INTOXICATION AIGUE PAR LA CHLOROQUINE par L. RAKOTOSON 49) H6pital Joseph-Ravoahangy-Andrianavalona Tananarive RESUME L’intoxication aigué par ta chloroquine, rare en France, est trés fréquente dans les régions impaludées (Afrique Noire, Madagascar), la chloroquine étant largement utilisée dans la prophylaxie du paludisme. Des troubles oculaires @ type de diplopie accompagnés de vertiges attirent Fattention, mais ce sont les troubles cardio-vasculaires qui dominent le tableau de V'intoxication aigué : il s‘agit surtout de troubles de la conduction intraven- triculaire, dus @ Vaction antifibrillante de la chloroquine, ce qui explique la riécessité d'une surveillance électrocardioscopique, et l'efficacité du traitement par le lactate de sodium molaire, aprés Vélimination du toxique par lavage gas- trique ou méme par épuration extra-rénale. L'identification et le dosage toxicologique de la chloroquine sont effectués dans le sang et V'urine par chromatographie ou spectrophotométrie, mais le procédé le plus sensible est la fluorimétrie, On enregistre une mortalité de 30 % environ, par incompétence cardiaque primitive, survenant dans les 6 premiéres heures, a partir d’une prise supérieure 43 g chez Vadulte. GENERALITES La chloroquine, spécialisée sous le nom de Nivaquine est un dérivé de Pamino-4-quinoléine dont la formule est : 7 chloro-4-(4 diéthylamino- 1-méthyl- butyl-amino) quinoléine. (*) Service de Réanimation, Hépital Joseph-Ravoahangy-Andrianavalona, TANANARIVE. =~ 105 -CMe a aan oH Ory = + Oty = CaM Cy Utilisée sous forme de sulfate, c’est une poudre blanche de saveur amére, soluble dans l'eau, et plus soluble dans les solutions & pH acide. La chloroquine précipite avec les réactifs des alcaloides : réactif molybdi- que, réactif de Tanret. Elle a un spectre UV caractéristique : la solution de chlo- roquine dans I'acide sulfurique dilué posséde plusieurs maxima d’absorption : 221 nm, 236 nm, 329 et 343 nm, et un minimum d’absorption & 280 nm. La chloroquine posséde une fluorescence naturelle : En solution aqueuse, le spectre d’excitation comporte deux maxima : 270 et 350 nm (le plus impor- tant). A la longueur d’onde d’excitation de 350 nm, la fluorescence de la chlo- roquine est maximale & 370 nm en milieu acide et 4 405 nm en milieu alcalin. Son intensité. faible en milieu acide, est maximale a pH 9,5. La chloroquine est employée depuis la deuxiéme guerre mondiale comme agent anti-paludéen : son action est schizonticide sur toutes les espéces de plas- modium et gaméticide: sur le Plasmodium vivax et malarice. Douée également d'une certaine activité parasitaire vis-a-vis de quelques protozoaires intestinaux (Giardia intestinalis et Entameeba histolytica) la chloroquine posséde enfin une action anti-inflammatoire reconnue, d’olt son utilisation contre les maladies du collagéne et certaines affections dermatologiques et rhumatismales. PRESENTATION Comprimés dosés A 100 mg (flacons de 20 ou tubes de 10) ~ Comprimés dosés & 300 mg (sachets de 4 et tubes de 20) Sirop dosé & 5 mg par ml (flacons de 125 ml) ~ Suppositoires dosés A 150 mg-300 mg (boites de 5) — Ampoules injectables dosées A 25 mg. 100 mg, 300 mg (boites de 5). POSOLOGIE Traitement curatif du paludisme : (voie buccale surtout) 0.20 & 1.20 g pro die (en plusieurs prises). = 106 —En traitement prolongé : 0,30 g par jour. — Prophylaxie du paludisme : 1 comprimé a 0,10 par jour, 6 jours sur 7 ou 3 comprimés par semaine. TOLERANCE Remarquablement tolérée aux doses thérapeutiques, contre le paludisme, 4 forte dose et en prise unique. la chloroquine est un poison violent qui en- traine la mort en quelques heures. En