81

บทความฟนวิชา
ThromboticThrombocytopenicPurpura:
CurrentPathophysiologyandTreatment
จิรายุเอื้อวรากุล
สาขาวิชาโลหิตวิทยาภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาลมหาวิทยาลัยมหิดล

วัตถุประสงค
1. เพือ่ ใหเกิดความรูความ
 เขาใจเกีย่ วกับกลไกการเกิดTTPและHUSทีเกี ่ ย่ วของกับendothelialcellinjury
และvWF-cleavingmetalloprotease(ADAMTS13)
2. เพือ่ ใหสามารถใหการรักษาที่เหมาะสมสําหรับผูป ว ยทีม่ าดวยTTPหรือHUS

Thromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)
เปน โรค ใน กลุม thrombotic microangiopathy
(TMA)ที่มีลักษณะอาการทางคลินิกที่สําคัญ5อยาง
(clinicalpentad)ไดแกไขภาวะเลือดออกจากเกร็ด
เลือด ถูก ทําลาย ภาวะ ซีด จาก เม็ด เลือด แดง แตก ชนิด
microangiopathichemolyticanemia(MAHA)
อาการทางระบบประสาทและอาการทางไตการตรวจพบ
ทางพยาธิวิทยาที่สําคัญคือการพบhyalinethrombi
จํานวนมากในหลอดเลือดแดงเล็กและหลอดเลือดฝอย
ในอดีตผูปวยTTPมีอัตราตายเกินรอยละ90แตใน
ปจจุบัน เมื่อ มี การ คน พบ วิธี รักษา ดวย plasma ex-
changeก็พบวาผูปวยTTPสามารถรอดชีวิตไดเปน
สวนใหญอยางไรก็ตามมีผูป ว ยTTPจํานวนมากทีม่ า
พบแพทยดวยอาการและอาการแสดงที่ไมครบทั้งหมด
หรืออาจมีเพียง2-3อยางเมือ่ แรกมาพบแพทยตอมาจึง
ไดรับตนฉบับ30มกราคม2546และใหตีพิมพ8กุมภาพันธ2546
ตองการสําเนาตนฉบับกรุณาติดตอผศ.พญ.จิรายุเอือ้ วรากุลสาขา
โลหิตวิทยาภาควิชาอายุรศาสตรคณะแพทยศาสตรศิรริ าชพยาบาล
มหาวิทยาลัยมหิดลเขตบางกอกนอย กรุงเทพฯ10700
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
มีอาการและอาการแสดงเพิ่มมากขึ้นจนครบclassic
clinicalpentadในภายหลังนอกจากนี้ ยังมีภาวะหรือ
โรคอีกหลายอยางที่มีลักษณะคลายคลึงกับTTPหรือ
แยกจากกันไดคอนขางยากทําใหผูป ว ยTTPหลายราย
ไมไดรบั การรักษาทีเหมาะสม
่ ทันทวงทีมีโอกาสเสียชีวติ ได
ดังนัน้ จึงจําเปนทีแพทย
่ เวชปฏิบตั ทัิ ว่ ไปอายุรแพทยและ
โลหิตแพทยจะตองมีความรูความ  เขาใจถึงหลักเกณฑใน
การวินจิ ฉัยโรครวมทัง้ แนวทางการรักษาทีจํ่ าเพาะในโรค
นี้
ประวัติการคนพบโรค1-6
ใน ป 1924 Moschowitz เปน คน แรก ที่ รายงาน
ผูป ว ยหญิงอายุ16ปทีม่ าดวยเรือ่ งไขซีดจุดเลือดออก
ตามตัวและอาการแขนขาออนแรงครึง่ ซีก1การตรวจศพ
หลังผูปวยเสียชีวิตพบวามีhyalinethrombiจํานวน
มากในหลอดเลือดแดงเล็กๆและหลอดเลือดฝอยในป
1936Baehrไดรายงานผูป ว ยเพิม่ เติม4รายและเสนอ
วาhyalinethrombiนาจะเกิดจากการทีเกร็ ่ ดเลือดมา
เกาะ กลุ ม กั น  (platelet agglutination) ต อ มา
Symmersในป1947เสนอใหใชคําวาthrombotic
82 จิรายุ เอือ้ วรากุล
microangiopathy 2 เรี ย ก ผู ป ว ย ที่ มี อาการ ดั ง ที่
Moschowitzรายงานไวครัง้ แรกรวมกับมีการตรวจพบ
พยาธิสภาพของหลอดเลือดดังกลาวในขณะที่ Gasser
ในป1955ใชคําวาhemolyticuremicsyndrome
(HUS) 3 เพื่ อ บรรยาย กลุ ม โรค ที่ มี โลหิ ต จาง แบบ
Coombs-negativehemolyticanemiaเกร็ดเลือด
ต่ํารวมกับมีไตวายเฉียบพลันหลังจากนั้นไดมีรายงาน
ผูปวย อีก หลาย ราย ที่ มี ลักษณะ คลาย คลึง กับ ทั้ง ของ
MoschowitzหรือGasserโดยมีทัง้ ทีไม ่ ทราบสาเหตุ4
หรือมีสาเหตุรวมชัดเจนเชนในป1970มีรายงานการ
เกิดTTPในผูป ว ยทีมี่ mucin-formingadenocarci-
noma5หรือในป1983เปนครั้งแรกที่มีรายงานความ
สัมพันธ ของ HUS กับ การ ระบาด ของ เชื้อ E.coliใน
ประเทศแคนาดา6เปนตน
การเรียกโรคกลุม นียั้ งมีความสับสนอยู บางตําราใช
คําวาThromboticmicroangiopathy(TMA)แทน
TTPในกรณีทีพบ ่ สาเหตุชัดเจนเชนpregnancy-asso-
ciatedTMA,HIV-associatedTMAและเรียกTTP
เฉพาะเมือ่ เปนIdiopathicTMA7อยางไรก็ตามโลหิต
แพทยโดยทัว่ ไปยังคงคุน เคยทีจะ ่ ใชคําวาTTPเมือ่ ผูป ว ย
มีอาการและอาการแสดงเขาไดกับclinicalpentadที่
กลาวไวขางตนไมวาจะมีสาเหตุจากอะไรหลายตํารารวม
เรียกTTPและhemolyticuremicsyndrome(HUS)
ไปดวยกันโดยเฉพาะอยางยิง่ ในผูใ หญเนือ่ งจากอาการ
และ อาการ แสดง และ พยาธิ สภาพ ของ ทั้ง สอง โรค ใน
ผูใ หญอาจไมแตกตางกันนักยกเวนแตความรุนแรงของ
ภาวะไตวายรวมทั้งการรักษาเบื้องตนในผูใหญก็คลาย
คลึง กัน จึง มี การ ใช ศัพท TTP-HUS ให เห็น ได บอย
อยางไรก็ตามการศึกษาใหมๆโดยเฉพาะอยางยิง่ ในระดับ
โปรตีนพบวาทัง้ สองโรคมีความแตกตางกันดังจะไดกลาว
ตอไป8รวมทัง้ ในเด็กถาเปนepidemicformทีเกี ่ ย่ วของ
กับ E.colihemorrhagicgastroenteritisก็จะเรียก
เปนHUS9มากกวาที่จะเรียกวาTTP
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
ระบาดวิทยาและสาเหตุ10-16
กลุม โรคTTP-HUSพบไดไมบอยถาแบงตามอายุ
ผูป ว ยอาจแบงเปนชนิดทีพบ ่ บอยในเด็กเรียกวาchild-
6
hoodepidemicHUS และชนิดทีพบ ่ ในผูใ หญ(adult
form)ซึง่ อาจมีหรือไมมีสาเหตุรวม
สาเหตุรวมทีพบ ่ มีไดหลากหลาย(ดังตารางที่ 1)ไมวา
จะเปนการติดเชือ้ แบคทีเรียโดยเฉพาะอยางยิง่ ชนิดทีสร ่ าง
9
ทอกซินเชนเชือ้ E.Coliสายพันธุ 0157:H7 หรือเชือ้
Shigelladysenteriaeหรือการติดเชื้อไวรัสเชนhu-
manimmunodeficiencyvirus(HIV)10หรือจากยา11
เช น  quinine, simvastatin, cyclosporin A,
tacrolimus,  ticlopidine 12  และ ล า สุ ด ที่ พบ คื อ
clopidogrel13นอกจากนี้ยังพบTTP-HUSรวมกับ
มะเร็งทีแพร ่ กระจายเชนadenocarcinomaของทางเดิน
14
อาหาร , การ ใช ยา เคมี บําบัด เชน mitomycin-C,
gemcitabine,โรคออโตอิมมูนเชนsystemiclupus
erythematosis(SLE),scleroderma,การปลูกถาย
อวัยวะ เชน ไต ตับ หรือ ไข กระดูก11 หรือ ใน ผูปวย
ตัง้ ครรภและหลังคลอด
นอก จาก สาเหตุ ภาย นอก แลว ยัง มี รายงาน ความ
สัมพันธ ของ พันธุ กรรม กับ การ เกิด TTP-HUS ดวย
ตัวอยางเชนการตรวจพบอุบัติการณของHLA-B40,
B60,61,41และ47บอยในผูปวยที่เปนTTP-HUS
รวม ทั้ ง มี รายงาน การ เกิ ด โรค ใน ผู ป ว ย หลาย คน ใน
ครอบครัวเดียวกัน(familialTMA)15โดยมักเปนในพืน้
ทีระบาด
่ ของเชือ้ E.coliทีสามารถ
่ สรางverocytotoxin
(หรือShigatoxin)ลักษณะของfamilialTMAมีสอง
แบบคือแบบทีหนึ ่ ง่ ไดแกการพบโรคในครอบครัวเดียว
กันทีอายุ่ ตางกันในถิน่ ระบาดของ E.coliมักหายขาดได
เองและอัตราตายต่าํ หรือแบบทีสอง ่ ไดแกการเกิดโรค
ในพีน่ อ งครอบครัวเดียวกันทีอายุ ่ เทาๆกันแมจะไมเกิด
พรอมกันมักมีความสัมพันธกับการตั้งครรภหรือหลัง
คลอดการใชยาคุมหรือมีประวัตแต ิ งงานในครอบครัวใน
ครอบครัวลักษณะการถายทอดในแบบทีสอง ่ พบวาถา
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment 83

