Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie Note curs Anul III, Semestrul 2 Curs 6 Acesta este un material intern al Universititii de Medicina si Farmacie Carol Davila”, distribuit pentru a facilita pregatirea studentilor in contextul epidemiei COVID-19, Orice reproducere sau _utilizare a acestui material, integral sau partial, in alt scop decat cel a scrisi a autorilor este interzisa. Orice alti utilizare mentionat anterior, fara permisiu sau reproducere va fi sanctionat’ conform legilor in vigoare, Pentru orice informatii si solicitari adresati-va discipline’ Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie.2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem PREPARAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE Fazele procesul solutiilor in tehnologic la preparar 1. pregatires fiolelor gi flacoanelor 2. prepararea solutiilor injectabile: = aceste dowd faze se fac concomitent. Urmiatoarele faze se sueced 3. umplerea si ichiderea fiolelor, numita si fiolare sau condigionare primar 1 sterilizarea solutiilor infiolate: controlul inchiderii fiolelor: controlul vizual al continutului; 7. conditionarea finald, cate se referd Ja ambalate (intai signarea fiolelor si apoi ambalarea), Se efectueazi un control final precum si controale pe tot parcursul procesului de fabricatie Pregatirea fiolelor Fiolele deschise trebuie spalate: in industrie se face cu ajutorul suprapresiunii sau vidului 4), spilarea cu suprapresiune se face cu masini automate, fiolele dispuse in easete patrate sunt introduse in masina, care realizeaz spalarea in mai multe faze, printr-un proces continua Casetele sunt fixate cu braje pe masa rotatoare a masinii, eu mai multe conducte de alimentare, prin care vine sub presiune: = a inceput apa rece, - se face o suflare cu aer, = urmeaza apoi spalarea cu apa distilata calda. ~ suflare cu aer, = spailare cu api recircula Hare cu apa distilata filtrat Apa si aerul vin prin nigte ave si sunt introduse sub presiune in interiorul fiolelor Dupa ultima spailare easetele cu fiole sunt depuse pe o bandki transportoare si introduse intr un tunel de useare, care face si sterilizarea_fiolelor Acest tunel are o temperatura cresedinda, de la 150°C pana la 270°-300"C, timpul fiind de 20 minute, b), spalarea eu ajutorul vidului Fiolele sunt asezate in casete, cu gura in jos; fiecare casera este introdusa in alta casetd, cu apa distilata, cu care se face spalarea.CURS 6 | 2020 ¢ famaceutica si Biofamacig, an 3 sem. Tehnolog Prin realizarea vidului si apoi a presiunii atmosferice fiolele se umplu cu apa; operatia se | fiolei nu este reper de mai multe ori, realizand spalarea, dar nu este prea eficientd, pentru c& fund spalat, Pentru aceasta se folosese ultrasunetele, care avitd apa din interiorul fiolei. La fel se spala si Nacoanele. Dopurile de cauciue sunt spilate prin agitare cu solufie de detergent, clitite apoi cu mai multe jeturi de ap’ comuna, apoi cu apa distilata si se fierb apoi cateva minute in apa distilata. Dupa sterilizare dopurile webuie mentinute intro solutie de conservant, cu concentra dubla decat cea existent in solutia injectabila fin a, evitindu-se riscul ca in timpul conditionarii dopul sa refind din conservantul solutiei Capsulele metalice din aluminiu se spala cu apa, apoi se fierb © ori in apa distilatd si se usueli la etuya Signarea sau inscripjionarea se poate face gi inainte de umplere, pentru a se evita confizile dar rebuie folosit un tus de calitate care 4 reziste la sterilizare Signarea se face automat, imprimand pe peretele fiolei ~ denumirea preparatului; = concentratia solutiei; = continutul in volum: = numirul sarjei modul de administrare; marca fabricié producitoare, termenul de valabilitate Se foloseste cerneala litogratied cu diverse culori in functie de produs si de calea de administrare. > Rosu - pentru medicamente foarte active si toxice (Separanda si Venena), Albastru- pentru medicamente administrate obignuit, ium. si s.c } Verde - pentrn medicamemte administrate strict iv > Negru pentru produse veterinare Pentru fiolele colorate se foloseste cerneala albi sau galbend pentru vizwalizare, Se adue in casete si se mentin la 180-200"C pentru fixarea cernelii2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem Prepararea solutiilor injectabile Se realizeaza prin dizolvarea substantelor active, eventual a substantelor auxiliare (céntarite mai intai) in