usage prolongé, on note : des troubles digestifs : nausées. vomissements, diarrhées, anorexie + des troubles nerveux : irritabilité, insomnie, vertiges : des manifestations cutanées a type d’éruptions ; des manifestations oculaires (les plus redoutabies) : - troubles de 'accommodation, ~ opacifications cornéennes pouvant aller jusqu’a la rétinopathie irréversible. D'ou la nécessité d'une surveillance uphtalmologique au cours des traite- ments prolongés par la nivaquine. Mais cette étude portera surtout sur les into- xications aigués. PHARMACOLOGIE Action principale : antimalarique (schizonticide et gaméticide). Le méca- nisme d’action est méconnu. On pense que la nivaquine agit sur les nucléopro- téines, ce qui expliquerait 'accumulation dans le foie, la rate. les leucocytes et les érythrocytes parasités. Schellenberg et Coatney (1960) ont montré que la chloroquine inhibe la fixation du phosphore P32 sur 'ARN et 'ADN. Hl y aurait une diminution de I’activité enzymatique et un blocage de la synthése des protéines. Effets secondaires de la chloroquine - Apparition de céphalées, troubles gastro-intestinaux. rash cutané, dé- pigmentation pileuse. La chloroquine, comme la primaquine et certains sulfamides, est un pro- duit méthémoglobinisant. Elle peut aussi déclencher chez les sujets atteints de porphyrie cutanée des accidents graves liés & une porphyrie aigué. La chloroquine peut donner une anémie aigué par défaut de glucose 6 phospho-déshydrogénase. Action sur les muscles : altérations myopathiques. -107-Action sur l'ail : rétinopathie. Action sur le SNC : antipyrétique, analgésique, excitation, puis dé- pression. Action sur le SNA : bloque action du X sur le cazur. ganglioplégique Action sur les muscles lisses des parois vasculaires : + vaso-dilatation. rougeur de la peau, sueurs. Action sur l"utérus gravide : augmente les contractions. L’action abor- tive (2) n'est pas certaine. Elle n'est obtenue qu’a dose quasi léthale pour la mére. Action sur le muscle strié : augmentation de la réponse a la stimula- tion, mais aussi augmentation de la phase réfractaire de la plaque motrice. ACTION SUR LE COEUR Bathnotrope O. Inotrope ©. - Dromotrope ©. Diminution de londée systolique + Insuffisance cardiaque aigué. Troubles de la conduction : Augmentation de la phase réfractaire. La chlo- roquine est employée dans le traitement de la fibrillation auriculaire par inhibi- tion du X. c'est un anti-fibrillant, La chloroquine inhibe les récepteurs alpha cardiaques. Elle diminue la vitesse de conduction sur le muscle cardiaque isolé. Pour Mandel, la chloroquine aurait une action anesthésique locale A furte concentration, peut avoir une action anti-coagulante. ABSORPTION Aprés une prise orale, l’absorption de la chloroquine est rapide, localisée surtout dans la partie haute du tube digestif (gastro-duodénal). Le taux sanguin passe par un maximum au bout de 6 & 8 heures (variable suivant Jes individus). DISTRIBUTION La chloroquine est fixée par les tissus ; dans le plasma, le taux reste peu élevé, contrairement aux fiquides interstitiels et au liquide céphalo-rachidien. 7 % de la chloroquine retenus dans le sang sont liés aux protéines. Dans les tissus, la plus forte concentration se trouve dans le foie, puis le rein, Elle est beaucoup plus faible dans le cerveau, le coeur, le poumon et te — 108 —moelle épinidre. I! faut noter que le muscle cardiaque retient 2 A 3 fois plus de chloroquine que le muscle squelettique. d’ou la toxicité cardiaque La chloroquine ne passe pratiquement pas dans le lait maternel METABOLISME Aprés dégradation hépatique de la chloroquine, I’élimination urinaire est lente et partielle. Au bout de 48 heures. élimination de 10 % de la dose. Au bout de 7 jours, 30 % de la dose totale, d’ou Ja longueur d'action de la chlo- Toquine dans Uorganisme. 