ตารางที่1 สาเหตุของTMA(TTP-HUS)
ไมทราบสาเหตุ(idiopathicTMA)เชนTTP,sporadicHUS
กรรมพันธุ(familialTMAทัง้ แบบARและAD)
ทอกซินหรือโรคติดเชือ้
z Entericpathogens
z Verocytotoxin-producingEscherichiacoli
z Shigelladysenteriae
z Campylobacter
z Yersinia
z Streptococcuspneumoniae
z HumanimmunodeficiencyvirusandHumanT-cellleukemiavirustypeI
ยา
z Acute,immune-mediatedtoxicity:quinine,ticlopidine,clopidogrel
z Insidious,dose-relatedtoxicity:mitomycinC,alpha-interferon,cyclosporin,tacrolimus
(FK506),gemcitabine,deoxycoformycin
การตัง้ ครรภและระยะหลังคลอด
มะเร็งระยะแพรกระจาย
การเปลีย่ นถายอวัยวะ
z ไตตับไขกระดูก
โรคออโตอิมมูน
z SLE,scleroderma,polyarteritisnodosa,anti-phospholipidsyndrome

เริ่มเปนในผูปวยที่เปนทารกหรืออายุนอยๆมักเปนการ พันธุ 0157:H7ทีพบ ่ บอยสุดมักเกิดจากการรับประทาน

