакологічних груп з різноманітними фізико-хімічними властивостями.
8. Простота і безболісність уведення (легко набувають відповідної
форми).
9. Стійкість при зберіганні.
10. Зручність при лікуванні людей похилого віку, а також використання
у дитячій і психіатричній практиці.
Дана лікарська форма також широко застосовується в урологічній
практиці та може включати різні речовини з групи антисептиків,
антибіотиків, протигрибкових, антигістамінних, нестероїдних засобів (НПЗЗ)
та ін. [1, 33, 53, 107, 120, 155, 174, 194]. У порівнянні з пероральними
засобами супозиторії для лікування захворювань простати більш ефективні,
що пов'язано з відсутністю системного впливу і швидкою доставкою діючих
речовин до передміхурової залози.
У ДФУ 2 вид. ректальні супозиторії віднесені до розділу "Лікарські
засоби для ректального застосування (Rectalia)" і являють собою " тверді
однодозові лікарські засоби, призначені для уведення у пряму кишку з метою
одержання системної або місцевої дії. Вони можуть також бути використані з
діагностичною метою" [ 31] .
З точки зору фізколоїдної хімії супозиторії розглядають як дисперсні
системи, що складаються з дисперсійного середовища, представленого
основою, і дисперсної фази, в ролі якої виступають активні фармацевтичні
інгредієнти. Залежно від властивостей АФІ супозиторії можуть створювати
різні дисперсні системи. Гомогенні системи утворюються в тих випадках,
коли лікарська речовина розчиняється в основі. Гетерогенні системи
утворюються в разі уведення лікарських речовин в основу по типу емульсії
або суспензії. В останньому випадку, важливим питанням, що впливає на
біодоступність препарату, є ступінь дисперсності речовин.
Терапевтичний ефект супозиторіїв здійснюється за рахунок
комплексної дії лікарських засобів і основи-носія, яка забезпечує оптимальні
 41
структурно-механічні та відповідні реологічні властивості і є однією з
найважливіших характеристик, що визначають стійкість зв’язано-дисперсних
систем. Основа, яка становить більшу частину супозиторія, володіє певними
фізико-хімічними властивостями і значно впливає на біодоступність
лікарських засобів, терапевтичну дію, рівномірність розподілу інгредієнтів,
точність дозування і т.д. [64]. Біодоступність ректальних лікарських форм
визначається, перш за все, швидкістю вивільнення діючих речовин і їх
абсорбцією в прямій кишці, що, в свою чергу, залежить від фізіологічних,
фізико-хімічних і технологічних факторів.
Вимоги до супозиторних основ умовно можна поділити на 2 групи:
біофармацевтичні та технологічні [80-82, 121] (табл. 1.1).
Таблиця 1.1
Вимоги до супозиторних основ
Біофармацевтичні Технологічні
1 2
- повинні мати температуру - повинні мати чітку температуру
плавлення або розчинення, близьку плавлення в невеликому інтервалі
до температури тіла людини і не температур без стадії розм'якшення;
перевищувати 37 °С;
- повинні бути фізіологічно - повинні мати здатність легко
індиферентними – не подразнювати формуватися (набувати відповідної
слизові та не викликати інші форми) і зберігати необхідну
небажані ефекти; твердість при введенні;
- повинні бути хімічно - повинні володіти здатністю
індиферентними – не взаємодіяти з емульгувати необхідну кількість
АФІ; водних розчинів;
- не повинні перешкоджати - повинні мати певні структурно-
вивільненню і терапевтичній дії механічні критерії пластичності,
діючих речовин. в'язкості, деформації і т.п.;
 42
Продовж. табл. 1.1
1 2
- повинні забезпечувати хімічну і
фізичну стабільність в процесі
виготовлення і зберігання
супозиторіїв.

Залежно від походження супозиторні основи класифікують на:

природні (масло какао і його замісники), продукти переробки природної
сировини (гідрогенізовані жири, колаген, желатин-гліцеринові маси) та
синтетичні (суміші макроголів).
За ступенем розчинності у воді розрізняють основи гідрофобні та
гідрофільні.
Як гідрофобні (ліпофільні) основи для виготовлення супозиторіїв
застосовують масло какао, сплави масла какао з парафіном і
гідрогенізованими жирами, рослинні й тваринні гідрогенізовані жири
(бавовняна, пальмоядрова, арахісова, соняшникова олії та ін.), твердий жир,
ланоль, сплави гідрогенізованих жирів із воском, твердим парафіном та інші
основи, дозволені до медичного застосування. На міжнародному
фармацевтичному ринку представлені супозиторні основи різного характеру,
які відрізняються між собою довжиною вуглеводневого ланцюга насичених
кислот, співвідношенням гліцеридів, і, в зв'язку з цим характеризуються
певними якостями, під такими торговими марками, як: Бутирол, Імхаузен
(Естаринум), Вітепсол (Witepsol), Кува, Lipobase, Lasupol G, Massupol, Massa
Estarinum, Monoleno, Novata, Rosupol U, Subanal, Суппосир (Supposire),
Суппорин-М (Supporinum-M), Суповайс (Supoweiss) та ін. [64, 81].
Як гідрофільні основи використовують желатино-гліцеринові гелі та
сплави макроголів із різними молекулярними масами. Відомі такі торгові
марки, як Polyglykol, Polydiol, Carbowax с мол. м. 300, 400, 600, 1000, 1500,
2000, 3000, 4000, 6000.
 43
В останні роки також відомі дифільні основи, які дозволяють уводити
як водо-, так і жиророзчинні АФІ та усувають ряд негативних властивостей,
притаманних окремим компонентам. Дифільні основи являють собою суміш
моно-, ди- і тригліцеридів натуральних жирних кислот С12-С18 з
неіоногенними емульгаторами (Novata Е), суміш моно-, ди- и тригліцеридів
рослинних жирних кислот С10-С18 (Massa Estarinum A), суміш
етоксильованих моно-, ди- і тригліцеридів рослинних жирних кислот
(Suppocire AS2Х, Suppocire AХ, Suppocire ВS2Х, Suppocire CХ, Suppocire DХ),
суміш моно-, ди- і тригліцеридів рослинних жирних кислот з неіоногенними
емульгаторами (Witepsol Е 85).
Зазначена класифікація обумовлена важливою відмінністю в механізмі
деформації основ, введених у вигляді супозиторіїв у пряму кишку, а, отже, і
різними умовами вивільнення і усмоктування лікарських речовин,
інкорпорованих в водорозчинні та жирові основи [64, 82].
Авторами встановлена закономірність вивільнення ліків із супозиторіїв
на ПЕО- і ліпофільних основах. У першому випадку визначальним фактором
є розчинність АФІ в воді, яка прямо пропорційно впливає на біодоступність,
а в другому – їх здатність до дифузії через ректальний бар'єр, що більш
виражено у гідрофобних і амфіфільних сполук [82].
До складу супозиторіїв, крім основи, якщо необхідно, можуть входити
такі допоміжні речовини, як розріджувачі, адсорбенти, емульгатори,
поверхнево-активні і змащувальні речовини, дозволені до медичного
застосування (але не більше 30 % від загальної маси супозиторіїв) [17].
Результатами багаточисельних експериментів доведено, що визначальними
фармацевтичними факторами для супозиторіїв є вид і кількість допоміжних
речовин [18]. Так, за результатами багаточисельних наукових досліджень
додавання солюбілізаторів і ПАР значно підвищують біодоступність
малорозчинних субстанцій з ректальних супозиторіїв, що сприяє швидкому
вивільненю і доставці АФІ в організм [18, 37, 62].
Виробничий процес отримання супозиторіїв проводиться відповідно
 44
НД в спеціальних цехах при строгому контролі кожної технологічної
операції, що забезпечує їх високу якість протягом усього терміну зберігання.
В умовах фармацевтичних підприємств супозиторії отримують 2-ма
методами: пресування і виливання розплавленої маси у форми [82, 86].
Виливання розплавленої маси у форми є основним методом
промислового виробництва супозиторіїв, що складається з наступних стадій:
приготування супозиторної основи; отримання концентрату АФІ; уведення
речовин в основу та гомогенізація; формування супозиторіїв; фасування й
пакування супозиторіїв.
Методом пресування готують супозиторії з пластичних мас на жирових
основах. Маси з водорозчинними основами через їх високу пружність
пресуванню не піддаються.
Для виготовлення супозиторіїв методом пресування використовують
супозиторний прес або переобладнані таблеткові машини, матриця яких
роз'ємна або має форму супозиторія.
Виробництво таких супозиторіїв засноване на перетворенні жирових
супозиторних мас у форму порошку, що дозволяє йому вільно висипатися із
завантажувальної лійки. Для досягнення точності дозування і необхідної
плинності супозиторну масу охолоджують в холодильній камері до
температури 3-5 °С, подрібнюють і просіюють крізь сито. Для поліпшення
технологічних властивостей в масу уводять допоміжні речовини, такі як
розріджувачі (лактоза, сахароза, аеросил) у кількості до 10-20 % і ковзні
речовини (крохмаль і аеросил) до 3-5 %. Пресування здійснюється при
охолодженні пуансона, матриці й кожуха.
Переваги методу пресування полягають в можливості запобігання
деструкції термолабільних лікарських речовин, у відсутності седиментації
діючої речовини і запобігання його несумісності з розплавленою основою.
Метод швидкий, гігієнічний, зручний, а готові супозиторії мають хороший
товарний вигляд.
Метод пресування застосовується у виробництві супозиторіїв із
 45
серцевими глікозидами, деякими термолабільними гормональними
препаратами і біогенними стимуляторами, оскільки в процесі приготування
забезпечується висока точність дозування і термостабільність лікарських
речовин.
Отже, правильний вибір композиції супозиторної основи, методу їх
отримання впливає на вивільнення лікарських речовин та обумовлює
ефективність лікарських засобів у формі супозиторіїв.
В останні роки з питання розробки ЛЗ у формі супозиторіїв
технологами-науковцями продовжуються роботи за наступними напрямками
[53]:
 пошук та розширення асортименту супозиторних основ;
 розробка нових технологій;
 створення нових складів із заданими властивостями;
 розробка складів і технології супозиторіїв для педіатрії;
 розробка супозиторіїв для застосування в геріатрії.
І на сьогоднішній день відомі нові удосконалені форми супозиторіїв
[80]:
- ліофілізовані виробляють з водних суспензій
допоміжних і лікарських речовин, які
після виливання у форми піддають
глибокому заморожуванню
(ліофілізації); завдяки пористій
структурі і великій загальній
(внутрішній) поверхні такі супозиторії
швидко розпадаються в незначній
кількості секрету слизової оболонки
прямої кишки і вивільняють лікарські
речовини, які в них містяться;
 46
- пористі отримують шляхом виливання
розплавленої маси у форми з подальшим
вакуумуванням при глибині вакууму 80
кПа; такі супозиторії на основі масла
какао, лазупола мають час деформації на
3-5 хв менший, порівняно з
"монолітними" супозиторіями;
- порожнисті заповнюються емульсіями, суспензіями
або розчинами лікарських речовин, що
сприяє швидкому вивільненню
компонентів;
- багатошарові при виробництві у супозиторну форму
послідовно уводять суміш основи
(наповнювача) з відповідною дозою
одного або двох лікарських речовин,
потім – шар основи, і знову суміш з
дозою другої лікарської речовини; такий
багатошаровий супозиторій забезпечує
високу терапевтичну ефективність
ректального застосування;
- забарвлені для забарвлення супозиторної маси
використовують світлостійкі пігментні
барвники (титану оксид, заліза оксид або
органічні лаки, тартразин, хрізолін,
сполучення індиго та ін.); призначені не
тільки для візуальної ідентифікації
різних фармакологічних груп речовин у
цій лікарській формі, але з метою
захисту супозиторіїв від впливу певного
спектру променів, що викликають
 47
окиснення і деструкцію вхідних
компонентів;
- супозиторії з сповільнюють дифузію активного
плівковим компонента, тобто забезпечують
покриттям пролонговану дію та контрольовану
доставку лікарських речовин при
ректальному введенні.

Враховуючи те, що ректальні супозиторії є раціональною лікарською

формою для застосовування в урологічній практиці, а комбінація індол-3-
карбінолу з НПЗЗ дозволить комплексно впливати на етіопатогенез
доброякісних захворювань передміхурової залози, створення нового
вітчизняного препарату є важливим та актуальним питанням.
 48
Висновки до розділу 1

1. Проведено аналіз даних літератури, на підставі якого установлено

значну поширеність доброякісних захворювань передміхурової залози, а саме
гіперплазії передміхурової залози і хронічного простатиту, серед населення
України, що негативно впливає на якість життя та репродуктивний потенціал
чоловіків.
2. Узагальнено етіопатогенетичні фактори ДЗПЗ та визначено основні
напрямки їх фармакотерапії, які спрямовані на корегування дисгормональних
розладів та імунного статусу, зменшення гіперпластичних процесів, усунення
інфекційних агентів, зниження запального процесу та відновлення
функціональної активності простати.
3. Проаналізовано основні групи простатопротекторів та установлено
обмежену номенклатуру вітчизняних ЛЗ у формі ректальних супозиторіїв,
що мають суттєві клінічні переваги перед іншими лікарськими формами.
4. За даними сучасних клінічних і експериментальних досліджень
установлена доцільність застосування індол-3-карбінолу, як з
профілактичною метою, так і у консервативному лікуванні хронічних
простатитів та доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
5. Розглянуто біофармацевтичні та технологічні аспекти виробництва
супозиторіїв з урахуванням сучасних видів основ та обладнання і
установлено можливі напрями їх удосконалення.

Результати експериментальних досліджень даного розділу наведено в

таких публікаціях:
1. Фармакодинаміка і спектр дії індол-3-карбінолу / Г. В. Зайченко,
Н. О. Горчакова, О. С. Сініцина, В. С. Зайченко, Т. Б. Равшанов. Вісник
проблем біології і медицини. 2018. Вип. 3 (145). С. 30–38. (Особистий внесок
– аналіз і обробка літературних даних, підготовка статті до публікації).
2. Актуальність створення ректальних супозиторіїв з екстрактом
 49
броколі / В. С. Зайченко, Ю. С. Маслій, Т. Б. Равшанов, О. А. Рубан.
Товарознавчий аналіз товарів обмеженого аптечного асортименту: матер.
ІІI наук.-практ. internet-конф. з міжнар. участю, Харків, 15 квіт. 2016 р. Х.:
Вид-во НФаУ, 2016. С. 131–132.
3. Зайченко Г. В., Равшанов Т. Б., Зайченко В. С. Перспективні
напрямки розвитку терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози
лікарськими засобами рослинного походження. Фармація ХХІ століття:
тенденції та перспективи: матер. VIII з'їзду фармацевтів України: у 2 т. Т. 2,
Харків, 13-16 верес. 2016 р. Харків: НФаУ, 2016. С. 41.
 50
РОЗДІЛ 2

ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА МЕТОДІВ

ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Теоретичне обґрунтування складу супозиторіїв для лікування

доброякісних захворювань передміхурової залози та методологія досліджень

Захворювання передміхурової залози посідають одне з основних місць

в структурі урологічних захворювань і набувають всезростаючу соціальну
значимість. Ріст доброякісних захворювань передміхурової залози серед
чоловіків від 30 років є серйозною проблемою, вирішення якої залежить від
наявності та впровадження в медичну практику сучасних ЛЗ [8, 11, 59, 101].
Відомо, що результат лікування залежить не тільки від правильно
обраного лікарського засобу, але і від шляху його уведення. Чимало
клініцистів віддають перевагу ректальному введенню, відзначаючи при
цьому такі його позитивні сторони, як: збільшення швидкості усмоктування і
місцевого впливу лікарських речовин на вогнище запалення, пролонгованого
лікувального ефекту, зниження рівня побічної дії, можливість поєднання
декількох лікарських речовин і т.д [80, 149, 195].
У консервативному лікуванні хворих із захворюваннями
передміхурової залози з урахуванням патогенетичних механізмів
застосовуються ЛЗ різної спрямованості дії: антибактеріальні,
імуномоделюючі, протизапальні та ін. [2, 4, 15, 20, 22, 25, 99].
Істотну роль в комплексному лікуванні, а також у профілактиці даного
захворювання відіграють рослинні засоби [14, 16, 102, 148, 182].
Згідно з літературними даними, при регулярному застосуванні в їжу
хрестоцвітних, а саме капусти брокколі, зменшується ризик онкологічних
захворювань тонкого і товстого кишечника, захворювань молочних залоз у
жінок, а також простати у чоловіків [185, 209-210]. Унікальність дії овочів
 51
даного роду пояснюється наявністю природних індольних сполук, найбільш
активним з яких є індол-3-карбінол, що відноситься до класу глюкозинолатів.
Цей унікальний компонент рослинного походження має антипроліферативну
дію на гормоночутливі тканини, проявляє протипухлинний ефект і регулює
естрогенний фон [124]. Одним з основних і найпотужніших властивостей
індол-3-карбінолу є здатність пригнічувати активність андрогенових і
естрогенових рецепторів, що грають важливу роль в патогенезі доброякісної
гіперплазії передміхурової залози. Він індукує апоптоз пухлинних клітин, є
натуральним антиоксидантом і позитивно впливає на процеси омолодження
організму. Індол-3-карбінол має антибактеріальну дію, що підтверджено
мікробіологічними дослідженнями [161]. Також підсилює і підтримує
активність природних систем організму при хронічних запальних процесах,
виводячи токсичні продукти розпаду [166, 190].
Індол-3-карбінол входить до складу багатьох біологічно активних
добавок, що випускаються у формі капсул, напр., «Індол-М» (Україна),
«NOW Foods, індол-3-карбінол» (США), «Nature's Sunshine, індол-3-
карбінол» (США), «ExPress Essentials» (США), «Індінол», «Індінол Форто»,
«Індол форте», «Стелла», «Естровел» (Росія) та ін. Кількість індол-3-
карбінолу у складі цих БАДів складає 25-200 мг.
Враховуючи його властивості, індол-3-карбінол був запропонований
нами як АФІ у складі препарату, що розробляється.
Речовини природного походження ефективно діють як при
самостійному застосуванні, так і в поєднанні з іншими лікарськими засобами.
Запальний процес і сильні больові відчуття, які супроводжують перебіг
доброякісних захворювань передміхурової залози, є провідними
патогенетичними ланками багатьох урологічних захворювань, тому пошук
високоефективних лікарських засобів, що пригнічують запалення, біль і
володіють мінімальними побічними діями для лікування цих патологій
залишається на сьогоднішній день актуальним завданням. Як відомо,
подібною активністю володіють нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)
 52
[30, 47, 95, 144]. Враховуючи спектр фармакологічної дії, показання до
застосування та сировинну базу підприємства, на якому планується
впровадження препарату, що розробляється, серед ряду НПЗЗ був обраний
саме мелоксикам – селективний інгібітор циклооксигенази-2, що виявляє
жарознижуючу, протизапальну і знеболюючу дію [179]. При захворюваннях
передміхурової залози мелоксикам надає знеболюючий ефект за рахунок
блокування синтезу простагландинів, покращує мікроциркуляцію в
кровоносних судинах, зменшує запальні процеси, що полегшує стан хворих
при гострих і хронічних формах [75, 91, 93, 104, 156, 171].
На сьогодні на фармацевтичному ринку України мелоксикам
представлений у вигляді різних лікарських форм: ін'єкційного розчину,
таблеток, суспензії, гелю, супозиторіїв, і призначений при терапії остеоартрозів,
ревматоїдних артритів та інших дегенеративно-дистрофічних захворювань
опорно-рухового апарату. Крім цього, необхідно відзначити, що більшість
представлених препаратів мелоксикаму – це монопрепарати імпортного
виробництва. Для лікування простатиту відомий тільки один препарат з даним
НПЗЗ у формі супозиторіїв – «Моваліс®» (Boehringer Ingelheim, Німеччина)
[52], який містить мелоксикам у кількості 7,5 мг та 15 мг.
Отже, комбінація мелоксикаму та індол-3-карбінолу у складі
ректальних супозиторіїв, що розробляються, забезпечуватиме протизапальну,
знеболювальну, антибактеріальну дію, а також сприятиме відновленню
гормонального фону чоловіків при вікових змінах і активізації процесів
регенерації пошкодженого органу. Враховуючи дані наукової літератури,
нами були обрані наступні концентрації цих АФІ: індол-3-карбінол (Sigma-
Aldrich Co., США) – 0,2 г, мелоксикам (Boehringer Ingelheim GmbH,
Німеччина) – 0,0075 г.
Крім АФІ, на біодоступність ЛЗ у формі супозиторія впливають
допоміжні речовини, і, перш за все, супозиторна основа, вибір якої є
головним завданням фармацевтичної розробки препарату [115].
На рис. 2.1 наведена блок-схема, що відображає методологію
 53
фармацевтичної розробки вищезазначеного препарату.

Рис. 2.1 Методологія дослідження

2.2 Об’єкти дослідження

У даному підрозділі наведена стисла характеристика АФІ та

допоміжних речовин, що використовуються при обґрунтуванні оптимального
складу та розробці раціональної технології ректальних супозиторіїв [32, 37]:
 54
Індол-3-карбінол
(Indole-3-carbinol) –
сертифікат фірми
“Sigma-Aldrich”
C9H9NO М. м 147,18
За зовнішнім виглядом являє собою порошок від
білого до жовтого та світло-коричневого
кольору.
Властивості: Тпл – від 96 до 99 °C; дуже мало
розчинний в холодній воді.
Мелоксикам
(Meloxiсam) – ЄФ вид. 9,
С. 2373

C14H13N3O4S2 М. м. 351,4
За хімічною структурою сполука відноситься до
НПЗЗ з групи оксикамов.
За зовнішнім виглядом являє собою порошок
світло-жовтого кольору.
Властивості: щільність – 1,614 г/см3; показник
заломлення – 1,72; не розчинний у воді, добре
розчинний в кислотах, лугах і етанолі.
Поліетиленгліколь (ПЕГ, НОСН2–(СН2–О–СН2)n–СН2ОН М. м. 200–9500
макрогол, Polyethylene Полімери з мол. м. між 200 і 700 є в’язкими
glycol (NSPNF), рідинами, а з мол. м. >1000 — воскоподібними
Macrogols (BP), твердими речовинами.
Macrogola (Ph Eur), Властивості ПЕГ-400: в’язкість – 105-130 спз; Ттв
Macrogol 400, 1500, 4000, – 4-8 оС; щільність – 1,11-1,14 г/см3 (25 оС); Тзайм
6000, 20000 (JP)) – ДФУ – 2,38 оС; рН 5% розчину – 4,0-7,0;
вид. 2, Т. 2, С. 424-427 легкорозчинний у воді, розчинний у метанолі,
 55
етанолі (95 %), ацетоні, гліцерині, гліколях,
нерозчинний у ефірі, жирній олії.
Властивості ПЕГ-1500: в’язкість – 29-34 спз
(50 % водного розчину); Ттв – 44-48 оС; щільність
– 1,15-1,24 г/см3 (25 оС); Тпл – 40-48 оС; рН 5 %
розчину – 4,0-7,0; легкорозчинний у воді,
розчинний у метанолі, етанолі (95 %), ефірі,
ацетоні, практично нерозчинний у жирній олії,
нерозчинний у гліцерині, гліколях.
Твердий жир (Adeps
solidus (PhEur), Hard fat
(BP, USP)) – ДФУ вид. 2,
Т. 2, С. 608-610

де R = H або OC(CH2)nCH3; n=7–17.

За зовнішнім виглядом являє собою білу або
майже білу воскоподібну крихку масу майже без
запаху, яка при нагріванні до 50 °С плавиться з
утворенням безбарвної або з жовтуватим
відтінком рідини.
Властивості: щільність – 0,950–0,980 г/см3 (при
20 °С); гідроксильне число – 5–15, або 20–40, або
40–50; йодне число ≤ 3; число омилення – 225–
255; речовина, що не омилюється, ≤ 0,3–0,5 %;
перекисне число ≤ 3 %; Тпл – 33–38 °С; Тзатверд –
30–32,5 °С, або 32–35 °С, або 35–37 °С, або 37–
39 °С; вологість ≤ 0,2%; вільно розчиняється у
 56
чотирихлористому вуглецю, хлороформі, етері,
толуені та ксилені; погано розчиняється в
теплому етанолі; практично не розчиняється у
воді.
Вода очищена (Aqua
purificata (Ph Eur),
Purified Water (BP; JP;
H2O М. м.18,02
USP)) – ДФУ, вид. 2, Т. 2,
За зовнішнім виглядом являє собою прозору,
С. 129-132
безбарвну рідину без смаку та запаху.
Властивості: Tкип – 100 °С; критичний тиск –
22,1 МПа (218,3 атм); Tкрит – 374,2 °С;
діелектрична константа D25=78,54; дипольний
момент – 1,76 (у бензені при 25 °С) та 1,86 (у
діоксані при 25 °С); константа іонізації –
1,008·10–14 (25 °С); Tпл – 0 °С; показник
заломлення – 1,3330; питома вага – 0,9971
(25 °С); поверхневий натяг – 71,97 мН/м (25 °С);
динамічна в’язкість – 0,89 МПа·с. Змішується з
усіма полярними розчинниками.
Олія персикова За зовнішнім виглядом являє собою прозору
(Оleum рersicorum) жирну рідину світло-жовтого кольору, без запаху
або зі слабким своєрідним запахом, приємного
олійного смаку.
Властивості: на повітрі не висихає; при
температурі –10 °С олія не повинна застигати,
залишаючись рідкою та прозорою, допускається
лише виникнення тонкої плівки на поверхні олії;
розчинна в 60 ч. абсолютного спирту,
легкорозчинна в етері, хлороформі; густина –
 57
0,914–0,920; показник заломлення – 1,470–1,473;
кислотне число не більше 2,5; число омилення –
185–195; йодне число – 96–103.
Пропіленгліколь (1,2 За зовнішнім виглядом являє собою безбарвну з
пропандіол, солодким смаком густу рідину.
Propylenglycolum (Ph Властивості: густина – 1,035–1,037 г/см3; добре
Eur), Propylene glycol змішується з водою, етиловим, бензиловим
(USP, BP, JP)) – ДФУ спиртами, змішується з більшістю органічних
вид. 2, Т. 2, С. 563-565 розчинників (ацетоном, хлороформом та ін.),
погано розчиняється в етері (1:6), петролейному
етері, бензолі, не змішується з жирними оліями.
Етанол 96 % (Spiritus
aethylicus, Ethanolum
(96%, Ph Eur), Alcohol С2Н5ОН М. м. 46,07

(USP), Ethanol (96% BP) – За зовнішнім виглядом являє собою безбарвну,

ДФУ вид. 2, Т. 2, С. 233- прозору, летку, легкозаймисту гігроскопічну

238 рідину, що містить ≥ 95,1% об./об. (92,6 % м/м) і

≤ 96,6% об./об. (95,2 % м/м) С2Н6О, та воду; має
характерний запах та пекучий смак.
Властивості: Ткип – 78,39 °С; легко спалахує
(Тспал – 14 °С); з повітрям утворює
вибухонебезпечні суміші (3,28–18,95 % за
об’ємом); відносна густина коливається в межах
від 0,805 до 0,812; змішується з водою, етером,
гліцерином, ацетоном, хлороформом і багатьма
іншими органічними розчинниками у всіх
співвідношеннях.
Емульгатор № 1 – ТФС Суміш жирних високомолекулярних (С12-С21)
42-209-1043-99 спиртів (цетилового і стеарилового) і натрієвих
Син.: Lanette SX (Cognis) солей сульфатних етерів цих самих спиртів.
 58
За зовнішнім виглядом являє собою речовину у
вигляді лусочок білого кольору зі слабким
специфічним запахом.
Властивості: Тпл – 49-58 оС, ефірне число – 3-15
мг КОН / г; рН витяжки – 6,0 - 9,5, вміст ВМС не
менше 87 %; практично не розчинний у воді,
легко розчинний в жирах, розчинний в ефірі і
хлороформі.
Montanox 80
(полісорбат-80)
(Ph. Eur. 5.5, USP 24, NF)

C64H124O26 М. м. 1310
За зовнішнім виглядом являє собою в'язку рідину
бурштинового кольору.
Властивості: густина – 1,06-1,09 г/мл; Тпл >
100 оС; в’язкість – 425 мПа.с; кислотне число –
2,0; гідроксильне число – 65-80; Томил – 45-104;
о
Тзайм – 149 С; рН = 6,0-8,0 (5 % водного
розчину); легкорозчинний у воді, розчинний у
етанолі, бавовняному маслі, кукурудзяній олії,
етилацетаті, метанолі, толуолі.
Myverol 18-04K NF МГД являють собою сульфоетерифіційовану
(моногліцерид суміш цетилового і стеаринового спиртів.
дистильований (МГД)) Моногліцерид вищих жирних кислот.
(ТУ 10-1197-95) За зовнішнім виглядом являє собою куски або
пластинки жовтовато-білого кольору, які
розчиняються у воді при температурі 60 оС.
Властивості: Тпл – 64-68 оС; йодне число не
 59
більше 10,0; кислотне число не більше 5,0.
Лецитин соєвий
(Lecithin soybean (USP))

За зовнішнім виглядом являє собою

порошкоподібну речовину від коричневого до
світло-жовтого кольору, практично не має
запаху, а в деяких випадках характеризується
слабким смаком соєвої олії.
Властивості: щільність – 0,5 г/см3; йодне число –
82–88; число омилення – 196; розчиняється в
аліфатичних, ароматичних і галогенованих
вуглеводнях, мінеральних маслах і жирних
кислотах; практично не розчиняється в
рослинних оліях і тваринних жирах, полярних
розчинниках і воді; при змішуванні з водою
гідратується з утворенням емульсій; несумісний з
естерами внаслідок гідролізу.
Cremophor RH-40 (ПЕГ- За зовнішнім виглядом являє собою в’язку
40 гідрогенізована рідину або м’яку пасту зі слабким запахом у
касторова олія; PhEur — водних розчинах, майже позбавлену смаку.
Macrogolglycerolі Властивості: кислотне число ≤ 1,0; ГЛБ – 14–16;
ricinoleas, гідроксильне число – 60–75; йодне число ≤ 1;
Macrogolglycerolі число омилення – 50–60; вміст води ≤ 2,0%;
hydroxystearas; BP — Тпл ≈ 30 °C; Тзаст = 16–26 °C; рН (10% у воді) 5–
Polyoxyl сastor оil, 7; nD20=1,453–1,457; поверхневий натяг при 23 °C
Hydrogenated рolyoxyl (5 г/л) – 41,9 мН/м; в’язкість при 25 °C – 20–

сastor оil; USP NF —
Polyoxyl 35 сastor оil,
Polyoxyl 40 hydrogenated
сastor оil, Polyethoxyl 40
hydrogenated castor oil
60
40 мПа (30% водного розчину); розчинний у
касторовій олії, хлороформі, етанолі, жирних
кислотах, жирних спиртах, оливковій олії, воді.