50 % sont retrouvés inchangés dans les urines. L’exerétion urinaire du reste se fait sous forme de dérivé mono-N.déséthylé (25 A 50 %) et accessoire- ment, de dérivé di-N-déséthylé (3 %). La chaine latérale peut éventuellement Gtre dégradée complétement pour donner un acide carboxylique. Cette excrétion urinaire est influencée par le pH. Elle est augmentée par acidification de Murine et diminuée par alcalinisation. Normalement 15 & 50 % sont excrétés. mais sur les urines acidifiées. le taux passe de 20 2 90 %. TOXICITE La dose léthale per os, pour homme est de 2g. ou de 20 mg/kg. Elle est variable suivant les individus Elle a été étudiée par Dubost et coll.. Gambarella et coll. DI. Sv Souris Lapin Vole IV = 40 make 8 me/ke Sous-cutanée....... 150 mg/kg 75 mg/kg Per oso... 2... 400 mafkg Etude expérimentale chez le lapin. En intramusculaire, pendant 7 40 jours, la chloroquine occasionne des perturbations E.C.G. peu différentes de celies que l'on voit chez homme (dose de 10 mg/kg) En intraveineuse rapide. la chloroquine entraine un arrét ventriculaire bru- tal et la mort En perfusion lente. on constate des extrasystoles et des fibrillations ventri- culaires qui disparaissent A l'arrét de la perfusion. Avant de mourir, les ani- maux présentent des convulsions ou des vontractures. 109 —Ii n’y a pas d’antidote connu & I’action toxique de la chloroquine dans Vorganisme. Le mécanisme de la toxicité n'est pas complétement élucidé : la chloro- quine agirait sur les transferts ioniques cellulaires : il y aurait inhibition de la sortie de K et de I'entrée de Na dans les cellules, ainsi qu’un transfert intra- cellulaire du calcium. INTOXICATION AIGUE La chloroquine étant surtout un anti-paludéen. les intoxications ont été décrites et étudiées dans les zones impaludées : 4 Tauanarive par Constantin et Charmot, et en Afrique Noire (Bulletin de la Société médicale d'Afrique Noire). ETUDE CLINIQUE 1. Début. Les premiéres manifestations apparaissent moins de | heure aprés linges- tion du produit : ce sont des troubles visuels & type de -diplopie et de vision floue. Il peut y avoir au fond d’ceil un spasme artérie! avec axdéme papillaire. En méme temps apparaissent des vertiges avec des bourdonnements Woreille. C’est l’'apparition des vertiges qui donne le plus souvent I’alerte. A ce stade, la conscience est conservée. I] peut y avoir des troubles diges- tifs : nausées, vomissements, ou plus rarement diarthées. On assiste alors & un malaise général avec asthénie et angoisse et quelque- fois une syncope brutale. L’arrét cardiaque peut survenir d’emblée ou faire suite & un collapsus cardio-vasculaire impressionnant. Il n'est pas rare de voir s'installer un coma entre le moment od le médecin est appelé et celui oit le malade est examin pour la premiére fois. Période d'état : Si le malade échappe A l’arrét cardiaque d’emblée, les troubles visuels s’'ac- centuent, les vertiges persistent. On a méme décrit des cas d’amaurose transi- toire. Les vomissements profus permettent parfois de rejeter une certaine quantité de toxique. = Les troubles neurologiques si le malade n’est pas comateux, sont la torpeur, l'adynamie, une parole ébrieuse, et toujours les vertiges. On a noté des convulsions et des mycclonies = 110-en rapport avec l’anoxie cérébrale. Les mouvements anormaux ont été observés chez des malades qui ont présenté un arrét cardiaque. Quant au coma, il s‘agit te plus souvent d'un coma sans signes de