ถายทอดแบบautosomalrecessive16ในขณะทีถ่ าอายุ
ที่เริม่ เปนไมแนนอนมักเปนautosomaldominant
ในตางประเทศอุบัติการณของIdiopathicTTP
เทากับ3.7ตอแสนคนตอป7โดยพบเพศหญิงมากกวา
เพศชาย(3:2)อายุที่พบบอยอยูในวัยเจริญพันธุโดย
รอยละ10พบรวมกับการตั้งครรภและรอยละ 10-40
จะมีอาการทางระบบหายใจหรือไขหวัดใหญนํามากอน
ประมาณ2สัปดาหกอนมีอาการของโรคสําหรับchild-
hoodHUSนั้นพบสูงสุดในเด็กเล็กอายุนอยกวา5ป
ิ ประมาณ1:100,000คน17โดยเพศชาย
โดยมีอุบตั การณ
พอๆกับหญิงและสัมพันธกับการติดเชื้อ E.coliสาย
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
เนือ้ วัวทีไม
่ สุกและมีการปนเปอ นเนือ่ งจากวัวเปนสัตวที่
มีเชือ้ นีใน
้ ลําไสไดบอยนอกจากนัน้ ก็พบไดเชนกันวามีการ
เกิดโรคระบาดจากการรับประทานสัตวปกผักผลไมเนย
แข็งหรือน้าํ ดืม่ ทีไม
่ สะอาดโดยมีหลายรายงานทีพบ ่ การ
ระบาดในสถานเลี้ยงเด็กเล็กหรือบานคนชรามักเกิดใน
ชวงฤดูรอนจากการศึกษาพบวารอยละ9-30ของผูป ว ย
ติดเชือ้ E.coliชนิดนี้ จะเกิดHUSตามมาไดโดยอาจ
เกิดอาการไตวายไดตัง้ แต2วันถึง2สัปดาหหลังมีอาการ
ทองเสีย7,8
สําหรับอุบัติการณของTTP-HUSหลังการเปลี่ยน
ถายอวัยวะพบวาเทากับรอยละ3-5หลังการเปลีย่ นไต
84 จิรายุ เอือ้ วรากุล
และรอยละ4หลังการปลูกถายไขกระดูก7,11ซึ่งอาจมี
ความสัมพันธเกี่ยวของการใชยาcyclosporinAหรือ
ปจจัยรวมอืน่ ๆเชนการไดรบั ยาเคมีบําบัดการฉายแสง
เปนตน
พยาธิกําเนิด18-31
Endothelialcellinjury18-20
กลไกการเกิดTTPในระยะแรกๆเชือ่ วาพยาธิสภาพ
ในTTPเกิดจากการรบกวนการทํางานของendothelial
cellsหรือมีendothelialcellinjuryโดยอาจเกิดจาก
หลายปจจัยไดแกการติดเชือ้ ,ไดรบั สารเคมีหรือoxi-
dantstressเชนnitricoxideหรือมีปจจัยทางอิมมูน
เชนมีการสรางanti-endothelialcellautoantibodies
ผลจากendothelialdamageทําใหมีการสรางprosta-
cyclinลดลงรวมกับมีfibrinolyticactivityของผนัง
หลอดเลือดลดลง(abnormalfibrinolysis)โดยพบมี
plasminogenactivatorลดลงและมีระดับPAI-1เพิม่
ขึน้ อยางมากในพลาสมาของผูป ว ยนอกจากนียั้ งพบปจจัย
บางอยางในเลือดผูป ว ยทีทํ่ าใหmicrovascularendot-
helialcellsเกิดการตายแบบapoptosisทําใหพบen-
dothelialmicroparticlesเพิม่ ขึน้ ในไตและสมองของ
ผูปวย20การเกิดTTP-HUSตามหลังHIVinfection
ก็เชื่อวาเกิดจากการทําลายendothelialcellดวยเชื้อ
ไวรัส21 และในกรณีของยาเคมีบําบัดเชนmitomycin
Cก็เปนกลไกการทําลายendothelialcellเชนเดียวกัน
สําหรับกลไกการเกิดTTP-HUSตามหลังการติดเชือ้
ทีสร
่ างทอกซินนัน้ สวนหนึง่ เชือ่ วาเปนผลตามมาจากการ
ที่เชื้อหรือทอกซินไปกระตุนใหเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟล
ปลอยเอนไซมออกมาซึง่ นอกจากจะทําใหมีendothelial
cellinjuryแลวยังมีกระตุน การเกาะกลุม ของเกร็ดเลือด
กับนิวโตรฟลดวย22นอกจากนีจาก ้ การศึกษาพลาสมาของ
ผูป ว ยTTPยังพบวามีปจจัยทีทํ่ าใหเกร็ดเลือดเกาะกลุม
กันงายดวย(platelet-aggregatingfactors)เชน37
KDprotein(PAFp37)ซึง่ จับกับโปรตีนGPIV(CD36)
บนผนังเกร็ดเลือด23หรือcalcium-dependentcyto-
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
solicproteaseเชนcalpain24เปนตนในกรณีของ
E.coli-associatedHUSพบวาShigatoxinที่สราง
จาก E.coliมี2สวนยอยคือsubunitAมีลักษณะ
เหมือนricinเปนพิษตอเซลลและsubunitBซึง่ จะไป
จับกับglomerularendothelialcellsที่มีreceptor
ตอทอกซินหลังจากจับกันก็จะมีการหลัง่ สารทีทํ่ าใหเกิด
หลอดเลือดหดตัวและตามมาดวยไตวายเฉียบพลัน
นอกจากนี้ Shigatoxinยังจับกับglycosphingolipid
receptorsบนเกร็ดเลือดการทดลองฉีดShigatoxin
เชาลิงบาบูนสามารถทําใหเกิดเกร็ดเลือดต่าํ hemolytic
anemiaและหลอดเลือดฝอยในไตอุดตันคลายใน
ผูปวยHUS18ในfamilialHUSยังพบวามีการสรางที่
นอยลงของcomplementfactorH25ซึง่ เปนตัวยับยัง้
alternativepathwayของcomplementเปนไปไดวา
ความผิดปกติของcomplementอาจสงเสริมการเกิด
endothelialcellinjuryหลังจากที่มีการกระตุนใหมี
กระบวนการผิดปกติในหลอดเลือดฝอยเกิดขึ้นแลวใน
HUS
vWF-cleavingmetalloprotease26-35
ใน ป  1982 Moake และ คณะ ได ศึ ก ษา ผู ป ว ย
chronicrelapsingTTPพบวากวาครึ่งหนึ่งมีvon
Willebrandfactor(vWF)ทีขนาด ่ ใหญผิดปกติเรียกวา
unusuallylargevonWillebrandfactor(ULvWF)
multimersในพลาสมา26เชือ่ วาULvWFอาจถูกกระตุน
ใหออกมาจากinjuredendothelialcellsและสามารถ
คงอยูได  ในพลาสมาเนือ่ งจากมีความผิดปกติในขบวนการ
ยอยสลายvWF(alteredvWFprocessing)27โดย
ผูป ว ยอาจขาดเอนไซมบางอยางในระยะแรกๆเชือ่ วาเปน
เอนไซมvWFdepolymeraseหรือdisulfidereduc-
tase  ใน ทาง ตรง ขาม อาจ มี ตัว ยับยั้ง การ ทํางาน ของ
เอนไซม(inhibitor)การที่มีULvWFในกระแสเลือด
มากๆจะกระตุน ใหเกิดการจับกลุม ของเกร็ดเลือดและ
ตามมาดวยการอุดตันในหลอดเลือดฝอย
vWFเปนโปรตีนทีอ่ ยูใน
 พลาสมาโดยจะไหลเวียนใน
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment
ขนาดทีแตก ่ ตางกันไดตัง้ แต500kDถึง20,000kDโดย
ประกอบดวยหนวยยอยขนาด250kDตอเชือ่ มกันดวย
disulfidebondsในคนปกติจะมีขบวนการยอยสลาย
vWFโดยเอนไซมproteaseในป1996ไดมีการคน
พบproteaseตัวใหมที่แตกตางจากตัวอื่นโดยจะแยก
vWF ที่ ตํ า แหน ง  Tyr842 และ Met843 ของ A2
domainซึ่งปกติจะไมถูกยอยไดดวยproteaseอื่น
FurlanและLammle28ในป1998เสนอวาprotease
ตัว นี้ อาจ ทํา หนาที่ ยอย ULvWF ภาย ใต ภาวะ high
shearstressเชนในการไหลเวียนของหลอดเลือดฝอย
คณะผูวิจัยกลุมนี้ไดวัดvWF-cleavingmetallopro-
teaseactivityในผูป ว ยTTP53รายพบวาในผูป ว ย
acutenon-familialTTP24รายมีเอนไซมvWF-
cleavingproteaseนอยกวารอยละ5ของคนปกติถึง
20รายและในพลาสมาของทุกคนมีunusuallylarge
vWFอีก 4รายมีเอนไซมรอยละ 5-25ของคนปกติ
ผูป ว ยสวนใหญมีcirculatinginhibitortoprotease
โดยพบเปนIgGสําหรับfamilialTTPทีศึ่ กษาซึง่ มีการ
ถายทอดแบบARนัน้ ไมพบvWF-cleavingprotease
activityเลยในพลาสมาและทุกคนไมมีcirculating
inhibitorสวนในnon-familialHUS13รายพบวามี
ระดับproteaseมากกวารอยละ50ของคนปกติและ
ในfamilialHUS10รายก็ไมพบความผิดปกติของ
proteaseactivityเชนกันในขณะเดียวกันTsaiและ
Lianก็ไดตีพิมพผลการวิจยั ในวารสารฉบับเดียวกันกับ
Furlanและคณะโดยรายงานการคนพบautoantibody
ที่จําเพาะตอvWF-cleavingproteaseในผูปวยที่มา
ดวยacuteTTP29ในป1998และในผูป ว ยทีเป ่ นTTP
12
ตามหลังยาticlopidine ในป2000เมือ่ มีการทดลอง
ใหfreshfrozenplasma(FFP)แกผูป ว ยทีเป
่ นfamil-
ialchronicrelapsingTTPก็พบวาอาการจะดีขึ้นได
โดยจะตรวจพบvWF-cleavingproteaseactivityได
ในเลือดพรอมกับทีมี่ การหายไปของULvWF
ในป2001FujikawaและZhengไดทําการแยก
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
85
vWF-cleavingproteaseใหบริสุทธิ์จากพลาสมา30-31
และทําการศึกษาลักษณะของโครงสรางของกรดอะมิโน
ซึง่ เมือ่ นํามาเปรียบเทียบกับโปรตีนอืน่ ทีมี่ อยูแล
 วพบวา
ลักษณะของกรดอะมิโนของvWF-cleavingprotease
มี ความ คลาย คลึง กับ โปรตีน ใน กลุม ADAMTS (a
disintegrin-like and metalloprotease with
thrombospondin type 1 repeats) family of
metalloproteaseโดยนับวาเปนโปรตีนตัวใหมและ
ไดรบั การตัง้ ชือ่ วาADAMTS13ในขณะเดียวกันLevy
และคณะไดใชอีกแนวทางหนึง่ ในการคนหาvWF-cleav-
ingprotease โดยใชวิธีศึกษาทางโครโมโซมและยีน
(genome-widepositionalcloning)ของผูป ว ยทีเป ่ น
autosomalrecessivecongenitalTTP(Upshaw-
Schulmansyndrome)324ครอบครัวพบวามีความผิด
ปกติ(mutation)ของยีนทีอ่ ยูบน  โครโมโซม9q34โดย
ยีนดังกลาวมีขนาด37Kbและเปนยีนทีมี่ ทําหนาทีสร ่ าง
โปรตีนADAMTS13นัน่ เองทัง้ นีความ ้ ผิดปกติทีพบ ่ มี
ไดหลายรูปแบบ ดังรูปที่1ตัวอยางเชนframeshift
mutation,splicesitemutationเปนตนการคนพบ
ดัง กลาว นับ เปน การ ยืนยัน ถึง ความ สําคัญ ของ vWF-
cleavingmetalloproteaseหรือADAMTS13ใน
กลไกการเกิดTTP33
จากการศึกษาพบวาตับเปนแหลงสําคัญในการสราง
ADAMTS13 โดย มี ระดับ plasma ADAMTS13
ประมาณ1 µg/mLและมีอายุครึง่ ชีวติ นานประมาณ2-
3วัน34การทํางานของADAMTS13ตองอาศัยmetal
ionไดแกZnและCaดังนัน้ การใหmetalchelator
ก็จะสามารถยับยัง้ การทํางานของADAMTS13ได
ความจําเพาะของADAMTS13ในการเกิดTTP35-36
ในป2001Mannucciและคณะ35ไดศึกษาระดับ
ADAMTS13ในคนปกติและผูป ว ยทีเป ่ นโรคตางๆทีไม่
ใชTTP-HUSพบวาระดับจะแปรผันตามอายุโดยมี
ระดับต่าํ มากในทารกแรกเกิดและสูงขึน้ เปนปกติภายใน
อายุ6เดือนหลังจากนัน้ อาจต่าํ ลงในระยะตัง้ ครรภชวง
86 จิรายุ เอือ้ วรากุล

รูปที่ 1 โครงสรางของยีนADAMTS-13และโปรตีน(รูปAและBตามลําดับ)ชนิดของmutationทีพบ
่ ดังแสดง
ในรูปC.จากเอกสารอางอิงหมายเลข33โดยZhengX,MajerusEM,SadlerJE. ADAMTS13andTTP.
CurrOpinHematol 2002;9:389-94.
6เดือนหลังและในคนทีมี่ อายุมากกวา65ปขึน้ ไปนอก ใหญจะตรวจไมพบADAMTS13activityเลยหรือถา
จากนัน้ ยังพบวาระดับยังต่าํ ลงไดในผูป ว ยโรคตับแข็งโรค พบก็จะอยูในระดับที่ต่าํ มากคือนอยกวารอยละ5
ไตวายโรคทีมี่ การอักเสบเฉียบพลันและระยะหลังผาตัด ในเดือนกุมภาพันธป2003Reiterและคณะ37ได
ใหมๆการลดลงของADAMTS13ในภาวะเหลานีอาจ ้ รายงาน การศึกษาความสัมพันธของ desmopressin
เปนจากการสรางนอยลงหรือมีการใชมากขึน้ แตยังไมพบ (DDAVP)  กับ ระดับ ของ vWF และ ADAMTS13
วามีautoantibodyตอproteaseในโรคเหลานี้ ดังนัน้ activityในเลือดคนปกติ10รายและผูปวยtype1
Mannucciจึงไมเชื่อวาADAMTS13มีความจําเพาะ VWD3รายพบวาหลังฉีดDDAVP1ครัง้ vWFจะสูง
กับTTPอยางไรก็ตามการศึกษาของMannucciพบวา ขึน้ และจะเริม่ ตรวจพบULvWFmultimerในขณะเดียว
ระดับADAMTS13ในผูป ว ยทีไม ่ ใชTTPจะไมต่าํ มาก กันADAMTS13activityจะลดลงเหลือรอยละ50แต
โดยมีคาระหวางรอยละ20-50ของคนปกติและไมมีราย สามารถกลับเปนปกติไดใน24ชัว่ โมงตอมาแสดงวาตอง
ใดมีระดับADAMTS13ทีต่่ าํ กวารอยละ10การศึกษา มีการใชADAMTS13proteaseไปในการกําจัดvWF
ระดับADAMTS13ในบิดาหรือมารดาของผูปวยที่มี ทีถู่ กปลอยออกมาจากการกระตุน โดยDDAVPแตการ
บุตรเปนautosomalrecessiveTTPยังพบวาแมวา ที่ระดับADAMTS13ลดลงไมไดทําใหเกิดTMAแต
คาADAMTS13 ในบิดาหรือมารดาจะต่าํ เพียงรอยละ อยาง ใด ไม วา จะ เปน คน ปกติ หรือ ผูปวย vWD ที่ ได
5-10ของระดับปกติก็ไมทําใหบิดาหรือมารดามีอาการแต DDAVP
อยางใดแสดงวาระดับดังกลาวนาจะเพียงพอทีจะ ่ ปองกัน โดยสรุปเชือ่ วาvWF-cleavingmetalloprotease
การเกิดTTPได36ในทางตรงขามผูป ว ยทีเป ่ นTTPสวน หรือADAMTS13มีความสําคัญในการลดขนาดของ
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment 87

vWFmultimersใหเปนปกติเมือ่ มีการขาดอยางรุนแรง การที่ plateletthrombiฝงตัวเขาไปเปนสวนหนึง่ ของ