2.3 Методи досліджень

У цьому підрозділі наведені методи дослідження [31] при розробці

лікарської форми супозиторіїв, та їх характеристика:
Органолептичні
Опис. Згідно з ДФУ вид. 2, Т. 1.
Фізико-хімічні
Кристалографічні властивості порошків (ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.9.37)
вивчали за допомогою лабораторного мікроскопа «Konus-Aсademy» (Італія)
при збільшенні окуляра в 40-60 разів, оснащеного камерою ScopeTek. Обробка
фотографій здійснювалася в програмі Scope Photo (version 3.0.12.498).
Розчинність. Згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 1.4.
Термогравіметричний аналіз. Проводили згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1,
п. 2.2.34 на дериватографі Q-1500-D системи «F. Paulik, J. Paulik, L. Erdey»
угорської фірми «МОМ» з платино-платинородієвою термопарою, який
дозволяє вимірювати температуру (Т), зміну маси (ТГ), швидкість зміни маси
(ДТГ) і зміну теплових ефектів (ДТА) досліджуваного зразка в залежності від
часу. Дослідження проводили в діапазоні температур від 22 °С до 500 °С на
повітрі при нагріванні зразків в керамічних тиглях. Термограми знімали в
наступному режимі: наважка АФІ дорівнювала 100 мг, швидкість підвищення
температури становила 2,5 оС/хв. Еталоном служив прожарений алюмінію
оксид.
рН. Визначали потенціометрично згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.2.3.
Підготовку розробленого препарату до визначення рН проводили за такою
 61
методикою: 1 супозиторій поміщали в мірну колбу місткістю 100 мл. У колбу
додавали 70 мл води очищеної та перемішували до повного розчинення
супозиторія при підігріванні на водяній бані. Охолоджували, доводили об’єм у
мірній колбі до 100 мл водою очищеною та визначали величину рН
одержаного водного розчину.
Фармако-технологічні
Стійкість супозиторіїв до руйнування. Згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 1.4,
С. 33. Використовували прилад SBT фірми «Erweka» (Німеччина).
Розпадання супозиторіїв. Згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.9.2.
Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засобу. Згідно з
ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.9.5.
Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського
засобу. Для розрахунку кількісного вмісту мелоксикаму й індол-3-карбінолу
використовують значення однорідності, отримані для 10 досліджених зразків.
Вміст мелоксикаму й індол-3-карбінолу в процентах (Х), в одній
дозованій одиниці досліджуваного препарату в процентах, обчислювали за
формулою 2.1:
Si  m o  100  P  100
x , (2.1)
So  1  100  100  a
де Si - середнє значення площі піка мелоксикаму або індол-3-карбінолу,
обчислене з хроматограм досліджуваного розчину препарату;
S0 - середнє значення площі піка мелоксикаму або індол-3-карбінолу,
обчислене з хроматограм розчину СЗ;
m0 - маса наважки мелоксикаму або індол-3-карбінолу в СЗ, в г;
Р - вміст мелоксикаму або індол-3-карбінолу в СЗ, в %;
а - вміст мелоксикаму або індол-3-карбінолу в препараті, в г.
Розраховували приймальне число ARV (ДФУ 1.2, табл. 2.9.40-2),
використовуючи для розрахунку опорного М випадок 1 [31].
Вимоги вважаються виконаними, якщо приймальне число для 10 зразків
препарату менш або дорівнює 15% або кінцеве приймальне число,
 62
розраховане для 30 зразків, менш або дорівнює 15 і будь-яке індивідуальне
значення змісту в одній дозованій одиниці досліджуваного препарату
становить не менше (1 – 0,25) * М і не більше (1 + 0,25) * М.
Структурно-механічні (реологічні)
Структурно-механічні (реологічні) властивості супозиторної основи і
зразків супозиторіїв вивчали за допомогою ротаційного віскозиметра
«Реотест-2» (Німеччина) з коаксіальними циліндрами.
Вимірювання проводили в широкому діапазоні температур, що
о
фіксувались лабораторним термометром з ціною поділки 0,2 C.
Термостатування зразків здійснювали за допомогою ультратермостату TC-
16А.
Наважку супозиторної маси близько 30,0 г вміщували в випарну чашку,
розплавляли на водяній бані і переносили в ємність зовнішнього нерухомого
циліндра. За допомогою термостату встановлювали необхідну температуру
досліду, після цього змушували обертатися внутрішній циліндр і величину
моменту відраховували за відхиленням індикатора приладу, показники якого
пропорційні напрузі зсуву. На кожній швидкості деформації фіксували
показники віскозиметра. Дотикову напругу зсуву обчислювали за формулою
2.2:
τ=z · α , (2.2)

де τ - дотикова напруга зсуву, 10 -1 Па;

z - константа циліндра, 10 -1 Па;
α - показання індикаторного приладу.
Константа циліндра зазначена в паспорті приладу. Ефективну в’язкість
розраховували використовуючи отримані величини дотикової напруги зсуву,
за формулою 2.3:
r
 , (2.3)
Dr
де η – ефективна в’язкість, Па/с;
τ – дотикова напруга зсуву, 10 -1 Па;
 63
Dr – швидкість зсуву, с -1.
Прилад дозволяє вимірювати дотикову напругу зсуву в інтервалі 1,6 –
3,0 · 103, швидкості зсуву від 0,2 до 1310 с –1.
Біофармацевтичні
Вивчення осмотичних властивостей. Осмотичну активність
досліджуваних зразків вивчали за допомогою методу рівноважного діалізу
крізь напівпроникну мембрану. Діалізатор складається з діалізаційної камери
та внутрішнього циліндра, дном якого є напівпроникна мембрана –
целофанова плівка. До нижнього отвору внутрішнього циліндра діалізаційної
камери герметично прикріплюють попередньо замочену в буферному розчині
з рН 6,6 напівпроникну мембрану (рис. 2.2). Наважку досліджуваного зразка
(3,0) розплавляють та рівномірно наносять на поверхню мембрани, площа якої
при діаметрі циліндра 50 мм складає 1963 мм2. Циліндр поміщають у камеру,
де знаходиться певна кількість буферного розчину з рН 6,6. Через кожні 60 хв
зважують масу внутрішнього циліндра, попередньо витерши його зовнішній
бік фільтрувальним папером. Дослідження тривало 6 годин. Випробування
проводили при температурі 37,0 ± 1,0 С, яку підтримували за допомогою
термостата ТС-80М-2. Періодично об’єм буферного розчину доводили до
початкового рівня. За різницею маси між двома зважуваннями визначали
кількість поглинутої рідини. Зважування проводили на терезах Т-500 M з
точністю до 0,01 г.

Рис. 2.2 Діалізатор: 1 – камера для діалізу; 2 – циліндр; 3 –

напівпроникна мембрана; 4 – наважка супозиторіїв; 5 – розчин
Мікробіологічні
Вивчення специфічної антимікробної дії. Вивчення проводили in vitro
 64
методом дифузії в поживний агар в модифікації "колодязів" відповідно до
рекомендацій [35, 36, 172].
Для вивчення антимікробної дії як тест-культури використовували
еталонні штами бактерій та грибів, отримані в Українській колекції
мікроорганізмів (УКМ) Інституту мікробіології та вірусології ім. Д. К.
Заболотного (м. Київ, Україна): Staphylococcus aureus ATCC 6538,
Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Escherichiacoli АТСС8739, Bacillus
subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 885/653.
Тест-штами бактерій вирощували при температурі близько 35 °С від 18
до 24 год на соєво-казеїновому агарі. Тест-мікроорганізм C. аlbicans
вирощували на Сабуро-декстрозному агарі при температурі близько 35 °С від
24 до 48 год.
Перед постановкою експерименту перевіряли чистоту кожної культури
та її типові властивості за морфологічними, культуральними та
тинкторіальними (для бактерій) ознаками.
Для приготування суспензії мікроорганізмів використовували
фармакопейний стандартний зразок каламутності (ФСЗ ДФУ) 10 МО.
Для визначення антибактеріальної дії використовували агар Мюлера-
Хінтона, при вивченні антифунгальної дії – Сабуро-декстрозний агар. Густі
живильні середовища розплавляли, охолоджували до температури близько
45 °С та інокулювали суспензіями тест-мікроорганізмів. Мікробне
навантаження становило близько 1×107 КУО/мл розплавленого живильного
середовища. По 20 мл інокульованого мікроорганізмами середовища вносили
в чашки Петрі, та залишали до затвердіння середовища. У шарі поживного
агару готували лунки за допомогою стерильного пробійника діаметром 8 мм.
Підготовку дослідних зразків здійснювали, як зазначено нижче.
Готували робочі розчини субстанцій ІК та М у воді очищеній, підготовку
зразків здійснювали при нагріванні на водяній бані (температура від 45 °С до
50 °С), використовуючи ретельне струшування. Концентрація робочих
розчинів становила 1000 мкг/мл.
 65
Супозиторії подрібнювали, переносили у підхожий стерильний скляний
посуд та витримували на водяній бані (температура від 45 °С до 50 °С) до
розплавлення і далі, протягом проведення експерименту.
Робочі розчини субстанцій та підготовлені зразки супозиторіїв вносили
по 0,1 мл в лунки, підготовлені в густому живильному середовищі,
використовуючи дозатори. Після внесення зразків чашки Петрі витримували
при кімнатній температурі протягом однієї години, а потім поміщали в
термостат та інкубували протягом 18-24 годин при температурі близько 35 °С.
Після закінчення інкубації вимірювали діаметр зони відсутності росту навколо
лунок з дослідними зразками з точністю 0,1 мм. Кожен зразок випробовували
в шести повтореннях.
Активність дослідних зразків та чутливість до них мікроорганізмів
оцінювали за такими критеріями:
 відсутність зон затримки росту – відсутність активності та чутливості;
 діаметр зон менше 15 мм – низька активність та чутливість;
 діаметр зон від 15 мм до 25 мм – помірна активність та чутливість;
 діаметр зон більше 25 мм – високо виражена активність та чутливість.
Вивчення мікробіологічної чистоти. Проводили згідно з ДФУ, вид. 2, Т.
1, п. 5.1.4. Загальна кількість сапрофітних бактерій не повинна перевищувати
1000, кількість дріжджових та пліснявих грибів (у сумі) не повинна
перевищувати 100 в 1мл/г препарату. Не допускається наявність бактерій
родини Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus.
Кількісний і якісний аналіз АФІ супозиторіїв
Хроматографічне визначення індол-3-карбінолу та мелокикаму у складі
розроблених супозиторіїв проводили згідно з ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.2.29.
Кількісний вміст мелоксикаму й індол-3-карбінолу в грамах (Х), в одній
дозованій одиниці досліджуваного препарату, обчислюють за формулою 2.4:

x
x a ,
i
(2.4)
10  100
 66
де Σхi - значення суми значень однорідності, отримані для 10 досліджених
зразків мелоксикаму або індол-3-карбінолу, у відсотках;
а - вміст мелоксикаму або індол-3-карбінолу в препараті, в г.
Вміст C14H13N3O4S2 (мелоксикаму) в одній дозованій одиниці
досліджуваного препарату повинно бути від 0,00675 до 0,00825 г.
Вміст C9H9NO (індол-3-карбінолу) в одній дозованій одиниці
досліджуваного препарату повинно бути від 0,18 до 0,22 г.
Дослідження проводять паралельно для 10 зразків. Одну дозовану
одиницю досліджуваного препарату поміщали в склянку місткістю 50 мл.
Додавали 50,0 мл диметилформаміду Р і витримували на ультразвуковій бані
протягом 15 хв при 60 °С до повного руйнування лікарської форми.
Отриманий розчин охолоджували і кількісно за допомогою 3-х порцій
диметилформаміду Р по 10,0 мл переносили в мірну колбу місткістю 100,0
мл, доводили об'єм розчину диметилформамідом Р до мітки і перемішували.
Отриманий розчин фільтрували через скляний фільтр ПОР-16, відкидаючи
перші 5 мл фільтрату (досліджуваний розчин для кількісного визначення).
Вимірювання проводили методом рідинної хроматографії, як описано
нижче.
Хроматографували розчин сумарного стандартного зразка, отримуючи
від 2 до 6 хроматограм. Об’єм інжекції 20 мкл. Для площ піків мелоксикаму і
індол-3-карбінолу з отриманих хроматограм розраховували відносне
стандартне відхилення (RSD).
Отримання паралельних хроматограм (n0) припиняли при досягненні
вимог до (RSD), зазначених в ДФУ 2.2.46, N, таблиця 2.2.46-2 [31].
Поперемінно хроматографували досліджуваний розчин і розчин
сумарного стандартного зразка, отримуючи число паралельних хроматограм
(n) для кожного з розчинів не менше, ніж при перевірці придатності
хроматографічної системи в наступних умовах:
- колонка розміром 250 х 4,6 мм, заповнена сорбентом із прищепленою
фазою октадецилсилікагель, розмір часток – 5 мкм (Symmetry Shild C18,
 67
Waters Corp.);
- рухома фаза А: 0,5 мл мурашиної кислоти (конц.) Змішували з 500 мл
води, дегазували будь-яким зручним способом;
- рухома фаза В: 0,5 мл мурашиної кислоти (конц.) Змішували з 250 мл
ацетонітрилу, дегазували будь-яким зручним способом;
- режим елюювання – градієнтний, згідно зі схемою (табл. 2.1):
Таблиця 2.1

Схема елюювання

Рухома Рухома Режим

№ Час, хв
фаза А фаза В елюювання
1. Лінійний
0 – 20 80  35 20  65
градієнт
2. Лінійний
20 – 21 35  80 65  20
градієнт
3. 21 – 30 80 20 Ізократичний

- довжина хвилі - 270 нм;

- швидкість потоку - 1 мл / хв;
- температура термостата колонки - 50 °С;
- обсяг інжекції 20 мкл.
Порядок виходу досліджуваних речовин: 1 – системні піки, 2 –
мелоксикам (близько 15 хвилин), 3 – індол-3-карбінол (близько 17,5 хвилин).
Результати аналізу вважаються достовірними, якщо виконуються вимоги
тесту «Перевірка придатності хроматографічної системи».
Примітки:
1. Приготування розчину СЗ: 0,02 г (точна наважка) мелоксикаму (ЕPCRS) і
0,1 г (точна наважка) індол-3-карбінолу (СЗ ДФУ) поміщають у мірну
колбу місткістю 100,0 мл, розчиняють в 50, 0 мл диметилформаміді Р і
доводять до мітки тим же розчинником, перемішують. Розчин
 68
використовують свіжоприготовленим.
2. Перевірка придатності хроматографічної системи: Хроматографічна
система вважається придатною, якщо виконуються наступні умови:
- ефективність хроматографічної колонки, розрахована за піком
мелоксикаму на хроматограмі СЗ, повинна бути не менше 15000 теоретичних
тарілок (ДФУ 2.0) [31];
- коефіцієнт симетрії піка, розрахований за піком мелоксикаму або
індол-3-карбінолу із хроматограм розчину СЗ, повинен бути не більше 1,5
(ДФУ 2.0) [31].
Фармакологічні
Вивчення гострої токсичності. Дослідження гострої токсичності було
проведено на 36 білих безпородних щурах самцях та самках з масою тіла 200-
220 г. Перед дослідженням тварини були розподілені по групах, що включали
по 6 тварин у кожній. За 24 години до уведення препаратів тварин позбавляли
їжі. Уведення препаратів здійснювали вранці натще. Після перорального
уведення досліджуваних тест-зразків тварин утримували ще 4 години без їжі з
вільним доступом до води. Одноразово тварині уводили кількість препарату,
яка не перевищує максимально допустимий об’єм для цього шляху уведення,
за необхідністю процедуру повторювали упродовж 24 годин для досягнення
необхідної дози [35-36].
Внутрішньошлунково супозиторії «Індоксам» уводили за допомогою
спеціального ентерального зонду та одноразових шприців (Юрія-ФАРМ,
Україна). Ректальне уведення супозиторії здійснювали після рефлекторного
звільнення кишечнику від калових мас. Супозиторії розплавляли на водяній
бані до 37,0оС–37,5оС та уводили у пряму кишку дуже повільно (60-90 с) за
допомогою спеціального аплікатора для ректального уведення препаратів.
Після цього задній отвір щурів затуляли за допомогою спеціального защепу.
Внутрішньошлунково уводили аналогічно підготовлену розплавлену
супозиторну масу.
При виборі доз для вивчення гострої токсичності при
 69
внутрішньошлунковому шляху уведення лімітуючим стало уведення
максимальної дози ІV класу токсичності згідно з вимогами методичних
рекомендацій (Стефанов О.В., 2001) яка склала 5000 мг/кг за лікарською
формою для внутрішньошлункового способу уведення та 1000 мг/кг
відповідно для ректального шляху уведення [35].
Термін спостереження за тваринами при вивченні гострої токсичності,
згідно з методичними рекомендаціями склав 14 днів. Реєстрували прояви
порушень фізіологічного стану тварин, виживаність, динаміку маси тіла.
Оцінку фізіологічного стану кожної тварини проводили один раз на добу за
допомогою інтегральних показників (загальний стан, зміни положення тіла,
стан шкіри, колір слизових оболонок, температура тіла) та окремих симптомів
(міоз, сльозоточивість, салівація, діарея, зміни кольору сечі та фекалій,
сонливість, тремор, судоми та ін.). Масу тіла тварин визначали перед
уведенням препарату та на 3-ю, 7-у й 14-у (напередодні виведення з
експерименту) добу експерименту.
По закінченню терміну спостереження тварин знеживлювали шляхом
декапітації, проводили розтин та макроскопічне обстеження внутрішніх
органів, розраховували їх коефіцієнти маси (КМ).
Отримані експериментальні дані статистично обробляли методом
варіаційної статистики на рівні значущості р < 0,05 (вираховували середнє
арифметичне та його стандартну похибку). Статистичні висновки при
порівнянні рядів експериментальних даних отримували на основі
однофакторного дисперсійного аналізу або дисперсійного аналізу для даних з
повторними вимірюваннями з використанням критеріїв Манна-Уїтні,
Ньюмена-Кейлса [63].
Вивчення специфічної активності. В експерименті використано 30 білих
нелінійних самців щурів віком 5-6 міс. та масою тіла 200-220 г, яких було
рандомізовано на 5 груп по 6 тварин у кожній. До першої групи (ІК, інтактний
контроль) увійшли інтактні тварини, у самців інших 4-х груп викликали
скипидарний простатит дворазовим (з інтервалом 24 год) уведенням 1 мл
 70
розчину скипидару та 10 % розчину димексиду (його використовували як
пенетрант) у відношенні 1:4 у пряму кишку на глибину 2-2,5 см від сфінктеру.
Самців 2 групи (КП, контрольна патологія) залишали без лікування, в групах 3
(гр. ОНГ), 4 (гр. Мел) та 5 (гр. Індоксам) на наступну добу розпочинали
уведення відповідних препаратів або супозиторіїв у лікувальному режимі раз
на добу, щоденно, упродовж 14 діб. Простатопротекторну активність
супозиторіїв «Індоксам» порівнювали з такою референтних препаратів:
супозиторії з олією насіння гарбуза (гр. 3 ОНГ, «Фітосвічки з олією гарбуза»,
ТУУ 24.5-31062507-037:2011, ТОВ «Дослідний завод ДНЦЛЗ», Україна) у дозі
35 мг/кг та супозиторії з мелоксикамом (гр. 4 Мел, «Мелоксикам», серія
010516, Р/с UA/7390/01/01, ПАТ «Лекхім-Харків», Україна) у дозі 0,45 мг/кг.
Щурам основної гр. 5 (гр. Індоксам) уводили супозиторії у дозі 30 мг/кг за
вмістом індол-3-карбінолу. Тварини усіх груп виводили з експерименту на 15
добу. Оцінку ефективності проводили за неспецифічними показниками
запалення (кількість лейкоцитів у капілярній крові), за показниками
андрогенної насиченості, вмістом загального та вільного тестостерону в
сироватці крові, фруктози у сім’яних пухирцях, результатами морфологічного
дослідження тканин передміхурової залози, а саме ділянки дорсолатеральної
частки простати (ДЛП), що включає зони проходження ампул сім’явивідних
протоків та простатичної частини сечовипускного каналу. Для зручності
порівняння та більшої об'єктивізації отриманих результатів проведена
напівкількісна (бальна) інтегральна оцінка лікувального впливу супозиторіїв
«Індоксам» на розвиток модельної патології. Оцінювали вираженість
найбільш показових ознак – запалення, порушень місцевої гемодинаміки, змін
морфофункціонального стану ацинусів дорсолатеральних простатичних залоз.
Математичні
Статистична обробка результатів. Проводили за методикою
наведеною в розділі “Статистичний аналіз результатів” (ДФУ, вид. 2, Т. 1,
п. 5.3) [31].
 71
Висновки до розділу 2

1. Теоретично обґрунтовано оптимальну концентрацію діючих

речовин у ректальних супозиторіях для лікування доброякісних захворювань
передміхурової залози: індол-3-карбінол – 200 мг; мелоксикам – 7,5 мг на
один супозиторій.
2. Обґрунтовано методологію створення ректальних супозиторіїв для
застосування в урологічній практиці, що складається з основних стадій: вибір
АФІ їх концентрації; вибір супозиторної основи; обґрунтування способу
уведення АФІ у основу; дослідження органолептичних, фізико-хімічних,
технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних
властивостей; розробка складу та технології супозиторіїв; контроль якості
отриманого препарату та вивчення його стабільності.
3. Наведено властивості об'єктів дослідження – АФІ та допоміжних
речовин – при розробці лікарського препарату у формі супозиторіїв для
лікування ДЗПЗ.
4. Визначено необхідні методи дослідження і наведено їх
характеристику з метою розробки оптимального складу, раціональної
технології комбінованих супозиторіїв і перевірки їх якості.
 72
РОЗДІЛ 3

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ ДЛЯ

ЛІКУВАННЯ ДОБРОЯКІСНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ
ЗАЛОЗИ

3.1 Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних захворювань

передміхурової залози з метою визначення маркетингових можливостей для
вітчизняного виробника

В даний час у науковій літературі є публікації, які відображають обсяги

споживання готових лікарських засобів (ГЛЗ) і результати аналізу їх
асортименту. За останнє десятиріччя науковці не раз зверталися до проблеми
вивчення групи препаратів для лікування простатиту та доброякісних ДГПЗ.
Серед наукових праць, тісно пов’язаних з напрямом досліджень, значуще
місце посідають роботи Рубан О. А., Ярних Т. Г., Дроговоз С. М., Яковлєвої Л.
В., Зайченко Г. В., Дмитрієвського Д. І., Гриценко В. І., Вишневської Л. І. та
ін. [2, 14, 15, 27, 70]. Однак, події, що відбулися за останні 3-4 роки змінили
картину на фармацевтичному ринку України. Економічна та політична криза,
наслідки гібридної війни змінили структуру споживання і асортимент
пропонованих лікарських засобів. Тим більше, що ті окремі результати
маркетингових досліджень ринку цих груп, що зустрічаються в літературних
джерелах, носять фрагментарний характер та не відбивають тенденції
сьогодення. У зв’язку з чим, дослідження, які дозволять визначити сучасний
стан ринку, тенденції споживання, доцільність розробки вітчизняних
препаратів для лікування захворювань передміхурової залози, є актуальними.
Із метою обґрунтування доцільності розробки вітчизняних лікарських
засобів для лікування доброякісних захворювань передміхурової залози
доцільним є визначення обсягів та потенціалу українського фармацевтичного
ринку і тенденцій його розвитку.
 73
При дослідженні здійснено аналіз структури асортименту, вартості
препаратів, тенденцій споживання, які проводили за даними системи
«Equalizer» компанії «Business Credit», період проведення аналізу – вересень
2015 року – вересень 2016 року. Дослідження здійснювали також згідно з
Державним реєстром лікарських засобів України та АТС-класифікацією [7,
15, 19, 32, 52, 54]. При аналізі асортименту визначалися кількість і структура
виробників, різноманітність форм випуску та інші показники, що
характеризують споживання даної групи препаратів на ринку України.
Об’єкти дослідження – лікарські засоби, які мають реєстрацію на території
України та використовуються для лікування простатиту і доброякісної
гіпертрофії передміхурової залози. У ході досліджень проаналізовано
первинну та вторинну маркетингову інформацію. Роботу виконано з
використанням статистичного, логічного і графічного методів, а також
методів маркетингового аналізу.
Засоби, що застосовуються в урології (G04), є досить великою групою
препаратів, яка на сьогоднішній день займає гідне місце в загальному обсязі
фармацевтичного ринку.
Аналіз структури ринку свідчить, що левова частка належить
закордонним виробникам − на сьогодні вони охоплюють більше 65%
українського ринку урологічних ЛЗ (табл. 3.1). Основними імпортерами
урологічних засобів на ринок України залишаються Германія, Індія, Франція,
Угорщина, Італія, Словенія, Ірландія тощо.
Таблиця 3.1

Співвідношення лікарських засобів вітчизняного та імпортного

виробництва в групі G04 протягом року (вересень 2015 – вересень 2016 рр.)

Ринкові показники Обсяг ринку, тис. грн Частка ринку, %

1 2 3
Загальний обсяг реалізації ЛЗ 1132780,5 100
 74
Продовж. табл. 3.1
1 2 3
Обсяг реалізації препаратів
392035,4 34,6
вітчизняного виробництва
Обсяг реалізації препаратів
740745,1 65,4
імпортного виробництва

Міжнародна АТС-класифікація [52] виділяє засоби, що застосовуються

при лікуванні доброякісних захворювань передміхурової залози, в окрему
групу G04C, всередині якої вони розподіляються наступним чином:
 G04 C − засоби, що застосовуються при доброякісній гіпертрофії
передміхурової залози;
 G04 CA − антагоністи aльфа-адренорецепторів;
 G04 CB − інгібітори тестостерон-5-aльфа-редуктази;
 G04 CX − інші препарати, що застосовуються при доброякісній
гіпертрофії передміхурової залози, в яку входять у тому числі
препарати плодів Sabalis serrulatae (G04CX 02) та інші (G04CX
10**).
Далі нами проведено аналіз групи препаратів, що застосовуються при
доброякісній гіпертрофії передміхурової залози (група G04C). Станом на
кінець 2016 року на фармацевтичному ринку України присутні 39 препаратів
за 16 міжнародними непатентованими назвами (МНН) від 31 виробника. Слід
зазначити, що за останні 15 років кількість зареєстрованих препаратів даної
групи скоротилось, − станом на 2000 рік в Україні було зареєстровано 22
МНН від 21 виробника [32]. Однак, як і багато років тому, велика частина
цієї групи препаратів − імпортного виробництва. Якщо більше 10 років тому
вітчизняну номенклатуру препаратів формували такі виробники як ПрАТ
«Національна Гомеопатична Спілка» (аденома-гран), «Біофарма»
(простатилен), АТ «Лекхім» (супозиторії з простатіленом), то на даний
 75
момент вітчизняні препарати представлені фірмами АТ «Лекхім», Київський
вітамінний завод, Борщагівський ХФЗ, ФФ «Здоров’я», ПАТ «Біолік», ТОВ
«НВФК «Ейм», ПАТ «Червона зірка», ТОВ «Конарк Інтелмед», ПрАТ
«Національна Гомеопатична Спілка». На сьогодні імпортні препарати
займають близько 70% вітчизняного ринку за номенклатурою і більше 78%
за обсягом реалізації, а за кількістю МНН − 93%. Розподіл препаратів за
країнами-виробниками наведено
Розподіл препаратів на рис.
групи G04C3.1.
за країнами-виробниками

Ізраїль
Австралія 2%
Індія
2% Египет 5%
2%
Швейцарія
17% Україна
31%
Велика Британія
5%

Франція
10% Японія
Канада Росія
Німеччина 7%
2% 7%
10%

Рис. 3.1 Розподіл препаратів групи G04C за країнами-виробниками

Згідно отриманих результатів (рис. 3.1), крім України, на полицях

аптек найбільш широко представлені препарати виробництва Швейцарії,
Франції, Німеччини, Росії, Японії, Великобританії та інших країн. Тобто,
незважаючи на те, що ринок є привабливим і кількість представлених
вітчизняних препаратів зросла за останній час, проте поки бажаний обсяг
ринку та ширина асортименту для вітчизняного виробника ще не досягнуті.
Практично всі препарати даної групи є безрецептурними та
представлені на ринку у вигляді 7 лікарських форм (рис. 3.2): таблетки,
капсули, гранули, краплі, настоянки, супозиторії ректальні, порошок
ліофілізований д/розч. Найбільш поширеною формою випуску є капсули та
таблетки, також достатню частку ринку займають ректальні супозиторії
(11%).
 Розподіл препаратів групи G04С за формами випуску
76

Пор.ліоф.
Супозиторії
д/розч.
Настоянка рект.
2%
4% 11% Таблетки
30%
Краплі
4%

Гранули
4%
Капсули
45%

Рис. 3.2 Розподіл лікарських засобів групи G04С за формами випуску

Аналіз цінового діапазону показав, що роздрібні ціни на дану групу

препаратів варіюють від 130 до 283 грн. Середньозважена ціна упаковки для
групи G04 (урологічні препарати) складає 130 грн, однак вже
середньозважена вартість упаковки препаратів, що використовуються при
доброякісній гіпертрофії передміхурової залози, значно вища: за упаковку
препаратів групи G04C − 186 грн, групи G04CX − 239 грн, групи G04CX
(фітопрепарати) − 283,5 грн. Найбільш вартісними препаратами в групі
залишаються препарати Проскар (Мерк, Шарп і Доум), Простакер (Мега
Лайфсайенсиз), Сетегис (Егіс Фармасьютікалз), Аводарт (Глаксо СК),
Дуодарт (Глаксо СК), Простоплант (Др. Вільмар Швабе). Аналіз цінових
показників свідчить, що протягом 2015-2016 рр., не дивлячись на високі
темпи інфляції, темп приросту/зменшення середньозваженої ціни до
попереднього року (%) має негативне значення і складає -16% за групою
G04C (табл. 3.1). Тобто, вартість препаратів групи G04 протягом останніх
двох років мала тенденцію до зниження, не дивлячись на високі темпи
інфляції. Для препаратів, що використовуються для лікування саме
передміхурової залози (фітопрепарати включно), темпи приросту
середньозваженої вартості до попереднього року склали близько 11-12%, що
відповідало загальному рівню інфляції в країні (індекс інфляції на той час
знаходився в межах 1,1-1,2) (табл. 3.2) та загальним тенденціям на ринку − у
 77
2016 році вартість лікарських засобів зросла у середньому на 12-13% [70].
Тобто, іноземні виробники, намагаючись утримати обсяги продажів в
кризовий момент, або піднімали ціни тільки відповідно до інфляційних
коливань, або взагалі стримували зріст вартості препаратів.
Таблиця 3.2

Загальні показники фармацевтичного ринку для групи урологічних

препаратів та засобів для лікування доброякісної гіпертрофії
передміхурової залози за даними 2016-2017 рр.

Досліджувані групи та підгрупи ЛЗ у

відповідності з АТС-класифікацією
Показники ринку
Фітопрепарати
G04 G04C G04CX
групи G04CX
1 2 3 4 5
Загальний обсяг реалізації
1132780,5 226935,5 96585,9 10220,9
(SV), тис. грн
Темпи приросту /
зменшення ринку в грн (до
110 -6,4 2,1 0,6
попереднього року) (GR
SV), %
Загальний обсяг реалізації,
8681,9 1219,4 404,2 36,0
тис. уп. (TU)
Темпи приросту /
зменшення ринку в уп. (до
4,3 11,4 -8,5 -9,0
попереднього року) (GR
TU), %
Середньовзважена вартість
130,5 186,1 239, 0 283,5
упаковки (Pwi), грн
 78
Продовж. табл. 3.2
1 2 3 4 5
Темпи приросту/зменшення
середньозваженої вартості до 6,45 -15,98 11,62 10,62
попереднього року, %
Індекс інфляції* (індекс
1,06 0,84 1,10 1,16
споживчих цін)
Примітка. * – індекс інфляції, або індекс споживчих цін − показник, який
характеризує зміни загального рівня цін на товари і послуги,
які купуються населенням для невиробничого споживання.