apa distilatd sau in solventul respectiv. in ordinea indicata in figa de fabricatie, care tine seama de solubilitatea avestora, Dizolvarea se face la rece sau la cald, intr-un volum mai mic de solvent, tindind seama si de solubilitate; dupa dizolvare se aduce solutia la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V). Se completeaza la volum pentru ca administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate finand seama de raporul masa’volum (densitate) Completarea la greutate se face la solutitle care se prepara la eald. Filtrarea, prin materiale filtrante, cu filtre poroase (sticla) sau membrane filtramte. Se fa fie sub presiune, fie le vid pentru volume mari Se poate fice cu aer sub presiune sau pentru solugii cu substange usor oxidabile se face cu dioxid de carbon sau azo Prepararea si filttarea se fac in vase mari de sticl& neutrd sau de ofel inoxidabil, Ia cald folosindu-se vase cu manta pentru incalzire si ventile de admisie gi evacuate a solutiel Dupa filtrare, care se face in circuit inchis, solutia se inchide in recipiente etang si este dus incaperea de umplere si inchidere a fiolelor Repartizarea in fiole (Infiolarea) Foloseste dou metode: 1, umplerea unitard, aplicata atat la fiole cat gi Ta flacoane. 2. umplerea colectivai (numai pentru fiole), cu ajutorul vidului 1 in industrie se folosese masini care fac umplerea si inchiderea fiolelor. Masinile industriale de umplere a fiolelor si flacoanelor functioneaza pe principiul seringii cu piston si sunt astfel concepute incat tuburile prin care trece solutia sa poata fi usor demontate pentru curatare, spalare si sterilizare. Aparatele industriale prezinta o seringa de precizie, care dozeaza exact cantitatea de lichid dus in fiecare fiola, Repartizarea solutiei in fiole si inchiderea lor se face automat, la un are voltaic De exemplu: Solutia injectabila ( conditionata in Macoane mari sub presiune) este distibuita masini automate de intiolat, Fiolele useate si sterilizate, sunt trecute © banda transportoare si introduse intr-un buncar de alimentare, aranjate in grupe de cate trei (sau mai multe) in celule de material plastic si plasate in lantul transporter, Se deplaseaza in sir, in fata pompei dozatoareCURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem (seringi dozatoare din sticla, plastic sau ote!) si apoi a unui dispozitiv de inchidere cu flacara si nchiderea pensa de tragere care realizeaza Masina este prevazuta cu mai multe posturi de umplere, pentru a creste randamentul Pentru cele sensibile la oxidare, pot exista dispozitive de introducere va unui gaz. inert sub presiume, pentru a elimina aerul din fiole, dupa care are loc injectarea solutiei sau se introd simultan gazul inert si solutia Fiolele trebuie sa aiba deschidere larga, pentru a putea introduce acul ce aduce solutia Dupa infiolare sunt transporrate gi sunt incluse in casete pentru sterilizare in cadrul umplerii unitare a flacoanelor, inchiderea se poate face fie manual fie automat. 2. Umplerea colectiva, bazata pe principiul asemindtor spalirii Se aduc fiolele eu jos in casoleta, cu solufii: cu ajutorul vidului se umplu fiolele eu solugie, Pentru a elimina picdturile care raman pe gitul fiolei, se rstoama si se supun vidului, obligatoriu facandu-se spalarea gétului cu vapori sau jet de apa filtrata. Fiolele trebuie si aiba aceeasi dimensiune pentru o umplere uniform si gatul edt mai subtire pentru a usura inchiderea ce se face cu suflator Ster Duy zarea se face in autoclave de inalts capacitate sterilizare trebuie ficut imediat controlul inchiderii fiolelor, aducand fiolele calde int-o baie cu solujie de colorant (albasteu de ctilen), iar pentru solugit cu subst oxideacii se foloseste Muoresceina Fiolel coase din baie se spala si se indeparteaza cele colorate. Controlul vizual al coni obligatoriu pentru toate fiolele, se realizeaza in compartimentul special, de catre personalul selectat si antrenat in acest scop Metoda este descrisa in PR X: se analizeazA solutia dupa cateva rasturnari succesive in fata metock este subiectiva, Se pot folosi alte metode mai perfectionate, prin examinarea la microscop sau contor de particule sau ecerea solutiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteazit impuritatile: se poate folosi si lumina polarizati Signarea sau inscriptionarea fiolelor se face la fel ca pentru fiolele goale: aplicarea etichetelor se face numai la sfarsitCURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem Ambalarea sau conditionarea secundaria, in cutii de carton, care au si rolul de a prezenta produsul la beneticiar in forma de LU Cutiile de carton au diferite marimi, in interior fiind prevazute cu jgheab compar mente ondulate sau sistem de gratar, in care sunt plasate fiolele si care le protejeaza de spargere. in cutie se introduce prospectul Pe cutie se mentioneaza denumirea produsului > modul de administrare > marca producatoralu > termenul de valabilitate. In Ghidul RBPF, pentru fabricatia de medicamente sterile pot fi diferentiate patru clase de curarenie > Clasa A: punct de lucru pentru operatii cu grad de rise inalt ca zona de umplere, zona de aplicare a doputilor, fiole si flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice + Inmod normal, aceste conditii sunt asigurate printr-o boxa cu flux de aer laminar > Clasa B: pentru prepararea si umplerea aseptica, reprezinta nmediul inconjurator pentru clasa A. Y Clasele € si D: zone curate pentru efectuarea etapelor mai putin critice. CONTROLUL DE CAL ATE A PRODUS ILULFINIT. 1. aspect: limpede. lipsit de particule in suspensie. Claritatea — conditie esentiald a acestor preparate, Se face conform FR X. Eventualele impuritati pot proveni din: recipiente care n-au fost bine spalate: filtre ca last seame (azbest sau celuloza) ~ sistemele de inchidere; ~ aera umplerea si inchiderea fiolelor; ~ se pot forma prin cristalizarea unor componente din solujie sau datoriti alealinivagli cedate de sticla Este greu de realizat si exist o anumit 4 tolerant in ceea ce priveste marimea particulelor. ccidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totusi prezinta un rise si deci prezenga lor trebuie redusa le minim, 62020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem 2, ewfoarea — conform FR X. cu etaloane de culoare. 3. pH-ul — control fizic, potentiometric 4, variantele de volum, care depind de volum si de densitate. Volumul de solutie din fiola este mai mare decat volumul declarat 5. determinarea cantitativé. 6. controlul impuritititor pirogene — proba specifica pentru TOATE solutiile injectabile, desi reglementarile in vigoare o considera obligatorie doar pentru. solutiile injectabile care se administreaza in volum de 15 ml sau mai mare, o singura data si pentru preparate suspectate de pirogenitate, datoriti naturii materiilor prime: opoterapice, glucoza, gluconat de caleiu. (FR X) Testul de pirogenitate urn aturii [a iepuri dupa administrarea unui este cresterea tempe medicament binuit dea {i impurifieat cu pirog Temperatura animalului nu trebuie si creased cu mai mult de 0,6 Un alt test urmareste numarul de globule albe, dupa injectare la iepuri, Leucopenia de la 11,000 la 4,000/ml denoti pirogenitatea solutiel in prezent, freevent, se inlocuieste testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Fxtractul de Limulus se tulbura in prezenta impuritaqilor pirogene Se pune pe o lamelit o picitura de extract si una de solutie de testat, Acest test nu este sigur la toate eategoriile de impuri: i pirogene 7.Sterilitatea -tebuie controlatd la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul stevilitati Conform capitolulus 2.9.5, din Farmacopeea European’ editia a I-a si Addendum 2001 Farmacopeea Romani editia a X-a, in Supliment 2001 prevede ca in timpul fabricdrii, conditionari depositarii si disteibuirii preparatelor farmaceutice tebuie luate masuri adecvate pentru asigurarea ele fa naceutice se impart calitatii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere prep: in 4 categorii, dupa cum urmeaza 1 ate obligatoriu sterile conform monografie’ formei farma respective si alte preparate etichetate sterile; Cat egoria 2 preparate pentru aplicare locala sau pentru administrate pe cale respiratorie, eu exceptia prepatatelor obligatoriu sterile si a dispozitivelor transdermice reparate pentru administrare pe cale oral sau rectal si anumite preparate pentru administrare pe cale oral care contin materii prime de origine naturala (animala, vegetal minerald), atunei cand nu se poate efectua o pretratare antimicrobianaCURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem Categoria 4 — medicamente pe haz de plante compuse exelusiv din umul saw mai multe produse vegetale (intregi, fragmentate sau pulverizate) Sunt previizute si urmétoarele determin’ 8. unifurmitatea