ในผูป ว ยTTPจนเหลือADAMTS13acitivityนอย
กวารอยละ5จะเกิดULvWFซึง่ มีขนาดใหญผิดปกติใน
กระแสเลือดซึ่งสามารถจับกับเกร็ดเลือดไดดียิ่งและ
กระตุน ใหเกิดการเกาะกลุม ของเกร็ดเลือดจนในทีสุ่ ดเกิด
การอุดตันขึ้นในการหมุนเวียนของหลอดเลือดฝอยซึ่ง
เปนจุดตัง้ ตนของพยาธิสภาพทีเรา
่ พบในผูป ว ยกลุม นี้ (ดัง
รูปที่ 2)
พยาธิสภาพในอวัยวะตางๆ8,38-39
พยาธิสภาพของTTPไดแกการเกิดอุดตันในหลอด
เลือดterminalarteriolesและcapillariesโดยที่
thrombiประกอบไปดวยplatelets,vWF,และfibrin
จํานวน นอย ลักษณะ thrombi อาจ เปน platelet
aggregatesที่จับกันหลวมๆหรือเปนplateletplug
ทีจ่ บั กันอยางแนนหนามักพบnonspecificmicroan-
eurysmและhyalinedepositsที่subendothelial
layersของหลอดเลือดพยาธิสภาพทีชั่ น้ subendothe-
liumถือวาคอนขางจําเพาะสําหรับTTPเขาใจวาเกิดจาก
หลอดเลือดและมีการสรางendothelialcellsใหมมา
คลุมทีสํ่ าคัญในโรคนีจะ้ ไมพบfibrinoidnecrosisหรือ
vascularinflammationและperivascularinflam-
mationการศึกษาโดยAsadaและคณะพบวาในTTP
สวนของsubendothelialhyalinedepositจะพบ
vWFantigenแตไมพบfibrinในขณะทีใน ่ HUSจะ
38
เปนในทางตรงขาม
ใน ผู ป ว ย HUS จะ พบ ความ ผิ ด ปกติ ใน ไต เป น
preglomerularและglomerularthromboticmicro-
angiopathyโดยพบhyalinethrombiจํานวนมาก
และมักไมมีการอักเสบใหเห็นนอกจากนี้อาจตรวจพบ
พยาธิสภาพในลําไสใหญในกรณีทีมี่ การติดเชือ้ ทางลําไส
โดยพบมีเลือดออกและเยื่อบุบวมโดยไมมีการอักเสบ
หรือเปนแผล
อาการทางคลินิก5,7,39-43
อาการโดยทั่วไปของผูปวยจะเกิดจากการที่มีการใช
เกร็ดเลือดไปในการเกิดplateletthrombiและมีการอุด

Ge netic and
en viron mental fac tors, Endothelial cell injury
toxins, drugs

Endothelial release of
Au toanti body to vW F- vWF and ULv WF
cleaving pr ote as e Increased
(ADA MTS 13) shear
Here di tar y deficiency of Local platelet depos ition
vW F-cleavi ng pr ote as e and endothelial da mage
(ADAMTS 13) +hemo lysis

