Upotreba kardijalnih biomarkera u dijagnozi i prognozi kardiovaskularnih događaja 

kod bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

(Use of cardiac biomarkers for diagnosis and prognosis of cardiovascular events in patients 
with chronic kidney disease)

Biserka Tirmenštajn-Janković (1), Dušan Bastać (2)

(1) Zdravstveni centar Zaječar, Služba za nefrologiju i hemodijalizu
(2) Privatna internistička ordinacija "Dr Bastać", Zaječar

Sažetak: 
Kardiovaskularne bolesti su najčešći pojedinačni uzrok mortaliteta bolesnika sa terminalnom fazom
hronične bubrežne insuficijencije (tHBI) i smatraju se odgovornim za približno polovinu svih smrtnih
slučajeva. Ogroman kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa tHBI povezan je sa vrlo visokom incidencom
hipertrofije leve komore, kardiomiopatije, srčane insuficijencije i koronarne bolesti. Zabrinjavajuća stopa
kardiovaskularnih događaja zahteva preciznu stratifikaciju rizika, kako bi se identifikovali bolesnici sa
višim rizikom kojima su potrebni intenzivni nadzor i lečenje. Identifikacija serumskih biomarkera koji
mogu predvideti neželjene događaje je vrlo važna u profilisanju kardiovaskularnog rizika ovih bolesnika.
U tom cilju, ispitano je mnoštvo biomarkera i pronađeno da neki uspešno predviđaju ishod kod
bolesnika sa HBI. U njih spadaju: markeri miokardne nekroze kao što su kardijalni troponini T i I, markeri
srčane insuficijencije kao što su B tip natriuretskog peptida i njegov neaktivni N-terminalni fragment,
markeri sistemske inflamacije - C-reaktivni protein, endogeni inhibitor azot-oksid sintetaze - asimetrični
dimetilarginin i homocistein. Mnoga istraživanja biomarkera fokusiraju se ili na jedan marker ili na
komparaciju markera iste grupe (npr. markeri miokardne nekroze). Međutim, sve više studija ukazuje na
potencijalne koristi od upotrebe panela kardijalnih biomarkera u stratifikaciji rizika bubrežnih bolesnika.
Mada je potreban dalji rad da identifikuje najprikladnije vrednosti praga i da determiniše optimalni
algoritam za kliničku upotrebu svakog markera, postoji jasan potencijal za stratifikaciju bubrežnih
bolesnika u slojevite grupe sa merljivim rizikom, što bi u budućnosti omogućilo usmeravanje specifične
terapije prema svakoj podgrupi u skladu sa njenim rizikom i kardiovaskularnim patofiziološkim profilom. 
Ključne reči: kardijalni biomarkeri, hronična bubrežna insuficijencija

UVOD
Kardiovaskularne bolesti (uključujući ishemijsku bolest srca, kongestivnu srčanu insuficijenciju i
moždani udar) su glavni uzrok smrti kod bolesnika sa terminalnom fazom hronične bubrežne
insuficijencije (tHBI) i smatraju se odgovornim za 45% svih smrtnih ishoda. Kod bolesnika na dijalizi
20% kardiovaskularnih uzroka smrti pripisuje se akut-nom infarktu miokarda, dok je dvogodišnja stopa
mortaliteta posle akutnog infarkta miokarda 73% [1,2]. U opštoj populaciji, bubrežna insuficijencija je
nezavisni prediktor rizika aterosklerotične kardiovaskularne bolesti [3]. Prisustvo umerenog renalnog
oštećenja kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom je prognostički indikator koji značajno
povećava 30-dnevni rizik od infarkta miokarda, ali i rizik srčane insuficijencije i kardijalne smrti [4].
Očigledno je da između bubrežne insuficijencije i srčane bolesti postoji snažna i prožimajuća veza. Zbog
enormnog opterećenja kardiovaskularnim bolestima, a naročito visoke prevalence subkliničkih oblika
bolesti kao što je tiha ishemija miokarda, stratifikacija kardiovaskularnog rizika se sve više prepoznaje

1
kao osnovni preduslov za razvoj strategije koja bi unapredila kliničko vođenje i ishod bolesnika sa HBI.
Sa ciljem da se dođe do brzog i jednostavnog načina identifikacije visokorizičnih bolesnika, poslednjih
godina je započelo ispitivanje potencijalnog značaja kardijalnih biomarkera kod asimptomatskih
bolesnika sa različitim stepenima renalne disfunkcije. U najčešće ispitivane kardijalne markere spadaju:

 biomarkeri miokardne nekroze, kao što su kardijalni troponini T i I (cTnT i cTnI);

 markeri srčane insuficijencije, kao što su B tip natriuretskog peptida (BNP) i njegov neaktivni N-
terminalni fragment (NT-proBNP);
 marker sistemske inflamacije, visokosenzitivni C-reaktivni protein (hsCRP);
 homocistein; i
 asimetrični dimetilarginin (ADMA).