masei prepuratelor precentate in doze unitare — se realizeaz’ pe 20 de recipiente individuale; in cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentuala fata de masa medie de 10%, Dacé masa medie este mai mica sau egala cu 40 mg nu se determina uniformitatea masei, ci uniformitatea continutului preparatelor 9 uniformitatea continutului preparatelor prezentate in do unitare ~ preparatul este corespunzitor atunci cind continutul individual in substan’ activa al fiectrui recipient individual este uprins inire 85 ~ 115% din conginutul medius 10 volumul extractibil se aplicd preparatelor injectabile si perfusabile Se realizeazi diferentiat pentru recipiente unidozai (cu volumul nominal mai mic de $ ml si recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartuse si seringi preumplute si preparate perfuzabile. In cazul preparatelor injectabile se utilizeazi 6 recipiemte, din care S$ pentru determt ware si unul pentru spilarea acului gi seringii utlizate abile 11. contaminarea cu particule v ihite — este reprezentata de particule straine nedizol si mobile, altele decat bulele de aer prezente involuntar in aceste solutii. Se realizeaza prin detectare vizuala: dupa indepartarea etichetelor si agitarea reeipientului, evitand formarea bulelor, se observa 5 see. in faja panoului alb si apoi in fata panoului negru. 12. comtaminarea cu particule: a metode microscopice. Este reprezentat’ de = particule straine, nedizolvabile si mobile. altele decit bulele de aer prezente invohuntar in aceste preparate. Se utilizeaza un sistem de filtrare in vid, din ofel inoxidabil sau din P2498) a tecoant sticla care confine o membrana filtrantii cu 1 gril milimettica, de porozitate si culoare adecvata, un microscop binocular cu Panou ao roncoart obiectiv cromatic de grosisment 10 Aparat pentru sleterminarea particulelor visibile2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem ALTE PREPARATE INJECTABIL I PRODU LE USCATE Sunt conditionate sub form de pulbere sau liofilizat, care se dizolva sau se disperseaza in vehicul in momentul administrarii Sunt in general preparate unidoz’, utilizate pentru conditionarea unor antibiotice, hormoni (hipofizar), vaccinuri, vitamine, enzime, nitroprusiat de sodiu => subst. care nu sunt stabile in mediu apos. Realizarea acestor preparate se face in industrie, folosind lini de condigionare aseptica antomatizate, reducdindu-se la minim interventia umand, deci riscul de contaminare O astfel de linie tehnol cd, are urmatoarea schema de functionate: + Spilarea si sterilizarea flacoanelor si sistemelor de inchidere: > Aprovizionarea masinii cu pulbere sterila; > Umplerea flacoanelor si inchiderea lor > Sertizarea — sigilarea cu capsuld de aluminiu’ > Marcarea si ambalarea Toate operatiile se fire in spatin steril! Preparatele liofilizate se obtin prin operatia de liofilizare (sau mai coreet, criodesicare criosublimare): reprezinti deshidratarea la temperatura si presiune sc‘izutd. Deci se permite o uscare menajatd si conservarea unor produse sensibile, preeum opoterapicele, serul, plasma si substanjele instabile sub forma de solutie. Aceastd operalie consti in congelarea preparatului La temperaturd joasd, urmata de sublimarea |hetii formate, sub vid, urmata de inc&lzirea la 20-60'C, astfel formandu-se o pudra find. © mas spongioasa = liofilizat, Denumirea de liofilizare se refera Ia calitatea produselor ca obtin, acestea fiind avide de apa. Aceastd metoda este costisitoare, find necesare automate de criodesicare, in conditii aseptice sau crednd dispozitive in care produsele sunt condijionate sub forma de solufie, in flacoane sterile, care nu se hid complet, permitind inghetarea solutiei si sublimarea ghetii. Dupa eliminarea completa a apei, flacoanele de inchid complet sub vid, iar apoi are loc sertizarea, tot sub vid, 9nologi farmaceutica si Biofarmacie. an 3 sem 2, CURS 6 | 2020 I FIOLELE SERING Reprezintd un alt tip de preparate unidoza (se numese si fiole autoinjectabile) Sunt fiole speciale, care permit gi administrarea solutiei Sunt contectionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia tiind indeplinit de presiunea exercitaté asupra peretilor fiolei sau din Li, in acest caz find previizute cu piston cu eapul de cauciue Sunt prevazute cu ae atasat de la inceput sau livrat separat Sunt sterile, conditionate in ambalaje care asigura sterilitatea pana in momentul folosirii I, CARTUSE