End-organ ischemia
Ge netic factors and fa ilure

CNS Kidney Gut

รูปที่2 กลไกการเกิดTTPโดยมีvWF-cleavingprotease(ADAMTS13)เปนปจจัยหลัก

วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546

88 จิรายุ เอือ้ วรากุล
ตันบางสวนหรือทั้งหมดของหลอดเลือดในอวัยวะตางๆ
ทําใหเกิดการทํางานทีผิ่ ดปกติของอวัยวะตางๆนอกจาก
นีเม็
้ ดเลือดแดงจะเกิดการแตกเปนชิน้ เล็กๆจากการทีต่ อง
ไหลผานบริเวณทีมี่ microthrombiทําใหเกิดเม็ดเลือด
ทีมี่ ลักษณะแตกเปนเสีย่ ง(schistocytesหรือhelmet
cells)ซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงรูปรางไดไมดีจะถูกทําลาย
อยางรวดเร็วที่มามและในระบบหมุนเวียนของหลอด
เลือดฝอย
ในidiopathicTTPผูป ว ยมักเปนเพศหญิงอายุที่
พบบอยสุดในชวง30-40ปรอยละ 10-40มีอาการURI
หรือflu-likesymptomsนํามากอนประมาณ2สัปดาห
กอนการวินิจฉัยTTPอาการclassicpentadพบได
เพียงรอยละ40และพบวารอยละ75จะมีแคtriad
ไดแก MAHA อาการ ระบบ ประสาท และ เกร็ดเลือด
(ตารางที่ 2)5,7อาการไขมักจะไมมีอาการหนาวสัน่ ถามีจะ
ตองพิจารณาแยกโรคอืน่ ๆดวยอาการไขพบไดคอนขาง
นอยในรายงานการศึกษาใหมๆเขาใจวาเปนเพราะปจจุบนั
มีการวินจิ ฉัยและเริม่ รักษาไดเร็วขึน้ กวาแตกอ นอาการ
สําคัญอืน่ ๆไดแก
1. อาการทางสมอง7,40
มีไดตัง้ แตปวดศีรษะ(รอยละ 34)ซึมสับสนชักพูด
ไมไดหรือกระทัง่ ไมรูส กึ ตัว(20%)อาการอาจไมคงที่ ขึน้
กับการเกิดและการสลายmicrothrombiในcerebral
microcirculationการศึกษาทางรังสีวิทยาจะพบบริเวณ
ที่ขาดเลือดไปเลีย้ งสมอง
2. อาการเลือดออกจากเกร็ดเลือดต่าํ 41
ผูปวยTTPมักไมคอยมีเลือดออกรุนแรงแมจะมี
ตารางที่2 อาการทางคลินกิ ของTTP5,7
ไข
อาการทางระบบประสาท
ไตทํางานผิดปกติ
Triad(ซีด+เกร็ดเลือดต่าํ +ไตทํางานผิดปกติ)
Pentad (triad+ไข+อาการทางระบบประสาท)
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
เกร็ดเลือดต่ํารอยละ25ของผูปวยมีระดับเกร็ดเลือด
นอยกวา20,000/mm3และจะพบpetechialhemor-
rhageตามผิวหนังในผูป ว ยทีมี่ เลือดออกอาการอาจไม
สัมพันธกับระดับเกร็ดเลือดเนือ่ งจากผูป ว ยมีการทําลาย
ของหลอดเลือดฝอยดวยสําหรับPT,PTTและfibrino-
genจะปกติผูป ว ยเกือบครึง่ อาจตรวจพบFDPไดเขาใจ
วาอาจมีการกระตุนcoagulationและfibrinolytic
pathwayไดบางแตโดยทัว่ ไปcoagulogramควรจะ
ปกติซึง่ จะชวยแยกTTP-HUSออกจากภาวะdissemi-
natedintravascularcoagulopathy(DIC)5,7
3. อาการจากMAHA41
ผูป ว ยสวนใหญจะมีอาการซีดออนเพลียเกิดจากการ
แตกของเม็ดเลือดแดงทีต่ องพาดผานplatetetthrombi
ในกระแสเลือดทําใหเกิดschistocyteและพบระดับ
LDH ขึ้น สูง มากๆ ใน เลือด นอก จาก นี้ ไข กระดูก จะ
พยายามสรางเม็ดเลือดแดงใหมๆออกมามากขึน้ จึงพบ
polychromasiaและnucleatedredcells(NRC)ได
บอยในบางครั้งNRCจะออกมาในสัดสวนที่มากกวา
reticulocytesเชื่อวาเกิดจากมีmarrowinjuryรวม
ดวยนอกจากนียั้ งพบลักษณะทางหองปฎิบตั การ ิ ทีแสดง
่
ถึงhemolysisอืน่ ๆเชนfreeplasmahemoglobin
การลดลงplasmahaptoglobinและunconjugated
hyperbilirubinemia
การ ตรวจ สํ า คั ญ ที่ ใช แยก จาก autoimmune
hemolysisคือCoombstestควรจะตองเปนลบใน
TTP-HUSเนื่องจากโรคนี้ไมใชimmunehemolysis
ผูป ว ยบางรายในระยะแรกอาจไมซีดหรืออาจไมพบเม็ด
รอยละ 24-100
รอยละ 52-100
รอยละ 18-89
รอยละ 63-100
รอยละ 30-77
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment
เลือดแดงแตกเปนเสีย่ งแตจะพบระดับLDHสูงมากๆ
ซึง่ นอกจากเปนผลจากhemolysisแลวยังเปนผลตาม
มาจากที่มีขาดเลือดไปเลีย้ งในเนือ้ เยือ่ ทัว่ ไป42
4. อาการทางไต8
ทีพบ
่ บอยคือhematuria,proteinuriaและmild
azotemiaสวนoliguriaและไตวายอยางรุนแรงพบ
นอยในTTPแตพบบอยในHUS
นอก จาก นี้ ผูปวย อาจ มี อาการ ปวด ทอง ปวด เอว
คลื่นไสอาเจียนเชื่อวาอาจเกิดจากขาดเลือดไปเลี้ยง
ลําไสจากการอุดตันของหลอดเลือดบางรายมีถายเปน
เลือด
จาก การ ศึกษา พบ วา ใน ผูปวย idiopathic TTP
รอยละ  70 เปน ผูหญิง และ รอยละ 10 จะ เปน หญิง
ตั้งครรภโดยอาการสวนใหญจะเกิดในระยะsecond
trimesterคือประมาณ23-24สัปดาหและมีอัตราตาย
สูงมากถาไมไดรบั การทําplasmaexchangeการยุตการ ิ neybiopsyเพือ่ แยกจากสาเหตุอืน่ ๆทีทํ่ าใหไตวายใน
ตั้งครรภไมชวยใหมารดามีอาการดีขึ้นและไมแนะนําให
ทําในผูปวยอีกกลุมหนึ่งจะเกิดอาการของHUSหลัง
คลอดซึ่งในอดีตเรียกวาpostpartumrenalfailure
หรือmalignantnephrosclerosisโดยเกิดในผูปวย
ครรภแรกในระยะหลังคลอดจะมีความดันโลหิตสูงไต
วาย และ MAHA blood picture โดย มัก ไม คอย มี
อาการทางระบบประสาทหรือถามีก็ไมรุนแรงอาการมัก
จะเริม่ เปนประมาณ1เดือนหลังคลอดแตก็มีรายงานการ
เปนโรคแมกระทั่ง48ชั่วโมงหลังคลอด7,43
ในผูป ว ยทีเป
่ นTMAจากยาแบงไดเปน2ประเภท
คือแบบเฉียบพลัน(acute,immune-mediated)และ
แบบคอยๆเกิด(insidious,dose-relatedtoxicity)
แบบ แรก ที่ พบ บอย ไดแก quinine, ticlopidine,
clopidogrelในกรณีของquinineอาการมักจะเริม่ ทันที
โดยมีอาการคลืน่ ไสอาเจียนทองเสียหลังไดรบั ยาซีด
เพลียและเกร็ดเลือดต่ําอาจมีอาการทางระบบประสาท
รวมกับอาการทางไตการทําplasmaexchangeจะ
ไดผลคอนขางดีในกรณีของticlopidineอาการสวน
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
89
ใหญ จะ เกิด ภาย ใน 2 สัปดาห ถึง 1 เดือน12 และ ใน
clopidogrelจะเกิดใน3-14วันหลังไดยา13สําหรับแบบ
ที่สองมักเปนจากยาเคมีบําบัดหรือยากดอิมมูนอาการ
เริ่มเปนชาๆและอาจเพิ่งมีอาการหลังหยุดยาไปตั้งนาน
แลว ก็ได ตัวอยาง เชน การ เกิด TMA หลัง ไดยาเคมี
บําบัดmitomycinCพบวามักเกิดหลังไดยาตัง้ แต60
มก. ขึ้นไป และ สวน ใหญจะ มีอาการ ภาย ใน ไมเกิน 4
เดือนหลังไดยาอาการที่พบไดบอยในผูปวยกลุมนี้คือ
อาการทางสมองไตและnoncardiogenicpulmonary
edemaผูป ว ยสวนใหญมักเสียชีวติ อยางรวดเร็วการทํา
plasmaexchangeอาจไมไดผล11
ในผูป ว ยที่เปนTMAจากcyclosporinAอาการ
ทีสํ่ าคัญคือไตวายเพิม่ ขึน้ โดยอธิบายสาเหตุไมไดโดยพบ
MAHAและเกร็ดเลือดต่าํ แคครึง่ หนึง่ ของผูป ว ยและมัก
ไมรุนแรงการวินิจฉัยที่ถือเปนมาตรฐานคือการทํา kid-
บางรายการหยุดยาหรือปรับขนาดยาก็จะทําใหอาการ
ดีขึ้นได
การวินิจฉัย5,7,44-45
ผูป ว ยTTPสามารถวินจิ ฉัยไดงายถามีอาการครบดัง
classicclinicalpentadในการศึกษาป1966พบความ
ผิดปกติไดในอัตราทีสู่ งมากแตเมือ่ เริม่ มีการตระหนักถึง
โรคนี้ ก็เริม่ ทําใหแพทยไดพยายามทีจะ ่ ใหการวินจิ ฉัยให
เร็วทีสุ่ ดเพือ่ ทีจะ
่ ไดใหผูป ว ยไดรบั การรักษาทีจํ่ าเพาะคือ
plasmaexchangeการศึกษาผูป ว ยTTPทีมี่ severe
ADAMTS13deciciencyพบวาประมาณครึ่งหนึ่งมี
ระดับBUN,Crทีปกติ ่ และรอยละ25ไมมีอาการทาง
ระบบ ประสาท ดังนั้นจึง มีผูเสนอ วาไมตอง รอ ใหครบ
pentadกอนจะเริม่ การรักษาใหใชdyadแทนคือใหมี
เกร็เลือดต่ําและCoombs-negativemicroangio-
pathichemolyticanemiaโดยตองไมมีสาเหตุอืน่ ทีจะ ่
อธิบายทัง้ สองภาวะได(ตารางที่ 3-4)ก็เพียงพอที่จะให
การวินจิ ฉัยและควรเริม่ การรักษาไดเลยในกรณีทีมี่ สาเหตุ
อื่น ที่ ชัดเจน ขึ้น มา หลัง จาก ให การ รักษา ดวย plasma
90 จิรายุ เอือ้ วรากุล

ตารางที่3 สาเหตุของการทําลายของเกร็ดเลือดแบบ ไมรอครบclinicalpentadcriteriaจะมีผูป ว ยสวนหนึง่

nonimmune7,45 ในภายหลังอาจไมใชTTP-HUSโดยอาจเปนโรคใดโรค
Diffusethromboticmicroangiopathy หนึง่ ดังตอไปนี้
z TTP z Preeclampsia/eclampsia/HELLP syn-
z HUS drome
Abnormalandartificialvascularsurfaces z AutoimmunedisordersเชนSLE,sclero-
z Stenosedorartificialheartvalves derma,anti-phospholipidsyndrome
z Catheterorartificialvasculargrafts z Sepsis
z Coronaryarterybypass z Disseminatedmalignancyเชนpancreas,
z Extracorporealorimplantedcirculatory lungCA
pumps z Malignanthypertension
Others z Heparin-inducedthrombocytopenia
z Burns การรักษา46-51
z Hypothermia
1. Plasmatherapy
z Hyperbaricexposure
ในป1959ไดมีการทําfreshbloodexchangeเปน
z Drugs
ครัง้ แรกในผูป ว ยTTP46และทําใหผูป ว ยสามารถมีโรค
สงบ(CR)ไดหลังจากนัน้ ไดมีการทดลองใชFFPinfu-
ตารางที่4 สาเหตุของการพบschistocytichemoly-
sionและในที่สุดเปลี่ยนมาเปนplasmaexchange47-
sisรวมกับเกร็ดเลือดต่าํ 45 48
จากการศึกษาprospectivetrialในป1991พบวา
z DIC plasmaexchangeไดผลดีกวาplasmainfusion
z TTP-HUS อยางเดียวโดยพบCRที่ 6เดือนสูงรอยละ78ในกลุม
z VasculitisincludingSLEandPAN ที่ไดplasmaexchangeเมื่อเทียบกับรอยละ31ใน
z Preeclampsiaandeclampsia ่ plasmainfusion44อยางไรก็ดีจากการทีพบ
กลุม ทีได ่
z Disseminatedcarcinoma วาในfamilialTTPมีการขาดvWF-cleavingpro-
z Malignanthypertension teaseโดยทีไม ่ มีautoantibodyทําใหมีผูเสนอ
 วาการ
z Primarypulmonaryhypertension ให plasma infusion อยาง เดียว นา จะ เพียง พอ เพื่อ
z Dysfunctionalprostheticheartvalvesor ทดแทนการขาดADAMTS13proteaseในรางกาย
Infectiveendocarditis ผูปวย16ซึง่ จะชวยลดคาใชจา ยและภาวะแทรกซอนจาก
การ ทํา plasma exchange ดังนั้น ใน ผูปวย กลุม ที่
exchange ไป แลว ก็ ให พิจารณา หยุด การ รักษา ดวย ลักษณะการถายทอดทางพันธุกรรมชัดเจนจึงแนะนําให
plasma exchange และ ใหการ รักษา อื่นที่เหมาะสม ใหFFPทุก2-3สัปดาหซึง่ จะเพียงพอทีจะ ่ ปองกันการ
ตอไป กระตุน ใหเกิดการเกาะกลุม ของเกร็ดเลือดโดยULvWF
จากการศึกษารวบรวมโดยGeorgeในป200044 นอกจากนั้นในกรณีของผูปวยHUSการทําplasma
แสดงใหเห็นวาการทําplasmaexchangeโดยเร็วโดย infusionหรือexchangeก็อาจไมจําเปนเชนเดียวกัน

Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment
ถาเชื่อในทฤษฎีที่กลาวมาแลววาผูปวยHUSมีระดับ
ADAMTS13proteaseที่ปกติและไมมีautoanti-
bodyรวมทั้งยังไมมีrandomizedclinicaltrialที่
แสดงถึงประโยชนของplasmainfusionหรือplasma
exchangeในHUSแตก็เปนสิ่งที่ยังทํากันอยูในทาง
ปฏิบตั ใน ิ หลายสถาบัน
การทําplasmaexchangeควรทําครัง้ ละ1-1.5เทา
ของplasmavolume(40-60 mL/kg)49การตอบสนอง
ตอplasmaexchangeจะพยากรณไดยากในแตละคน
สวนใหญอาการทางระบบประสาทจะดีขนึ้ กอนอาจทันที
ทีเริ่ ม่ ทําplasmaexchangeไมกีชั่ ว่ โมงหรือเปนวันบาง
ราย ที่ เปน โคมา อาจ ฟน ขึ้น มา ได หลัง ทํา plasma ex-
changeเพียงครัง้ แรกโดยทัว่ ไปเกร็ดเลือดและระดับ
LDHในเลือดจะดีขึ้นใน1-2สัปดาหโดยLDHจะ
ลดลงรอยละ50ใน3วันและเกร็ดเลือดจะเริ่มขึ้นใน
เวลา5วันแตอาจใชเวลาเปนหลายสัปดาหกวาจะกลับคืน
สูระดั
 บปกติเกร็ดเลือดขึน้ ชาแตถือวาเปนตัวสําคัญทีสุ่ ด
ในการติดตามการรักษา
ในรายทีไม
่ ตอบสนองตอFFPอาจใชcryosuperna-
tant(cryoprecipitate-poor)plasma50ซึ่งคือFFP
ทีเ่ อาvWF,fibrinogen,factorXIIIและfibronectin
ออกไปแลวผูป ว ยทีระดั
่ บเกร็ดเลือดไมตอบสนองแพทย
จะตองเพิม่ การรักษาโดยเพิม่ volumeหรือครัง้ ของการ
ทํา plasma exchange ให ถี่ ขึ้น อาการ ทาง ระบบ
ประสาทมักกลับมาหลังจากทีเกร็ ่ ดเลือดเริม่ ลดระดับลง
อีกอาการซีดอาจไมดีขึ้นทันทีบางรายตองรับเลือดใน
ระยะแรกๆทีเริ่ ม่ ทําplasmaexchangeอาการทางไต
มักจะดีขึ้นชาโดยอาจใชเวลาถึง3เดือนและมักบอก
ยาก วา ผล ระยะ ยาว จะ เปน อยางไร การ ทํา plasma
exchangeหลังจากทีเกร็ ่ ดเลือดขึน้ ปกติและไมมีอาการ
ทางสมองแลวอาจไมมีผลตออาการทางไตอยางไรก็ตาม
พบวาโอกาสรอดชีวิตระยะยาวไมตางกันนักในผูปวย
TTPที่มีหรือไมมีอาการทางไต
Plasmaexchangeตองทําตอเนื่องจนกวาอาการ
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
91
ทางระบบประสาทจะกลับสูปกติและระดับLDHปกติ
รวมกับระดับเกร็ดเลือดทีคงที ่ ไม
่ ต่าํ ลงอยางนอย3วันติด
ตอกันผูปวยสวนใหญจะตอบสนองดีใน10วันถึง3
สัปดาหการตัดสินใจหยุดplasmaexchangeขึ้นกับ
วิจารณญาณของแพทยผูดูแลไมมีเกณฑที่ตายตัวแต
ตองติดตามผูป ว ยอยางใกลชิดพบวาระดับเกร็ดเลือดจะ
ลดลงกอนถาหากผูป ว ยมีโรคกลับเปนใหมและจะตองรีบ
ใหplasmaexchangeอีกโดยเร็วโดยทัว่ ไปจะไมหยุด
plasmaexchangeทันทีแตจะคอยลดความถีจาก ่ ทุก
วันเปนวันเวนวันหรือทุก2-3วันจนเปนสัปดาหละ
1-2ครัง้ แลวหยุดผูป ว ยรอยละ20จะกลับเปนใหมโดย
ครึง่ หนึง่ เกิดขึน้ ใน6สัปดาห
ภาวะ แทรก ซอน ที่ อาจ พบ ได จาก การ ทํา plasma
exchange51ไดแกการแพplasma, volumeover-
loadรวมทั้งภาวะแทรกซอนที่เกี่ยวของกับการใสสาย
catheterเชนการติดเชือ้ เลือดออกมีลมในชองทรวง
อกเปนตน
การ รักษา ที่ ถือ เปน ขอหาม คือ การ ให เกร็ด เลือด
เพราะจะทําใหเกิดเกร็ดเลือดเกาะกลุม กันมากขึน้ และ
ทําใหผูป ว ยมีอาการเลวลง52
2. การรักษาอืน่ ๆ
การใชsteroidตัวเดียวไดประโยชนนอยการศึกษา
สวนใหญไมแสดงวาการใหsteroidมีประโยชนกวาการ
ใหplasmaexchangeอยางเดียว53อยางไรก็ตามBell
และ คณะ รายงาน ประโยชน ของ การ ใช prednisone
ขนาด200mg/dayในผูปวยTTPบางรายที่ไมไดทํา
plasmaexchange54นอกจากนัน้ ในรายทีไม ่ ตอบสนอง
ต่อplasmaexchangeแต่แรกและอาการหนักในบาง
ตําราก็แนะนําใหลองใชpredisolone1mg/kg/day
หรือmethylprednisolone125mgIVวันละ2ครัง้
ทั้ง นี้ เปน ไป ได วา steroid จะ ชวย กด การ ทํางาน ของ
autoantibodyตอvWF-cleavingproteaseแตไม
ควรใชติดตอกันเปนเวลานานๆเนื่องจากจะเกิดภาวะ
แทรกซอนจากsteroids
92 จิรายุ เอือ้ วรากุล
การใหantiplateletเชนASA,dipyridamole,
dextranไมเพิม่ การตอบสนองตอplasmaexchange
และอาจทําใหมีbleedingมากขึ้นแตมีผูนิยมใชหลัง
ผูป ว ยมีอาการดีขนึ้ แลวเพือ่ ปองกันการกลับเปนของโรค
แมวา จะไมมีขอมูลสนับสนุนการรักษาวิธอืี น่ เชนsple-
nectomy,IVIG,immunosuppressivedrugs(vin-
cristine,  azathioprine, cyclophosphamide),
staphylocoocalproteinAimmunoadsorption,
rituximabมีการทดลองใชแตการตอบสนองคอนขาง
แตกตางกันไปตามแตสถาบัน
ใน กรณี ของ HUS ใน เด็ก การ รักษา หลัก คือ การ
รักษาประคับประคอง6เชนการควบคุมน้าํ และอิเลคโตร
ลัยทการควบคุมความดันโลหิตการใหเลือดถาซีดมาก
และการทําdialysisเมือ่ จําเปนนอกจากนัน้ อาจใชสาร
ทีสามารถ
่ จับกับShigatoxinในลําไสโดยทัว่ ไปจะไม
ทําplasmaexchangeในเด็กทีเป ่ นepidemicdiar-
rhea-associatedHUSเนือ่ งจากอาการมักจะดีขนึ้ เอง
ไดในทางตรงขามผูใ หญทีเป ่ นHUSอาจจําเปนตองให
plasmainfusionหรือทําexchange49,55แมจะไมมี
ขอมูลสนับสนุนมากนักดังไดกลาวแลวขางตน
พยากรณโรค54-55
อัตราการเสียชีวติ จากTTPในปจจุบนั เทากับรอยละ
25ผูป ว ยทีมี่ CRประมาณ1ใน3สามารถจะมีการกลับ
เปนใหมไดใน10ปการตอบสนองตอการรักษาขึ้นกับ
สาเหตุในรายทีมี่ สาเหตุชัดเจนเชนจากยาquinineหรือ
ticlopidine,การตัง้ ครรภหรือจากการติดเชือ้ ทางลําไส
การตอบสนองมักจะดีและหายขาดถาเปนจากการปลูก
ถาย ไข กระดูก หรือ ยา เคมี บําบัด การ ทํา plasma ex-
changeอาจไมไดผลดีนัก11 ในรายidiopathic TTP-
HUSมักตองรักษานานโดยมักมีอัตราการกลับเปนของ
โรคไดบอยเมือ่ หยุดการทําplasmaexchangeในราย
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
ทีมี่ severeADAMTS13deficienyอาจมีโอกาสการ
กลับเปนใหมมากกวารอยละ50ใน5ปโดยมักเกิดการ
กลับเปนใหมภายใน1ปแรกการใหmaintenance
therapyเชนaspirinหรือplasmainfusionเปนระยะ
ไมมีประโยชนในการปองกันโรคกลับเปนใหมสําหรับ
โรคไตวายเรือ้ รังพบไดในรอยละ 25ของผูป ว ยหลังการ
ติดตามการรักษาครบ1ปในกรณีของเด็กทีเป ่ นHUS
รอยละ 10จะเสียชีวติ จากโรครอยละ 10จะมีการเสีย
หายของไตอยางรุนแรงและรอยละ 10จะยังคงมีไตผิด
ปกติไดเล็กนอย9ในทางตรงขามอัตราตายจะสูงมากใน
่ นHUS55
ผูป ว ยสูงอายุทีเป
สรุป
TTPเปนโรคทีมี่ อัตราตายสูงมากถาไมไดรบั การรักษา
ดวย plasma exchange therapy ใน ปจจุบัน เรา
สามารถรักษาผูป ว ยTTPใหหายขาดไดแตปญหาทีพบ ่
บอยไดแกการที่ผูปวยTTPจํานวนมากมาพบแพทย
ดวยอาการและอาการแสดงที่ไมครบclassicclinical
pentadทัง้ หมดรวมกับการทีมี่ ภาวะ/โรคอีกหลายอยาง
ทีมี่ ลักษณะคลายคลึงกับTTPหรือแยกจากกันไดคอน
ขางยากทําใหการวินจิ ฉัยทําไดลาชานอกจากนี้ การตรวจ
วัดADAMTS13vWF-cleavingproteaseยังเปนการ
ตรวจทีไม ่ สามารถทําไดในหองปฏิบตั การ ิ ทัว่ ไปและขณะ
นี้ยังไมถือเปนgoldstandardในการวินิจฉัยดังนั้น
การวินจิ ฉัยTTPยังถือเปนการวินจิ ฉัยทางคลินกิ แพทย
เวช ปฏิบัติ ทั่ว ไป และ อายุรแพทย ควร ตอง คิดถึง TTP
เสมอเมื่อผูปวยมีภาวะซีดที่เปนCoombs-negative
schistocytichemolysisรวมกับภาวะเกร็ดเลือดต่าํ และ
การตรวจcoagulogramไดผลปกติแพทยทั่วไปควร
สามารถใหการรักษาเบื้องตนดวยplasmainfusion
กอนทีจะ ่ สงตอผูป ว ยเขาโรงพยาบาลทีสามารถ
่ ทําplasma
exchangeไดตอไป
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment
เอกสารอางอิง
11. MoschcowitzE. Anacutefebrilepleiochromicanemia
withhyalinethrombosisoftheterminalarteriolesand
capillaries. ArchInternMed. 1925;36:89-93.
12. Symmers WSC. Thrombotic microangiopathic
hemolyticanemia(thromboticmicroangiopathy) BMJ
1952;2:897.
13. GautierE,SiebenmannRE. TheBirthoftheHemo-
lytic-uremicsyndrome. In:BSKaplan,RSTrompeter,
JL Moake, eds. Hemolytic uremic syndrome and
Thrombotic thrombocytopenic purpura. Marcel
Dekker:NewYork. 1992:19-27.
14. AmorosiEL,UltmannJE. Thromboticthrombocyto-
penicpurpura:reportof16casesandreviewofthe
literature. Medicine 1966;45:139-59.
15. Eldor A: Thrombotic thrombocytopenic purpura:
diagnosis,pathogenesisandmoderntherapy.Baillieres
ClinicalHaematology 1998;11:475-95.
16. Karmali MA, Steele BT, Petric M, et al. Sporadic
cases of haemolytic-uraemic syndrome associated
with faecal cytotoxin and cytotoxin-producing
Escherichiacoliinstools. Lancet 1983;1:619.
17. McCraeKR,CinesD. Thromboticthrombocytopenia
andHemolyticuremicsyndrome. In:RHoffman,EJ
Benz, SJ Shattil, et al, eds. Hematology. Basic
PrinciplesandPractice,3rded. Philadelphia: Churchill
Livingstone. 2000:2126.
18. Ruggennenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic
microangiopathy, hemolytic uremic syndrome,
thromboticthrombocytopenicpurpura:Perspectivesin
basicscience. KidneyInt 2001;60:831-46.
19. DundasS,MurphyJ,SoutarRL,etal. Effectiveness
oftherapeuticplasmaexchangeinthe1996. Lanark-
shire  Escherichia coli O157:H7 outbreak. Lancet
1999;354:1327.
10. Assanasen J, Auewarakul C. HumanImmunodefi-
ciency  Virus Infection and Thrombotic Thrombo-
cytopenicPurpura:ACaseReportandReviewofthe
Literature. InternMedJThai. 2003(inpress).
11. MoakeJL,ByrnesJJ. Thromboticmicroangiopathies
associated with drugs and marrow transplantation.
HematolOncolClinNorthAm 1996;10:485-95.
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
93
12. Tsai H-M, Rice L, Sarode R, Chow T, Moake JL.
AntibodyinhibitorstovonWillebrandfactormetallo-
proteinaseandincreasedbindingofvonWillebrand
factortoplateletsinticlopidine-associatedthrombotic
thrombocytopenicpurpura. AnnInternMed 2000;
132:794-9.