Але, аналіз ринкових показників свідчить, що останній рік був не

самим вдалим для препаратів групи G04CX «Інші препарати, що
застосовуються при доброякісній гіпертрофії передміхурової залози»,
включаючи фітопрепарати. І, якщо препарати цієї групи не зазнали
зменшення обсягу реалізації у грошовому еквіваленті, то тенденції зміни
обсягів реалізації препаратів в упаковках мали негативну тенденцію − ринок
для цієї групи зменшився на 8-9% (табл. 3.2). Швидше за все, ситуація, що
склалася, обумовлена кризовими явищами в економіці нашої країни та,
відповідно, − падінням споживчого попиту на нежиттєво необхідні
препарати.
Наступним кроком нашого дослідження став аналіз структури
асортименту препаратів вищезазначених груп.
Урологічні препарати (група G04) характеризуються достатньою
шириною та глибиною − 31 МНН представлено 264 товарними позиціями,
116 брендовими назвами від 83 виробників (табл. 3.3).
Засоби, що застосовуються при доброякісній гіпертрофії
передміхурової залози (загальна група G04C), представлені також достатньо
широко − 16 МНН від 31 фармацевтичної корпорації, займають достатню
частку ринку урологічних препаратів − 20% (грошовий еквівалент) та 14%
 79
(натуральний еквівалент).
Крім того, всередині групи є препарати, що мають лікувально-
профілактичний ефект, включають до свого складу рослинну сировину та
інші компоненти (біогенні препарати, гомеопатичні засоби тощо), у зв’язку з
чим віднесені до окремої групи − G04CX, яка має свої класифікаційні рівні.
Особливу увагу привертають препарати, що мають у своєму складі
рослинну лікарську сировину. Як було зазначено вище, фітопрепарати мають
достатню ефективність, а тому є доцільними для використання у
комбінованій терапії, мають незначну кількість протипоказань, добре
переносяться хворими, тому багато фахівців включають їх в сучасні схеми
лікування захворювань передміхурової залози [49, 83]. Тим більше, що в
останній час фітопрепарати набувають все більшу популярність через те, що
отримали усталений імідж ліків з мінімальною кількістю побічних ефектів.
На ринку представлені як зареєстровані лікарські засоби, так і дієтичні
добавки. Але нами проведений аналіз саме зареєстрованих лікарських
засобів.
В групу G04 CX «Інші препарати, що застосовуються при доброякісній
гіпертрофії передміхурової залози» входять препарати плодів Sabalis
serrulatae (G04CX 02) та інші (G04CX 10**). Ця група не дуже широко
представлена на фармацевтичному ринку − в групі урологічних препаратів
вона займає близько 10%. Кількість торгових найменувань − більше 30,
представлені 18 фармацевтичними корпораціями (табл. 3.3), 9 МНН. Група
G04CX 02 представлена препаратами плодів Sabalis serrulatae, номенклатуру
формують такі засоби як Простамол-Уно (Німеччина), Простоплант
(Німеччина), Пермиксон (Франція), Простакер (Таїланд). Вітчизняні
препарати відсутні в цій групі. Група інших препаратів G04CX10**
представлена наступними препаратами − Протамед та Простоплант Форте
(Німеччина), Простатилен та Простатилен-Цинк (АТ «Лекхім», Україна),
Простекс (ТОВ «Біофарма», Україна), Аденома-Гран та Простатон
(ПРаТ «НГС», Україна), Афала (Компанія «Матеріа-Медіка», Росія),
 80
Пепонен/Пепонен Актив (Компанія «Тева», Ізраїль), Просталад
(ВАТ «Біолік», Україна), Просталін (Фарко, Єгипет), Простатилен-Біофарма
(Біофарма, Україна), Простатофіт (ТОВ «НВФК «Ейм», Україна), супозиторії
з маслом насіння гарбуза (ВАТ «Монфарм», Україна), Хомвіо-Простан
(ТОВ «Хомвіора», Німеччина), Тадімакс (Данафа Фармасьютікал Джоінт
Сток Компані, В'єтнам), Польданен (Познанський завод лікарських трав
"Гербаполь" А.Т., Польща), Палпростес (ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина),
Простакур (Р.П. Шерер ГмбХ, Німеччина).
Таблиця 3.3

Загальні показники, що характеризують структуру асортименту

препаратів для лікування захворювань передміхурової залози, за даними
2016-2017 рр.

Досліджувані групи та підгрупи ЛЗ у

відповідності з АТС-класифікацією
Показники ринку
Фітопрепарати
G04 G04C G04CX
групи G04CX
Кількість торгових
найменувань (товарних 264 67 32 13
позицій), SKU*
Кількість брендів 116 39 19 8
Кількість корпорацій 83 31 18 15
Кількість МНН 31 16 9 2
Частка підгрупи в загальній
групі препаратів G04 в грн, 100 20,03 8,52 7,56
%
Частка підгрупи в загальній
100 14,04 4,65 4,4
групі препаратів G04 в од., %
Примітка. *SKU – товарна позиція (від англ. Stock Keeping Unit
(ідентифікатор товарної позиції))
 81
Ретроспективний аналіз за останні 10 років (2006-2016 рр.) свідчить,
що структура країн-постачальників та фірм-постачальників даної групи
препаратів практично не змінилась. Аналіз асортименту показав, що
найбільш поширеними є німецькі та українські препарати. Але все ж на
даному етапі вітчизняні препарати поки не можуть скласти здорову
конкуренцію імпортним − співвідношення імпортних препаратів до
вітчизняних (%) в групі G04СХ на сьогодні складає 71 : 29 (рис. 3.3). Більшу
частину групи G04CX складають фітопрепарати або комбіновані препарати,
до складу яких входить лікарська рослинна сировина.
Ізраїль Єгипет
Україна
6% 6%
В'єтнам 29%
6%

Польща
6%

Франція Росія
6% 6%
Німеччина
35%

Рис. 3.3 Розподіл препаратів групи G04СХ (фітопрепарати включно) за

країнами-виробниками

У ході дослідження з’ясувалось, що найбільш популярними формами

випуску препаратів групи G04СХ є капсули, таблетки та ректальні
супозиторії − разом на них припадає близько 73% від усіх препаратів даної
групи (рис. 3.4).
Супозиторії
рект. Таблетки
17% 22%
Настоянка
9%

Краплі
9%
Гранули Капсули
9% 34%

Рис. 3.4 Розподіл лікарських засобів групи G04СХ за формами випуску

 82
Аналіз структури даної групи препаратів на співвідношення
«рецептурні-безрецептурні препарати» показав, що в групі G04CX більша
частина препаратів (90%) − безрецептурна. Ринок рецептурних препаратів
обмежений та представлений трьома МНН − до них відноситься Простол
Евро, Тиквеол та Тадімакс.
Вивчення складу препаратів для лікування захворювань передміхурової
залози показало, що вони можуть містити як хімічні, біогенні, так і рослинні
складові (табл. 3.4). При чому перелік можливих рослинних комбінацій
достатньо великий. Спроби впорядкувати можливі складові дозволили
зробити наступні висновки − найбільш поширеною рослинною сировиною,
що використовується для виробництва цих препаратів, є екстракт пальми
Сабаль, насіння гарбуза, золотушник, кропива, ромашка [84, 92, 119, 123,
145, 168 180, 192-193, 200, 208]. Загалом використовується більше 30 рослин.
Таблиця 3.4

Рослинна лікарська сировина у складі лікарських засобів,

гомеопатичних та біогенних препаратів для лікування захворювань
передміхурової залози, дозволених до реалізації в Україні

Кількість Кількість
посилань посилань
Назва сировини Назва сировини
у складі у складі
препаратів препаратів
1 2 3 4
Екстракт пальми сабаль Трава болиголову
(Serenoa repens) 10 плямистого (Conium 1
maculatum L.)
Насіння гарбуза Трава грициків (Bursae
5 1
(Cucurbitae semen) pastoris herba)
Гарбузовий глобулін Трава реп’яшка
1 1
(Сucurbitae globulin) звичайного (парила
 83
Продовж. табл. 3.4
1 2 3 4
лікарського) (Agrimoniae
eupatoriae herba)
Екстракт золотушника Квітки арніки (Arnicae
2 1
(Solidago extractum) flos)
Екстракт листя осики Квітки нагідок
(Populus tremula folia 1 (Calendulae flos) 1
extractum)
Екстракт листків Коріння валеріани
кринуму (Сrinum 1 (Valerianae radiх) 1
latifolium L.)
Кореневище анемарени Коріння ехінацеї
(Anemarrhena 1 пурпурової (Echinaceae 1
asphodeloides Bge.) purpureae radix)
Кора бархату Коріння кропиви (Urticae
(Phellodendron chinensis 1 radix) 3
Schneid.)
Трава пустирника Коріння аїру (Calami
японського (Leonurus 1 radix) 1
japonicus Houtt.)
Насіння персика (Prunus Бруньки берези (Betulae
1 1
persica L.) gemmae)
Кореневище алісматису Трава буркуну (Meliloti
1 1
(Alisma orientalis Sam.) herba)
Коріння півонії (Paeonia Трава кропиви собачої
1 1
lactiflora Pall.) (Leonuri cardiacae herba)
Кора коричника Квітки ромашки
(Cinnamomum cassia 1 (Matricariae flos) 2
Presl.)
 84
Продовж. табл. 3.4
1 2 3 4
Трава звіробою Плоди софори японської
1 1
(Hyperici herba) (Sophorae japonicae)
Листя шавлії лікарської Трава чистотілу
1 1
(Salviae officinalis) (Chelidonii herba)
Кора сливи Бруньки та кора тополя
африканської (Pruni 1 осінообразного (Pópulus 1
africanae) tremuloídes)
Листя туї західної Трава Пульсатіли
1 1
(Thuja occidentalis) (Pulsatilla compositum)

Аналіз свідчить, що фармацевтичний ринок має відносно незначний

асортимент вітчизняних комплексних ЛЗ, що мають у своєму складі
рослинну сировину. Тому його розширення за рахунок фітопрепаратів
вітчизняного виробництва, особливо, які містять сировину українського
походження, зокрема для лікування захворювань передміхурової залози, є
актуальним завданням для вітчизняної фармацевтичної науки і практики. Це
вирішує декілька проблем − дає роботу вітчизняним виробництвам, дозволяє
використовувати власну сировину, що зменшить собівартість продукції, дає
можливість контролювати всі етапи її вирощування, та, відповідно, − її якість.
Наступним етапом вивчення особливостей ринку препаратів даних груп
став аналіз змін у товарообігу препаратів. В аналізі було використано базові
індекси: показники змін фізичного обсягу та аптечний індекс (показники, що
відбивають зміни у товарообігу препаратів в поточному періоді по
відношенню до базового), індекси, які характеризують структурні зрушення в
асортименті − індекс товарів, що з’явились на ринку, індекс товарів, що
«вибули» з ринку, композитний індекс структури асортименту (табл. 3.5) [7,
15, 49].
 85
Таблиця 3.5

Загальні показники, що характеризують зміни у товарообігу препаратів

та постійності асортименту препаратів на ринку України, за даними
2016-2017 рр.

Досліджувані групи та підгрупи ЛЗ у

відповідності з АТС-класифікацією
Ринкові індекси
Фітопрепарати
G04 G04C G04CX
групи G04CX
Індекс фізичного обсягу, Iq 1,03 1,12 0,94 0,88
Аптечний індекс, ІА 1,11 0,94 1,02 1,01
Індекс товарів, що
1,016 1,002 1,005 1,004
з’явились на ринку, Іnew
Індекс товарів, що
0,997 0,995 0,991 0,995
«вибули» з ринку, Id-out
Композитний індекс
1,013 0,997 1,000 1,000
структури асортименту

Спільний аналіз аптечного індексу та індексу фізичного обсягу

свідчить, що для урологічних препаратів (група G04) ринок практично
залишається незмінним, товарообіг ледь зростає (Iq = 1,03; ІА = 1,11), скоріш
за все за рахунок підвищення цін на препарати, пов’язаного з інфляційними
процесами. Для препаратів, що використовуються для лікування
передміхурової залози (група G04C) , також характерна аналогічна ситуація –
індекс фізичного обсягу має незначне зростання по відношенню до 2015
року, але аптечний індекс менше 1. Можливе припущення, що це зростання
(Iq = 1,12) було забезпечено за рахунок зниження цін, тому що фізично
продано препаратів більш, ніж отримано грошей у порівнянні з попереднім
періодом. Падіння фізичних обсягів зафіксовано в групі «Інших
 86
препаратів…» G04CX та для фітопрепаратів цієї групи, але по-перше, це
явище пов’язане з загальним падінням споживацького попиту, а по-друге,
група фітопрепаратів мала найбільш високі середньозважені ціни і не дивно,
що в першу чергу постраждали від кризових явищ саме високовартісні
препарати.
Однак, за загальними підсумками розвитку фармацевтичного ринку в
2016 році, у всіх регіонах країни відзначається збільшення обсягу продажів
товарів «аптечного кошика» в грошовому вираженні. У натуральних
величинах в цілому по ринку в аналізований період відзначений невеликий
приріст обсягу аптечних продажів препаратів [5].
Останнім часом спостерігається зміщення структури продажів
лікарських засобів в сторону продукції середньо- та високовартісної ніші. Ця
тенденція простежується і в динаміці темпів приросту / зменшення
препаратів в розрізі цінових ніш у натуральному вираженні: по всіх регіонах
України препарати високовартісної ніші демонструють випереджальну
динаміку [5, 49]. Тому динаміка розвитку ринку препаратів для лікування
ДЗПЗ відповідає загальним тенденціям.
«Затишшя» спостерігається і в структурі асортименту досліджуваних
препаратів – незначне збільшення відбулось тільки для групи G04
(композитний індекс 1,013), інші групи показують зменшення асортименту
або його незмінність (0,997 – для групи G04C, 1,000 – для інших). Ця
ситуація характерна для останніх років, коли вітчизняний фармацевтичний
ринок призупинив бурхливий зріст у зв’язку з кризовими явищами в
економіці, політиці, суспільстві. Слід зазначити, що зміни в асортименті
препаратів в позитивний бік відбуваються, на жаль, за рахунок імпортних
препаратів, які «видавлюють» з ринку вітчизняних виробників.
Топ-10 препаратів даної групи наведений у табл. 3.6. Беззаперечним
лідером за обсягами продажів у грошовому еквіваленті є Простамол-Уно
(Німеччина) (табл. 3.6).
 87
Таблиця 3.6

Топ-10 препаратів групи G04CX за обсягами продажів

за даними 2016-2017 рр.

Назва ЛЗ Обсяги Частка Рейтинг Рейтинг Середня

продажів препарату в 2015 р. 2016 р. вартість
препарату, обсягах препарату,
тис. грн продажу грн
препаратів
групи, %
Простамол 49164,8 51,55 1 1 317,9
Уно
Гентос 15145,5 15,88 2 2 211,2
Простатилен 13950,1 14,63 3 3 156,5
Простамед 5316,0 5,57 4 4 323,6
Простаплант 3504,5 3,67 5 5 338,9
Спеман 2643,3 2,77 6 6 187,4
Афала 1756,2 1,84 7 7 142,5
Пепонен 1516,4 1,59 8 8 264,3
Хомвіопростан 452,0 0,47 10 9 255,2
Простакер 392,1 0,41 9 10 490,2
…. ….. …….. ……. …….
Всього 95372,5 100 - - 237,2

Німецький Простамол Уно займає більше 50 % від продажів препаратів

групи і не має конкурентів за обсягами реалізації. Далі два препарати −
Гентос і Простатилен посідають спільно близько 30 % продажів. Препарати
Простамед, Простаплант, Спеман, Афала і Пепонен займають кожен не
більше від 2 до 6 % продажів. Що стосується інших, то їх продажі незначні та
 88
складають до 1 % від обсягів реалізації групи. Але слід зазначити, що всі
вищенаведені препарати відносяться до високовартісної категорії. І хоча їх
вартість у середньому досягає більше 200 грн, частина з них показала
суттєвий приріст продажів – це препарати Простоплант, Спеман і Пепонен
(зарубіжних виробників) і вітчизняний препарат Простатилен (Лекхім).
На наш погляд, можна виділити наступні основні тенденції: ринок
препаратів для лікування передміхурової залози представлений досить
широким спектром препаратів. Однак, вивчення динаміки змін в обсягах
реалізації і структурі асортименту препаратів цієї групи свідчить про те, що
кількість представлених МНН за останні 15 років скоротилася, проте
структура постачальників залишилася практично незмінною і склалася не на
користь вітчизняного виробника – частка українських препаратів не
перевищує 30%. Що стосується тенденцій розвитку, відзначаються деякі
коливання ринку в зв'язку з кризовими явищами в нашій країні, проте,
загальна тенденція свідчить про позитивний розвиток. Крім того,
перспективним сегментом ринку для вітчизняних розробників і виробників
можна назвати препарати лікувально-профілактичної дії для комплексної
терапії цих захворювань, що мають в своєму складі лікарську рослинну
сировину. Дані препарати затребувані, входять в комплексну терапію
захворювань, використовуються також для профілактики, добре
переносяться хворими, мають незначну кількість побічних ефектів. Для
виробників вони цікаві можливістю використання вітчизняної сировинної
бази, що зменшує собівартість продукції і спрощує логістичну складову,
полегшує процес контролю якості, а також тим, що дана група препаратів
входить в високовартісну нішу. Виходячи з більш низької собівартості,
вітчизняний виробник зможе запропонувати ринку конкурентну ціну,
зробити препарати доступнішими, при цьому не втративши необхідну
рентабельність. Тобто, розробка препаратів для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози, зокрема препаратів з компонентами
рослинного походження у складі, та їх виробництво є перспективним
 89
напрямком у розвитку вітчизняної фармацевтичної науки та промисловості.

3.2 Дослідження з розробки складу комбінованих ректальних

супозиторіїв з індол-3-карбінолом

3.2.1 Обґрунтування способу уведення активних фармацевтичних

інгредієнтів до складу супозиторіїв

Вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанцій має

важливе значення в процесі створення високоефективних лікарських
препаратів і безпосередньо впливає на параметри технологічного процесу
[76, 98, 197].
Тому першим етапом нашої роботи стало вивчення кристалографічних
характеристик АФІ – індол-3-карбінолу і мелоксикаму, результати яких
наведено на рис. 3.5.

а) б)
Рис. 3.5 Мікроскопічний аналіз порошків субстанцій: а) індол-3-
карбінол; б) мелоксикам

Отримані результати свідчать (рис. 3.5, а), що частинки індол-3-

карбінолу являють собою прозорі пластинки з гладкою поверхнею і
нерівними краями. Цілі частинки схильні до агломерації з утворенням
нашарувань із власних уламків. Розмір цілих частинок і їх уламків
коливається від 0,5 до 2 мкм. Фактор форми – 0,6. Мелоксикам (рис. 3.5, б)
 90
являє собою порошок із частинками овальної форми розміром 0,01-0,02 мкм.
Частинки схильні до утворення конгломератів до 0,4 мкм невизначеної
форми. У загальній масі домінує фракція частинок із лінійним розміром
0,2 мкм і фактором форми 0,7.
Оскільки важливим етапом при розробці ЛЗ у формі супозиторіїв є
вибір способу уведення АФІ в основу [82], тому нами була досліджена
розчинність індол-3-карбінолу і мелоксикаму в різних розчинниках: воді
очищеній, олії персиковій, пропіленгліколі (ПГ), поліетиленоксиді-400 (ПЕО-
400), твіні-80 (Montanox 80), спирті етиловому 96%. Результати з
дослідження розчинності АФІ за вимогами ДФУ наведено у табл. 3.7.
Таблиця 3.7

Дослідження розчинності АФІ

Розчинник Результати дослідження

індол-3-карбінол мелоксикам
Вода очищена (20 оС) Дуже мало розчинний Практично не розчинний
(1 : 5000) (1 : 10000)
Спирт етиловий (96 %) Дуже мало розчинний Мало розчинний
(1 : 7000) (1 : 1000)
Олія персикова Практично не розчинний Практично не розчинний
(1 : 10000) (1 : 10000)
Пропіленгліколь Практично не розчинний Практично не розчинний
(1 : 10000) (1 : 10000)
Поліетиленоксид- 400 Розчинний Дуже мало розчинний
(1 : 30) (1 : 8000)
Твін-80 Помірно розчинний Дуже мало розчинний
(1 : 100) (1 : 9000)

На рис. 3.6 наведено результати мікроскопічного аналізу розчинності

 91
індол-3-карбінолу в різних розчинниках (1:1).

а) б)

в) г)

д) е)
Рис. 3.6 Розчинність індол-3-карбінолу в різних розчинниках:
а – воді очищеній, б – олії персиковій, в – ПГ, г – ПЕО-400,
д – твіні-80, е – етанолі 96%

Результати дослідження (рис. 3.6) показали, що індол-3-карбінол не

розчинний у воді й олії персиковій. У полі зору не спостерігається
 92
перерозподілу або зміни розмірів частинок в об'ємі розчинників. Додавання
ПГ і етанолу сприяє зменшенню лінійних розмірів частинок індолу до
0,1 мкм. Розчинення відбувається по всій поверхні субстанції. У ПЕО-400 і
твіні-80 субстанція легко піддається дії розчинника, у полі зору
простежується швидка зміна лінійних розмірів частинок порошку. Після
10 хв спостерігаються поодинокі частинки з розміром близько 0,01 мкм.
Результати дослідження розчинності мелоксикаму мікроскопічним
методом наведені на рис. 3.7.

а) б)

в) г)
 93

д) е)
Рис. 3.7 Розчинність мелоксикаму в різних розчинниках:
а – воді очищеній, б – олії персиковій, в – ПГ, г – ПЕО-400,
д – твіні-80, е – етанолі 96%

Отримані результати (рис. 3.7) свідчать, що речовина повністю не

розчиняється в усіх досліджуваних розчинниках. Розчинність мелоксикаму
зменшується в ряду ПЕО-400 > твін-80 > спирт етиловий > ПГ > вода > олія.
Додавання води й олії не спричиняє зміни лінійних розмірів частинок, хоча
при контакті з олією зменшується агломерація частинок порошку. У зразку з
етанолом у полі зору спостерігаються частинки розміром 0,01-0,2 мкм, із
рівномірним розподілом по всьому об'єму і зміною зовнішнього вигляду за
рахунок змочуваності. У зразках із твіном-80 і ПЕО-400 спостерігається
зменшення розміру частинок мелоксикаму до 0,01-0,05 мкм.
Отже, згідно з отриманими результатами раціональними розчинниками
для досліджуваних АФІ є ПЕО-400 і твін-80 [211].
Відомо, що зі зменшенням розміру частинок підвищується швидкість
розчинення діючої речовини, що, як правило, призводить до збільшення
швидкості і ступеня його усмоктування [86]. Із біофармацевтичного погляду
оптимальним є уведення діючої речовини до складу лікарської форми в
максимально диспергованому стані. Тому було вивчено поведінку
мелоксикаму при його подрібненні в цих розчинниках і їх суміші у
співвідношенні 1:1. Результати мікрофотографування наведено на рис. 3.8.
 94

а) б)

в)
Рис. 3.8 Мікрофотозйомка мелоксикаму в середовищі: а) ПЕО-400;
б) твін-80; в) суміші ПЕО-400 і твін-80 (1:1)

Результати досліджень (рис. 3.8) показали, що при подрібненні

мелоксикаму в середовищі ПЕО-400 відбувається досить гарне розчинення
його частинок – спостерігаються поодинокі прозорі частинки з розміром до
0,1 мкм. Після подрібнення мелоксикаму в твіні-80 спостерігається
однорідний розподіл частинок по всьому об'єму розчинника без зменшення
лінійного розміру. Подрібнення речовини в суміші ПЕО-400 і твін-80
приводить до зменшення розміру частинок і рівномірного їх розподілу. У
полі зору спостерігаються поодинокі частинки з розміром 0,01 мкм.
Отже, в результаті проведених досліджень було установлено, що індол-
3-карбінол раціонально уводити у вигляді розчину, а мелоксикам у вигляді
суспензії в ПЕО-400. При приготуванні концентрату раціональним є
 95
додавання Montanox 80 для збільшення змочуваності і, як наслідок,
зменшення лінійних розмірів часток суспензії.

3.2.2. Вибір основи для створення ректальних супозиторіїв з індол-3-

карбінолом та мелоксикамом

На ефективність ректальних супозиторіїв поряд з іншими

фармацевтичними факторами істотно впливає природа супозиторної основи,
оскільки склад і властивості її компонентів обумовлюють різний ступінь
усмоктування активних фармацевтичних інгредієнтів та швидкість настання
фармакологічного ефекту. Тому вибір супозиторної основи є важливим
завданням при розробці нового лікарського засобу [82, 86].
Вибір основи проводили шляхом фармакологічного дослідження
ректальних супозиторіїв, що містили АФІ в однакових дозах (мелоксикам –
7,5 мг, індол-3-карбінол – 200 мг) і мали відмінності щодо супозиторних
основ, зокрема поліетиленоксидної (СКС-ПЕО) та жирової (СКС-ТвЖ).
Зразки готували наступним чином:
 СКС-ПЕО: індол-3-карбінол подрібнюють в сухому вигляді, потім
додають ПЕО-400, в якому він розчиняється, необхідну кількість
мелоксикаму та емульгатор Montanox-80. Отриману суміш перемішують до
однорідної маси. На водяній бані розплавляють поліетиленоксид-1500.
Одержані суміші об’єднують і гомогенізують. Готову однорідну супозиторну
масу розливають у форми, які, для охолодження, поміщають у холодильник
на 60 хв.
 СКС-ТвЖ: індол-3-карбінол подрібнюють в сухому вигляді, потім
додають необхідну кількість мелоксикаму та емульгатор Montanox-80.
Отриману суміш перемішують до однорідної маси. На водяній бані
розплавляють твердий жир. Одержані суміші об’єднують і гомогенізують.
Готову однорідну супозиторну масу розливають у форми, які, для
охолодження, поміщають у холодильник на 60 хв.
 96
Вивчення фармакологічної дії супозиторіїв проведено на базі кафедри
клінічної фармакології ІПКСФ НФаУ сумісно з аспірантом Равшановим Т.Б.
В експерименті використано 30 білих нелінійних самців щурів віком 5-6 міс.
масою тіла 200-220 г. Як референтні препарати було обрано супозиторії з
олією насіння гарбуза («Фітосвічки з олією гарбуза», ТУУ 24.5-31062507-
037:2011, ТОВ «Дослідний завод ДНЦЛЗ», Україна) та супозиторії з
мелоксикамом («Мелоксикам», серія 010516, Р/с UA/7390/01/01, ПАТ
«Лекхім-Харків», Україна) [12, 35-36].
Після зважування тварини були розподілені на 6 груп: 1 група – здорові
тварини (Інтакт); 2 група – тварини зі скипидарним простатитом, без
лікування (КП); 3 група – тварини зі скипидарним простатитом, які після
моделювання простатиту, отримували супозиторії з олією насіння гарбуза
(ОНГ); 4 група – тварини зі скипидарним простатитом, які отримували
лікування супозиторіями з мелоксикамом (Мел); 5 група – тварини з
скипидарним простатитом, які отримували лікування супозиторіями
комбінованого складу (СКС) на жировій основі (СКС-ТвЖ); 6 група –
тварини зі скипидарним простатитом, які отримували лікування СКС на
ПЕО-основі (СКС-ПЕО).
Оцінювали показники гемограми (кількість лейкоцитів), біохімічні
маркери – активність простатоспецифічного ферменту лужної фосфатази
(ЛФ) у сироватці крові, рівень андрогенної насиченості організму (зміни
кристалограми секрету простати), а також морфологічний стан
передміхурової залози (ПЗ). Для більшої об'єктивізації отриманих
результатів гістологічного дослідження проведена напівкількісна (бальна)
оцінка лікувального впливу супозиторіїв СКС з різною основою на розвиток
модельної патології. Тест-зразок, що отримав найбільшу кількість балів
(інтегральна морфологічна оцінка у балах), вважався самим ефективним за
простатопротекторною дією.
Дані гемограми (кількість лейкоцитів), біохімічні маркери – активність
простатоспецифічного ферменту лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові,
 97
рівень андрогенної насиченості організму (за змінами кристалограми секрету
простати), а також інтегральна оцінка морфологічного стану ПЗ наведені у
табл. 3.8.
Таблиця 3.8

Оцінка ефективності простатопротекторної дії тест-зразків за даними

гемограми, активністю лужної фосфатази та андрогенною насиченості
самців щурів

Дослідні групи Лейкоцити, ЛФ, Андрогенна

1*109/л мкмоль/л*с насиченість,
бали
Інтакт 14,4 15,8 2,8 (2; 3,5)
(12,5; 15) (14,5; 16,9)
КП 22,7 20,2 1 (1; 1) *
(21,4; 23,8) * (19,9; 21,3) *
ОНГ 15,1 12,4 2,3 (2; 3) **
(14,5; 16,3) ** (10,4; 14) *,**
Мел 19,3 14,3 2 (1; 2) *
(17,8; 19,8) *,**,# (12,8; 14,5) **
СКС-ТвЖ 14,5 15,8 2,5 (2; 3,5) **
(13,8; 16,3) **,## (15,4; 16,7) **,#,##
СКС-ПЕО 12,1 9,2 2 (1; 2) *,&
(11,8; 13,3) (8,6; 12,2) *,**,##,&
*,**,#,##,&
Примітки:
1. * – вірогідна відмінність відносно групи тварин інтактного контролю;
2. ** – вірогідна відмінність відносно тварин групи КП;
3. # – вірогідна відмінність відносно тварин групи ОНГ;
4. ## – вірогідна відмінність відносно тварин групи Мел;
5. & – вірогідна відмінність між тваринами групами СКП-ТвЖ та СКС-
ПЕО.
 98
Ступінь пригнічення лейкоцитозу, є наочним показником пригнічення
системного запального процесу. У групі інтактних тварин кількість
лейкоцитів знаходилася у межах фізіологічної норми для даного виду тварин.
Середній показник у групі КП достовірно у 1,5 рази перевищував показник
інтактної групи, що свідчило про успішність відтворення модельної патології
– простатиту. Показники дослідних груп (ОНГ, Мел, СКС-ТвЖ, СКС-ПЕО)
відрізнялися групи контрольної патології та мали достовірні відмінності між
собою. Показник кількості лейкоцитів у групі СКС-ПЕО є найнижчім та
знаходився у межах референтної норми. Дещо вищими, але вірогідно нижче
контрольної патології, був показник. Показники групи препарату порівняння
(ОНГ) були вищими, ніж у тварин обох груп, що отримували СКС. Серед
дослідних груп найвищим виявився показник кількості лейкоцитів у групи,
що отримувала супозиторії з мелоксикамом.
Активність лужної фосфатази корелює з інтенсивністю цитолізу
епітелію простати. Показники активності лужної фосфатази групи інтактного
контролю знаходилися у межах референтної норми.
Показники групи контрольної патології були вірогідно вищі за
показники групи інтактного контролю на 27,8 %. Показник групи СКС-ПЕО
був вірогідно нижчим за аналогічний показник тварин групи контрольної
патології, та не вірогідно відрізнявся від показника групи ОНГ. Показник у
тварин групи СКС-ТвЖ не мав відмінностей від показників групи інтактних
тварин, та був вірогідно вищим за показники усіх інших дослідних груп.
Показниками андрогенної насиченості організму самців можуть бути
фізико-хімічні та фізіологічні властивості секрету передміхурової залози, що
наочно можна оцінити кристалограмою відбитку нативного секрету ПЗ та
представити у балах (чим менше патологічних ознак на кристалограмі, тим
менша кількість балів). Характерний рисунок (феномен листя «папороті»)
дає можливість оцінити рівень статевих гормонів та їх вплив на
функціональну активність простати [77]. За результатами вивчення відбитків
секрету ПЗ установлено, що здорових тварин даний показник становив 2,8
 99
балів (висока насиченість андрогенами), у тварин з скипидарним
простатитом знижувався до 1 балу (слабка насиченість андрогенами),
відновлювався до значень здорових тварин під впливом лікування тест-
зразками ОНГ та СКС-ТвЖ. Лікування СКС-ПЕО та Мел покращувало рівень
андрогенної насиченості, хоча достовірних відмінностей від групи КП не
спостерігали.
Ректальне уведення суміші скипидару і димексиду викликало у
дорсолатеральних відділах простати (ДЛП) щурів (ділянці, що анатомічно
щільно примикає до прямої кишки) патологічні зміни запального характеру,
які супроводжувалися порушеннями місцевої гемодинаміки; деструктивними
змінами в ацинусах простатичних залозок та їх вивідних протоках. Згідно
поставленої задачі проведена напівкількісна оцінка морфологічного стану
ДЛП щурів після лікування тварин тест-зразками. Для зручності оцінки
підраховували інтегральний показник ефективності простатопротекторної дії.
Результати наведені у табл. 3.9.
Таблиця 3.9

Оцінка ефективності простатопротекторної дії тест-зразків за даними

морфологічного дослідження ПЗ щурів, (напівкількісна оцінка, бали)

Ознаки патології Інтегральна

Запальна Гемодинамічні Зміни морфо- оцінка,
Групи
реакція порушення функціонального сума балів
стану ацинусів
1 2 3 4 5
Інтакт 0(0;0) 0(0;0) 0(0;0) 0
КП 3(3;3)* 3(3;3)* 3(2;3)* 9
ОНГ 2(1,5;2)*/** 1,5(1;2)*/** 1,5(1;2)*/** 5
Мел 1(1;3)*/** 2(2;3)*/** 1,5(1;2)*/** 4,5
СКС-ТвЖ 2,5(2;3)*/** 2(2;2)*/** 1(1;1)*/** 5,5
 100
Продовж. табл. 3.9
1 2 3 4 5
СКС-ПЕО 1(0;2)*/** 1(1;2)*/** 0,5(0;1)** 2,5
Примітки:
1. * – вірогідна відмінність відносно тварин групи інтактного контролю;
2. ** – вірогідна відмінність відносно тварин групи КП.