locali- sation. - Les troubles cardio-vasculaires : Ce sont les conséquences les plus sévéres de I'intoxication aigué par la chloroquine. Pour Constantin et Charmot, il s’agirait « d'une atteinte myocardique primitive et brutale ». Pour Gaultier et coll. (1963) «ces dérivés agissent... en diminuant Vexcitabitité myocardique et la force de contraction ventriculaire. ce qui en traine une chute tensionnelle par chute de I’éjection ventriculaire. Ces drogues semblent agir sur les échanges en Na et surtout en K au niveau de la cellule myocardique, et créent, a Vinverse de la digitaline, une augmentation du K intracellulaire ». Les troubles électriques sont surtout des perturbations & type de bloc intraventriculaire (Fournier et Gervais) : - allongement de la déflection intrinsécoide, élargissement croissant de QRS. L'arrét cardiaque peut se produire d’emblée ou aprés une phase de col- lapsus avec hyperpression veineuse. ou encore. aprés une phase de fibrillation ventriculaire. Les troubles cardio-vasculaires dominent donc le tableau des intoxications aigués par la chloroquine. Tous les auteurs sont untanimes & admettre la préco- cité et la gravité de ces manifestations. Evolution La chloroquine se présente comme le plus dangereux des antifibrillants. La mortalité est aussi élevée qu’avec les digitaliques (30 % environ & "Hopital Fernand-Widal). La mort survient dans les six premiéres heures suivant l’absor- ption du toxique (C. Bismuth, J.P. Fréjaville et F. Pebay-Peroula). Dans les intoxications moyennes. aprés dissipation de la torpeur et des signes oculaires. il y a persistance des vertiges et d’une tension artérielle basse, 4 lorigine de l’atteinte rénale transitoire, décrite par de nombreux auteurs. ETUDE TOXICOLOGIQUE Les méthodes de recherche toxicologique permettent & heure actuelle, la détection et le dosage de la chloroquine dans les liquides biologiques (sang. urine). -11-Les méthodes les plus anciennement utilisées sont des procédés sans spéci- ficité ni sensibilité. Nous ne les citerons que pour mémoire. 1) La technique néphélémétrique par précipitation & l'aide du réactif de Tanret. 2) La méthode colorimétrique. La chloroquine est précipitée A I’etat de molybdate et on dose le molyb- déne dans le précipité par 1a réaction colorée (jaune orangée) qu’il donne avec le thyocyanate de potassium, en présence de chlorure stanneux. Les méthodes medernes sont : -- ta chromatographie — la spectrophotoméuie — Ia fluorométrie. I. ~ LES METHODES CHROMATOGRAPHIQUES — La chromatographie sur couche mince ~ La chromatographie en phase gazeuse. 1. La chromatographie sur couche mince. Le mélange de migration est le suivant : — Acétone. ~ Eau.... — Ammoniaque. 90 30 1 La révélation se fait en lumiére de Wood : la chloroquine apparait sous la forme de taches fluorescentes bleutées, particuliérement intenses sur plaque non séchée. La pulvérisation de réactif iodo-bismuthique de Munier et Machebouf donne des taches de couleur orangée, et le réactif iodo-platinique des taches violet-gris virant au jaunatre. 2. La chromatographie en phase gazeuse. A partir de l’extrait éthéré, on compare un échantillon de l’urine a tester avec : 1) un extrait éthéré contenant de la chloroquine pure, 2) un extrait d’urine qui ne contient pas de chloroquine. Le témoin et l’extrait d’urine contenant de la chloroquine montrent : un chromatogramme avec un pic de rétention dans le méme temps, de l’ordre de 14 minutes (méthode de Viala, Cano et coll.). =112-I]. — LES METHODES SPECTROPHOTOMETRIQUES (Méthode décrite par Waarst, utilisée aussi par Monnet et coll.) On mesure I’extinction 4 343 nm d’un extrait sulfurique obtenu a partir @un liquide biologique (sang ou urine). Pour le sang, il faut hémolyser au préa- lable les hématies par une solution de saponine & 10 % ou par la potasse concentrée. Réactifs. 