e INJECTABILE Sunt to recipiente unidozi Constituite dintr un corp de stick’ = eartus; propriu-zis, ce contine sol, de injectat, inserat inu n port-cartus care serveste injectarii, Cartusul e format dintr-un tub de stiela, inchis cu eauciue la ambele capete. Unul ¢ indreptat eétre acul por -cartus, iar la celdlalt capa, cauciueul reprezinta pul unui piston care prin ingurubare preseazd solutia din eartus in ac Cartusele injectabile sunt folosite in stomatologie. au volum mie, de 1 ml, prezentind avantajul unei administrari usoare (nu mai trebuie sparta fiola si aspirat continutul in sering Iv. EMULS! INJEC ‘ABILE Sunt folosite mai rar, ele find mulsii LIA sau A/U, deci sisteme disperse eter formate dintr-o fazd exter i lichida si una interna, tor lichida Emulsiile UA sunt folosite pentru administrarea iv. a unor sul {e lipofile. Se impune realizarea unei dispersii ct mai fine si omogene a picéturilor de ulei, dimensiunea picdturilor de ulei flind sub 1 jum; daca au dimensiuni mai mari pot obtura vasele eu diametru mai mic A\ area stabilitayii fizice se face prin folosi unor agenti de stabilitate, compatibili eu administrarea parenterala (i v.), Ca emulgatori se fol. lecitina, gelatina, MC, sau albumina din ser Stabilitatea se poate asociind twe A\ n 80 sau pluronici jgurarea sterilitigii se impune, componentele fiind medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Caldura poate duce la coalescenja picdtutilor de ulei, emulsia desfticdndu-se Nu se poate face filtrarea bacteriand, deci trebuie si se prepare aseptic, Pentsw unele produse este posibild sterilizarea la 121°C timp de 18 minute, Aceste preparate au aspectul laptelui Ex. de emulsii injectabile: emulsia injectabili de vitamina K ~ fitomenadion’ (din tina, Farmacopeea Britanica)- ca agent de emulsionare se foloseste lee Emulsiile parenterale pot fi folosite si ca perfizii (1a admin. perfuzabila pot fi doar E U/A) 10CURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem Grasimile sunt emulsionate in api —> emulsii utilizate ca furnizori de energie — perfuzii Fulsiile injectabile si perfiuziile nu au actiune prelur Vv MEDICAMENTE INJEC ABILE CU AC IUNE RETARD ( depat) in cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare conventionala, debutul actiunii incepe la citeva secunde sau minute de la administrare Formele farmaceutice parenterale retard sau depdt sunt forme farmaceutice cu eliberare modificata, viteza de cedare fiind modificata in funetie de formulare Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbgie a subst. active, Contin o cantitate de substanfé superioara {aja de formele clasice gi sunt concepute pentru prelungirea duratei de actiune, modificarea si diminuarea freeventei administrarii sau diminuarea etectelo secundare nedorite. in general a este prepurate sunt administrate parenteral, pe cale extravasala, ism. si uneoti S.c., pentru acele preparate ce contin substante hidrosolubile neiritante (ex. insulina) Dezavantaje: posibilitatea de sensibilizare la locul de actiune, o cedare neuniforma, cu supradozari sau aparitia de efecte toxice nedorite, determinate de calea de administrare sau compozitie ( formularea si farmacocinetica substantelor) Irigarea locului are rol important asupra biodisponibilitayii acestor preparate, find cedate mai repede dintr-un esut muscular deeat dint-unul las, CU irigame Sea Zuta. Clasificarea acestor preparate = dependent de forma galenica 1) Suspensii de substante active greu solubile in vehicule apoase ~ suspensii apoase. 2) Solutii de substante active in vehicule yascoase hidrofile care produc intarzierea difuzarii in tesutari, 3) Solufii de substante active i vehicule lipofile 4) Suspensii de substante greu solubile in vehicule care intarzie cedarea = suspensii uleioase, in geluri hidrofile sau lipofile. 