У здорових тварин інтегральний показник дорівнював 0 (відсутність

патологічних ознак). Найбільша кількість балів – 9, спостерігалася у тварин з
нелікованим простатитом, що свідчило про грубі порушення гістологічної
будови органу, наявності значних патологічних ознак. Лікування
супозиторіями з Мел, ОНГ та СКС-ТвЖ зменшувало прояви патології, що
склало від 4,5 до 5 балів. Найбільш високу ефективність за результатами
гістологічного дослідження виявили СКС-ПЕО.
Згідно отриманих результатів, супозиторії на ПЕО-основі на даній
моделі патології виявляють виражений простатопротективний вплив,
перешкоджаючи розвитку або знижуючи рівень запалення, деструктивних
змін простатичних залоз, розладів місцевої гемодинаміки. Під впливом
лікування СКС-ПЕО у тварин спостерігалось значне пригнічення запального
процесу, відмічено позитивний вплив на функціональний стан ПЗ.
За вираженістю лікувального впливу супозиторії на ПЕО-основі за
всіма показниками (крім андрогенної насиченості) перевищували дію
супозиторіїв на жировій основі.
Враховуючи вищенаведені дані, установлено, що СКС-ПЕО виявляють
більшу терапевтичну ефективність за сумарним рейтингом показників, ніж
СКС-ТвЖ на моделі скипидарного простатиту, адже у поліетиленоксидній
основі визначено краще розподілення та розчинення індол-3-карбінолу.
Отже, оптимальною супозиторною основою для супозиторіїв з індол-3-
карбінолом та мелоксикамом обрана поліетиленоксидна.
 101
3.2.3 Вибір раціонального співвідношення поліетиленоксидів у складі
основи супозиторіїв, що розробляються

Супозиторії є твердою лікарською формою з певними фізико-хімічними

властивостями, які залежать від співвідношення формоутворювача та неводних
розчинників у їх складі. Це, у свою чергу, впливає на споживчі властивості
супозиторіїв. Тому важливим, у даному випадку, є визначення показника їх
стійкості до руйнування, який сприяє тому, щоб супозиторії не змінювали своєї
форми при виготовленні, зберіганні, транспортуванні та забезпечували
зручність застосування для хворого. Відомо, що прийнятна емпірична нижня
межа стійкості до руйнування для ректальних супозиторіїв – 1,5-1,6 кг [67]. З
іншого боку, не менш важливим показником якості для супозиторіїв на
гідрофільних основах є час розчинення або розпадання, який забезпечує
швидкість настання терапевтичного ефекту лікарського засобу [213].
Тому для вибору оптимального співвідношення поліетиленоксидів у
складі основи нами були приготовані зразки супозиторіїв з різною кількістю
ПЕО-1500 і ПЕО-400 – (100 : 0), (95 : 5), (90 : 10), (80 : 20) та вивчені
стійкість супозиторіїв до руйнування та час розпадання за методиками, що
наведені у розд. 2. На основі отриманих даних будували криві залежності
стійкості супозиторіїв до руйнування та часу розпадання від різних
співвідношень поліетиленоксидів. Результати наведено на рис. 3.9-3.10.
Із наведених результатів видно, що стійкість супозиторіїв до
руйнування та час розпадання зростає зі збільшенням концентрації
формоутворювача – ПЕО-1500. Проте необхідно відзначити, що зразки,
виготовлені у співвідношенні 90 : 10 та 80 : 20, відповідають вимогам ДФУ за
показником час розпадання, проте не забезпечують необхідної механічної
стійкості супозиторіїв, що негативно може вплинути на їх споживацькі
властивості. Досліджувані зразки № 3 та 4 є більш стійкими – показник був
більше 1,5 кг. Однак час розпадання зразка № 4 перевищував допустимі
норми згідно з ДФУ.
 102

3,5

2,5
маса, кг

1,5

0,5

0
0 1 2 3 4
№ зразка

Рис. 3.9 Залежність стійкості до руйнування супозиторіїв від

співвідношення ПЕО-1500 та ПЕО-400: № 1 – 80 : 20; № 2 – 90 : 10;
№ 3 – 95 : 5; № 4 – 100 : 0

70

60
час розпадання, хв

50

40

30

20

10

0
0 1 2 3 4
№ зразка

Рис. 3.10 Залежність часу розпадання супозиторіїв від співвідношення

ПЕО-1500 та ПЕО-400: № 1 – 80 : 20; № 2 – 90 : 10; № 3 – 95 : 5; № 4 – 100 : 0

Тобто на основі проведених досліджень можна зробити висновок, що

оптимальним співвідношенням ПЕО-1500 та ПЕО-400 є 95 : 5, що одночасно
 103
забезпечить достатню твердість супозиторіїв, а з іншого боку – їх швидке
розпадання та настання фармакологічного ефекту.

3.2.4 Обґрунтування вибору поверхнево-активних речовин у складі

препарату

Основним етапом при створенні нової лікарської форми є вивчення

фармацевтичних факторів, оскільки шляхом їх регулювання можливо
змінювати фармако-кінетичні параметри, біологічну доступність і
фармакологічний ефект [115].
Як відомо, на властивості лікарських засобів у формі супозиторіїв
найбільше впливає наявність у їх складі поверхнево-активних речовин
(ПАР). За даними літератури вони можуть посилювати, знижувати або
змінювати характер їх дії. Уведення ПАР в основу забезпечує високий
ступінь дисперсності та розчинності АФІ, збільшує зону взаємодії, знижуючи
поверхневий натяг між носієм діючої речовини та слизовою оболонкою
прямої кишки, що покращує інтенсивність дифузії і резорбції лікарських
речовин, а також сприяє їх кращому усмоктуванню [94, 108, 212].
Тому подальшою нашою роботою стало обґрунтування вибору
поверхнево-активних речовин у складі супозиторіїв для лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози.
Із метою вибору оптимального емульгатору були виготовлені
супозиторії на поліетиленоксидній основі, яка була обрана на підставі
попередніх фармакологічних досліджень, з додаванням різних ПАР:
Montanox 80 (полісорбат-80), Lanette SX (емульгатор №1), Cremophor RH-40
(ПЕГ-40 гідрогенізована касторова олія), Myverol 18-04K NF (моногліцериди
дистильовані) та лецитин соєвий у концентрації 3,0 % від загальної маси.
Досліджували вплив ПАР на властивості модельних зразків супозиторіїв.
Отримані результати дослідження наведено у табл. 3.10.
 104
Таблиця 3.10

Вплив ПАР на властивості модельних зразків супозиторіїв

Назва Показники якості

ПАР Зовнішній вигляд рН водного Час Стійкість до
розчину розпадання, руйнування,
хв кг
1 2 3 4 5
Montanox 80 Супозиторії 7,68 ± 0,04 43 ± 3 3,0 ± 0,1
торпедоподібної
форми, однорідні,
жовтогарячого
кольору, зі слабким
специфічним
запахом
Lanette SX Супозиторії 7,61 ± 0,05 45 ± 2,5 3,2 ± 0,1
торпедоподібної
форми, однорідні,
жовтогарячого
кольору, зі слабким
специфічним
запахом
Cremophor Супозиторії 7,74 ± 0,04 62 ± 3 3,5 ± 0,1
RH-40 торпедоподібної
форми,
жовтогарячого
кольору, зі слабким
специфічним
запахом. На розрізі
наявні украплення
 105
Продовж. табл. 3.10
1 2 3 4 5
Myverol Супозиторії 7,36 ± 0,06 52 ± 3 3,1 ± 0,1
18-04K NF торпедоподібної
форми,
жовтогарячого
кольору, без
специфічного
запаху, неоднорідні
Лецитин Супозиторії 7,65 ± 0,05 44 ± 3 3,05 ± 0,1
соєвий торпедоподібної
форми, однорідні
глянцеві,
жовтогарячого
кольору, зі слабким
специфічним
запахом
Примітка. n = 5, P = 95 %.

Наведені у табл. 3.10 дані свідчать, що всі модельні зразки відповідали

показнику стійкості супозиторіїв до руйнування згідно вимог ДФУ.
Супозиторії, які у своєму складі містили емульгатор Cremophor RH-40, не
відповідали вимогам за зовнішнім виглядом та часом розпадання.
Відомо, що показник рН залежно від відділу прямої кишки при
нормальному функціонуванні коливається від 7,3 до 8,7 [118]. Крім того,
посилаючись на експериментальні дані науковців [68, 93], при рН нижче 7,5
виникає ризик розкладання мелоксикаму з утворенням домішки 5-метил-2-
амінотіазолу. Враховуючи це, супозиторії з Myverol 18-04K NF за
показником рН та зовнішнім виглядом також були виключені нами з
подальших досліджень.
 106
Так нами були відібрані модельні зразки супозиторіїв з Montanox 80,
Lanette SX та лецитином соєвим.
Важливим специфічним показником, який характеризує певні
властивості лікарських препаратів у формі супозиторіїв для лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози, є їх осмотична активність.
Необхідно відзначити, що величина цього показника в основному залежить
від виду супозиторної основи і, якщо потрібно, може бути відкоригована
додаванням ПАР [62, 94].
Відомо, що одним із недоліків поліетиленоксидної основи є висока
осмотична активність, яка може призвести до дегідратації клітин при
контакті основи з ураженими запальними ділянками [53, 82, 86]. Гідрофільна
частина ПАР здатна утворювати водневі зв’язки з активними центрами
поліетиленоксиду, а своїм довгим ліпофільним “хвостом” екранувати
частину його гідроксильних груп, тим самим перекриваючи доступ до них
молекул води. Саме це і обумовлює зниження осмотичної активності ПЕО-
основи [42].
Тому наступним етапом нашої роботи став остаточний вибір ПАР та
визначення її кількості з метою зниження гіперосмотичних властивостей
супозиторної основи.
При виборі ПАР досліджували зразки супозиторіїв без та з додаванням
таких речовин, як Montanox 80, Lanette SX і лецитин соєвий у концентрації
3 %. Вивчення осмотичної активності проводили методом діалізу крізь
напівпроникну мембрану з наступним визначенням маси зразка через рівні
проміжки часу протягом 7 год. Результати досліджень наведено на рис. 3.11.
Проведеними дослідженнями було установлено (рис. 3.11), що
найменшу осмотичну активність має зразок, до складу якого було уведено
Montanox 80 – кількість абсорбованої рідини склала 215 % за 7 год
дослідження. Кількість абсорбованої рідини зразків з іншими ПАР (Lanette
SX, лецитин соєвий) та без емульгаторів було в межах 225-285 %.
Тобто на основі проведених досліджень можна зробити висновок, що
 107
для зменшення гіперосмотичних властивостей ПЕО-основи найбільш
доцільним є додавання емульгатору Montanox 80.
Кількість абсорбованої

300

250
рідини, %

200
150
100
50
0
1 2 3 4
5
6
Час діалізу, год 7

Супозиторії + Montanox 80 Супозиторії + лецитин соєвий

Супозиторії + Lanette SX Супозиторії без ПАР

Рис 3.11 Кінетика абсорбції води модельними зразками

Наступним етапом наших досліджень став вибір оптимальної

концентрації Montanox 80, необхідної для зниження осмотичної активності
супозиторіїв. Для цього були виготовлені зразки з додаванням до ПЕО-
основи Montanox 80 у кількості 1, 3, 5 і 7 %. Результати наведено на рис. 3.12.

280
Кількість абсорбованої рідини,

230
1 % Montanox 80
180
3 % Montanox 80
%

130 5 % Montanox 80

80 7 % Montanox 80

30
1 2 3 4 5 6 7
Час діалізу, год

Рис. 3.12 Залежність кількості абсорбованої рідини від часу діалізу

зразків із різним вмістом Montanox 80
 108
Результати дослідження показали (рис. 3.12), що додавання Montanox
80 у концентрації 1 % не значно знижувало осмотичну активність – загальна
кількість абсорбованої води за 7 год експерименту склала 250 %. Додавання
Montanox 80 у концентраціях 3 і 5 % забезпечило абсорбцію води майже на
одному рівні – 215 і 200 % відповідно. Додавання Montanox 80 у концентрації
7 % виявилось недоцільним, оскільки це призвело до втрати механічної
стійкості супозиторіїв.
На основі отриманих даних як ПАР обрано Montanox 80 у концентрації
3 %, що дозволило отримати найбільш агрегативно стійкі системи та
забезпечило задовільну осмотичну активність супозиторіям, що
розробляються.
Отже, враховуючи отримані результати органолептичних, фізико-
хімічних, фармакотехнологічних, структурно-механічних, біофармацевтичних
та фармакологічних досліджень, нами був розроблений кінцевий склад
ректальних супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам» для лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози [114].
Склад на один супозиторій, г:
Індол-3-карбінол – 0,2000
Мелоксикам – 0,0075
Montanox 80 – 0,0900
ПЕО-1500 : ПЕО-400 (95 : 5) – до 3,0 г

3.3 Розробка та обґрунтування раціональної технології виготовлення

супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам»

Для визначення оптимальної технології виготовлення препарату нами

проведено дослідження температури розкладання АФІ, що входять до складу
супозиторія. Ці дані дозволяють визначити температурні режими
приготування супозиторіїв і уведення діючих речовин в основу без небезпеки
руйнування структури субстанцій та зміни їх фармакологічного ефекту.
 109
Дослідження проведено за допомогою термогравіметричного аналізу [27,
106, 41, 44]. Дериватограми субстанцій індол-3-карбінолу і мелоксикаму
наведено на рис. 3.13.

ТГ
T ТГ
G

ДТГ
ДТГ
DT
G

278
ДТА
ДТА
DT
460
A 110
315 393
257
ТT 152 233 260
95
Т

а) б)
Рис. 3.13 Дериватограма субстанції: а) індол-3-карбінолу;
б) мелоксикаму

Як видно з результатів (рис. 3.13), при температурі 95 оС відбувається

плавлення індол-3карбінола без втрати в масі. У температурних межах 110-
233 оС втрата в масі склала 11,5 % від наважки, з максимальною швидкістю
розщеплення при температурі 152 оС, що, найімовірніше, супроводжується
кипінням. При прокалюванні субстанції до 500 оС розщеплення відбувається
в 2 етапи – при температурах 343 оС і 365 оС, вище 365 оС спостерігається
процес горіння.
При дослідженні мелоксикама було установлено, що субстанція
стабільна до 257 оС, втрати в масі не відбувається. При даній температурі
спостерігається процес плавлення речовини, максимальна швидкість
 110
розщеплення – 260 оС. При температурі 278 оС спостерігається процес
горіння, а в мажах 315-393 оС – кипіння. До 315 оС втрата в масі склала 57 %,
а при підвищенні температури до 460 оС – 72 % і процес виділення маси
припиняється.
Проведені дослідження термічної поведінки АФІ дозволяють зробити
висновок, що термічне перетворення субстанції індол-3-карбінолу
починається з 95 оС, а мелоксикаму – з 257 оС. Це свідчить про
термостабільність цих субстанцій при уведенні в супозиторну основу.
Дериватограма повного складу супозиторіїв (рис. 3.14) показала
ідентичність теплових ефектів окремих АФІ, які входять до їх складу, що
свідчить про відсутність хімічної взаємодії між компонентами у складі
ректального ЛЗ.

Рис. 3.14 Дериватограма супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам»

Супозиторії належать до складних структурованих систем, які при

певних температурах характеризуються специфічними реологічними
 111
властивостями (структурною в’язкістю, типом течії, тиксотропією та ін.).
Вивчення структурно-механічних властивостей має важливе значення для
оптимізації технологічного процесу виробництва цієї лікарської форми,
оскільки під впливом механічної, теплової та інших дій супозиторії зазнають
декілька видів деструкції, що може призвести до зміни їх початкових
реологічних параметрів [3, 79, 111].
Дослідження реологічних характеристик розроблених супозиторіїв
проводили на ротаційному віскозиметрі «Реотест-2» із коаксіальними
циліндрами за методикою, яка наведена у розд. 2. Реологічну поведінку
систем визначали в інтервалі температур від 45 до 60 °С, в якому
супозиторна основа та супозиторна маса знаходилися у плинному стані.
Результати наведено на рис. 3.15.
5

4
η, Па·с

0
45 50 55 60 65
Температура, оС
Поліетиленоксидна основа Супозиторна маса

Рис. 3.15 Залежність структурної в’язкості поліетиленоксидної основи

та супозиторної маси від температури при градієнті швидкості зсуву 27 с-1

Результати реологічних досліджень (рис. 3.15) показали, що при

підвищенні температури від 45 до 55 оС значення структурної в’язкості
супозиторної маси зменшилось майже у 9 разів. У цьому діапазоні
температур система переходить у стан рідкого каламутного гелю. Подальше
підвищення температури від 55 до 60 оС призводить до повного руйнування
структури.
 112
При дослідженні поліетиленоксидної основи в діапазоні температур від
від 45 до 55 оС структурна в’язкість зменшилась більш ніж у 12 разів, а
подальше підвищення температури також призводить до повного руйнування
структури. При порівнянні структурної в’язкості супозиторної маси та
поліетиленоксидної основи установлено, що уведення до складу супозиторіїв
АФІ й емульгатора Montanox 80 призводить до незначного зниження
реологічних показників.
Консистентні властивості супозиторних мас безпосередньо впливають
на технологічні параметри процесу виготовлення ректальних супозиторіїв.
Тому наступним етапом наших досліджень було визначення типу течії та
наявності тиксотропних властивостей супозиторної маси. Визначали
залежність напруги зсуву (τr) від градієнта швидкості зсуву (Dr) і будували
реограми. Результати досліджень наведено на рис. 3.16.

300

60°С 55°С 50°С 45°С

250

200
Dr, c-1

150

100

50

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
τr, Па
Рис. 3.16 Реограми плину комбінованих супозиторіїв при різних
температурах

Результати досліджень, наведені на рис. 3.16, свідчать про

неньютонівський псевдопластичний тип течії супозиторної системи. На
реограмах висхідні та низхідні криві утворюють петлі гістерезису, наявність і
 113
площа яких свідчить про тиксотропність досліджуваного зразка. При
температурі 60 оС супозиторна маса має дуже низьку в’язкість, що
прискорюватиме седиментацію часток АФІ в процесі виготовлення
супозиторіїв. При температурі 45 оС утворюється маса з дуже високими
значеннями структурної в’язкості, на що вказує велика площа петлі
гістерезису, і це може призводити до певних труднощів при дозуванні.
Діапазон температур 50-55 оС є найбільш оптимальним, оскільки при таких
температурах система знаходиться у вигляді золь-гелю, що має оптимальну
плинність і забезпечує виготовлення однорідної супозиторної маси,
проходження її по трубопроводу та дозування у первинне паковання.
Для оптимізації технологічного процесу ректальних супозиторіїв не
менш важливим показником є швидкість та час перемішування при
приготуванні супозиторної маси. При обраному діапазоні температур 50-
55 оС вивчали можливість отримання гомогенної маси від швидкості та часу
перемішування. Супозиторну масу перемішували рамною мішалкою з
кількістю обертів від 36 до 60 об/хв (0,6 с-1 – 1 с-1). Через 20, 40 та 60 хв
відбирали проби супозиторної маси з верхньої і нижньої частини реактору і
візуально оцінювали її зовнішній вигляд. Результати наведені у табл. 3.11.
Таблиця 3.11
Вплив швидкості та часу перемішування на зовнішній вигляд
супозиторної маси
Частота Час Зовнішній вигляд
обертання перемішування,
мішалки, об/хв хв
1 2 3
36 20 Супозиторна маса неоднорідна
40 -//-
60 -//-
48 20 Супозиторна маса неоднорідна
40 -//-
 114
Продовж. табл. 3.11
1 2 3
60 Супозиторна маса однорідна
60 20 Супозиторна маса однорідна
40 -//-
60 -//-

Отримані результати показали, що використання мішалки з частотою

обертання 36 об/хв, не зважаючи на час, було неефективним і не дозволяло
отримати однорідну супозиторну масу. Збільшення швидкості мішалки до 48
об/хв протягом 60 хв дозволило отримати однорідну супозиторну масу
жовто-гарячого кольору. Підвищення швидкості обертання до 60 об/хв,
недоцільно, оскільки призведе до збільшення енергетичних затрат.
Для вибору оптимального режиму формування ректальних
супозиторіїв «Індоксам» в первинному паковані після дозування
супозиторної маси було досліджено вплив температури охолодження на
стійкість супозиторіїв до руйнування (рис. 3.17).
3,5
стійкість до руйнування, кг

2,5

1,5

1
8 10 12 14 16 18 20
t, ᵒC

Рис. 3.17 Залежність стійкості до руйнування супозиторіїв «Індоксам»

від режиму охолодження
 115
Установлено, що на показник стійкості до руйнування впливає режим
охолодження супозиторіїв. На підставі проведених досліджень обрано
температуру охолодження – 10-12 оС, яке проходить у даному режимі 25-
30 хв.
Отже, обрано оптимальні параметри технологічного процесу:
температура приготування та розливання супозиторної маси – 50-55 оС,
швидкість перемішування – 48 об/хв, час перемішування – 60 хв,
температура охолодження – 10-12 оС протягом 25-30 хв.
Технологія отримання супозиторіїв «Індоксам» складається із таких
стадій:
Стадія 1. Відважування та просіювання АФІ
Діючі та допоміжні речовини (індол-3-карбінол, мелоксикам,
поліетиленоксид-1500, поліетиленоксид-400, Montanox 80) зважують на
електронних вагах (КП 1). Відважену кількість порошків індол-3-карбінолу
та мелоксикаму подрібнюють на млині (РМ 3) та передають у збірник (З 5).
АФІ із збірника (З 5) просіюють крізь вібросито (ГФ 6) та передають у
збірник (3 10).
Стадія 2. Розчинення індол-3-карбінолу
У реактор (Р 11) з паровим обігрівом та рамною мішалкою
завантажують відважену кількість індол-3-карбінолу та поліетиленоксиду-
400. Суміш підігрівають до температури 60 °С та перемішують зі швидкістю
48 об/хв упродовж 20-30 хв до повного розчинення індола, який
контролюється візуально. Отриманий розчин передають на стадію 3.
Стадія 3. Суспендування мелоксикаму
Мелоксикам зі стадії 1 додають у реактор (Р 11) до розчину індол-3-
карбінолу в ПЕО-400. Після чого додають відважену кількість Montanox 80.
Перемішують зі швидкістю 48 об/хв упродовж 20-30 хв до отримання
однорідної суміші. При цьому контролюють розмір частинок мелоксикаму
(0,01-0,05 мкм). Концентрат діючих речовин передають до реактора (Р 12) на
стадію 5.
 116
Стадія 4. Приготування супозиторної основи
Необхідну кількість ПЕО-1500 завантажують у реактор (Р 12) і при
перемішуванні зі швидкістю 48 об/хв підігрівають суміш до 60-65 оС. Процес
ведуть упродовж 30 хв до повного розплавлення ПЕО-1500.
Стадія 5. Уведення діючих речовин в основу та гомогенізація
супозиторної маси
У супозиторну основу при температурі 50-55 оС уводять концентрат
діючих речовин зі стадії 3. Вмикають роторно-пульсаційний апарат РПА
(РМ 13) і при увімкненій мішалці реактора зі швидкістю 48 об/хв проводять
процес перемішування суміші у реакторі (Р 12) протягом 60 хв за циклом:
реактор (Р 12) – РПА (РМ 13) – реактор (Р 12).
Після гомогенізації пробу супозиторної маси віддають на аналіз у
лабораторію. Відбирають проби із трьох місць реактора. Після отримання
позитивного результату аналізу по системі трубопроводів за допомогою
насоса передають супозиторну масу на стадію 7.
Стадія 6. Розливання супозиторіїв
Виливання супозиторiїв здійснюють на автоматичному пристрої (ГФ 15).
Встановлюють температуру нагрівання дозувального насоса 50 ± 5 оС та дозу
розливу супозиторної маси.
З бункера автомату через дозувальний насос розрахована доза
супозиторної маси автоматично надходить у формовані чарунки. При цьому
рівень маси не повинен перевищувати обмежувальну риску.
Пiд час роботи автоматичної лінії періодично (3 рази протягом однієї
зміни) контролюють масу супозиторiїв. Маса одного супозиторiя повинна
бути вiд 2,85 до 3,15 г.
Контурна стрічка із заповненими супозиторною масою чарунками
охолоджується в холодильній камері автомата при температурі 10-12 оС до
повного затвердіння протягом 25-30 хв.
Далі послідовно виконують такі операції, як термозварювання
верхнього краю контурного паковання, нанесення номера cepiї продукції та
 117
розрізання контурної стрічки із супозиторiями № 5.
Після вiдбракування супозиторiї передають на наступну стадію.
Некондицiйне паковання збирають у спеціальну ємкість і відправляють
на регенерацію. Кондицiйнi супозиторiї збирають у збірник, прикріплюють
етикетку з назвою кінцевої продукції, номером cepiї, датою виготовлення,
кiлькiстю та передають на стадію 8.
Стадія 7. Пакування супозиторіїв у пачки
Пакування у картонні пачки відбувається на автоматичній лінії (ГФ 17).
Кондиційне контурне паковання по 2 штуки (10 супозиторіїв) разом з
інструкціями до застосування пакують у марковані відповідно до
нормативної документації пачки. Штампувальним пристроєм автомата
(ГФ 17) на пачку наносяться номер серії та термін придатності препарату.
Перевіряють комплектність та відповідність друку на пачках.
Стадія 8. Пакування пачок у коробки
Пачки пакують у групове паковання на пакувальному столі (ГФ 18).
Пачки упаковують вручну в бандеролі по 10 пачок або групові коробки по
200 або 300 пачок. У кожну коробку вкладають інструкцію до застосування.
Перевіряють мapкування на груповiй етикетці.
Склад карантинного зберігання. Готова продукція.
Із серії готової продукції, сформованої з одного технологічного
завантаження, відбирають середню пробу для аналізу за всіма показниками.
Після підтвердження відповідності серії препарату МКЯ готовий
лікарський засіб разом із сертифікатом якості передають на склад готової
продукції, де вона повинна зберігатися в сухому, захищеному від світла мiсцi
при температурі 5 ± 3 оС до відвантаження споживачу.
На підставі опрацьованої технології розроблено проект технологічного
регламенту виробництва супозиторіїв ректальних з індол-3-карбінолом.
Згідно розробленої технології складено технологічну та апаратурну
схеми виробництва, що наведені на рис. 3.18 та 3.19.
 118
Вихідна сировина,
Контроль у процесі
проміжні продукти, Виготовлення супозиторіїв виробництва
матеріали

Індол-3-карбінол, Стадія 1
мелоксикам, ПЕО- Відважування та просіювання АФІ Розмір частинок, маса
1500, ПЕО-400, Дробарка, вібросито, ваги сировини
Montanox 80

Стадія 2 Швидкість та час

Індол-3-карбінол, Розчинення індол-3-карбінолу перемішування, повнота
ПЕО-400 зі стадії 1 Реактор розчинення, контроль
отриманого розчину

Стадія 3 Швидкість та час

Мелоксикам,
Суспендування мелоксикаму перемішування, розмір
Montanox 80 зі
Реактор, РПА частинок, однорідність
стадії 1
маси

Стадія 4 Температура, швидкість

ПЕО-1500 Приготування супозиторної основи та час перемішування,
Реактор повнота розплавлення

Стадія 5 Температура, швидкість

Уведення діючих речовин в основу та час перемішування,
та гомогенізація супозиторної маси контроль проміжної
Реактор-гомогенізатор продукції

Стадія 6 Температура розливу та

Готові форми з Розливання супозиторіїв охолодження, швидкість
фольги та Автоматична лінія розливу перемішування,
полівінілхлоридної супозиторіїв температура
плівки склеювання, зовнішній
вигляд, середня маса

Стадія 7 Комплектність,
Пачки, інструкції
Пакування супозиторіїв у пачки
до застосування маркування
Пакувальний автомат

Стадія 8
Коробки, групові Кількість пачок у
Пакування пачок у коробки
етикетки коробці, маркування
Пакувальний стіл

Контроль готової
Склад карантинного зберігання продукції

Готова продукція

Рис. 3.18 Технологічна схема виробництва супозиторіїв «Індоксам»