1) KOH 8 60 % 2) KOH & 25 % 3) Ether sans peroxydes 4) Hydroxyde de Na 0,01 N 5) Acide sulfurique 4 1 %. Technique. Dans un tube & essai : — 5 ml de sang recueilli sur anticoagulant, — 5 ml de KOH & 60%. Porter au bain-marie bouillant pendant 3 minutes en agitant & l'aide d’un agitateur. Refroidir et introduire le liquide dans une ampoule a décanter. Rin- cer le tube avec quelques millilitres d’eau distillée. Pour 'urine, dans une ampoule & décanter, mettre 5 mi d’urine et 1 ml de KOH & 25 %. Dans les deux cas, extraire par 3 fois 20 ml d’éther. Laver les so- lutions éthérées par NaOH 0,01 N ; 10 ml. Centrifuger. Dessécher la phase or- ganique par un peu de sulfate de Na sec, filtrer. Extraire par 5 ml d’acide-sulfu- rigue & 1 %, séparer la phase sulfurique, ia débarrasser des traces d’éther par un léger chauffage au bain-marie. Enregistrer le spectre entre 220 et 350 nm. Mesurer 1a densité optique 343 nm contre de l’acide suifurique & 1.%. Etalonnage. Traiter dans les mémes conditions des solutions contenant 5 ug et 15 ug de chloroquine par millilitre. Repérage des maxima d’absorption & 256, 330 et 345 nm. Ill. — METHODE FLUORIMETRIQUE Cette technique est plus sensible que les précédentes. La méthode doit atre appliquée aprés extraction par heptane ou di-chloro-éthane en milieu alca- lin sur la forme salifiée de {’alcaloide. — 113 =wu ual X ose Sze ooE Sdz "A’N SUBP BTIz9WOJOYdOI308dS Osz S2Z Sz‘O -114 =Reactifs. 1. HCL... O.1N. 2. Solution d'alcool sodé : dissoudre 50 g de soude en pastilles dans en- viron 200 ml d'eau distillée, Laisser refroidir. Ajouter 600 ml d’alcool éthylique 90°. Compléter & 1 000 mi avec de l'eau distillée. 3. Ether sulfurique sans peroxydes 4. NaOH ...N. 5. Tampon-borate : Acide borique ............. 37,28 KCl... Eau distillée . A 500 mil de cette solution, ajouter NaOH : 0,6 N — 300 ml puis amener a pH 9,5 en ajoutant la soude 0,6 N par petites quantités. Solution-étalon de chloroquine : Chloroquine (sulfate)......... 130 mg HOt gsp 100 ml Technique. Dans une ampoule & décanter, mesurer le liquide biologique @ analyser (homogénat de tissu, sang total ou urine) : 1aSml : 10 ml Alcool sodé 15ml Agiter, puis ajouter éther . 25 ml Agiter, centrifuger. Eliminer la phase aqueuse, garder la phase éthérée, la laver par NaOH N : 20 mi. Agiter par retournements successifs, effectués lentement. Dans le cas du sang, recommencer l’opération jusqu’a décoloration de la phase éthérée. Elimi- ner toute trace de soude (laver la queue de l’ampoule en la trempant dans HCI 0,1 N). Extraise ta phase éthérée par HCI 0,1 N° 0,6 ml. Répéter l'opération avec HCI 0,1 N : 3 ml. Réunir les extraits chlorhydriques, passer dans un bain-marie & S00 pour éliminer les traces d’éther. Compléter 10 ml avec HCI : 0,1 N: Mesure fluorométrigiie. Dans une fiole jaugée de 10 ml, introduire Liqueur d’extraction .......... Sml ~115 =NaOH 0,5N.. Tampon-borate. :. Imi qsp 10ml Mesurer la fluorescence 4 405 nm aprés excitation 4 350 nm. On peut augmenter la fluorescence par le procédé suivant : Dans un tube 4 essai, introduire : Liquide d’extraction. Sml CH,OH .. 