5) Implantele. Viteza de cedare descreste de la | la 5, deci creste actiunea prelun 1) Suspensiile apoase jectabile se obtin prin > — metode chimice: formarea unui compus greu solubil, in conditii tehnice precise, nedivulyate de producitor = secret de fabricatieCURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem > procedee fizice ~ pulverizarea substantelor insolubile, la dimensiuni de jum ~ micronizarea substanelor in mediu umed sau uscat, diametrul acestor particule fiind de 0,1 — 10 jum, max. $0 jum Marimea particulelor influenteaz’ foarte mult viteza de rezorbtie. Substantele suspendate trebuie sa fi complet insolubile in apa, pentru a evita cresterea cristalelor. Se pot adauya substante tampon, ayenti de suspensie clasici, respectiv umectani tensivactivi din grupa polisorbatilor sau umectanti anion activi ~ dioctilsulfosuceinat de sodiu si coloizi protectori ~ macromolecule (derivati de celuloza: M.C,C.M.C. sodica, A.P.V.. PEG.) Sterilizarea prin calduri a suspensiilor injectabile determina cresterea cristalelor si modificarea coloidului protector = depolimerizarea moleculelor, micsorfind viscozitatea. Filtrarea sterilizanté nu este aplicabilé, deci aseptic, cu camponente in. prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repantizat in recipiente sterile, inchise ermetic Conjinutul in substanta activa: concentrafia poate varia intre 0,5-5 g%, uneori depasind Su%; in aceste cazuri apar greutdqi la administrare, pentru c& vascozitatea creste, administrarea devenind mai dificil Pulberile sterile ce se suspenda in vehicul in momentul administrarii! lor Controtul suspensiilor apoase yi uleioase rol organoleptic: suspensiile injectabile, dupa agitare 1-2mimute trebuie sa prezime un aspect omogen, fii reziduuri pe fimdul sau gatul fiolei sau flaconului FRX: deierminarea marimii particulelor > se face prin proba_de_pasaj: suspensia omogenizatd prin agilare se aspird in integime int-o seringd adecvatd, apoi se evacueazd in jet continuy, int-un recipient, prin acul de sevinga numfrul 16, (cu un anumit diamewy interior) particulele trebuie s4 aiba diametru mai mic decat diametrul acului. Dupa un repaus de 15 minute se repetd operatia, Produsul este corespunzator, dacd la cele dowa incerciri, toati cantitatea de suspensie a trecut in jet continuu, — Suspensiile uleioase tebuiese incdlzite la 37°C inainte de administrare, fiind mai vascoase. —Pulberile insolubile care se suspend’ in momentul folosirii trebuie mai intai agitate, apoi suspendate ry Dae in monografie este dati marimea particulelor, aceasta se controleaza la microscop Cele mai utilizate: suspensia cu derivagi insolubili din insulina si A.C.T.H, Actiunea acestor preparate este in general de 12-36 ore, influent de mitimea particulelor 2) Soluiii de substante active in vehicule hidrofile = sunt folosite solupi de macromolecule, care au vascozitate marité: si au posibilitatea formarii de complecsi intre macromolecula gi substanfa dizolvati, Acestea due la micsorarea vitezei de difuziune a substantelor active din depozitul de la locul de injectare. Ritmul de cedare e influentat de marimea moleculelorCURS 6 | 2020 Tehnologie famaceutica si Biofamacie, an 3 sem side concentratia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substantelor active si al substantelor auxiliare gi de valoarea de pH Astfel, pentru heparin, utilizim C.M.C. sodiea, pentru procaini si insulina = P.V.P.; pentru latina si C M.C. sodica& 3) Solutii de substante active in solyenti lipofili - solutii uletoase de hormoni steroidiei si esteri ai acestor hormoni, eare actioneaza numai prin scindare (prodrogruri), Se utilizeaza asocieri de diversi esteri ai acestor hormoni; ca solvent se utilizeaza un ulei vegetal sau oleat de etil (produs de sintezay uleioase 4) Suspensi i in geluri lipofile sau hidro suspe au actiunea cea mai lent, Deci combinarea unei substanje greu solubile cu un vehicul ce intarzie procesul de absorbtie dao cedare deosebit de lenti Pentru a mari vascozitatea suspensiilor uleioase se adauga 2% stearat de aluminiu care formeazi un gel tixotrop, Uleiul in care s-a adiugat stearatul de aluminiu se inedlzeste la 130°C, se Hceste, formandu-se gelul tixotrop, Exemplu: suspensia de benzil-procain-penicilina 5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subtiri, introduse sc. prin ineizie. Substanjele sunt cedate foarte lent, uneori chiar luni de zile, Sunt folosite mai ales pentru administrarea hormonitor Se folosese excipienti nedegradabili, de exemplu polimeri ai derivatilor de silicon, care se amesteci cu substanjele active, apoi tot amestecul este adus in capsule gelatinoase, implantate sub piele. Ca dezavantaj, acesti excipienti dupa cedare, trebuie scosi Acestia au fost inlocuiti cu excipiengi obginuti din polimerii acidului lactic, care sunt biodegradabili, eliminandu-se dezavantajul intilnit la excipiengii nedegradabili (acela de scoatere de la locul administra dupa \cetarea efectului terapeutic, printr-o noua incizie) 1B