 119

Рис. 3.19 Апаратурна схема виробництва супозиторіїв «Індоксам»

119
 120
Для впровадження розробленої лабораторної технології ректальних
супозиторіїв «Індоксам» у промислове виробництво визначено критичні
параметри і умови їх проведення, що дозволить отримати готову продукцію
відповідної якості згідно вимог НД.
Критичні параметри виробничого процесу наведено у табл. 3.12.
Таблиця 3.12

Критичні параметри виробничого процесу

супозиторіїв «Індоксам»

Назва операції Контрольований параметр Значення

1 2 3
Відважування та Розмір часток, якість Згідно
просіювання подрібнення та просіювання. з виробничою
АФІ Маса АФІ рецептурою
Розчинення Маса компонентів Згідно
індол-3-карбінолу з виробничою
рецептурою
Швидкість перемішування, 48
об/хв
Час процесу, хв 20-30
Повнота розчинення АФІ Однорідний прозорий
розчин
Суспендування Швидкість перемішування, 48
мелоксикаму об/хв
Час процесу, хв 20-30
Розмір часток мелоксикаму, 0,01-0,05 мкм
мкм
Однорідність Однорідна маса
Приготування Температура, °С 60-65
 121
Продовж. табл. 3.12
1 2 3
супозиторної Швидкість перемішування, 48
основи об/хв
Час процесу, хв 30
Повнота розплавлення Однорідний прозорий
компоненту розплав
Уведення діючих Температура, °С 50-55
речовин в основу Швидкість перемішування, 48
та гомогенізація об/хв
супозиторної Час перемішування, хв 60
маси Проміжний контроль Згідно
з виробничою
рецептурою
Формування Температура попереднього 70-90
чарунок із нагрівання, °С
ПВХ-плівки Температура зварювання, °С 110-140
Якість зварювання між Візуально
чарунками, правильність
просічки куточка
і перфорації між чарунками,
довжина стрічки
Розливання Температура розливання, °С 50-55
супозиторної Температура охолодження, °С 10-12
маси Час охолодження, хв 25-30
Середня маса одного 2,85-3,15
супозиторія
Кількісний вміст в одному
супозиторії, г:
 122
Продовж. табл. 3.12
1 2 3
мелоксикаму 0,00675 до 0,00825
індол-3-карбінолу 0,18 до 0,22
Пакування Ідентичність та якість пачок Візуально
супозиторіїв та інструкцій до
у пачки застосування, комплектність
упаковки, правильність друку
на пачці (номер серії, термін
придатності)
Пакування пачок у Кількість пачок у коробці, Візуально
коробки якість пакування,
правильність та чіткість на
груповій етикетці (номер
серії, термін придатності)

На підставі опрацьованої технології розроблено проект технологічного

регламенту виробництва ректальних супозиторіїв «Індоксам».
 123
Висновки до розділу 3

1. Вивчено структуру та тенденції розвитку українського ринку

лікарських засобів для профілактики та лікування доброякісних захворювань
передміхурової залози з метою визначення маркетингових можливостей для
вітчизняних розробників та виробників.
2. На підставі проведеного маркетингового аналізу установлено, що за
останні 15 років кількість зареєстрованих препаратів даної групи
скоротилась, хоча збільшилась кількість пропозицій від вітчизняних
виробників. Однак, все одно, за структурою країн-виробників ринок
залишається імпортозалежним − імпортні препарати займають близько 70%
вітчизняного ринку за номенклатурою і більше 78% за обсягом реалізації.
Найбільш широко представлені препарати виробництва Швейцарії, Франції,
Німеччини, Росії, Японії, Великобританії та України. Поки бажаний обсяг
ринку та ширина асортименту для вітчизняного виробника ще не досягнуті.
3. У ході дослідження з’ясувалось, що найбільш популярними
формами випуску препаратів групи G04С та G04СХ є капсули, таблетки та
ректальні супозиторії − разом на них припадає більше 70% від усіх
препаратів даної групи.
4. Аналіз свідчить, що фармацевтичний ринок має відносно незначний
асортимент вітчизняних комбінованих лікарських засобів, що мають у своєму
складі рослинну сировину. Тому його розширення за рахунок фітопрепаратів
вітчизняного виробництва, особливо, які мають сировину українського
походження, зокрема для лікування захворювань передміхурової залози, є
актуальним для вітчизняної фармацевтичної науки і практики.
5. Проведено мікроскопічний аналіз обраних АФІ – субстанцій індол-
3-карбінолу та мелоксикаму, який підтвердив полідисперсність суміші і
необхідність їх подрібнення при введенні в супозиторну основу.
6. Досліджена розчинність індол-3-карбінолу і мелоксикаму в різних
розчинниках, що дозволило визначити раціональний спосіб уведення АФІ.
 124
Установлено, що індол-3-карбінол раціонально уводити у вигляді розчину з
ПЕО-400, а мелоксикам – у вигляді суспензії. Також для приготування
концентрату рекомендовано додавання емульгатора Montanox 80, що
поліпшить змочування і однорідність розподілу частинок в супозиторній
масі.
7. Враховуючи результати фармакологічного дослідження,
установлено, що супозиторії комбінованого складу з індол-3-карбінолом та
мелоксикамом виявляють специфічну простатопротекторну дію на моделі
скипидарного простатиту. Зразок супозиторіїв на ПЕО-основі виявляє більшу
терапевтичну ефективність за сумарним рейтингом показників, ніж зразок на
твердому жирі, що стало підґрунтям для вибору ПЕО-основи як більш
раціонального носія для досліджуваних ректальних супозиторіїв.
8. На підставі фармако-технологічних досліджень обґрунтовано
оптимальне співвідношення поліетиленоксидної основи у складі
супозиторіїв, а саме ПЕО-1500 : ПЕО-400 – 95 : 5.
9. Враховуючи результати впливу поверхнево-активних речовин на
органолептичні, фізико-хімічні, технологічні та осмотичні властивості
модельних зразків супозиторіїв, до їх складу введено Montanox 80 у
концентрації 3 %, що дозволило отримати найбільш агрегативно стійкі
системи та забезпечило задовільну осмотичну активність супозиторіям.
10. Розроблено оптимальний склад комбінованих ректальних
супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам» для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози.
11. Термогравіметричним аналізом доведено термостабільність
досліджуваних АФІ в температурних межах плавлення супозиторних основ
та відсутність хімічної взаємодії між компонентами у складі розробленого
ректального лікарського засобу.
12. Досліджено структурно-механічні властивості розроблених
супозиторіїв та установлено їх неньютонівський тип течії і тиксотропність.
Установлено оптимальний температурний діапазон виливу супозиторіїв – 50-
 125
55 оС, що дозволило отримати якісний за однорідністю препарат.
13. Розроблено раціональну технологію отримання супозиторіїв під
умовною назвою «Індоксам», згідно з якою складено технологічну та
апаратурну схему їх виробництва.
14. Проведено дослідження критичних аспектів технологічного
процесу виробництва ректальних супозиторіїв «Індоксам». Установлено
значення критичних параметрів технологічного процесу: температура
приготування та розливання супозиторної маси – 50-55 оС, швидкість
перемішування – 48 об/хв, час перемішування – 60 хв, температура
охолодження – 10-12 оС протягом 25-30 хв, що дозволить стабільно і
гарантовано отримувати напівпродукти і готову продукцію, які відповідають
параметрам якості згідно діючим нормативним документам.

Результати експериментальних досліджень даного розділу наведено в

таких публікаціях:
1. Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних захворювань
передміхурової залози з метою визначення маркетингових можливостей
для вітчизняного виробника / В. С. Зайченко, О. М. Євтушенко, О. А.
Рубан, Ю. С. Маслій, Т. Б. Равшанов. Scientific Journal «ScienceRise:
Pharmaceutical Science». 2017. № 1 (5). С. 53–61. (Особистий внесок –
аналіз і обробка літературних даних, підготовка статті до публікації).
2. Justification for the Composition and Method of Active Pharmaceutical
Ingredients Administration at the Development of Suppositories for the
Treatment of Benign Prostate Gland Diseases / V. S. Zaychenko, O. A. Ruban,
Ju. S. Masliy, N. A. Gerbina. Asian Journal of Pharmaceutics. Apr-Jun 2017.
Vol. 11(2). P. 129–134. (Особистий внесок – планування експерименту,
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
 126
3. Justification of surface-active substances choice in composition of
suppositories for treatment of benign diseases of prostate gland / V. S.
Zaychenko, О. А. Ruban, Ju. S. Masliy, N. A. Gerbina. Український
біофармацевтичний журнал (Ukraïns’kij bìofarmacevtičnij žurnal). 2017.
No. 6 (53). Р. 4–8. (Особистий внесок – планування експерименту,
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
4. Physico-chemical and pharmaco-technological research at a substantiation of
rational composition and technology of suppositories «Indoxam» / V.
Zaychenko, O. Ruban, Yu. Maslii, N. Gerbina. Scientific Journal
«ScienceRise: Pharmaceutical Science». 2018. № 5 (15). Р. 17–23.
(Особистий внесок – планування експерименту, підготовка дослідних
зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень,
узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
5. Анализ ассортимента лекарственных средств для лечения ДГПЖ на
фармацевтическом рынке Украины / О. Я. Мищенко, В. С. Зайченко,
Т. Б. Равшанов, Е. Л. Халеева. Актуальные вопросы образования, науки и
производства в фармации: матер. респуб. науч.-практ. конф., Ташкент,
17-18 нояб. 2016 г. Ташкент, 2016. С. 197–199.
6. Зайченко В. С., Рубан О. А. Обґрунтування вибору емульгатору у складі
супозиторіїв з індол-3-карбінолом та мелоксикамом. Технологічні та
біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів різної
направленості дії: матер. ІІІ Міжнар. наук.-практ. iнтернет-конф., Харків,
14-15 листоп. 2017 р. Харків: Вид-во НФаУ, 2017. С. 84.
7. Зайченко В. С., Рубан Е. А., Гербина Н. А. Определение
термостабильности активных фармацевтических ингредиентов
суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы. Матер.
XIII науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали
ибни Сино с междунар. участием, посвящ. «Году развития туризма и
народных ремесел», Душанбе, 27 апр. 2018. Душанбе, 2018. С. 22.
 127
8. Обґрунтування технології виготовлення супозиторіїв під умовною назвою
«Індоксам» / В. С. Зайченко, О. А. Рубан, Н. А. Гербіна, Ю. С. Маслій //
Теоретичні та практичні аспекти дослідження лікарських рослин : матер.
ІІІ Міжнар. наук.-практ. Internet-конференції (м. Харків, 26-28 листопада
2018 р.). Харків: Вид-во НФаУ, 2018. С. 78–79.
 128
РОЗДІЛ 4
РОЗРОБКА МЕТОДИК КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ РЕКТАЛЬНИХ
СУПОЗИТОРІЇВ «ІНДОКСАМ». ВИВЧЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
ПРЕПАРАТУ

4.1 Вивчення основних показників якості супозиторіїв «Індоксам»

Відповідно до вимог ДФУ контроль якості ректальних супозиторіїв на

гідрофільних основах проводять за такими показниками: опис, ідентифікація,
середня маса, однорідність, однорідність дозованих одиниць, розпадання або
розчинення, стійкість супозиторіїв до руйнування, рН, супровідні домішки,
мікробіологічна чистота та кількісне визначення [31].
Для проведення дослідження було виготовлено 5 дослідних серій
препарату, згідно методик, які описані у розд. 2.
Опис. Досліджувані супозиторії торпедоподібної форми,
жовтогарячого кольору зі слабким специфічним запахом.
Ідентифікація. Активні фармацевтичні інгредієнти у складі
розроблених супозиторіїв «Індоксам» ідентифікували методом рідинної
хроматографії (ДФУ, вид. 2, Т. 1, п. 2.2.29). На хроматограмі
випробовуваного розчину, одержаного при кількісному визначенні, час
утримання піків мелоксикаму та індол-3-карбінолу мав співпадати з часом
утримання піків на хроматограмі розчину стандартних зразків мелоксикаму
та індол-3-карбінолу.
Середня маса. Середня маса супозиторія знаходилась у межах 2,85-
3,15 г, тобто коливання маси не перевищувало ± 5%, що задовольняє вимоги
ДФУ.
Однорідність. Досліджувані супозиторії були однорідні, на
поздовжньому зрізі вкраплення відсутні, наявний незначний повітряний
стрижень.
Розпадання. Препарат витримав випробування згідно з ДФУ,
 129
досліджувані зразки розпалися у межах установленого часу для супозиторіїв
на гідрофільних основах
рН. Оптимальні межі рН від 7,5 до 8,0. Підготовку розробленого
препарату до визначення рН проводили за методикою, наведеною у розд. 2.
Стійкість супозиторіїв до руйнування. Супозиторії витримували
навантаження 2,8 кг. Результати дослідження показали, що супозиторії
мають необхідну механічну стійкість, що забезпечить зручність
застосування, зберігання і транспортування.
Мікробіологічна чистота. Згідно вимогам ДФУ у нестерильних
лікарських формах для ректального застосування не повинні бути присутні
бактерії родини Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus
aureus. Загальна кількість сапрофітних бактерій не повинна перевищувати
1000, кількість дріжджових та пліснявих грибів (у сумі) не повинна
перевищувати 100 в 1мл/г препарату. За ступенем мікробіологічної чистоти
супозиторії відповідали вимогам ДФУ.
Однорідність дозованих одиниць. Для розрахунку кількісного вмісту
мелоксикаму і індол-3-карбінолу використовують значення однорідності,
отримані для 10 досліджених зразків. Випробування проводять за
методикою, наведеною у розд. 2. Результати визначення однорідності
дозованих одиниць наведені у табл. 4.1.
Таблиця 4.1

Однорідність дозованих одиниць

Зразок, № Відносний вміст АФІ в 1 супозиторії, %

мелоксикаму індол-3-карбінолу
1 2 3
1 108 117
2 104 120
3 109 119
 130
Продовж. табл. 4.1
1 2 3
4 107 119
5 107 118
6 110 120
7 110 121
8 108 122
9 108 119
10 104 121
Середнє значення 107,5 119,6

Згідно отриманих результатів, препарат «Індоксам» витримує

випробування згідно вимог ДФУ, оскільки в жодній одиниці вміст не
виходить за межі 75-125 % від середнього вмісту в препараті.
Кількісне визначення. Відомо, що визначення кількісного вмісту АФІ
в комбінованих лікарських препаратах є однією з найважчих завдань
фармацевтичного аналізу [115]. Метою нашого дослідження стала розробка
методики кількісного визначення мелоксикаму та індол-3-карбінолу в
ректальних супозиторіях «Індоксам», яка дозволила б відсікти вплив матриці,
плацебо і супутніх домішок на хід визначення. Розробку методики проводили
на базі Державної науково-дослідної лабораторії з контролю якості
лікарських засобів НФаУ під керівництвом к. техн. н., доц. В. А. Ханіна [140].
При проведенні досліджень використовували ФСЗ мелоксикаму, що
відповідає вимогам Європейської фармакопеї. Для визначення вмісту індол-
3-карбінолу використовували реактив з чистотою не менше 99%.
Вимірювання проводили методом високоефективної рідинної
хроматографії (ВЕРХ) згідно з ДФУ, доп. 1, 2.2.29, N. Валідація методики
проводилася відповідно до вимог ДФУ [31].
В умовах, наведених у розд. 2, були одержані хроматограми
 131
випробуваного розчину і розчину порівняння, бланка. Порядок виходу
речовин спостерігався наступний: 1 – мелоксикам, 2 – індол-3-карбінол.
Типова хроматограма виявлених речовин наведена на рис. 4.1.

Рис. 4.1 Хроматограма випробовуваного розчину: 1 – мелоксикам, 2 –

індол-3-карбінол

Отримані нами результати кількісного визначення мелоксикаму та

індол-3-карбінолу в досліджуваному препараті за наведеною методикою
свідчать про її відтворюваність.
Валідація методики кількісного визначення мелоксикаму та індол-3-
карбінолу проводилася за окремими валідаційними характеристиками:
специфічність, лінійність, збіжність, прецизійність, правильність і
внутрішньолабораторна прецизійність.
Для оцінки похибки пробопідготовки модельних розчинів і розчину
стандартного зразка були розраховані теоретичні значення невизначеності
 132
аналітичної операції, яка склала Δsp= 0,5 %.
У ході валідації було доведено, що пробопідготовка незначно впливає
на результат кількісного визначення, тому нижче пробопідготовка не
аналізується.
Оскільки використовуваний у методиці метод високоефективної
рідинної хроматографії є специфічним, для доказу специфічності методики
досить виконання усіх вимог до критеріїв лінійності, збіжності,
прецизійності, правильності та внутрішньолабораторної прецизійності.
Оцінку лінійності проводили на всьому діапазоні застосування
методики по методу стандарту. Вивчення характеру залежності оптичної
густини від концентрації проводили, використовуючи 9 модельних розчинів
для аналізу з концентраціями: 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 и 120 %.
Результати лінійної залежності площі піку від концентрації індол-3-
карбінолу і мелоксикаму наведені на рис. 4.2 та рис. 4.3, відповідно.
Характеристики лінійної залежності для індол-3-карбінолу і мелоксикаму
наведено у табл. 4.2 та табл. 4.3.
Отримані результати були статистично оброблені методом найменших
квадратів відповідно до вимог ДФУ [31].
Вимоги до параметрів лінійної залежності у нашому випадку
виконуються на всьому діапазоні застосування методики (80–120 %).
Для проведення вимірювань та розрахунку метрологічної оцінки
збіжності й правильності методики було отримано три значення площ піків
для розчину порівняння і 27 значень площ піків для модельних розчинів.
Розраховували фактичні величини (Хіфакт) відношення середніх значень площ
піків для кожного з 27 розчинів до середнього значення площі піку розчину
порівняння, отримуючи величини Хi =(Сi/Сst)100%, Yi =(Si/Sst)100%, а також
величину Zi=(Yi/Xi)100%, яка є знайденою концентрацією у процентах до
введеної. Результати розрахунків для досліджуваних АФІ наведені в табл. 4.4
і табл. 4.5.
 133
Графік залежності наведених значень Sr = a + b * Cr:

Рис. 4.2 Лінійна залежність площі піку від концентрації індол-3-

карбінолу у нормалізованих координатах

Графік залежності наведених значень Sr = a + b * Cr:

Рис. 4.3 Лінійна залежність площі піку від концентрації мелоксикаму у

нормалізованих координатах
 134
Таблиця 4.2

Характеристики лінійної залежності для індол-3-карбінолу

Параметри Значення Вимоги 1 Вимоги 2 Висновок

b 0.99893827
Sb 0.0044602136
a | 0.10837913 | <= | 0.76126664 | <= | 1.1538051 | витримуються за
першим
критерієм
Sa 0.40939319
RSD0 0.31664376
RSD0/b | 0.3169803 | <= | 0.86044636 | витримуються
RSDy 26.589123
r | 0.99992909 | > | 0.99947625 | витримуються
Student(95, 1, 8) = 1.8595
Висновок: Вимоги до лінійності витримуються.
Таблиця 4.3

Характеристики лінійної залежності для мелоксикаму

Параметри Значення Вимоги 1 Вимоги 2 Висновок

b 0.99790381
Sb 0.0043819478
a | 0.3399173 | <= | 0.74790827 | <= | 1.1538051 | витримуються за
першим
критерієм
Sa 0.40220934
RSD0 0.31108743
RSD0/b | 0.3117409 | <= | 0.86044636 | витримуються
RSDy 26.589123
r | 0.99993155 | > | 0.99947625 | витримуються
Student(95, 1, 8) = 1.8595
Висновок: Вимоги до лінійності витримуються.
 135
Таблиця 4.4

Результати аналізу модельних розчинів індол-3-карбінолу і

їх статистична обробка

Досліджувані розчини Назва Середнє Si Ci Sir C ir di

1 RS 3311730 100 100 100 100
2 M1 1674320 50 50.557262 50 101.11452
3 M2 1984238.5 60 59.915467 60 99.859112
4 M3 2297405 70 69.371748 70 99.102498
5 M4 2646979.5 80 79.927394 80 99.909243
6 M5 2983807.5 90 90.098151 90 100.10906
7 M6 3316020.5 100 100.12955 100 100.12955
8 M7 3483734 105 105.19378 105 100.18455
9 M8 3645820 110 110.08808 110 100.08007
10 M9 4134940.5 125 124.85742 125 99.885933

Таблиця 4.5

Результати аналізу модельних розчинів мелоксикаму і

їх статистична обробка

Досліджувані розчини Назва Середнє Si Ci Sir C ir di

1 RS 2482945.5 100 100 100 100
2 M1 1238473.5 50 49.879206 50 99.758412
3 M2 1499375.5 60 60.386968 60 100.64495
4 M3 1747948 70 70.398162 70 100.5688
5 M4 1990958 80 80.185328 80 100.23166
6 M5 2231055 90 89.855174 90 99.839082
7 M6 2496673.5 100 100.55289 100 100.55289
8 M7 2620227 105 105.52898 105 100.50379
9 M8 2731419 110 110.00721 110 100.00655
10 M9 3097217.5 125 124.73965 125 99.791719
 136
Для оцінки внутрішньолабораторної прецизійності використовували
відносний довірчий інтервал для 5 паралельних визначень кількісного вмісту
речовин, який повинен бути менше максимально допустимої невизначеності
результатів аналізу: Δz ≤ 1,6 %. Випробування проводили з використанням
однієї серії препарату різними аналітиками на одному хроматографі у різні
дні з використанням різного мірного посуду.
Внутрішньолабораторну прецизійність підтверджували тим, що
величина відносного довірчого інтервалу для п'яти паралельних визначень
однієї серії препарату відповідає критерію прийнятності. Згідно з
розробленою методикою, було досліджено кількісне визначення
мелоксикаму і індол-3-карбінолу у складі ректальних супозиторіїв. Були
отримані наступні результати: вміст C14H13N3O4S2 (мелоксикаму) в одній
дозованій одиниці досліджуваного препарату складає 0,0078 г; а вміст
C9H9NO (індол-3-карбінолу) – 0,205 г, що говорить про валідність
запропонованої методики кількісного визначення діючих речовин у
супозиторіях під умовною назвою «Індоксам» для профілактики і лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози.

4.2 Розробка проекту методик контролю якості ректальних супозиторіїв

«Індоксам»

За результатами проведених органолептичних і фізико-хімічних

досліджень супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам» було розроблено
проект МКЯ, до складу якого внесені наступні розділи: опис, ідентифікація,
однорідність, розпадання, рН, маса супозиторія, мікробіологічна чистота,
кількісне визначення. Відповідну специфікацію наведено у табл. 4.6.
 137
Таблиця 4.6

Специфікація на супозиторії під умовною назвою «Індоксам»

Показник якості Вимоги проекту МКЯ Методи контролю

1 2 3
Опис Супозиторії торпедоподібної Органолептичний,
форми, жовтогарячого кольору зі ДФУ, вид. 2
слабким специфічним запахом.
Ідентифікація 1) Час утримування мелоксикаму
Мелоксикам на хроматограмах випробовуваного
розчину, отриманого за розділом ВЕРХ
«Кількісне визначення» має ДФУ, вид. 2, Т. 1,
відповідати часу утримування СЗ п. 2.2.29
мелоксикаму на хроматограмах
розчину порівняння.
2) Час утримування індол-3-
карбінолу на хроматограмах
випробовуваного розчину,
ВЕРХ
Індол-3-карбінол отриманого за розділом «Кількісне
ДФУ, вид. 2, Т. 1,
визначення» має відповідати часу
п. 2.2.29
утримування СЗ індол-3-карбінолу
на хроматограмах розчину
порівняння.
Однорідність Супозиторії повинні бути Органолептичний,
однорідними. ДФУ, вид. 2
Розпадання Через 60 хв випробування всі ДФУ, вид. 2, Т. 1,
зразки мають розпастися. п. 2.9.2
рН Від 7,5 до 8,0. ДФУ, вид. 2, Т. 1,
п. 2.2.3
потенціометрично
 138
Продовж. табл. 4.6
1 2 3
Однорідність Маса одного супозиторія має бути ДФУ, вид. 2, Т. 1,
маси від 2,85 г до 3,15 г. Відхилення від п. 2.9.5
середньої маси має складати ± 5 %.
Однорідність Приймальне число повинно ДФУ, вид. 2, Т. 1,
дозованих відповідати умові L1 = 15,0 %. п. 2.9.40
одиниць
Мікробіологічна Загальне число аеробних ДФУ, вид. 2, Т. 1,
чистота мікроорганізмів, в 1 г не більше п. 5.1.4
103.
Загальне число дріжджових і
плісеневих грибів, в 1 г не більше
102.
Не допускається наявність бактерій
родини Enterobacteriaceae,
Pseudomonas aeruginosa і
Staphylococcus aureus.
Кількісне
визначення ВЕРХ
Мелоксикам У межах від 0,00675 до 0,00825 г. ДФУ, вид. 2, Т. 1,
Індол-3-карбінол У межах від 0,18 до 0,22 г. п. 2.2.29
Термін 2 роки.
придатності

4.3 Вивчення стабільності розроблених супозиторіїв

Стабільність є одним з головних показників якості лікарських

препаратів. Вивчення стабільності дозволяє отримати дані про вплив на
якість лікарського засобу використовуваних матеріалів, виду первинного та
 139
вторинного паковання, різних факторів навколишнього середовища,
встановити терміни придатності та регламентувати умови зберігання [43,
120].
Тому метою наших подальших досліджень було вивчення стабільності
досліджуваних супозиторіїв «Індоксам» за основними показниками якості,
мікробіологічною чистотою та визначення терміну їх придатності.
Нами було виготовлено 5 серій препарату в полівінілхлоридній плівці і
закладені на зберігання. Досліджувані супозиторії зберігали при двох
температурних режимах: 25 ± 2 °С та 5 ± 3 °С. Контроль проводили
свіжоприготовлених супозиторіїв та кожні 3 місяці протягом 27 міс.
Оцінку якості проводили згідно з ДФУ за такими параметрам як: опис,
ідентифікація, однорідність, розпадання, середня маса, рН, кількісне
визначення та мікробіологічна чистота.
За результатами, наведеними у табл. 4.7, на протязі всього терміну
дослідження зовнішній вигляд, середня маса та однорідність супозиторіїв
залишалися незмінними. Але, такий показник як розпадання супозиторіїв був
дещо вищий при зберіганні в температурному режимі 25 ± 2 °С. Крім того,
при даній температурі відбувалося незначне зниження рН. При цьому
отримані результати не виходили за допустимі межі.
Ідентифікація та кількісне визначення супозиторіїв показали сталість
якісного і кількісного складу при зберіганні при двох температурних
режимах.
За ступенем мікробіологічної чистоти препарат відповідав вимогам
ДФУ. У супозиторіях не виявлені бактерії родин Enterobacteriaceae,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Загальна кількість бактерій в
1 г препарату не перевищувала 10, грибів – 15.
Отже, згідно з наведеними показниками ректальні супозиторії
«Індоксам» відповідають вимогам ДФУ та Специфікації упродовж усього
терміну зберігання. Враховуючи незначне зниження рН та збільшення часу
розпадання супозиторіїв при температурі зберігання 25 ± 2 °С, розроблені
 140
супозиторії рекомендовано зберігати при температурі 5 ± 3 °С протягом 2
років.
Крім того, для підтвердження відсутності структурно-механічних змін
у процесі зберігання нами було досліджено реологічні властивості
свіжоприготовлених супозиторіїв «Індоксам» (1) та після зберігання
упродовж 27 місяців (2) при температурі 55 ᵒС, яка є найбільш оптимальною
для технологічного процесу. Результати досліджень наведено на рис. 4.4.

300

1 2
250

200
Dr, c-1

150

100

50

0
0 100 200 300 400 500
τr×10-1, Па
Рис. 4.4 Реограми плину супозиторіїв: 1 – свіжоприготовлені
супозиторії «Індоксам»; 2 – супозиторії «Індоксам» після зберігання
упродовж 27 місяців

Наявність майже однакових петель гістерезису свідчить про відсутність

змін реологічних параметрів у розробленому препараті. Отже, супозиторії
«Індоксам» є стабільною структурованою системою упродовж 27 місяців
зберігання.
 141

Таблиця 4.7

Результати вивчення стабільності супозиторіїв «Індоксам» у процесі зберігання

Показник Термін зберігання, міс.
якості за Температура зберігання 25 ± 2 °С Температура зберігання 5 ± 3 оС
МКЯ Норми МКЯ Поч. 3 6 9 12 18 24 27 Поч. 3 6 9 12 18 24 27
Опис Супозиторії торпедоподібної форми, жовтогарячого кольору, зі слабким специфічним запахом
Ідентифікація
мелоксикаму Відповід- Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає
ність Rf
Ідентифікація значенням на
індол-3- хроматограмі Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає
карбінолу
Мають бути
Однорідність Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні Однорідні
однорідними
Розпадання,
60 46  3 47  2 48  2 49  2 49  3 50  2 52  3 52  3 44  3 44  2 45  2 46  3 47  2 45  2 46  2 47  3
хв
рН 7,5-8,0 7,65  0,04 7,62  0,05 7,61  0,05 7,60  0,05 7,58  0,04 7,59  0,05 7,60  0,05 7,58  0,04 7,62  0,05 7,62  0,04 7,65  0,04 7,65  0,04 7,62  0,04 7,65  0,04 7,62  0,05 7,65  0,03
Маса
Від 2,85
супозиторія, 2,95  0,03 2,94  0,03 2,96  0,04 2,96  0,05 2,94  0,04 2,94  0,04 2,95  0,05 2,94  0,05 3,05  0,04 3,1  0,04 3,1  0,04 3,0  0,05 3,1  0,03 3,0  0,05 2,99  0,04 3,05  0,03
до 3,15
г
Кількісний
вміст Від 0,00675 0,00745 ± 0,00765 ± 0,00768 ± 0,00748 ± 0,00750 ± 0,00755 ± 0,00762 ± 0,00783 ± 0,00755 ± 0,00757 ± 0,00760 ± 0,00753 ± 0,00758 ± 0,00755 ± 0,00754 ± 0,00755 ±
мелоксикаму, до 0,00825 г 0,00004 0,00004 0,00004 0,00006 0,00006 0,00005 0,00004 0,00003 0,00005 0,00005 0,00006 0,00005 0,00004 0,00006 0,00003 0,00002
г
Кількісний
вміст Від 0,18 0,1955 ± 0,1958 ± 0,1962 ± 0,1960 ± 0,1961 ± 0,1959 ± 0,1962 ± 0,1961 ± 0,1964 ± 0,1966 ± 0,1968 ± 0,1967 ± 0,1965 ± 0,1964 ± 0,1966 ± 0,1965 ±
індол-3- до 0,22 г 0,0005 0,0004 0,0004 0,0002 0,0004 0,0004 0,0003 0,0004 0,0003 0,0004 0,0004 0,0005 0,0005 0,0003 0,0005 0,0007
карбінолу, г
Бактерії і
гриби не
Мікробіоло- >100, Enter.,
гічна Ps. aureg., St. Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає
чистота aureus не
допускаються

Примітка. Кількість вимірювань n = 5, Р = 95%.