2ml NaOH a 60%. ml Agiter, attendre quelques minutes, ajouter 8 ml de butauol. Agiter forte- ment, séparer la couche butanolique, en mesurer la fluorescence 4 385 nm (excitation & 345 +5 nm). Etalonnage. A paitir de la solution standard & 1 mg/ml préparer par dilution avec HCI 0,1 N des solutions filles contenant 0,25 a 4 ug/ml de chloroquine et traiter comme ci-dessus. Intenaité, ge fluor (unites arbit 300 400 500 Longueur dtonde en nm. Spectre d’excitatton (a) et de fluorescence (b) de la chloroquine & pH 9,5 (solution & 2 ug/ml). RESULTATS 1) Les*taux sanguins. Avant la mort, les taux retrouvés par ces méthodes sont de l’ordre de 6 7,5 ug/ml. Aprés une ingestion de 4 et de 3g de chloroquine, on a pu déceler 6,9 et 5,3g/ml Done un taux sanguin supérieur & 4 g/ml témoigne d'une intoxication grave. : : Au cours d’un traitement par la chloroquine les taux sanguins observés sont inférieurs & 0.25 g/ml. 116 ~2) Post-mortem. Les taux sariguins les plus fréquemment observés sont de ordre de 30 & 60 g/ml, mais on a pu déceler des taux de 330 g/ml, aprés une intoxication gravissime. OBSERVATIONS: Elles sont résumées sur le tableau ci-contre. CONCLUSION Sur 16 malades, il y-a eu : — 3 intoxications mineures qui ont guéri pratiquement sans traitement, avec ou sans lavage gastrique ; — 9 intoxications sérieuses, allant de 2 g a 5 g traitées par un lavage gas- trique rapide, les’ malades ayant été découverts moins de 3 heures aprés l’inges- tion de toxique. Le traitement a consisté en : — surveillance cardiaque, la plupart sous monitoring ; — respiration assistée ; — réhydratation avec diuirése osmotique neutre et correction des troubles hydro-électrolytiques ; — lactate de sodium molaire pour les troubles de la conduction ; — pour 2 malades, dialyse péritonéale ; — lavage gastrique pour les malades vus précocement ; — traitement des troubles visuels (nicyl) ; ~ antibiotiques. + 4 morts : Pour les quatre, ingestion d'une dose massive (1 000 comprimés, observa- tion No 16) ou inconnue. — Découverte tardive de l’intoxication. Trois malades ont présenté un arrét cardiaque, récupéré aprés massage car- diaque externe et correction des”troubles hydro-électrolytiques, mais ils ont présenté ensuite des séquelles cérébrales importantes (décérébration). La malade NO 11 est décédée dés son arrivée a I’hépital. — Parmi les 16 observations, 4 jeunes femmes ont pris la nivaquine dans un but abortif. L’avortement n’a pas eu lieu. 17 ~sudo 990 A oe ee + + + 0 0 & SEB 0GOT og O00 Nearad A @ 0 $ + 9 0 + F Os sr 0 HR coroeasub + FF OO ore 9 (08 WOT ‘a eyswouL 00 OO oor og so Ce 1oat ager oe too N 0 Oe fey ce at a et ° omumive FD ty et oe NO oe 7: oes a or Oe O01 0 Nee eo O00 tT ot wy We oe oor ° ouumivee $e to ne eo NO C0 es ey cs ad 0 0 ee ooo XN 0 ty 5 st owe le oe Meo 0 OO ot ae meal ptt at A $+ samen tg AVG eo. st se ot ay ee ao Neo) O00 0 ere at sae Oe oo cover 0 ee et ty oe ceed oo + 0 ost a at sum erupt annau en op anbin ove Buuor oun Burg onboy sui Np SUDO! + sma ewlOD MusMOE sem —TIdoy (Bus) aBY _ax0g dons “eqze onb owioey aw won RAAT. “agsh weqqnou, soneupuog enteipiea 100 mao, noo Syaate papa ODER ahd vores caso stuer anbreo% 99 vaaty foqnoyy, fou oo WN ind. vein, SeRHy sony wor njong jose, O08 madras seyenoss (ZL61-L961 ‘epiMpueusay [eridoy) aumnbosojys m 40d sani uonnaixojuy AVaTaVL —118-Les troubles présentés par les malades sont surtout des troubles circula- toires, et,la mort résulte te plus souvent d’une incompétence cardiaque primi- tive ou secondaire 4 un collapsus cardio-vasculaire. Quant aux troubles ventila- toires, ils n'ont été que secondaires.’Les troubles visuels, eux, sont transitoires. Quelques malades ont présenté une anurie qui a guéri sans séquelles. TRAITEMENT On ne connait pas d’antidote de la chloroquine a l’heure actuelle. Le trai- tement de l’intoxication reste donc purement symptomatique et palliatif. La complication majeure étant une complication cardiovasculaire, il est impératif d’installer le malade sous surveillance dés la découverte de ses trou- bles : — Le prémier geste consiste pratiquer un ¢lectro-cardiogramme avant de transporter le malade a I’hépital. Ce geste est plus urgent que le lavage gas- trique. — Mettre ensuite le malade sous surveillance électro-cardioscopique conti- nue (monitoring) avec systéme d’alarme. 