13. BennettCL,ConnorsJM,CarwileJM,etal. Throm-
botic  thrombocytopenic purpura associated with
clopidogrel. NEnglJMed 2000;342:1773-6.
14. GordonLl,KwannHC. Thromboticmicroangiopathy
manifestatingasthromboticthrombocytopenicpurpura
hemolytic uremic syndrome in the cancer patient.
SeminThrombHemost. 1999;25:217-21.
15. HogewindBL,BruteldeLaRiviereG,vanESLA,et
al. Familial occurrence of the haemolytic uraemic
syndrome. ActaMedScand 1980;207:73-6.
16. Barbot J, Costa E, Guerra M, et al. Ten years of
prophylactictreatmentwithfreshfrozenplasmaina
childwithchronicrelapsingthromboticthrombocy-
topenicpurpuraasaresultofacongenitaldeficiency
of von Willebrand factor-cleaving protease. Br J
Haematol 2001;113:649-51.
17. Tarr PI, Neill MA, Allen J, et al. The increasing
incidenceofthehemolytic-uremicsyndromeinKing
County,Washington:lackofevidenceforascertain-
mentbias. AmJEpidemiol 1989;129:582.
18. Dang CT, Magid MS, Weksler B, et al. Enhanced
endothelialcellapoptosisinsplenictissuesofpatients
with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood
1999;93:1264-70.
19. LaurenceJ,MitraD,SteinerM,JaffeE. Plasmafrom
patientswithidiopathicandhumanimmunodeficiency
virusassociatedthromboticthrombocytopenicpurpura
inducedapoptosisinmicrovascularendothelialcells.
Blood 1996;87:3245-54.
20. Jiminez JJ, Jy W, Mauro LM, et al. Elevatedendo-
thelialmicroparticlesinthromboticthrombocytopenic
purpura:findingsfrombrainandrenalmicrovascular
cell culture and patients with active disease. Br J
Haematol 2001;112:81-5.
21. ThomsonC,DamanLE,RiesCA,LinkerCA. Throm-
boticmicroangiopathiesinthe1980’s: Clinicalfeatures,
94 จิรายุ เอือ้ วรากุล
responsetotreatment,andtheimpactofthehuman
immunodeficiencyvirusepidemic. Blood 1992;80:
1890-5.
22. Murphy WG, Moore JC, Kelton JG. Calcium-depen-
dentcysteineproteaseactivityintheseraofpatients
with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood
1987;70:1683-9.
23. Lian EC, Harkness DR, Byrnes JJ. Presence of a
platelet-aggregatingfactorintheplasmaofpatients
withthromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)and
itsinhibitionbynormalplasma. Blood 1979;53:333-9.
24. MooreJC,MurphyWG,KeltonJG. Calpainproteolysis
of von Willebrand factor enhances its binding to
plateletmembraneglycoproteinIIb/IIIa:anexplanation
forplateletaggregationinthromboticthrombocyto-
penicpurpura. BrJHaematol 1990;74:457-61.
25. Ying L, Katz Y, Schlesinger M, et al. Complement
factor  H gene mutation associated with autosomal
recessiveatypicalhemolyticuremicsyndrome. AmJ
HumGenet 1999;65:1538-41.
26. MoakeJL,RudyCK,TrollJH,etal. Unusuallylarge
plasmafactorVIII:vonWillebrandfactormultimersin
chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic
purpura. NEnglJMed 1982;307:1432-5.
27. MoakeJL,TurnerNA,StathopoulosNA,NolascoLH,
Hellums JD. Involvement of large plasma von
Willebrandfactor(vWF)multimersandunusuallylarge
vWF forms derived from endothelial cells in shear
stress-induced platelet aggregation. J Clin Invest
1986;78:1456-61.
28. FurlanM,RoblesR,GalbuseraM,RemuzziG,Kyrle
PA,BrennerB,etal. vonWillebrandfactor-cleaving
proteaseinthromboticthrombocytopenicpurpuraand
thehemolyticuremicsyndrome. NEnglJMed 1998;
339:1578-84.
29. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand
factor-cleavingproteaseinacutethromboticthrombo-
cytopenicpurpura. NEnglJMed 1998;339:1585-94.
30. FujikawaK,SuzukiH,McMullenB,ChungD. Purifi-
cation  of human von Willebrand factor-cleaving
proteaseanditsidentificationasanewmemberofthe
metalloproteinasefamily. Blood 2001;98:1662-6.
Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003
31. ZhengX,ChungD,TakayamaTK,MajerusEM,Sadler
JE,FujikawaK. Structureofvon-Willebrand-cleaving
protease(ADAMTS13),ametalloproteaseinvolvedin
thromboticthrombocytopenicpurpura. JBiolChem
2001;276:41059-63.
32. LevyGG,NicholsWC,LianEC,etal. Mutationsina
memberoftheADAMTSgenefamilycausethrombotic
thrombocytopenicpurpura. Nature 2001;413:488-9.
33. ZhengX,MajerusEM,SadlerJE. ADAMTS13and
TTP. CurrOpinHematol. 2002;9:389-94.
34. FurlanM,RoblesR,MorselliB,SandozP,LammleB.
Recoveryandhalf-lifeofvonWillebrandfactor-cleaving
proteaseafterplasmatherapyinpatientswiththrom-
boticthrombicytopenicpurpura. ThrombHaemost
1999;81:8-13.
35. MannucciPM,CancianiMT,ForzaI,etal. Changes
in health and disease of the metalloprotease that
cleavesvonWillebrandfactor. Blood 2001;98:2728-33.
36. Kinoshita S, Yoshioka A, Park YD, et al. Upshaw-
Schulmansyndromerevisited:aconceptofcongenital
thromboticthrombocytopenicpurpura. IntJHematol
2001;74:101-8.
37. ReiterRA,KnoblP,VaradiK,TurecekPL. Changesin
vonWillebrand-cleavingprotease(ADAMTS13)activity
afterinfusionofdesmopressin. Blood 2003;101:946-8.
38. Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, et al. Immuno-
histochemistryofvascularlesioninthromboticthrom-
bocytopenicpurpura,withspecialreferencetofactor
VIIIrelatedantigen. ThrombRes 1985;38:469-72.
39. KwannHC. Clinicopathologicfeaturesofthrombotic
thrombocytopenicpurpura. SeminHematol 1987;24:
71-81.
40. Gruber O, Wittig I, Wiggins CJ, et al. Thrombotic
thrombocytopenic purpura: MRI demonstration of
persistentsmallcerebralinfarctsafterclinicalrecovery.
Neuroradiology 2000;42:616-9.
41. Crowley JP, Metzger JB, L’Europa RA. The blood
countsandlacticdehydrogenaselevelsinthrombotic
thrombocytopenicpurpura. AmJClinPathol 1983;
80:700-2.
42. CohenJD,BrecherME,BandarenkoN. Cellularsource
ofserumlactatedehydrogenaseelevationinpatients
 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Current Pathophysiology and Treatment
withthromboticthrombocytopenicpurpura. JClin
Apheresis 1998;13:16-9.
43. McMinnJR,GeorgeJN. Evaluationofwomenwith
clinically  suspected thrombotic thrombocytopenic
purpura-hemolyticuremicsyndromeduringpregnancy.
JClinApheresis 2001;16:202-9.
44. George JN. How I treat patients with thrombotic
thrombocytopenicpurpura-hemolyticuremicsyndrome.
Blood 2000;96:1223-9.
45. LeeGR,FoersterJ,LukensJ,eds. Wintrobe’sClinical
Haematology, 10th edition. Williams and Wilkins:
Maryland. 1999:1612.
46. RubinsteinMA,KaganBM,MacGillvirayMH,etal.
Unusualremissioninacaseofthromboticthrombo-
cytopenic  purpura syndrome following fresh blood
exchangetransfusions. AnnInternMed 1959;51:1409.
47. Bukowski RM, Hewlett JS. Plasmapheresis in the
treatmentofthromboticthrombocytopenicpurpura.
Blood 1977;50:413-6.
48. RockGA,ShumakKH,BuskardNA,etal. Comparison
of plasma exchange with plasma infusion in the
treatmentofthromboticthrombocytopeniapurpura. N
EnglJMed 1991;325:393-7.
49. BandarenkoN,BrecherME,MembersoftheUSTTP
ASG. UnitedStatesThromboticThrombocytopenic
PurpuraApheresisStudyGroup:Multicentersurvey
and retrospective analysis of current efficacy of
therapeuticplasmaexchange. JClinApheresis. 1998;
วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 1 มกราคม 2546
95
13:133-41.
50. RockG,ShumakKH,SuttonDMC,etal. Cryosuper-
natantasreplacementfluidforplasmaexchangein
thromboticthrombocytopenicpurpura. BrJHaematol
1996;94:383-6.
51. Rizvi MA, Vesely SK, George JN, et al. Plasma
exchangecomplicationsin71consecutivepatients
treatedforclinicallysuspectedthromboticthrombo-
cytopenic  purpura-hemolytic uremic syndrome.
Transfusion 2000;40:896-901.
52. GordonLI,KwaanHC,RossiEC. Deleteriouseffects
ofplatelettransfusionsandrecoverythrombocytosisin
patients with thrombotic microangiopathy. Semin
Hematol 1987;24:184.
53. delaRubiaJ,LopezA,ArriagaF,CidAR,VicenteAI,
MartyML,etal. Responsetoplasmaexchangeand
steroids as combined therapy for patients with
thromboticthrombocytopenicpurpura. ActaHaematol
1999;102:12-6.
54. BellWR,BraineHG,NessPM,KicklerTS. Improved
survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-
hemolyticuremicsyndrome:clinicalexperiencein108
patients. NEnglJMed 1991;325:398-403.
55. PereiraA,MazzaraR,MonteagudoJ,etal. Throm-
botic  thrombocytopenic purpura/ hemolytic uremic
syndrome:amultivariateanalysisoffactorspredicting
theresponsetoplasmaexchange. AnnHematol 1995;
70:319-23.
96 จิรายุ เอือ้ วรากุล