141
 142
4.4 Вивчення осмотичних властивостей супозиторіїв під умовною
назвою «Індоксам»

Одним з важливих факторів, що характеризує специфічну активність

супозиторіїв є осмотична активність, яка сприяє зменшенню запального
процесу, ліквідації набряку та прискоренню процесу загоєння пошкоджених
тканин у місці ураження [81].
Тому нами вивчено осмотичні властивості розроблених супозиторіїв
«Індоксам». Для цього використовували метод діалізу через напівпроникну
мембрану, методика якого детально описана у розд. 2.
Як препарат порівняння використовували супозиторії «Простатилен»
(ПАТ «Лекхім-Харків», Україна), де основою є сплав диметилсульфоксиду та
поліетиленоксиду 1500. Препарат застосовується при доброякісній
гіперплазії передміхурової залози та хронічному простатиті. Отримані дані
наведені на рис. 4.5 у вигляді кривих, що характеризують кінетику абсорбції
води досліджуваними зразками.

300

250
Dm (H2O), %

200

150

100 розроблені супозиторії

супозиторії Простатилен
50

0
1 2 3 4 5 6

Час, год

Рис. 4.5 Кількість абсорбованої води від часу діалізу розроблених

супозиторіїв «Індоксам» та супозиторіїв «Простатилен»
 143
Результати досліджень показали (рис. 4.5), що супозиторії «Індоксам»
абсорбували меншу кількість води в порівнянні із супозиторіями
«Простатилен» – 220 % і 270 % відповідно. Отже, можна зробити висновок,
що розроблені супозиторії проявляють помірні осмотичні властивості, що
дозволяє прогнозувати використання препарату без розвитку дегідратуючої
дії на слизову оболонку прямої кишки.

Висновки до розділу 4

1. Розроблено методику кількісного і якісного визначення методом

високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з градієнтним режимом
елюювання. Установлено, що обрані умови хроматографування дозволяють
не тільки кількісно визначати досліджувані речовини в готовій лікарській
формі, а й оцінювати однорідність їх розподілу.
2. Проведено валідацію розробленої методики та доведена її
придатність для одночасного кількісного визначення як мелоксикаму, так і
індол-3-карбінолу в лікарській формі. Доведено відтворюваність наведеної
методики для досліджуваних супозиторіїв з метою профілактики і лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози, були проаналізовані
мелоксикам і індол-3-карбінол.
3. На основі комплексу фізико-хімічних та фармако-технологічних
досліджень вивчено основні показники якості супозиторіїв «Індоксам»
згідно вимог ДФУ, які включені до проекту МКЯ досліджуваних
супозиторіїв.
4. Досліджено мікробіологічну чистоту ректальних супозиторіїв та
установлено, що загальна кількість бактерій та грибів не перевищувала
допустимі норми згідно з ДФУ.
5. Вивчено стабільність досліджуваних супозиторіїв при двох
температурних режимах та установлено рекомендований термін зберігання –
 144
2 роки при температурі 5 ± 3 °С.
6. Вивчено осмотичні властивості супозиторіїв «Індоксам» та
установлено їх помірну осмотичну активність, що не чинитиме
дегідратаційного впливу на слизову оболонку прямої кишки.

Результати експериментальних досліджень даного розділу наведено в

таких публікаціях:
1. Development of meloxicam and indole-3-carbinol quantification method
in rectal suppositories for prevention and treatment of benign diseases of the
prostate gland / V. S. Zaychenko, О. А. Ruban, V. A. Khanin, V. S. Kyslychenko,
Ju. S. Masliy, S. A. Kutsenko. International Journal of Green Pharmacy. Apr-Jun
2018. Vol. 12 (2). P. 129–135. (Особистий внесок – підготовка дослідних
зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень, узагальнення
результатів, підготовка статті до публікації).
2. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А. Вивчення стабільності та
визначення терміну придатності супозиторіїв для застосування в урології.
Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку: матер. ІІ наук.-практ. інтернет-конф. з міжнар. участю, Харків, 27
квіт. 2018 р. редкол.: О.Ф. Пімінов та ін. Харків: НФаУ, 2018. С. 213.
 145
РОЗДІЛ 5
МІКРОБІОЛОГІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
РЕКТАЛЬНИХ СУПОЗИТОРІЇВ ПІД УМОВНОЮ НАЗВОЮ
«ІНДОКСАМ»

5.1 Мікробіологічні дослідження ректальних супозиторіїв під умовною

назвою «Індоксам»

Захворювання органів малого таза, в тому числі простати, відносять до

хвороб цивілізації. Одним з найнебезпечніших недуг сильної статі є
простатит – запалення передміхурової залози. Якщо раніше вважалося, що
простатит – захворювання здебільшого чоловіків похилого віку, то сьогодні
ця патологія «молодшає» і все частіше починає проявлятися у чоловіків до 30
років [8, 141, 189, 191].
Проблеми зі здоров'ям чоловіка в сечостатевій сфері залежать від
багатьох чинників – це можуть бути інфекції, неправильний спосіб життя,
погане харчування, екологія, слабкий імунітет. Додатковими
«провокаторами» хвороби є стрес, переохолодження, гіподинамія, шкідливі
звички. Все це призводить до застійних явищ в малому тазу, порушення
кровопостачання і відтоку секрету передміхурової залози [71].
Пусковим механізмом розвитку простатиту є, як правило, мікробний
фактор – патогенні або умовно-патогенні мікроорганізми здатні проникати в
передміхурову залозу різними шляхами: уриногенним, тобто з сечею – при
проходженні по сечівнику; гематогенним, тобто з кров'ю – при наявності
будь-якого вогнища інфекції в організмі; лімфогенним, тобто з струмом
лімфи, в яку мікроби потрапили з сусідніх органів. У зв'язку з цим,
бактеріальний і інфекційний простатит був і залишається одним з найбільш
поширених захворювань у чоловіків, займаючи провідне місце серед
запальних захворювань чоловічої статевої системи. Дані види простатиту
частіше зустрічаються у молодих чоловіків (від 20 до 40 років) і небезпечні
 146
тим, що процес, крім передміхурової залози, охоплює органи, що знаходяться
поруч [39, 117].
Бактеріальний простатит викликаний різними мікроорганізмами –
кишкова паличка, клебсієла, ентерококи, синьогнійна паличка. Роль інших
мікроорганізмів – стафілококів, анаеробних бактерій, уреаплазм, хламідій,
вірусів – залишається спірною. Питання про роль грампозитивних бактерій, а
також анаеробів дискутується протягом декількох десятиліть і до сих пір
залишається відкритим, що пов'язано зі складнощами методу культурального
дослідження секрету передміхурової залози [85, 110, 141].
За останніми даними в 95 % випадків з секрету простати виділяється
змішана бактеріальна інфекція, обумовлена як аеробними, так і анаеробними
мікроорганізмами. В етіологічній структурі бактеріального простатиту
переважають анаероби, які виявляють у 100 % хворих, стафілококи
виділяють з секрету простати у 83 % пацієнтів, інші бактерії реєструють в
71 % випадків [52, 154].
Інфекційний простатит викликають патогенні мікроорганізми,
найчастіше кишкова паличка. Клінічна картина інфекційного простатиту
аналогічна бактериальному. Відмінність інфекційного простатиту від
бактеріального в тому, що перший викликаний бактеріями, а розвиток
другого (що зустрічається значно рідше) можуть ініціювати інші патогени,
наприклад, грибки, найпростіші [164].
На сьогоднішній день існують способи лікування гострої і хронічної
форм бактеріального та інфекційного простатиту, які, з одного боку,
спрямовані на знищення патогенних мікроорганізмів – основної причини
захворювання, а з іншого боку – на відновлення функцій передміхурової
залози [117].
Основними методами лікування є:
 антибактеріальна терапія – призначаються синтетичні
антибактеріальні препарати (фторхінолони) і антибіотики; їх повинен
призначати лікар, виходячи з результатів попередніх досліджень,
 147
індивідуальних особливостей пацієнта і тяжкості перебігу захворювання;
 протизапальна та знеболювальна терапія – для цього
застосовуються нестероїдні протизапальні засоби, як правило, у формі
супозиторіїв (диклофенак та ін) [107];
 специфічна лікарська терапія – існує ряд препаратів, дія яких
спрямована безпосередньо на пригнічення процесів запалення і відновлення
функцій простати (Вітапрост, Простатилен, Афала та ін.) [22, 96];
 фітотерапія з використанням простатопротекторних засобів
рослинного походження (Простамол® Уно, Простаплант, Перміксон,
Простатофіт та ін.); препарати цієї групи мають протизапальну,
антипроліферативну, антиоксидантну, антимікробну видами дії [24, 66, 69,
78, 173].
Однак, бурхливо зростаюча резистентність мікроорганізмів до
антибіотиків і низька ефективність антибактеріальної терапії бактеріального
та інфекційного простатиту диктують необхідність подальшого
вдосконалення методів лікування цього захворювання і розробки нових
вітчизняних лікарських засобів.
З огляду на вище сказане, наступним етапом даної роботи стало
проведення мікробіологічних досліджень розроблених супозиторіїв з індол-
3-карбінол і мелоксикамом для лікування простатиту і ДГПЗ [172].
Мікробіологічні дослідження були проведені к. фармац. н, провідним
науковим співробітником ДП «Український науковий фармакопейний центр
якості лікарських засобів» (Харків, Україна) К. Г. Жемеровою.
В експерименті як об'єкти досліджень використовували дослідні зразки
супозиторіїв наступного складу:
 зразок № 1 – поліетиленоксидна (ПЕО) основа – суміш ПЕО-1500 і
ПЕО-400 (у співвідношенні 95 : 5); Montanox 80;
 зразок №2 – ПЕО-основа; Montanox 80; індол-3-карбінол
0,2 г/1 супозиторій;
 148

 зразок №3 – ПЕО-основа; Montanox 80; мелоксикам

0,0075 г/1 супозиторій;
 зразок №4 – ПЕО-основа; Montanox 80; індол-3-карбінол
(0,2 г/1 супозиторій); мелоксикам (0,0075 г/1 супозиторій);
 зразок № 5 – ПЕО-основа; індол-3-карбінол (0,2 г/1 супозиторій);
 зразок № 6 – ПЕО-основа; індол-3-карбінол (0,2 г/1 супозиторій),
мелоксикам (0,0075 г/1 супозиторій).
Для вивчення антимікробної дії як тест-культури використовували
еталонні штами бактерій та грибів, отримані в Українській колекції
мікроорганізмів (УКМ) Інституту мікробіології та вірусології ім. Д. К.
Заболотного (м. Київ, Україна): Staphylococcus aureus ATCC 6538,
Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Escherichiacoli АТСС 8739, Bacillus
subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 885/653.
Вивчення специфічної антимікробної дії лікарського засобу проводили
in vitro методом дифузії в поживний агар в модифікації "колодязів"
відповідно до рекомендацій [1-4].
Статистичну обробку результатів проводили загальноприйнятими
методами з використанням критерію Стьюдента. У роботі прийнятий рівень
ймовірності Р < 0,05 [5, 6].
Активність дослідних зразків та чутливість до них мікроорганізмів
оцінювали за такими критеріями [1, 3, 4]:
 відсутність зон затримки росту – відсутність активності та
чутливості;
 діаметр зон менше 15 мм – низька активність та чутливість;
 діаметр зон від 15 мм до 25 мм – помірна активність та чутливість;
 діаметр зон більше 25 мм – високо виражена активність та чутливість.
Результати порівняльного дослідження антимікробної активності
зразків супозиторіїв методом дифузії в агар (табл. 5.1) по відношенню до
еталонних штамів бактерій та грибів показали, що зразок № 1, до якої
 149
входить Montanox 80 та ПЕО-основа, не виявляє антимікробної дії по
відношенню до B. subtilis ATCC 6633, P. aeruginosa ATCC 9027, S. aureus
ATCC 6538 та C. albicans ATCC 885/653. Спостерігалися невеликі зони
затримки росту тест-мікроорганізму E. coli ATCC 8739, діаметр яких
становив 13,27 ± 0,36 мм, що свідчить про слабо виражену антимікробну
активність по відношенню до кишкової палички.
Незважаючи на відсутність вираженої антимікробної дії субстанції
індол-3-карбінола, супозиторії з індол-3-карбінолом (зразок № 2) виявили
антимікробну дію по відношенню до всіх тест-мікроорганізмів, що були
використані в експериментальних дослідженнях. Найбільш виражена
активність спостерігалася по відношенню до золотистого стафілококу – зони
затримки росту S. aureus ATCC 6538 складали 38,60 ± 0,99 мм, що свідчить
про високий рівень антибактеріальної активності. Висока антибактеріальна
активність спостерігалася також по відношенню до грампозитивної спорової
палички B. subtilis ATCC 6633 – діаметр зон затримки росту цього тест-
мікроорганізму становив 27,83 ± 0,77 мм. Грамнегативні бактерії проявили
помірну чутливість до дії зразка № 2, діаметр зон затримки росту кишкової та
синьогнійної палички був менше 20 мм і складав для E. coli ATCC 8739
18,52 ± 0,77 мм, для P. aeruginosa ATCC 9027 – 16,35 ± 0,43 мм. По
відношенню до штаму дріжджоподібного гриба C. albicans ATCC 885/653
зразок № 2 виявив помірну антифунгальну дію – діаметр зон затримки росту
складав 22,43 ± 0,33 мм.
Ступінь вираженості антибактеріальної та антифунгальної дії
супозиторіїв з індол-3-карбінолом, в складі яких був відсутній Montanox 80
(зразок № 5), достовірно не відрізнялася від ступеню вираженості
антимікробної дії супозиторіїв, які містили Montanox 80 (зразок № 2).
Діаметр зон затримки росту кожного з тест-мікроорганізмів B. subtilis ATCC
6633, E. coli ATCC 8739, P. aeruginosa ATCC 9027, S. aureus ATCC 6538 та
C. albicans ATCC 885/653 для зразка № 5 достовірно не відрізнявся від
значень, отриманих для зразка № 2, і складав відповідно 25,38 ± 1,20 мм,
 150
18,50 ± 0,21 мм, 16,87 ± 0,45 мм, 37,43 ± 0,78 мм, 22,43 ± 0,57 мм.
Супозиторії з мелоксикамом (зразок №3) також, як і зразок №1, не
проявили антимікробної дії по відношенню до тест-мікроорганізмів
B. subtilis ATCC6633, P. aeruginosa ATCC 9027, S. aureus ATCC 6538 та
C. albicans ATCC 885/653 – зони затримки росту були відсутні. По
відношенню до E. coli ATCC 8739, як і для зразка №1, спостерігалася слабко
виражена активність – діаметр зон затримки росту складав 11,68 ± 0,39 мм і
був достовірно меншим за діаметр зон затримки росту кишкової палички для
зразка № 1.
Антимікробна активність зразків супозиторіїв, які містили індол-3-
карбінол та мелоксикам, суттєво не відрізнялася від активності супозиторіїв,
що містили тільки індол-3-карбінол. Слід відмітити, що деяка тенденція до
збільшення ступеню вираженості антибактеріальної активності при наявності
в складі супозиторіїв мелоксикаму спостерігалася (рис. 5.1), але різниця
діаметрів зон затримки росту була достовірною тільки у двох випадках – для
зразків № 2 та № 4 по відношенню до P. aeruginosa ATCC 9027 та для зразків
№ 5 та № 6 по відношенню до B. Subtilis ATCC 6633. На відміну від цього,
антифунгальна дія супозиторіїв, що містили індол-3-карбінол та мелоксикам,
по відношенню до C. albicans ATCC 885/653 була достовірно нижчою в
порівнянні з активністю супозиторіїв, що містили тільки індол-3-карбінол. Не
спостерігалося статистично достовірної різниці діаметрів зон затримки росту
для зразків, що містили та не містили Montanox 80. Для зразків № 4 та № 6
діаметри зон затримки росту тест-мікроорганізмів B. subtilis ATCC 6633,
E. coli ATCC 8739, P. aeruginosa ATCC 9027, S. aureus ATCC 6538 та
C. albicans ATCC 885/653 складали відповідно 29,96 ± 0,69 мм та 29,22 ±
0,51 мм, 19,27 ± 0,61 мм та 18,38 ± 0,33 мм, 17,75 ± 0,34 мм та 17,65 ± 0,31 мм,
40,80 ± 0,42 мм та 39,53 ± 0,53 мм, 20,27 ± 0,48 мм та 19,95 ± 0,26 мм.
 151

Таблиця 5.1

Антимікробна активність досліджуваних зразків супозиторіїв (за даними методу дифузії в агар)

Тест- Діаметр зон затримки росту, мм (M ± m) при n = 6

мікроорганізм зразок № 1 зразок № 2 зразок № 3 зразок № 4 зразок № 5 зразок № 6
B. subtilis
зони відсутні 27,83 ± 0,77 зони відсутні 29,96 ± 0,69 25,38 ± 1,20 29,22 ± 0,51 3
ATCC 6633
E. coli
13,27 ± 0,36 18,52 ± 0,26 11,68 ± 0,391 19,27 ± 0,61 18,50 ± 0,21 18,38 ± 0,33
АТСС 8739
P. aeruginosa
зони відсутні 16,35 ± 0,43 зони відсутні 17,75 ± 0,34 2 16,87 ± 0,45 17,65 ± 0,31
АТСС 9027
S. aureus
зони відсутні 38,60 ± 0,99 зони відсутні 40,80 ± 0,42 37,43 ± 0,78 39,53 ± 0,53
ATCC 6538
C. albicans
зони відсутні 22,43 ± 0,33 зони відсутні 20,27 ± 0,48 2 22,43 ± 0,57 19,95 ± 0,26 3
ATCC 885/653
Примітки:
1. 1
– P < 0,05 у порівнянні із зразком № 1;
2. 2
– P < 0,05 у порівнянні із зразком № 2;

151
3. 3
– P < 0,05 у порівнянні із зразком № 5.
 152

45

Діаметр зон затримки росту, мм 40

35
30
25
20
15
10
5
0
зразок №1 зразок №2 зразок №3 зразок №4 зразок №5 зразок №6
B. subtilis E. coli P. aeruginosa S. aureus C. albicans

Рис. 5.1 Антимікробна активність досліджуваних зразків супозиторіїв

Отже, шляхом проведення мікробіологічних досліджень були отримані

наступні результати: субстанція індол-3-карбінолу в концентрації
1000 мкг/мл виявляє помірно виражену антифунгальну дію по відношенню
до C. albicans та не виявляє антибактеріальної дії; субстанція мелоксикаму в
концентрації 1000 мкг/мл не виявляє помітної протимікробної дії;
супозиторії з індол-3-карбінолом та комбінацією індол-3-карбінол і
мелоксикам володіють вираженою антибактеріальною дією по відношенню
до грампозитивних і грамнегативних бактерій та антифунгальною дією.
Установлено, що наявність в складі супозиторіїв мелоксикаму суттєво не
впливає на ступінь вираженості антибактеріального ефекту, та несуттєво, але
достовірно зменшує антифунгальну активність. Наявність в складі
супозиторіїв допоміжної речовини Montanox 80 взагалі не впливає на ступінь
вираженості антибактеріального та антифунгального ефекту.
Враховуючи отримані результати, виявлені особливості антимікробної
дії відкривають перспективи використання супозиторіїв комбінованого
складу з індол-3-карбінолом і мелоксикамом для лікування не тільки
абактеріальних, а й бактеріальних форм простатиту.
 153
5.2 Вивчення гострої токсичності супозиторіїв «Індоксам»

Вивчення гострої токсичності є обов’язковим етапом дослідження

нових лікарських засобів та АФІ, яке дозволяє оцінити небезпечність речовин
в умовах короткотривалої дії та дозволяє визначити клас токсичності.
Вивчення гострої токсичності ректальних супозиторіїв «Індоксам»
було проведено на щурах обох статей при двох шляхах уведення. Показники
гострої токсичності «Індоксам» вивчалися при ректальному, що
передбачається для застосування у клінічній практиці та при
внутрішньошлунковому введенні, який є доцільним враховуючи можливість
випадкових ситуацій, які спричиняють нещасні випадки, суїцидальні та
кримінальні отруєння [35-36].
Після уведення щурам супозиторіїв у максимально припустимому
об’ємі та з часом у максимальній дозі 5000 мг/кг ентерально
(внутрішньошлунково) та 1000 мг/кг (ректально) ознак інтоксикації у тварин
не спостерігали: всі інтегральні показники не відрізнялися від показників
тварин інтактної групи. Тварини були охайними, активними, мали
задовільний апетит, реагували на звукові і світлові подразники, процеси
сечовиділення і дефекації були в нормі, порушення дихання та судом не
спостерігали. Рефлекторна збудливість у всіх тварин була збережена. При
спостереженні за тваринами протягом двох тижнів не було установлено
гибелі в жодній з експериментальних груп. Порівняння поведінки тварин,
споживання води та їжі дослідних та інтактних тварин показало відсутність
жодних відмінностей (табл. 5.2).
Показники динаміки маси тіла тварин, яким уводили супозиторії
різними шляхами, не виходили за межі фізіологічної норми та вірогідно не
відрізнялися від аналогічних показників у групі інтактних тварин упродовж
всього експерименту.
Розтин та макроскопічне дослідження внутрішніх органів тварин
проводили через 14 діб після початку експерименту. Оскільки даний
 154
препарат пропонується для лікування пацієнтів чоловічої статі, то для
макроскопічного аналізу у самців щурів був взятий дещо більший набір
органів, зокрема передміхурова залоза, на яку направлена фармакологічна дія
препарату. За розміром, кольором, консистенцією, а також розташуванням,
внутрішні органи щурів обох статей контрольної та дослідних груп не
виходили за межі фізіологічної норми і не відрізнялися між собою. Після
розрахунку коефіцієнтів маси внутрішніх органів установлено, що даний
показник не відрізняється у тварин обох статей інтактного контролю та
дослідних груп.
Таблиця 5.2

Результати дослідження гострої токсичності супозиторіїв «Індоксам»

Загибель тварин /
Шлях уведення Вид
Стать Доза, мг/кг тварини, що
препарату тварин
вижили
внутрішньо- самці 5000 0/6
щури
шлунковий самки 5000 0/6
самці 1000 0/6
ректальний щури
самки 1000 0/6

Отже, вивчення гострої токсичності супозиторіїв «Індоксам» на щурах

дозволив встановити відсутність токсичної дії препаратів при
внутрішньошлунковому (ЛД50>5000 мг/кг) та ректальному (ЛД50 >1000 мг/кг)
шляхах уведення. Згідно з класифікацією речовин за токсичністю [35]
супозиторії комбінованого складу відносяться до ІV класу токсичності
(малотоксичні). Оскільки при експериментальному дослідженні не було
виявлено загибелі жодної тварини, то подальші дослідження із уведенням
більших доз є недоцільними. При дослідженні стану внутрішніх органів
також не установлено токсичного впливу досліджуваного лікарського
 155
препарату при одноразовому введенні.

5.3 Вивчення специфічної дії супозиторіїв «Індоксам»

Дослідження ефективності супозиторіїв комбінованого складу

«Індоксам» проведено на моделі скипидарного простатиту, що в певній мірі
відповідає абактеріальному простатиту у людини [2, 46, 96, 100].
Дослідження проведено на базі кафедри клінічної фармакології ІПКСФ
НФаУ сумісно з аспірантом Т. Б. Равшановим за методикою, наведеною у
розд. 2 [181].
При ректальному введенні суміші 10 % димексиду та скипидару в
самців щурів розвивалося запалення у ПЗ та гемодинамічні порушення, що
відповідали картині хронічного абактеріального простатиту [90]. На 14-ту
добу експерименту цей стан проявився у 1,5 кратному збільшенні вмісту
лейкоцитів у капілярній крові (р < 0,05), що є наочною ознакою наявності та
помірного ступеню системного запального процесу (табл. 5.3).
Таблиця 5.3

Кількість лейкоцитів та показники андрогенної насиченості організму

самців щурів на моделі скипидарного простатиту після лікування
супозиторіями, що досліджувалися, Ме (LQ;UQ)

Групи Лейкоцити, Тестостерон Тестостерон Фруктоза Андрогенна

1*109/л загальний, вільний, сім’яних насиченість,
нмоль/л пмоль/л пухирців, бали
ммоль/кг
1 2 3 4 5 6
14,4 1,52 15,12 13,1 2,8
ІК
(12,5; 15, 0) (1,38; 1,99) (12,38; 23,65) (11,5; 13,2) (2,0; 3,5)
22,7а) 0,85 а) 1,94 а) 8,1а) 1,0а)
КП
(21,4; 23,8) (0,42; 0,99)* (1,21; 2,36) (7,6; 8,2) (1,0; 1,0)
 156
Продовж. табл. 5.3
1 2 3 4 5 6
15,1б) 1,54 б) 15,78 б) 8,2а) 2,3б)
ОНГ
(14,5; 16,3) (1,25; 1,68) (13,45; 17,06) (7,9; 8,5) (2,0; 3,0)
19,3а)б)в) 1,42 б) 13,28 б) 13,2б)в) 2,0а)
Мел
(17,8; 19,8) (1,32; 1,92) (10,61; 16,16) (13,0; 14,0) (1,0; 2,0)
12,1б)в)г) 0,38 а) б) в) г) 2,74 а) б) в) г) д) 9,0 а)б)в)г) 2,0 а)
Індоксам
(11,8; 13,3) (0,36; 0,49) (2,18; 3,12) (8,7; 9,4) (1,0; 2,0)
Примітки:
1. а) – статистично вірогідні відмінності від даних інтактних тварин (р<0,05);
2. б) – статистично вірогідні відмінності від даних групи КП (р<0,05);
3. в) – статистично вірогідні відмінності від даних групи ОНГ (р<0,05);
4. г) – статистично вірогідні відмінності від даних групи Мел (р<0,05).

У тварин групи контрольної патології зменшувався вміст загального та

вільного тестостерону, майже чотирикратно зменшувалося співвідношення в
Тс/заг Тс й інших ознак андрогенізації організму. Морфологічні дослідження
підтвердили розвиток запалення у простаті щурів, зокрема скупчення
лейкоцитів, гемодинамічні порушення, зниження секреторної активності
простатичних залоз. Патологічні зміни, що описано вище, за даними
літератури є переважаючим типом пошкодження ДЛП щурів при
ректальному введенні суміші скипидару і димексиду і, в цілому,
відповідають ознакам ХП у чоловіків (рис. 5.2 б).
Уведення супозиторіїв «Індоксам» самцям на фоні скипидарного
простатиту приводило до зменшення лейкоцитозу (на 46,7 %, р < 0,05), аж до
межі референтної норми, що свідчило про ефективне пригнічення запалення
у простаті за рахунок впливу двокомпонентної фармацевтичної композиції
(табл. 5.3). Крім того, відбувалося зниження вмісту тестостерону в організмі
самців. Водночас, інші показники андрогенізації організму (концентрація
фруктози), у тварин цієї групи перевищували дані групи тварин з
 157
нелікованим простатитом. Морфологічні дослідження показали, що після
уведення супозиторіїв «Індоксам» у 67 % щурів у простаті були практично
відсутні ознаки запалення, порушення місцевої гемодинаміки. У решти, 33 %
тварин, запальні процеси були суттєво зменшені порівняно з групою тварин
КП. Невеликі вогнища запалення виявлялися лише у міжацинарній стромі
залозок, що локалізувалися у зоні проходження простатичної частини
сечовипускного каналу (рис. 5.2 в). За інтегральним показником
простатопротекторної дії супозиторії «Індоксам» виявили найбільший
терапевтичний ефект, він становив 2,5 бали.

а б

в г

Рис. 5.2 Гістологічний препарат дорсолатеральної частини

передміхурової залози: (а) інтактних щурів – фізіологічний стан ацинусів
простатичних залозок; (б) після уведення скипидару – ознаки запалення;
(в) після уведення скипидару та застосування супозиторіїв «Індоксам» –
зменшення ознак запалення та відновлення продукції простатичного секрету;
(г) після уведення скипидару та застосування супозиторіїв з олією насіння
гарбуза – збереження ознак запалення, зниження секреції простатичних
залоз. Гематоксилін-еозин, х100
 158
При застосуванні препарату порівняння – супозиторіїв з ОНГ також
спостерігали зменшення лейкоцитозу, але воно становило лише 33,5 %, що
було меншим, ніж при використанні супозиторіїв «Індоксам». У 50 % тварин
при гістологічному дослідженні ознаки запалення у ДЛП практично не
спостерігалися (рис. 5.2 г). У решти тварин, незважаючи на певну позитивну
динаміку, на 14-у добу ще зберігалися прояви запального процесу. Натомість
рівень андрогенізації самців нормалізувався. Дія ОНГ за інтегральним
показником у повній мірі відповідала простатопротекторному ефекту:
відбувалося зменшення гемодинамічних розладів та відновлення
морфофункціональних показників, загальна оцінка усіх показників
дорівнювала 5 балам (табл. 5.4).
Найменший протизапальний ефект спостерігався при використанні
однокомпонентних супозиторіїв з мелоксикамом – зменшення лейкоцитозу
відбулося лише на 14,9 % (р < 0,05), хоча вміст загального та вільного
тестостерону нормалізувався. Мелоксикам проявив протизапальну дію,
найбільш зменшуючи ознаки запалення, проте за інтегральною оцінкою
терапевтичного ефекту сума балів становила 4,5.
Таблиця 5.4

Інтегральна оцінка вираженості патології передміхурової залози при

відтворенні моделі скипидарного простатиту після лікування
супозиторіями, що досліджувалися, Ме (LQ;UQ)

Ознаки простатиту, бали

Зміни морфо- Загальна
Групи Запальна Гемодинамічні
функціонального сума
реакція порушення
стану ацинусів балів
1 2 3 4 5
ІК 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0
КП 3 (3; 3) а) 3 (3; 3) а) 3 (2; 3) а) 9,0
ОНГ 2 (1,5; 2) а) б) 1,5 (1; 2) а) б) 1,5 (1; 2) а) б) 5,0
 159
Продовж. табл. 5.4
1 2 3 4 5
Мел 1 (1; 3) а) б) 2 (2; 3) а) б) 1,5 (1; 2) а) б) 4,5
Індоксам 1 (0; 2) а) б) 1 (1; 2) а) б) 0,5 (0; 1) б) 2,5
Примітки:
1. а) – статистично вірогідні відмінності від даних інтактних тварин (р<0,05);
2. б) – статистично вірогідні відмінності від даних групи КП (р<0,05).

Отже, супозиторії «Індоксам» на моделі скипидарного простатиту

виявили лікувальну дію, що проявилася зниженням рівня запалення і
деструктивних змін у простаті, усуненням розладів місцевої гемодинаміки.
Отримані результати доводять, що супозиторії зазначеного складу позитивно
впливають на стан простати, ефективно гальмують запальний процес,
демонструють виражену простатопротекторну дію, не виявляють токсичного
ефекту і придатні для тривалого використання.
 160
Висновки до розділу 5

1. Супозиторії з індол-3-карбінолом та комбінацією індол-3-карбінол і

мелоксикам володіють вираженою антибактеріальною дією по відношенню
до грампозитивних і грамнегативних бактерій та антифунгальною дією.
2. Наявність в складі супозиторіїв мелоксикаму суттєво не впливає на
ступінь вираженості антибактеріального ефекту, та несуттєво, але достовірно
зменшує антифунгальну активність.
3. Наявність в складі супозиторіїв допоміжної речовини Montanox 80
не впливає на ступінь вираженості антибактеріального та антифунгального
ефекту.
4. Виявлені особливості антимікробної дії відкривають перспективи
використання супозиторіїв комбінованого складу з індол-3-карбінолом і
мелоксикамом, що розробляються, для лікування не тільки абактеріальних, а
й бактеріальних форм простатиту.
5. Фармакологічними дослідженнями доведено, що супозиторії
зазначеного складу позитивно впливають на стан передміхурової залози,
ефективно гальмують запальний процес, демонструють виражену
простатопротекторну дію, не виявляють токсичного ефекту і придатні для
тривалого використання.