1, Mettre en route la réanimation cardiavasculaire : Sila pression artérielle est basse avec une pression veineuse centrale basse, entreprendre intmédiatement le remplissage vasculaire. Si par contre on cons- tate un bloc intraventriculaire et un collapsus avec une pression veineuse haute : le lactate de sodium molaire peut avoir une action spectaculaire : a pression veineuse s’abaisse, et la tension artérielle remonte, le bloc s’amende. Le lactate de sodium comporte un certain nombre de risques qu'il faut connaitre : — la suscharge sodée, — Tinduction d'une diurése osmotique parfois trés importante. — Palcalose métabolique avec hypokaliémie, Pratiquement, des que le ralentissement de la conduction intraventricu- laire est constaté, on met en route une perfusion de lactate de sodium molaire (500 mi avec 1,5 & 3 g de CIK), sous contréle moniteur cardiaque permanent. Le THAM et le sodium bicarbonaté & 14 °foo sont moins efficaces. 2. Il faut étre prét A pratiquer un massage cardiaque externe, et avoir a portée de la main un défibrillateur électrique. 3. A titre préventif, mise en route d’une réanimation respiratoire avec au besoin une assistance ventilataire mécanique aprés intubation. 4, L’élimination du toxique. Si le malade est vu précocement, pratiquer un lavage gastrique suffisant. Au stade comateux, le lavage gastrique peut étre fait aprés intubation trachéale 119 -avec une sonde a ballonnet gonflé pour éviter toute aspiration Jiquidienne dans la trachée. 5. Epuration rénale. Pour accroitre I’élimination du toxique par voie rénale, i] est désormais classique de prescrire la perfusion de solutions hyperosmolaires. Dans le cas de Vintoxication par la chloroquine, la diurése osmotique neutre (mannitol & 10 % + glucosé & 10% jusqu’a 6 & 8 litres par jour s'il n’y a pas de contre-indi- cation) est-préférée & une acidification urinaire laquelle, bien que permettant une élimination plus rapide de la chloroquine, ferait courir le risque d’une aci- dose surajoutée. Le probléme de lépuration extra-rénale (dialyse péritonéale surtout, et accessoirement hémo-dialyse), est 4 discuter en fonction de |’état du malade, de l'heure de la découverte de I’intoxication, et du succés ou non du traitement déja entrepris. 6. En cas de troubles décelés au fond d’aril, on peut instituer un traite- ment anti-spasmodique par voie parentérale (nicyl IV). CONCLUSION intoxication aigué par la chloroquine reste une intoxication grave, gre- vée d’une forte mortalité qui survient dans les six premiéres heures suivant Vingestion du produit. Mais si le malade arrive vivant & {*hdpital, la mise en route immédiate d’une réanimation cardiaque : lactate de sodium molaire sous monitoring, et aprés élimination du toxique, doit lui permettre de survivre. SUMMARY Acute chioroquine poisoning, rare in France, is quite frequent in mala- rious arcas (Black Africa, Madagascar), for chloroquine is widely used for ma- laria prophylaxis. Attention is drawn by ocular disorders such as diplopia accompanied by dizziness, but the clinical picture of acute poisoning is dominated by cardio- vascular disorders; these disorders consist essentially in intraventricular conduc- tion disturbances resulting from the antifibrillant action of chloroquine, which accounts for the necessity of