CMECredit
จงเลือกขอทีถู่ กตองทีสุ่ ดเพียงขอเดียวลงในแบบสงคําตอบCMECreditทายเลม

1. Shigatoxinเปนสาเหตุสําคัญของการเกิดโรค ไดแก
ตอไปนี้ A. PRCandplatelettransfusion
A. Pregnancy-associatedTMA B. terminationpfpregnancy
B. HIV-associatedTMA C. hemodialysis
C. ChildhoodepidemicHUS D. highdosesteroids
D. Drug-inducedTMA E. plasmaexchange
E. FamilialTMA
4. การใชcryosupernatantplasmaในการรักษา
2. ในการศึกษาผูป ว ยทีม่ าดวยdyadของTMAราย ผูป ว ยทีเป
่ นrefractoryTTPเนือ่ งจากตองการหลีก
หนึง่ พบวาเอนไซมvWF-cleavingproteaseต่าํ เลีย่ งการใหสิง่ ตอไปนีเข
้ าไปในผูป ว ย
กวารอยละ5และไมพบcirculatinginhibitor A. FactorVIII
ผูป ว ยรายนี้ นาจะเปน B. FactorIX
A. FamilialHUS C. vWF
B. Non-familialHUS D. Fibronectin
C. FamilialTTP E. FactorXIII
D. Acutenon-familialTTP
E. DIC 5. สิ่งที่ใชในการติดตามผลการรักษาผูปวย TTPที่
สําคัญที่สุดคือ
3. การ รักษา ที่ เหมาะสม ที่ สุด ใน หญิง ตั้งครรภ ~24 A. BUN,cr
สัปดาหที่มาดวยTTPโดยผูปวยมีอาการซีดมาก B. Hb/Hctandschistocytes
สับสน และ มี จุด เลือด ออก ตาม ตัว CBC: WBC C. PlateletcountandLDH
12,000/mm3, Hb 6 g/dL, plt 15,000/mm 3, D. Coagulogram
Coombstest-negative,normalcoagulogram, E. Coomb’stest
BUN60mg/dL,Cr3.5mg/dL,LDH3,000IU

Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 1 January-March 2003