Результати експериментальних досліджень даного розділу наведено в

таких публікаціях:
1. Microbiological researches of rectal suppositories for the treatment of benign
diseases of the prostate gland / V. S. Zaychenko, K. G. Zhemerova, O. A.
Ruban, Ju. S. Masliy, N. A. Gerbina, G. V. Zaychenko, T. B. Ravshanov.
Journal of Pharmacy Research. 2018. Vol. 12, Issue 3. P. 272–276.
(Особистий внесок – планування експерименту, підготовка дослідних
зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень,
 161
узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
2. Фармакологічне дослідження супозиторіїв для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози / Т. Б. Равшанов, Г. В. Зайченко, В. С.
Зайченко, О. А. Рубан. Web of Scholar. August 2018. Vol. 1, Nо 8 (26).
P. 51–57. (Особистий внесок – планування експерименту, підготовка
дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень,
узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
3. Prostate protective activity of broccoli extract / T. B. Ravshanov, G. V.
Zaychenko, V. F. Ostashko, V. S. Zaychenko, D. V. Lytkin. Topical issues of
new drugs development: Abstracts оf XXIII International Scientific And
Practical Conference Of Young Scientists And Student: іn 2 vol. Vol. 2,
Kharkiv, April 21, 2016. Kharkiv: Publishing Office NUPh, 2016. P. 72.
4. Порівняльна оцінка експериментальних моделей простатитів / Т. Б.
Равшанов, Г. В. Зайченко, О. Я. Міщенко, В. С. Зайченко. Актуальні
питання біології та медицини : матер. ХІV Міжрегіон. наук. конф.,
Старобільськ, 22-23 груд. 2016 р. Старобільськ, 2017. С. 133–135.
5. Pharmacological substantiation of development of suppositories with indile-3-
carbinol and meloxicam for treatment of urologic diseases / G. V. Zaychenko,
O. A. Ruban, T. B. Ravshanov, V. S. Zaychenko, D. V. Muzychko.
Pharmacology for the future: Abstracts оf 18th World congress of basic and
clinical pharmacology, Japan, 1-6 July 2016. Japan: Kyoto International
Conference Center, 2018.
 162
ВИСНОВКИ

На підставі проведених досліджень теоретично та експериментально

обґрунтовано склад, розроблено технологію та МКЯ нового комбінованого
препарату у формі ректальних супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам»
для лікування ДЗПЗ.
1. Результати аналізу асортименту препаратів для лікування ДЗПЗ
свідчать про перевагу ЛЗ синтетичного походження закордонного
виробництва на українському фармацевтичному ринку. Крім того, ринок має
відносно незначний асортимент вітчизняних комплексних препаратів, що
мають у своєму складі рослинну сировину, тому розробка та впровадження
нових лікарських засобів є перспективним напрямком розвитку фармацевтичної
технології.
2. На підставі проведених органолептичних, фізико-хімічних,
фармако-технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та
фармакологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано
оптимальний склад і розроблено раціональну технологію виробництва
комбінованих ректальних супозиторіїв під умовною назвою «Індоксам», які
містять як АФІ індол-3-карбінол та мелоксикам у концентрації 200 мг і
7,5 мг, відповідно, і можуть застосовуватися для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози.
3. На основі результатів фізико-хімічних, фармакотехнологічних,
біофармацевтичних та фармакологічних досліджень обґрунтовано вибір
допоміжних речовин у складі супозиторіїв: ПЕО-основа у співвідношенні
ПЕО-1500 : ПЕО-400 – 95 : 5 та ПАР – Montanox 80 у концентрації 3 %.
4. Проведений термогравіметричний аналіз АФІ та супозиторіїв
«Індоксам» установив термостабільність субстанцій і відсутність хімічної
взаємодії між компонентами у складі ректального ЛЗ. За реологічними
характеристиками визначено тиксотропність системи та оптимальну
температуру розливання лікарської форми – 50-55 оС, що забезпечує
 163
отримання однорідних супозиторіїв.
5. Досліджено основні показники якості супозиторіїв на гідрофільній
основі, а саме: опис, ідентифікація, однорідність, середня маса, однорідність
дозованих одиниць, розпадання, стійкість супозиторіїв до руйнування, рН,
мікробіологічна чистота та кількісне визначення. Розроблено методику
якісного і кількісного визначення АФІ у їх складі методом високоефективної
рідинної хроматографії з градієнтним режимом елюювання. Вивчено
стабільність супозиторіїв та установлено рекомендований термін їх
зберігання – 2 роки при температурі 5 ± 3 °С.
6. Доведено протимікробну та антифунгальну активність супозиторіїв
«Індоксам» по відношенню до грампозитивних і грамнегативних бактерій та
грибів: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichiacoli,
Bacillus subtilis, Candida albicans. Встановлено протизапальну і
простатопротекторну дію препарату на моделі скипидарного простатиту, що
дозволяє їх використовувати в терапії ДЗПЗ.
7. Розроблено проекти МКЯ і ТР на виробництво комбінованих
ректальних супозиторіїв «Індоксам», які апробовані в промислових умовах
ПрАТ «Лекхім-Харків» (акт апробації від 24.09.2018 р.).
8. Фрагменти роботи упроваджені в науково-дослідну роботу та
навчальний процес низки фармацевтичних / медичних закладів вищої освіти
України III і IV рівнів акредитації.
 164
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамович Р. А., Воробьев А. Н., Елагина И. А., Синицына Н. И.

Изучение влияния эмульгатора на высвобождение глицина и ибупрофена из
суппозиториев. Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2012.
№ 10 (129), вып. 18/3. С. 101–104.
2. Аверіна Т. В., Березнякова М. Є. Простатопротекторна активність
супозиторіїв «Ліпропрост» на моделі скипидарного простатиту.
Запорожский мед. журн. 2010. Т. 12, № 3. С. 89–91.
3. Алмохамад Жумаа Абдуллах, Бурлака Б. С., Гладышева С. А.,
Романина Д. М. Изучение влияния температурного фактора на структурно-
механические свойства суппозиториев с каптоприлом. Актуальні питання
фармацевтичної і медичної науки та практики. 2012. № 3 (10). С. 72–75.
4. Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози з метою визначення маркетингових
можливостей для вітчизняного виробника / В. С. Зайченко та ін. ScienceRise:
Pharmaceutical Science. 2017. № 1 (5). С. 53–61.
5. Аптечные продажи в регионах Украины по итогам 9 месяцев
2016 г. Еженедельник «Аптека». 2016. № 1063 (42). URL:
http://www.apteka.ua/article/389281 (дата обращения: 01.09.2018).
6. Ахметова М. Р. Федоров Н. И., Иванов С. П., Хафизова Р. Р.
Erucastrum Armoracioides (Brassicaceae) – новый источник сырья для
производства медицинских препаратов на основе индол-3-карбинола.
Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014. Т.
16, № 1(3). С. 715–717.
7. База даних «Еквалайзер» ТОВ «Бізнес-Кредит». URL:
http://eq.bck.com.ua/ (дата звернення: 20.09.2016). – Назва з екрану.
8. Бауман И. П., Живайкина О. В. Простатит. Лучшие методы
лечения. Сер. Семейный доктор. СПб. : Невский проспект, Вектор, 2007.
128 с.
 165
9. Бачурин Г. В. Фитотерапия составная часть в комплексном
лечении патологии нижних мочевых путей. Актуальні питання
фармацевтичної і медичної науки та практики. 2015. № 2. С. 84–87.
10. Бойко Н. И. Простатит. Новый взгляд на старую проблему.
Урологія. 2011. Т. 15, № 1. С. 34–40.
11. Болезни предстательной железы / под ред. Ю. Г. Аляева. М. :
Гэотар-Медиа, 2009. 240 с.
12. Боровская Т. Г. Методические рекомендации по доклиническому
изучению простатотропной активности новых лекарственных средств.
Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных
средств / под ред. А. Н. Миронова. М. : Гриф и К, 2012. С. 727–739.
13. Быстрица Р. А. Репродуктивная функция у больных хроническим
абактериальным простатитом. Здоровье мужчины. 2016. № 2 (57). С. 121–
122.
14. Вивчення фармакологічної дії супозиторіїв з олійним екстрактом
маклюри на моделі експериментального скипидарного простатиту у щурів /
Г. В. Зайченко та ін. Укр. біофармац. журн. 2014. № 2 (31). С. 14–19.
15. Вишневська Л. І. Фармакоекономічна оцінка лікарських
препаратів для лікування захворювань передміхурової залози на
фармацевтичному ринку України. Клін. фармація. 2009. Т. 13, № 1. С. 37–40.
16. Вінтонів О. Р. Фітотерапія в комплексному лікуванні пацієнтів з
хронічним простатитом. Здоровье мужчины. 2014. № 3 (50). С. 75–76.
17. Вспомогательные вещества, применяемые в технологии
суппозиториев / Н. С. Михеева и др. Вопр. биологич., мед. и фармац. химии.
2013. № 5. С. 16–19.
18. Выбор эмульгатора и характеристика эмульгирующих свойств
ПАВ. URL: http://www.xumuk.ru/ colloidchem/191.html.(дата обращения:
01.09.2018).
19. Гадяк І. В., Громовик Б. П. Асортиментна характеристика
простатопротекторів, зареєстрованих в Україні, Республіці Польща та
 166
Республіці Білорусь. Pharmaceutical review. 2017. № 3. С. 77–85.
20. Гевоян С. Р., Зайченко Г. В. Дослідження впливу супозиторіїв з
ліпофільним екстрактом пилка квіткового на перебіг експериментального
травматичного простатиту. Укр. мед. альманах. 2012. Т. 15, № 3. С. 58–62.
21. Герфанова Е. В., Алешикова О. И., Ашрафян Л. А Препараты
индол-3-карбинола в составе комбинированной терапии рака яичников, как
путь к повышению ее эффективности. Онкология репродуктивных органов:
от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению : II
Национальный конгресс, г. Москва 11–13 мая 2017 г. М., 2017. С. 40.
22. Горпинченко И. И., Гурженко Ю. Н. Использование
суппозиториев Витапрост Плюс в комплексном лечении больных
хроническим неспецифическим простатитом. Здоровье мужчины. 2013.
№ 1 (44). С. 93–97.
23. Горпинченко И. И., Гурженко Ю. Н. Исследование клинической
эффективности α -адреноблокатора тамсулозина у мужчин при хроническом
1

абактериальном простатите и синдроме хронической тазовой боли. Здоровье

мужчины. 2013. № 2 (45). С. 43–48.
24. Горпинченко И. И., Гурженко Ю. Н., Спиридоненко В. В.
Комбинированная фитотерапия при хронических воспалительных
заболеваниях предстательной железы и их осложнения у больных сахарным
диабетом. Здоровье мужчины. 2016. № 2 (57). С. 51–55.
25. Горпинченко И. И., Сытенко А. М. Эффекты препарата Простекс
(ректальные суппозитории с простатиленом) у пациентов с простатическим
болевым синдромом. Здоровье мужчины. 2016. № 4 (59). С. 99–104.
26. Горпинченко І. І., Гурженко Ю. М., Спиридоненко В. В.
Можливості впливу фітокорекції на пригнічення процесів доброякісної
гіперплазії передміхурової залози в осіб із супутніми хронічними запальними
захворюваннями передміхурової залози. Здоровье мужчины. 2016. № 1 (56).
С. 121–126.
27. Гриценко В. И. Разработка технологии и термогравиметрический
 167
анализ суппозиториев с тамсулозином для лечения гиперплазии
предстательной железы. Фармация. 2012. № 22 (141). С. 184–188.
28. Гурженко Ю. М., Спиридоненко В. В. Можливості впливу
тамсулозину на рецидиви в осіб з хронічним простатитом. Здоровье
мужчины. 2015. № 2 (53). С. 84–86.
29. Гурженко Ю. М., Спиридоненко В. В. Традиційні та нові аспекти
в лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози (за матеріалами
11-го Південно-східного Європейського Мітингу SEEM Європейської
асоціації урологів). Здоровье мужчины. 2015. № 4 (55). С. 10–11.
30. Демецкая А. PER OS: НПВП системного действия. Фармацевт
практик. 2015. № 11. С. 37–38.
31. Державна Фармакопея України: у 3 т. / Держ. служба України з
лік. засобів, Укр. наук. фармакоп. центр якості лік. засобів. 2 ге вид. Х. : Укр.
наук. фармакоп. центр якості лік. засобів, 2015. Т. 1. 1128 с.
32. Державний реєстр лікарських засобів України. URL: http:
www.drlz.com.ua/ (дата звернення: 25.09.2018).
33. Дзюба А. С., Трофимова Е. О. Современное состояние и
перспективы развития рынка суппозиториев. Фармация. 2014. № 3. С. 27–30.
34. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ее
осложнения в общемедицинской практике / А. П. Верткин и др. Consilium
Medicum. 2008. № 4. С. 14–21.
35. Доклинические исследования лекарственных средств : метод. рек.
/ под ред. А. В. Стефанова. К. : Авиценна, 2002. 528 с.
36. Доклінічне вивчення лікарських засобів, призначених для
лікування простатитів : метод. рек. / Л. В. Яковлева та ін. К. : ДФЦ МОЗ
України, 2009. 59 с.
37. Допоміжні речовини у виробництві ліків : навч. посіб. для студ.
вищ. фармац. навч. закл. / О. А. Рубан та ін. ; за ред. І. М. Перцева. Х. : Золоті
сторінки, 2016. 720 с.
38. Дутов В. В. Актуальные вопросы терапии ДГПЖ и хронического
 168
простатита. Лекция. Экспериментальная и клиническая урология. 2018. № 2.
С. 78–82.
39. Зайцев А. В., Пушкарь Д. Ю., Ходырева Л. А., Дударева А. А.
Бактериальный простатит и фиброз предстательной железы: современный
взгляд на лечение и профилактику. Consilium Medicum. 2016. № 7. С. 14-18.
40. Зайченко В. С., Маслій Ю. С., Равшанов Т. Б., Рубан О. А.
Актуальність створення ректальних супозиторіїв з екстрактом броколі.
Товарознавчий аналіз товарів обмеженого аптечного ассортименту :
матеріали ІІI наук.-практ. інтернет-конф. з міжнар. участю, 15 квіт. 2016 р. Х.
: НФаУ, 2016. С. 131–132.
41. Зайченко В. С., Рубан Е. А., Гербина Н. А. Определение
термостабильности активных фармацевтических ингредиентов
суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы.
Медицинская наука: новые возможности : материалы XIII науч.-практ. конф.
мол. ученых и студ. ТГМУ им. Абуали ибни Сино с международным
участием, посвящённой «Году развития туризма и народных ремесел», г.
Душанбе, 27 апр. 2018 г. Душанбе, 2018. С. 22.
42. Зайченко В. С., Рубан О. А. Обґрунтування вибору емульгатору у
складі супозиторіїв з індол-3-карбінолом та мелоксикамом. Технологічні та
біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів різної
направленості дії : матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. інтернет-конф., м.
Харків, 14-15 листоп. 2017 р. Х. : НФаУ, 2017. С. 84.
43. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А. Вивчення стабільності
та визначення терміну придатності супозиторіїв для застосування в урології.
Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку : матеріали І наук.-практ. інтернет-конф. з міжнар. участю, м.
Харків, 27 квіт. 2018 р. Х. : НФаУ, 2018. С. 213.
44. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А., Маслій Ю. С.
Обґрунтування технології виготовлення супозиторіїв під умовною назвою
«Індоксам». Теоретичні та практичні аспекти дослідження лікарських
 169
рослин : матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. Internet-конф., м. Харків, 26-28
листоп. 2018 р. Х. : НФаУ, 2018. С. 78–79.
45. Зайченко Г. В., Равшанов Т. Б., Зайченко В. С. Перспективні
напрямки розвитку терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози
лікарськими засобами рослинного походження. Фармація XXI століття:
тенденції та перспективи : матеріали VIII Нац. з’їзду фармацевтів України,
м. Харків, 13-16 верес. 2016 р. : у 2 т. Х : НФаУ, 2016. Т. 2. С. 41.
46. К вопросу о доклинической оценке простатотропных средств / А.
В. Бурякина и др. Психофармакол. биол. наркол. 2007. Т. 7, № 4. С. 1626.
47. Каратеев А. Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и
нимесулид : достоинства и недостатки. Ревматология. Травматология.
Ортопедия. 2011. № 1. С. 28–36.
48. Карнаух Э. В., Олефир А. С. Актуальные простатопротекторы в
современной урологии и андрологии. Експериментальна і клінічна медицина.
2014. № 1 (62). C. 17–26.
49. Кирсанов Д. Бриф-анализ фармрынка: итоги ноября 2016.
Еженедельник «Аптека». 2016. № 1067 (46). URL: http:
www.apteka.ua/article/397246 (дата обращения: 25.09.2018).
50. Кисличенко В. С., Владимирова І. М. Капуста брокколи –
Brassica oleracea L. var. italica Plerck. Аналитический обзор. Провизор. 2007.
№ 11. С. 8–11.
51. Князюк А. С. Доброкачественная гиперплазия предстательной
железы. Гомель : ГомГМУ, 2012. 44 с.
52. Компендиум 2016 – лекарственные препараты / под ред. В. Н.
Коваленко, А. П. Викторова. К. : Морион, 2016. 2224 с.
53. Кондратьева И. А., Смехова И. Е. Требования фармакопей к
ректальным суппозиториям. Фармация. 2012. № 1. С. 54–56.
54. Коротков В. А. Сравнительный анализ рынка
простатопротекторов Казахстана, Украины, России. Вестник ЮКГФА. 2013.
№ 3 (64). С. 6–10.
 170
55. Костромеев С. А., Александров И. В. Консервативное лечение
доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Лекарственный
вестник. 2011. Т. 6, № 4 (44). С. 1–6.
56. Кравченко Л. В., Гладких О. Л., Аврентева Л. И., Тутельян В. А.
Исследование антиоксидантных свойств индол-3-карбинола in vitro и in vivo.
Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008. Т. 6,
№ 4. С. 18–23.
57. Кривицкий В. А. Влияние состояния сексуальности больных
хроническим простатитом на качество жизни. Медицинская психология. 2016.
Т. 11, № 4. С. 98–101.
58. Кругляк Л. Секреты мужского здоровья. Слабые места сильного
пола. М. : Центрполиграф, 2016. 384 с.
59. Кузьменко В. В., Кочетов М. В., Семенов Б. В.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы : монография.
Воронеж, 2008. 105 с.
60. Кулай Д. Г. Обоснование антидиуретической терапии при
доброкачественной гиперплазии предстательной железы : автореф. дис. на
здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.23 – урологія. СПб., 2017. 24 с.
61. Кульчавеня Е. В., Неймарк А. И. Простатит. Диагностика и
лечение. М. : Гэотар-Медиа, 2010. 256 с.
62. Ланге К. Р. Поверхностно-активные вещества: синтез, свойства,
анализ, применение. СПб. : Профессия. 2007. 240 с.
63. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в
медико биологических исследованиях с использованием Excel. К. : Морион,
2001. 320 с.
64. Литвиненко Т. М. Сучасний стан асортименту супозиторних
основ і фактори їх вибору. Актуальні питання фармацевтичної і медичної
науки та практики. 2014. № 1. С. 35–38.
65. Литвинець Є. А., Литвинець В. Є. Ефективність комбінованої
фітотерапії у лікуванні хворих на хронічний абактеріальний простатит.
 171
Здоровье мужчины. 2014. № 4 (51). С. 55–57.
66. Литвинець Є. А., Сандурський О. П., Вінтонів О. Р. Ефективність
комбінованої терапії у лікуванні хворих із синдромом незапального
хронічного тазового болю (категорія IIIБ). Здоровье мужчины. 2012. № 2.
С. 37–38.
67. Ляпунов Н. А., Столпер Ю. М. Фармако-технологический тест
«Устойчивость суппозиториев и пессариев к разрушению» при
фармацевтической разработке, производстве и контроле качества готовых
лекарственных средств. Фармаком. 2002. № 3. С. 22–27.
68. Ляпунов О. М. Фармацевтична розробка, дослідження та
стандартизація лікарського препарату мелоксикам гель : автореф. дис. …
канд. фармац. наук : 15.00.03. Харків, 2018. 24 с.
69. Мазо Е. Б., Попов С. В. Лечение доброкачественной гиперплазии
предстательной железы и хронического простатита: эффективность
препаратов на основе экстрактов Serenoa repens. Соnsilium medicum Ukraina.
2008. № 4. С. 20–23.
70. Маркетингові дослідження препаратів простатопротекторів,
представлених на фармацевтичному ринку України / Д. І. Дмитрієвський та
ін. Вісн. фармації. 2012. № 3 (71). С. 28–31.
71. Метаболический синдром и доброкачественная гиперплазия
предстательной железы: единство патофизиологических механизмов и новые
перспективы патогенетической терапии / С. Ю. Калинченко и др. Consilium
medicum. 2012. № 7. С. 19–24.
72. Мирошников В. В. Лекарственные растения и препараты
растительного происхождения в урологии : учеб. пособие. М. : МЕДпресс–
информ, 2005. 240 с.
73. Михайлова Т. А. Фитопрепараты в лечении пациентов с
хроническим простатитом и ранними стадиями доброкачественной
гиперплазии предстательной железы. Здоровье мужчины. 2013. № 3 (46).
С. 54–56.
 172
74. Мищенко О. Я., Зайченко В. С., Равшанов Т. Б., Халеева Е. Л.
Анализ ассортимента лекарственных средств для лечения ДГПЖ на
фармацевтическом рынке Украины. Актуальные вопросы образования, науки
и производства в фармации : материалы респ. науч.-практ. конф., г. Ташкент,
17-18 нояб. 2016 г. Ташкент, 2016. С. 197–199.
75. Мустафин Р. А., Насыбуллина Н. М., Газеев И. А., Поцелуева Л.
А. К вопросу доклинического изучения мелоксикама и его лекарственных
форм в экспериментах на животных. Современные наукоёмкие технологии.
2010. № 2. С. 16–20.
76. Новик Е. С., Доренская А. В., Борисова Н. А., Гунар О. В. Оценка
размера и формы частиц фармацевтических субстанций микроскопическим
методом. Успехи современного естествознания. 2016. № 11 (ч. 2). С. 249–
255.
77. Новітні підходи до моделювання кріотравми передміхурової
залози в експерименті : інформ. лист № 28 / упоряд. : Г. В. Зайченко, О. В.
Андріяненков, С. Р. Гевоян, Є. О. Солдатова. К. :Укрмедпатентінформ, 2013.
4 с.
78. Овсиенко Л. Рецепт эффективной фитотерапии мужских и
женских заболеваний от научно производственной фармацевтической
компании «Эйм». Современная фармация. 2014. № 6/7. С. 43–50.
79. Олмесекова А. Т., Тихонов А. И., Михайленко В. В. Изучение
реологических свойств суппозиториев андрогенного действия. Український
біофармац. журн. 2011. № 5 (16). С. 48–52.
80. Орлова Т. В. Современные ректальные, вагинальные и
уретральные лекарственные формы. Вестник ВГУ. 2014. № 1. С. 126–133.
81. Орлова Т. В., Панкрушева Т. А. Вспомогательные вещества в
технологии суппозиториев и научно-методические подходы к их выбору.
Курск : Изд-во КГМУ, 2013. 160 с.
82. Орлова Т. В., Панкрушева Т. А. Выбор суппозиторной основы в
технологии суппозиториев. Фармация. 2014. № 1. С. 34–38.
 173
83. Пасечников С. П. Фитопрепараты в лечении доброкачественной
гиперплазии предстательной железы и хронического простатита (по
материалам Балтийского митинга Европейской Ассоциации Урологов 2014).
Здоровье мужчины. 2014. № 4 (51). С. 6–7.
84. Помазанов В. В., Рогодникова Е. П. Продукты пчеловодства для
лечения простатита, аденомы предстательной железы и повышения
потенции. Фармацевтическая промышленность. 2016. № 1. С. 60–61.
85. Попов С. В. Рациональная антимикробная терапия хронического
бактериального простатита. Антибиотики и химиотерапия. 2013. Т. 58, № 5-
6. С. 32–37.
86. Проблемы создания и стандартизации суппозиториев на
современном этапе / Т. А. Панкрушева и др. Курский научно практический
вестник «Человек и его здоровье». 2016. № 2. С. 108–112.
87. Простатиты и аденома предстательной железы (диагностика,
комплексное лечение и профилактика с использованием фитотерапии) / под
ред. И. А. Егорова. Х., 2004. 118 с.
88. Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. Простатит Русский мед. журн. 2013.
№ 18. С. 14–19.
89. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Зайченко В. С., Рубан О. А.
Фармакологічне дослідження супозиторіїв для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залоз. Web of Scholar. 2018. Vol. 1, № 8 (26).
P. 51–57.
90. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Міщенко О. Я., Зайченко В. С.
Порівняльна оцінка експериментальних моделей простатитів. Актуальні
питання біології та медицини : матеріали ХVІ Міжрегіональної наук. конф.,
м. Старобільськ, 22-23 груд. 2016 р. Старобільськ, 2017. С. 133–135.
91. Разработка состава препарата мелоксикам гель на основании
результатов биофармацевтических исследований / Е. П. Безуглая и др. Клініч.
фармація. 2015. Т. 19, № 3. С. 48–55.
92. Растения и препараты на их основе в лечении доброкачественной
 174
гиперплазии предстательной железы. Сообщение 1. Лекарственные средства
на основе Serenoa repens, Cucurbita pepo, Urtika dioica в качестве моно– и
комбинированных лекарственных средств / Н. В. Попова и др. Фітотерапія.
Часопис. 2012. № 2. С. 39–43.
93. Розробка складу лікарського засобу на основі мелоксикаму / Л. Г.
Алмакаєва та ін. Вісник фармації. 2013. № 3 (75). С. 31–35.
94. Романина Д. М., Гладышев В. В., Лисянская А. П., Кечин И. Л.
Изучение влияния вида носителя и поверхностно активных веществ на
биофармацевтические свойства суппозиториев с празиквантелом. Актуальні
питання фармацевтичної і медичної науки та практики. 2016. № 3 (22).
С. 23–27.
95. Романюк М. Г., Корниенко А. М., Аксенов П. В. Эффективность
Нимесила при хроническом простатите/синдроме хронической тазовой боли
у мужчин. Здоровье мужчины. 2016. № 2 (57). С. 56–59.
96. Саватеева-Любимова Т. Н, Сивак К. В., Малинин В. В. Влияние
суппозиториев простатилена АЦ на течение экспериментального простатита.
Урология. 2012. № 4. С. 60–64.
97. Сивков А. В., Ощепков В. Н., Егоров А. А. Применение альфа-1-
адреноблокаторов у больных хроническим неинфекционным простатитом.
Consilium Medicum. 2005. Т. 4. С. 385.
98. Смирнова И. Г., Гильдеева Г. Н., Чистяков В. В. Анализ
кристаллической и пространственной структуры лекарственных веществ.
Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2012. Т. 53, № 4. С. 234–240.
99. Современные возможности антибактериальной терапии в
андрологии / А. М. Корниенко и др. Здоровье мужчины. 2014. № 3 (50).
С. 80–84.
100. Солдатова Є. О. Фармакологічне дослідження
простатопротекторної дії супозиторіїв з фітоекстрактами : автореф. дис. ...
канд. фармац. наук : 14.03.05. Х., 2015. 22 с.
101. Спиридоненко В. В. Хронічний калькульозний простатит:
 175
етіологія, патогенез, діагностика та сучасні методи лікування. Здоровье
мужчины. 2016. № 4 (59). С. 6–9.
102. Спиридоненко В. В., Налетова И. М. Эффективность
фитотерапии при хроническом простатите. Здоровье мужчины. 2012. № 4
(43). С. 31–35.
103. Старокожко Л. Е., Чеботарев В. В., Крашенинников В. Л.,
Гайдамака И. И. Оценка эффективности ректальных свечей на гидрофильной
основе при хроническом бактериальном простатите. Мед. вестн. Северного
Кавказа. 2012. № 1. С. 70–72.
104. Стрюк Р. И. Клиническая эффективность и безопасность
мелоксикама в терапевтической практике. Фарматека. 2011. № 9. С. 45–49.
105. Тактика лікування хворих на хронічний простатит: сучасний стан
проблеми / Є. А. Литвинець та ін. Здоровье мужчины. 2015. № 3 (54). С. 84–
91.
106. Термография: метод. указания по дисциплине «Физико
химические методы исследования» / сост. Л. Н. Пименова. Томск : Изд-во
Томск. архит.-строит. ун-та, 2005. 19 с.
107. Ткаченко Е. Применение свечей Мовалис в амбулаторной
практике врача уролога. Врач. 2010. № 1. С. 65–67.
108. Толочко К. В., Ярних Т. Г., Чушенко В. М. Біофармацевтичні
дослідження ректальних супозиторіїв для лікування простатитів. Український
біофармац. журн. 2012. № 1-2. С. 4–6.
109. Тріщ В. І. Дослідження ефективності лікування хворих на
хронічний абактеріальний простатит. Здоровье мужчины. 2017. № 4. С. 38–
42.
110. Ухаль М. И. О целесообразности антибактериальной терапии
хронического простатита категории IIIA (выбор антибиотиков и пути их
введения). Здоровье мужчины. 2016. № 1 (56). С. 27–29.
111. Фади Ал Зедан, Гладышев В. В., Бурлака Б. С., Нагорный В. В.
Изучение структурно-механических свойств суппозиториев с амлодипином.
 176
Запорожский мед. журн. 2013. № 1 (76). С. 63–66.
112. Фармакодинаміка і спектр дії індол-3-карбінолу / Г. В. Зайченко
та ін. Вісник проблем біології і медицини. 2018. Вип. 3 (145). С. 30–38.
113. Фармакологічний аналіз ефективності фітопрепаратів при
лікуванні захворювань репродуктивної системи у чоловіків / О. В.
Андріяненков та ін. Фітотерапія. Часопис. 2012. № 1. С. 55–57.
114. Фармацевтична композиція у формі супозиторіїв для лікування
доброякісних захворювань передміхурової залози : пат. України №
U201810110; заявл. 10.10.2018 ; опубл. Бюл. №.
115. Фармацевтическая разработка: концепция и практические
рекомендации. Научно практическое руководство для фармацевтической
отрасли / под ред. С. Н. Быковского и др. М. : Перо, 2015. 472 с.
116. Филиппович В. А. Доброкачественная гиперплазия
предстательной железы: современный подход к медикаментозной терапии.
Журнал ГрГМУ. 2008. № 1. С. 93–101.
117. Чураков А. А., Попков В. М., Куличенко А. Н., Глыбочко П. В.
Роль микробного фактора в развитии хронического простатита. Успехи
современного естествознания. 2006. № 12. С. 77–78.
118. Чуркин И. А. Применение прицельной эндоскопической рН-
метрии для оценки функционального состояния слизистой прямой и
сигмовидной ободочной кишки : автореф. дис. … канд. мед. н. : 03.00.13.
Барнаул, 2002. 16 с.
119. Экстракты Serenoa repens в лечении гиперплазии предстательной
железы и хронического абактериального простатита – результаты
краткосрочных курсов (3–месячных курсов) терапии. Обзор литературы / Ю.
Г. Аляев и др. Урология. 2007. № 2. С. 80–82.
120. Ярних Т. Г., Мельник Г. М., Рухмакова О. А., Чушенко В. М.
Визначення показників якості та вивчення стабільності ректальних
супозиторіїв з екстрактом солодкового кореня для дітей. Ліки України Плюс.
2013. № 2 (15). С. 16–18.
 177
121. Ярних Т. Г., Толочко К. В., Чушенко В. М. Супозиторні основи:
вивчення асортименту. Актуальні питання фармац. і мед. науки та
практики. 2010. Вип. XXIII, № 4. С. 79–80.
122. A combination of indole-3-carbinol and genistein synergistically
induces apoptosis in human colon cancer HT-29 cells by inhibiting Akt
phosphorylation and progression of autophagy / Y. Nakamura еt al. J. Molecular
cancer. 2009. Vol. 8, № 1. P. 100–102.
123. A comprehensive review on the stinging nettle effect and efficacy
profiles. Part II: Urticae radix / J. E. Chrubasik еt al. Phytomedicine. 2007. Vol. 14,
№ 7–8. Р. 568–579.
124. A new method for rapid determination of indole-3-carbinol and its
condensation products in nutraceuticals using core-shell column chromatography
method / J. Fibigr еt al. J Pharm Biomed Anal. 2016. Vol. 120 (20). Р. 383–390.
125. A systematic review and meta-analysis on the use of
phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for
lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia / M. Gacci et al.
Eur. Urol. 2012. Vol. 61. № 5. P. 994–1003.
126. Aggarwal B. B., Ichikawa H. Molecular Targets and Anticancer
Potential of Indole-3-Carbinol and Its Derivatives. Cell. Cycle. 2005. Vol. 4 (9).
Р. 1201–1215.
127. Allkanjari O., Vitalone A. What do we know about phytotherapy of
benign prostatic hyperplasia? Life sciences. 2015. Vol. 126. P. 42–56.
128. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction / ed. E.
Nieschlag, H. M. Behre, S. Nieschlag. Springer, 2010. 629 p.
129. Antioxidant, antimicrobial and neutrophil-modulating activities of
herb extracts / P. Denev et al. Acta Biochim. Pol. 2014. Vol. 61, № 2. P. 359–367.
130. Association of symptomatic benign prostatic hyperplasia and
prostatecancer: results from the prostate cancer prevention trial / J. M. Schenk et
al. Am J Epidemiol. 2011. Vol. 15, № 173 (12). Р. 1419–1428.
131. Baenas N., Moreno A. D., Carcia-Viguera C. Selecting sprout of
 178
Brassicaceae for optimum phytochemical composition. Journal of agricultural and
food chemistry. 2012. № 60. P. 11409–11420.
132. Benninghoff A. D., Williams D. E. The role of estrogen receptor β in
transplacental cancer prevention by indole-3-carbinol. Cancer Prevention
Research. 2013. Vol. 26. P. 339–348.
133. Bharati Shivajirao Patil, Hitendra Shaligram Mahajan, Sanjay
Javerilal Surana. Development of Suppositories Containing Flutamide-Loaded
Alginate-Tamarind Microparticles for Rectal Administration: In Vitro and in
Vivo Studies. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2015. Vol. 63, № 11.
P. 851–857.
134. Bradlow H. L. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast
and prostate cancer. In vivo. 2008. Vol. 22 (4). P. 441–445.
135. Bradshaw A. Price L. Rectal suppository insertion: the reliability of
the evidence as a basis for nursing practice. J. Clin. Nurs. 2007. Vol. 8. № 1.
Р. 12–19.
136. Broccoli extracts protect against reactive oxygen species in HepG2
cells / A. C. Kurilich et al. Journal of Nutraceuticals, Functional & Medical
Foods. 2003. Vol. 4 (2). P. 5–16.
137. Chemical composition and functional characterisation of commercial
pumpkin seed oil / G. Procida et al. J Sci Food Agric. 2013. Vol. 30, № 93 (5).
Р. 1035–1041.
138. Chronic inflammation in the pathogenesis of benign prostatic
hyperplasia / B. Fibbi et al. Int. J. Androl. 2010. Vol. 33 (3). P. 475–488.
139. Cooperative antiproliferative signaling by aspirin and indole-3-
carbinol targets microphthalmia-associated transcription factor gene expression
and promoter activity in human melanoma cells / K. M. Poindexter et al. Cell Biol
Toxicol. 2016. Vol. 32 (2). P. 103–119.
140. Development of meloxicam and indole-3-carbinol quantification
method in rectal suppositories for prevention and treatment of benign diseases of
the prostate gland / V. S. Zaychenko et al. International Journal of Green
 179
Pharmacy. 2018. Vol. 12 (2). P. 129–135.
141. Diagnosis and treatment of chronic bacterial prostatitis and chronic
prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a consensus guideline / J. Rees et al. BJU
Int. 2015. Vol. 116 (4). P. 509–525.
142. EAU guidelines on the treatment and follow–up of non–neurogenic
male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction / M.
Oelke et al. Eur Urol. 2013. Vol. 64, № 1. Р. 118–140.
143. Effect of the surfactant on the availability of piroxicam as a poorly
hydrosoluble drug from suppositories / M. Dal Zorro et al. Pharmazie. 2012. Vol.
67 (1). Р. 37–45.
144. Effective antiproliferative effect of meloxicam on prostate cancer
cells: development of a new controlled release system / C. Montejo et al. Int J
Pharm. 2010. Vol. 387(1-2). P. 223–229.
145. Efficacy and safety of a combination of sabal and urtica extract in
lower urinary tract symptoms. A randomized, double-blind study versus
tamsulosin / U. Engelmann et al. Arzneimittelforschung. 2006. Vol. 56 (3). P. 222–
229.
146. El-Naga R. N., Ahmed H. I., Al Haleem E. A. Effects of indole-3-
carbinol on clonidine-induced neurotoxicity in rats: Impact on oxidative stress,
inflammation, apoptosis and monoamine levels. Neurotoxicology. 2014. Vol. 44.
P. 48–57.
147. Epithelial-to-mesenchymal transition and estrogen receptor α
mediated epithelial dedifferentiation mark the development of benign prostatic
hyperplasia / R. Shao et al. The Prostate. 2014. Vol. 74. Р. 970–982.
148. Evaluation of therapeutic action of suppositories with phytoextracts
regarding the results of morphological study of prostate / G. V. Zaychenko et al.
Фітотерапія.Часопис. 2014. № 4. С. 42–47.
149. Fenner A. Prostatitis: Insights into chronic pelvic pain. Nat. Rev. Urol.
2012. Т. 9, № 5. С. 239–239.
150. Fuentes F., Paredes-Gonzalez X., Kong A .N. Dietary Glucosinolates
 180
Sulforaphane, Phenethyl Isothiocyanate, Indole-3-Carbinol/3,3'-Diindolylmethane:
Anti-Oxidative Stress/Inflammation, Nrf2, Epigenetics/Epigenomics and In Vivo
Cancer Chemopreventive Efficacy. Curr Pharmacol Rep. 2015. May Vol. 1(3).
P. 179–196.
151. Gabuev A., Oelke M. Latest trends and recommendations on
epidemiology, diagnosis, and treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH).
Aktuelle Urol. 2011. Vol. 42, № 3. Р. 167–178.
152. Gill B. C., Shoskes D. A. Bacterial prostatitis. Curr. Opin. Infect. Dis.
2016. Vol. 9 (1). P. 86–91.
153. Glina S., Glina F. P. Pathogenic mechanisms linking benign prostatic
hyperplasia, lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Ther Adv Urol.
2013. Vol. 5, № 4. Р. 211–218.
154. Gorbachinsky I. Metabolic Syndrome and Urological Deseases. Rev
Urol. 2010. № 4 (12). Р. 157–180.
155. Homan M. A., Kadi H. O. Formulation and evalution of molexicam
suppositories. Continental J. of Pharm. Science. 2011. Vol. 5. № 2. Р. 20–24.
156. Improving solubility and pharmacokinetics of meloxicam via
multiple-component crystal formation / D. R. Weyna et al. Mol. Pharm. 2012. Vol.
9, № 7. P. 2094–2102.
157. In vivo pharmacodynamics of indole-3-carbinol in the inhibition of
prostate cancer in transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP) mice:
involvement of Nrf2 and cell cycle/apoptosis signaling pathways / T. Y. Wu et al.
Mol Carcinog. 2012. Vol. 51(10). P. 761–770.
158. Increasing use of radical prostatectomy for locally advanced prostate
cancer in the USA and Germany: a comparative population-based study / B. Hager
et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017. Vol. 20 (1). P. 61–66.
159. Indole-3-carbinol and 3,3′diindolylmethane induce apoptosis in human
prostate cancer cells / M. Nachshon-Kedmi et al. Food and Chemical Toxicology.
2003. Vol. 41 (6). P. 745–752.
160. Indole-3-carbinol induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia
 181
cells through suppression of STAT5 and Akt signaling pathways / M. Safa et al.
Tumour Biol. 2017. Vol. 39, № 6. P. 61–66.
161. Indole-3-carbinol is a potent inhibitor of ischemia–reperfusion–
induced inflammation / E. Ampofo et al. Journal of Surgical Research. 2017. Vol.
215. P. 34–46.
162. Indole-3-carbinol prevents diet-induced obesity through modulation of
multiple genes related to adipogenesis, thermogenesis or inflammation in the
visceral adipose tissue of mice / Y. Choi et al. The Journal of nutritional
biochemistry. 2012. Vol. 23, № 12. P. 1732–1739.
163. Insulin and free oestradiol are independent risk factors for benign
prostatic hyperplasia / J. Hammarsten et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009.
Vol. 12. Р. 160–165.
164. Jonsson K., Hedelin H. Chronic abacterial prostatitis: Living with a
troublesome disease affecting many aspects of life. Scand. J. Urol. Nephrol. 2008.
Т. 42, № 6. P. 1–6.
165. Katz E. S., Nisani, D. Chamovitz Indole-3-carbinol: a plant hormone
combatting cancer. F1000Research. 2018. Vol. 7. P. 689–696.
166. Lee, S.Y. Determination of Indol-3-carbinol and Indol3-acetonitrile in
Brassica vegetables using Highperformance Liquid Chromatography with
Fluorescence Detection. J. Korean Soc. Appl. Biol. Chem. 2010. № 53(2). P. 249–
252.
167. Longitudinal association between prostatitis and development of
benign prostatic hyperplasia / J. L. St Sauver et al. Urology. 2008. Vol. 71 (3).
P. 475–479.
168. Long–term efficacy of Serenoa repens treatment in patients with mild
and moderate symptomatic benign prostatic hyperplasia / I. Sinescu et al. Urol Int.
2011. Vol. 86, № 3. Р. 284–289.
169. Mano R., Eastham J., Yossepowitch O. The very-high-risk prostate
cancer: a contemporary update. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016. Vol. 19 (4).
P. 340-348.
 182
170. McGrath D. R., Spigelman A. D. Putative mechanisms of action for
indole-3-carbinol in the prevention of colorectal cancer. Expert Opin. Ther.
Targets. 2008. Vol. 12 (6). P. 729–738.
171. Meloxicam: a review of its pharmacokinetics, efficacy and tolerability
following intramuscular administration / L. Euller-Ziegler et al. Inflamm. Res.
2001. Vol. 50, № 1. P. 5–9.
172. Microbiological researches of rectal suppositories for the treatment of
benign diseases of the prostate gland / V. S. Zaychenko et al. Journal of Pharmacy
Research. 2018. Vol. 12 (3). P. 272–276.
173. Modern extraction techniques and their impact on the pharmacological
profile of Serenoa repens extracts for the treatment of lower urinary tract
symptoms / C. De Monte et al. BMC Urol. 2014. Vol. 11, № 14. Р. 63.
174. Mosbah A. E. Sharma R. K. Formulation and evaluation of piroxicam
suppositories. International Journal of Drug Delivery. 2010. Vol. 15. № 2. Р. 108–
112.
175. Nithipatikom K., Campbell W.B. Roles of Eicosanoids in Prostate
Cancer. Future Lipidol. 2008. Vol. 1, № 3(4). P. 453–467.
176. Normal human immune cells are sensitive to telomerase inhibition by
Brassica-derived 3,3-diindolylmethane,partly mediated via ERα/β-AP1 signaling /
C. Herz et al. Mol Nutr Food Res. 2017. Vol. 61 (9). P. 45–53.
177. Paolone D. R. Benign prostatic hyperplasia. Clinics in geriatric
medicine. 2010. Vol. 26 (2). P. 223–239.
178. Personalized medicine for management of benign prostatic
hyperplasia / S. Bechis et al. J. Urol. 2014. Vol. 192. № 1. P. 16–23.
179. Pharmacological and clinical profile meloхicam / F. Degner et al.
Therapeutic roles of selective COХ-2 inhibitors / ed. J. R. Vane, R. M. Botting.
London : William Harvey Press, 2001. P. 423–433.
180. Pharmacological and toxicological evaluation of Urtica dioica / S. A.
Dar et al. Pharm Biol. 2013. Vol. 51, № 2. Р. 170–180.
181. Pharmacological substantiation of development of suppositories with
 183
indile-3-carbinol and meloxicam for treatment of urologic diseases / G. V.
Zaychenko et al. Pharmacology for the future : Abstracts оf 18 World congress of
th