electrocardioscopic monitoring and the efficacy of therapy with molar sodium lactate after poison elimination by gastric lavage or even by haemodialysis. Chloroquine is identified and determined in blood and urine by chroma- tography or spectrophotometry, but the most sensitive method is fluorometry. — 120 -Death rate is ca, 30 per cent ; death occurs within six hours from primary cardiac failure after ingestion of doses in excess of 3 gm in adults. ZUSAMMENF ASSUNG Schwere Vergiftungen durch Chlorochin, in Frankreich nur selten auf: tretend, sind in malariabefallenen Regionen (Schwarzafrika, Madagascar) sehr hdufig, da Chlorochin als Prophylaxe gegen die Malariakrankheit weithin einge- setzt wird. Augenstérungen wie Diplopie, von Schwindelanfillen begleitet, sind be- sonders auffiilig, bei schweren Vergiftungserscheinungen herrschen jedoch kardiovaskulire Stérungen vor : er handelt sich vor allem um Storungen bei der intraventrikularen Zufiihrung, die auf die antifibrillierende Wirkung des Chlorochins zuriickzufithren sind. Hieraus erklirt sich die Notwendigkeit einer elecktrokardioskopischen Uberwachung und die Wirksamkeit der Be- handlung durch molares- Natriumlactat nach Ausscheiden des Giftstoffs durch Magenspiilung oder selbst durch extrarenale Spillung. Identifizierung und toxikologische Mengenbestimmung des Chlorochins werden im Blut und Urin durch Chromatographie oder Spektrophotometrie vorgenommen, das priziseste Verfahren ist jedoch die Fluorometrie. Man verzeichnet aufgrund natiirlicher Herzschwiche eine Sterblichkeit- squote von ca. 30 %, die beim Erwachsenen in den ersten 6 Stunden bei einer Einnahmedosis von mehr als 3 Gramm eintritt. =121-BIBLIOGRAPHIE C. BISMUTH, J.P. FREJAVILLE et F. PEBAY-PEYROULA. ~ La réanima- tion des intoxications aigué’s. Cahier de Réanimation (Bailliére). A. BOURDIN. — Intoxications aigué’s par la chloroquine (A propos de cing observations). Thése médecine, Bordeaux, 1967 BUREAU-BARRIERE. — Incidents et accidents des traitements par les anti- paludéens de synthése. Méd. et Hyg., 1966. B. CONSTANTIN et G. CHARMOT. -- Intoxications volontaires par la chloro- quine. A propos de 20 observations. Thérapie, 1966, 21. A. CARAYON, J.J. REVILLE, F. BLIN et M. VINCENT. — Trois comas par absorption de nivaquine. Evolution favorable aprés lavage chirurgical du gréle. Bull. Soc. Méd. Afr. N. Lgue Fr., 1968. M. DELBEC. — Intoxication aigué par la chloroquine (a propos de 4 observa- tions). Thése Méd., Paris, 1962. R. DUCLUZEAU. ~ Les intoxications a la nivaquine. Cahiers méd. Lyonnais, 1967, 43, 695. FAURAN-SANKALE. — Toxicologie des anti-paludéens aminoquinoléiques de synthése. Thérapie, 1970. FOURNIER, P. GERVAIS. — Dictionnaire des intoxications, Ed. Heures de France. J.P. FREJAVILLE et O. LEPOITEVIN. — Anurie au cours d’une intoxication aigué par la nivaquine. Bull. Méd. Lég. Toxicol. méd., 1965, 8, 380. J.P. FREJAVILLE, R. BOURDON, B. CHRISTOPOROY, C. BISMUTH, F. PEBAY-PEYROULA, A.M. NICAISE et J. POLLET. — Toxicologie cli nique et analytique. Flammarion. M. GAULTIER, E. FOURNIER et P. GERVAIS. — Centre de poisons et into- xications. Semaine des hépitaux, Paris, 1960, 36. LABRAM. ~ Complications des traitements par les sels de chloroquine. Le concours méd., 1967. M. RUDLER, F. PEBAY-PEYROULA, R. BOURBON et R. TRUHAUT. — Self poisining with chloroquine. F.W. hospital, Paris. J. SCHNEIDER. — Etude pharmacodynamique et thérapeutique des anti-palu- déens de synthéses chez 'homme. Actualités pharmacologiques, Masson Ed., Paris. VIALA-CANO, GOUEZO et coll. — Intoxication mortelle par la chloroquine : Diagnostic toxicologique sur 3 ml d'urine. —122-