basic and clinical pharmacology, Japan, 1-6 July 2016. Japan: Kyoto International
Conference Center, 2018.
182. Phytotherapy of Benign Prostatic Hyperplasia. A Minireview / E.
Pagano et al. Phytother. Res. 2014. Vol. 28. P. 949–955.
183. Polackwich A. S., Shoskes D. A. Chronic prostatitis/chronic pelvic
pain syndrome: a review of evaluation and therapy. Prostate Cancer Prostatic Dis.
2016. Vol. 19 (2). P. 132–138.
184. Prostate atypia: clinical and pathological variables associated with
cancer diagnosis on repeat biopsy / R. P. Kopp et al. Prostate Cancer Prostatic
Dis. 2011. Vol. 14 (2). P. 149–154.
185. Prostate protective activity of broccoli extract / T. B. Ravshanov et al.
Topical issues of new drugs development : abstracts оf XXIII international
scientific and practical conference of young scientists and student (April 21, 2016).
In 2 vol. Vol. 2. Kharkiv : Publishing Office NUPh, 2016. P. 72.
186. Prostatitis, other genitourinary infections and prostate cancer: results
from a population-based case-control study / K. Boehm et al. World J Urol. 2016.
Vol. 34 (3). Р. 425–430.
187. Rectal suppository as an effective alternative for oral administration /
V. Havaldar et al. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2015. Vol. 8
(6). P. 759–766.
188. Research on cruciferous vegetables, indole‐3‐carbinol, and cancer
prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg / N. Fujioka et al. Molecular nutrition
& food research. 2016. Vol. 60, № 6. P. 1228–1238.
189. Robert G. Inflammation and benign prostatic hyperplasia: cause or
consequence? Prog. Urol. 2010. Vol. 20. P. 402–407.
190. Rogan E. G. The natural chemopreventive compound indole-3-
carbinol: state of the science. In Vivo. 2006. Vol. 20 (2). P. 221–228.
191. Role of inflammation in benign prostatic hyperplasia / B. Chughtai et
 184
al. Rev. Urol. 2011. Vol. 13 (3). P. 147–150.
192. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia / J. Tacklind et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2012. Vol. 12, № 12. Р. 48–56.
193. Sharma D., Rawat I., Goel H. C. Anticancer and anti–inflammatory
activities of some dietary cucurbits. Indian J Exp Biol. 2015. Vol. 53, № 4. Р. 216–
221.
194. Shegokar R. Singh K. In-vitro release of paracetamol from suppocire
suppositories: role of additives. Malaysian Journal of Pharmaceutical Sciences.
2010. Vol. 8, № 1. Р. 57–71.
195. Silva J., Silva C. M., Cruz F. Current medical treatment of lower
urinary tract symptoms/BPH: do we have a standard? Curr. Opin. Urol. 2014.
Vol. 24 (1). P. 21–28.
196. Strickland L. R., Pal H. C., Elmets C. A., Afaq F. Targeting drivers of
melanoma with synthetic small molecules and phytochemicals. Cancer Lett. 2015.
Vol. 359. P. 20–35.
197. Supramolecular architectures of meloxicam carboxylic acid cocrystals,
a crystal engineering case study / M. L. Cheney et al. Cryst. Growth Des. 2010.
Vol. 10. P. 4401–4413.
198. The controversial relationship between benign prostatic hyperplasia
and prostate cancer: the role of inflammation / C. De Nunzio et al. Eur Urol. 2011.
Vol. 60 (1). Р. 106–117.
199. The effect of combined therapy with tamsulosin hydrochloride and
meloxicam in patients with benign prostatic hyperplasia symptoms and impact on
nocturia and sleep quality / S. N. Gorgel et al. Int Braz J Urol. 2013. Vol. 39 (5).
Р. 657–662.
200. The histological and histometrical effects of Urtica dioica extract on
rat's prostate hyperplasia / H. R. Moradi et al. Vet Res Forum. 2015. Vol. 6, № 1.
Р. 23–29.
201. The role of chronic prostatic inflammation in the pathogenesis and
progression of benign prostatic hyperplasia (BPH) / G. Gandaglia et al. BJU Int.
 185
2013. Vol. 112 (4). P. 432–441.
202. The role of inflammation in lower urinary tract symptoms (LUTS) due
to benign prostatic hyperplasia (BPH) and its potential impact on medical therapy /
V. Ficarra et al. Curr Urol Rep. 2014. Vol. 15 (12). P. 463.
203. The role of prostatic inflammation in the development and progression
of benign and malignant diseases / G. Gandaglia et al. Curr. Opin. Urol. 2017.
Vol. 27 (2). P. 99–106.
204. The Synergistic Apoptotic Interaction of Indole-3-Carbinol and
Genistein with TRAIL on Endometrial Cancer Cells / B. Parajuli et al. J. Korean
Med. Sci. 2013. Vol. 28 (4). Р. 527–533.
205. Therapeutic intervention for chronic prostatitis/chronic pelvic pain
syndrome (CP/CPPS): a systematic review and meta–analysis / J. M. Cohen et al.
PLoS One. 2012. Vol. 7. Р. 419–555.
206. Update: Guidelines for the management of benign prostatic
hyperplasia / J. C. Nickel et al. Can. Urol. Assoc. J. 2010. Vol. 4. № 5. P. 310–316.
207. Variation in the use of postoperative radiotherapy among high-risk
patients following radical prostatectomy / T. M. Morgan et al. Prostate Cancer
Prostatic Dis. 2016. Vol. 19 (2). P. 216–221.
208. Veronezi C. M., Jorge N. Bioactive compounds in lipid fractions of
pumpkin (Cucurbita sp) seeds for use in food. J Food Sci. 2012. Vol. 77, № 6.
Р. 653–657.
209. Vladymyrova I. N., Kyslychenko V. S. The phytochemical study of
Broccoli cabbage and development of biologically active substances on its basis.
Студенческая медицинская наука ХХІ века : материалы VII Междунар. конф.
студ. и молодых ученых, г. Витебск, 1-2 нояб. 2007 г. Витебск: ВГМУ, 2007.
С. 253–255.
210. Weng J.-R. Indol-3-carbinol as a chemopreventive and anti-cancer
agent. Cancer letters. 2008. № 262. P. 153–163.
211. Zaychenko V. S., Ruban O. A., Masliy Ju. S., Gerbina N. A.
Justification for the composition and method of active pharmaceutical ingredients
 186
administration at the development of suppositories for the treatment of benign
prostate gland diseases. Asian Journal of Pharmaceutics. 2017. Vol. 11 (2).
P. 129–134.
212. Zaychenko V. S., Ruban O. A., Masliy Ju. S., Gerbina N. A.
Justification of surface-active substances choice in composition of suppositories
for treatment of benign diseases of prostate gland. Укр. біофармац. журн. 2017.
№ 6 (53). С. 4–8.
213. Zaychenko V., Ruban O., Maslii Yu., Gerbina N. Physico-chemical
and pharmaco-technological research at a substantiation of rational composition
and technology of suppositorie. Scientific Journal «ScienceRise: Pharmaceutical
Science». 2018. № 5 (15). Р. 17–23.
214. α–blockers, antibiotics and anti–inflammatories have a role in the
management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome / A. Thakkinstian
et al. BJU Int. 2012. Vol. 110, № 7. С. 1014–1022.
 187

ДОДАТКИ
 188
Додаток А

Список публікацій здобувача

1. Зайченко В. С., Євтушенко О. М., Рубан О. А., Маслій Ю. С.,

Равшанов Т. Б. Аналіз ринку препаратів для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози з метою визначення маркетингових
можливостей для вітчизняного виробника. Scientific Journal «ScienceRise:
Pharmaceutical Science». 2017. № 1 (5). С. 53–61. (Особистий внесок: аналіз і
обробка літературних даних, підготовка статті до публікації).
2. Zaychenko V. S., Ruban O. A., Masliy Ju. S., Gerbina N. A. Justification
for the Composition and Method of Active Pharmaceutical Ingredients
Administration at the Development of Suppositories for the Treatment of Benign
Prostate Gland Diseases. Asian Journal of Pharmaceutics. Apr-Jun 2017.
Vol. 11 (2). P. 129–134. (Особистий внесок: планування експерименту,
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
3. Zaychenko V. S., Ruban О. А., Masliy Ju. S., Gerbina N. A. Justification
of surface-active substances choice in composition of suppositories for treatment of
benign diseases of prostate gland. Український біофармацевтичний журнал.
2017. № 6 (53). С. 4–8. (Особистий внесок: планування експерименту,
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
4. Zaychenko V., Ruban O., Maslii Yu., Gerbina N. Physico-chemical and
pharmaco-technological research at a substantiation of rational composition and
technology of suppositories «Indoxam». Scientific Journal «ScienceRise:
Pharmaceutical Science». 2018. № 5 (15). Р. 17–23. (Особистий внесок:
підготовка дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних
досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
5. Zaychenko V. S., Zhemerova K. G., Ruban O. A., Masliy Ju. S.,
Gerbina N. A., Zaychenko G. V., Ravshanov T. B. Microbiological researches of
rectal suppositories for the treatment of benign diseases of the prostate gland.
 189
Journal of Pharmacy Research. 2018. Vol. 12, Issue 3. P. 272–276. (Особистий
внесок: планування експерименту, підготовка дослідних зразків, участь у
проведенні експериментальних досліджень, узагальнення результатів,
підготовка статті до публікації).
6. Zaychenko V. S., Ruban О. А., Khanin V. A., Kyslychenko V. S.,
Masliy Ju. S., Kutsenko S. A. Development of meloxicam and indole-3-carbinol
quantification method in rectal suppositories for prevention and treatment of
benign diseases of the prostate gland. International Journal of Green Pharmacy.
Apr-Jun 2018. Vol. 12 (2). P. 129–135. (Особистий внесок: підготовка
дослідних зразків, участь у проведенні експериментальних досліджень,
узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
7. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Зайченко В. С., Рубан О. А.
Фармакологічне дослідження супозиторіїв для лікування доброякісних
захворювань передміхурової залози. Web of Scholar. August 2018. Vol. 1,
№ 8 (26). P. 51–57. (Особистий внесок: підготовка дослідних зразків, участь у
проведенні експериментальних досліджень, узагальнення результатів,
підготовка статті до публікації).
8. Зайченко Г. В., Горчакова Н. О., Сініцина О. С., Зайченко В. С.,
Равшанов Т. Б. Фармакодинаміка і спектр дії індол-3-карбінолу. Вісник
проблем біології і медицини. 2018. Вип. 3 (145). С. 30–38. (Особистий внесок:
аналіз і обробка літературних даних, підготовка статті до публікації).
9. Зайченко В. С., Рубан О. А, Маслій Ю. С. Гербіна Н. А.,
Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В. Фармацевтична композиція у формі
супозиторіїв для лікування доброякісних захворювань передміхурової залози:
пат. 134165 України на корисну модель. № u 2018 10110 ; заявл. 10.10.2018 ;
опубл. 10.05.2019, Бюл. № 9. (Особистий внесок: патентний пошук,
планування експерименту, участь в проведенні досліджень та оформленні
патентної заявки).
10. Зайченко В. С., Рубан О. А, Маслій Ю. С. Гербіна Н. А.,
Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В. Фармацевтична композиція у формі
 190
супозиторіїв для лікування доброякісних захворювань передміхурової залози:
заявка а 2018 10112 на одержання патенту України на винахід від 10.10.2018.
(Особистий внесок: патентний пошук, планування експерименту, участь в
проведенні досліджень та оформленні патентної заявки).
11. Зайченко В. С., Маслій Ю. С., Равшанов Т. Б., Рубан О. А.
Актуальність створення ректальних супозиторіїв з екстрактом броколі.
Товарознавчий аналіз товарів обмеженого аптечного асортименту :
матеріали ІІI наук.-практ. internet-конф. з міжнар. участю, м. Харків, 15 квіт.
2016 р. Харків : НФаУ, 2016. С. 131–132.
12. Зайченко Г. В., Равшанов Т. Б., Зайченко В. С. Перспективні
напрямки розвитку терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози
лікарськими засобами рослинного походження. Фармація ХХІ століття:
тенденції та перспективи : матеріали VIII з'їзду фармацевтів України : у 2 т.
м. Харків, 13-16 верес. 2016 р. Харків : НФаУ, 2016. Т. 2. С. 41.
13. Ravshanov T. B., Zaychenko G. V., Ostashko V. F., Zaychenko V. S.,
Lytkin D. V. Prostate protective activity of broccoli extract. Topical issues of new
drugs development : Abstracts оf XXIII International Scientific And Practical
Conference Of Young Scientists And Student : іn 2 vol. Kharkiv, April 21, 2016.
Kharkiv : Publishing Office NUPh, 2016. Vol. 2. P. 72.
14. Мищенко О. Я., Зайченко В. С., Равшанов Т. Б., Халеева Е. Л.
Анализ ассортимента лекарственных средств для лечения ДГПЖ на
фармацевтическом рынке Украины. Актуальные вопросы образования, науки
и производства в фармации : материалы Респуб. науч.-практ. конф.,
г. Ташкент, 17-18 нояб. 2016 г. Ташкент, 2016. С. 197–199.
15. Равшанов Т. Б., Зайченко Г. В., Міщенко О. Я., Зайченко В. С.
Порівняльна оцінка експериментальних моделей простатитів. Актуальні
питання біології та медицини : матеріали ХІV Міжрегіон. наук. конф.,
м. Старобільськ, 22-23 груд. 2016 р. Старобільськ, 2017. С. 133–135.
16. Зайченко В. С., Рубан О. А. Обґрунтування вибору емульгатору у
складі супозиторіїв з індол-3-карбінолом та мелоксикамом. Технологічні та
 191
біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів різної
направленості дії : матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. iнтернет-конф.,
м. Харків, 14-15 листоп. 2017 р. Харків : НФаУ, 2017. С. 84.
17. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А. Вивчення стабільності та
визначення терміну придатності супозиторіїв для застосування в урології.
Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку : матеріали ІІ наук.-практ. інтернет-конф. з міжнар. участю,
м. Харків, 27 квіт. 2018 р. Харків : НФаУ, 2018. С. 213.
18. Зайченко В. С., Рубан Е. А., Гербина Н. А. Определение
термостабильности активных фармацевтических ингредиентов
суппозиториев для лечения заболеваний предстательной железы.
Медицинская наука: новые возможности : материалы XIII науч.-практ. конф.
молодых ученых и студентов ТГМУ им. Абуали ибни Сино с междунар.
участием, г. Душанбе, 27 апр. 2018 г. Душанбе, 2018. С. 22.
19. Zaychenko G. V., Ruban O. A., Ravshanov T. B., Zaychenko V. S.,
Muzychko D. V. Pharmacological substantiation of development of suppositories
with indile-3-carbinol and meloxicam for treatment of urologic diseases.
Pharmacology for the future : Abstracts оf 18th World congress of basic and
clinical pharmacology, Japan, 1-6 July 2016. Japan : Kyoto International
Conference Center, 2018.
20. Зайченко В. С., Рубан О. А., Гербіна Н. А., Маслій Ю. С.
Обґрунтування технології виготовлення супозиторіїв під умовною назвою
«Індоксам». Теоретичні та практичні аспекти дослідження лікарських
рослин : матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. Internet-конф., м. Харків, 26-28
листоп. 2018 р. Харків : НФаУ, 2018. С. 78–79.
 192
Продовж. дод. A
Апробація результатів дисертації
Основні положення роботи викладено та обговорено на науково-
практичних конференціях різного рівня:
1. VIII з'їзд фармацевтів України «Фармація ХХІ століття: тенденції та
перспективи» (Харків, 13-16 вересня 2016 р., форма участі – публікація тез).
2. ІІI науково-практична Internet-конференція з міжнародною участю
«Товарознавчий аналіз товарів обмеженого аптечного асортименту» (Харків,
15 квітня 2016 р., форма участі – публікація тез).
3. XXIII International Scientific And Practical Conference Of Young
Scientists And Student «Topical issues of new drugs development» (Kharkiv,
April 21, 2016, форма участі – публікація тез).
4. Республіканська науково-практична конференція «Актуальные
вопросы образования, науки и производства в фармации» (Ташкент, 17-18
листопада 2016 р., форма участі – публікація тез).
5. ХІV Міжрегіональна наукова конференція «Актуальні питання
біології та медицини» (Старобільськ, 22-23 грудня 2016 р., форма участі –
публікація тез).
6. ІІІ Міжнародна науково-практична Iнтернет-конференція
«Технологічні та біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів
різної направленості дії» (Харків, 14-15 листопада 2017 р., форма участі –
публікація тез).
7. ІІ науково-практична Інтернет-конференція з міжнародною участю
«Фармацевтична наука та практика: проблеми, досягнення, перспективи
розвитку» (Харків, 27 квітня 2018 р., форма участі – публікація тез).
8. XIII науково-практична конференція молодих вчених і студентів
ТДМУ ім. Абуалі ібні Сіно з міжнародною участю «Медицинская наука:
новые возможности» (Душанбе, 27 квітня 2018 р., форма участі – публікація
тез).
9. 18th World congress of basic and clinical pharmacology «Pharmacology
for the future» (Japan, 1-6 July 2016, форма участі – публікація тез).
10. ІІІ Міжнародна науково-практична Internet-конференція «Теоретичні
та практичні аспекти дослідження лікарських рослин» (Харків, 26-28 листопада
2018 р., форма участі – публікація тез).
 193
Додаток Б
 194
Додаток В
 195
Додаток Г
 196
Додаток Д
 197
Продовж. дод. Д
 198
Додаток Е
 199
Продовж. дод. Е
 200
Продовж. дод. Е
 201
Продовж. дод. Е
 202
Продовж. дод. Е
 203
Продовж. дод. Е