Međutim, potencijal kardijalnih biomarkera u grupi bolesnika sa HBI još nije u potpunosti iskorišćen, pre
svega zbog ograničenog broja studija sa relativno malim brojem ispitanika ali i kontroverznih nalaza koji
su uzrok dugogodišnje konfuzije, kako među naučnicima, tako i među kliničarima.

TROPONINI
Troponini su strukturalni proteini srčane i skeletne muskulature. Postoje 3 tipa troponina (T, I, i C) koji
čine troponin-kompleks. Povećane koncentracije srčanih troponina T i I mogu se otkriti u oštećenju
miokarda, ali i u nekim kliničkim stanjima kao što su tHBI, embolija pluća, cerebrovaskularni insult ili
sepsa [5]. 
Prema važećim smernicama Evropskog kardi-ološkog društva, Američkog koledža kardiologije i
Američkog kardiološkog udruženja (the European Society of Cardiology, the American College of
Cardiology and the American Heart Association), srčani troponini, cTnT i cTnI, su standardni biomarkeri
za detekciju oštećenja miokarda i dijagnozu infarkta miokarda [6]. Pored toga, povećani srčani troponini
imaju snažnu prognostičku vrednost za mortalitet bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom bez ST
elevacije [7]. Kod bolesnika sa klinički dokumentovanim akutnim koronarnim sindromom koji su tretirani
inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa, čak i malo povećanje cTnI i cTnT identifikuje visokorizične bolesnike
koji će imati najveću korist od rane koronarne angiografije i i revaskularizacije [8]. U populaciji
bolesnika sa tHBI, pokazalo se da je povećanje cTnT i cTnI udruženo sa 2 do 5 puta većim rizikom
mortaliteta tokom 2-godišnjeg praćenja, pri čemu je značajno veći broj pacijenata imao povišeni nivo TnT
u odnosu na TnI [9]. Međutim, još uvek nije istraženo da li bi agresivni interventni pristup tokom
praćenja ovih bolesnika mogao dovesti do poboljšanja kliničkog ishoda. 
Specifičnost i senzitivnost kardijalnih troponina za dijagnozu akutne koronarne bolesti u pacijenata sa
renalnom disfunkcijom bila je predmet konfuzije u protekloj deceniji zbog opservacije da je blagi po-rast
kardijalnih troponina čest u bolesnika sa klini-čki stabilnom HBI bez znakova oštećenja miokarda.
Upotrebom I generacije eseja, koncentracije cTnT ≥ 0,1µg/l (pozitivan test za oštećenje miokarda) su
opservirane u 27 (71%) od 38 bolesnika lečenih hemodijalizom (HD)[10], dok su upotrebom treće
generacije eseja u najvećoj studiji do danas, Apple i sar. observirali koncentracije cTnT ≥ 0,1µg/l u 20%
od 733 bolesnika na HD [9]. O kliničkom značaju povećanih koncentracija cTnT u renalnoj insufici-
jenciji je intenzivno raspravljano tokom prethodnih nekoliko godina. Inicijalna teorija da ukrštena
reaktivnost antitela iz prvih generacija eseja može uzrokovati lažno pozitivne nalaze testa je sada
odbačena zbog dokaza da se povećani nivo troponina u visokom procentu slučajeva dobija i sa 2. i sa 3.
generacijom eseja [11]. 
Porast srčanih troponina u tHBI može poticati iz različitih izvora (tabela 1). Bolesnici sa tHBI imaju
patološke promene u skeletnim mišićima koje se ispoljavaju uremijskom miopatijom. Neka saopštenja
sugerišu da povećani nivoi troponina mogu biti rezultat reekspresije fetalnog troponina T u miopatičnoj
skleletnoj muskulaturi [12]. Diris i sar. su nedavno demonstrirali da se cTnT povećava proporcionalno sa
dužinom vremena provedenog na dijalizi, zbog akumulacije malih imunoreaktivnih cTnT fragmenata u
teškoj bubrežnoj insuficijenciji [13]. Potencijalni mehanizam povećanja troponina može biti gubitak
klirensa ili promene u metabolizmu zbog nefunkcionalnih bubrega Međutim, sve je više dokaza da ovi

2
"lažno" pozitivni testovi ustvari odražavaju reprezentativno i klinički značajno, iako asimptomatsko
oštećenje miokarda. Danas je uglavnom prihvaćeno da bi strukturalne izmene srčanog mišića tokom
uremije kao što su subklinička ishemija miokarda, remodeliranje miokarda ili uremijski perikarditis ili
miokarditis mogle objasniti niski nivo oslobađanja TnT iz miocita kod pacijenata bez dokaza ispoljene
koronarne bolesti [14]. 

Tabela 1.
Mogući uzroci povećanja troponina kod bolesnika sa tHBI

Uremijska miopatija
Ekspresija fetalnih kardijalnih troponina u skeletnim mišićima
Izmenjeni klirens proteina
Abnormalni metabolizam proteina
Tiho oštećenje miokarda, mikroinfarkti
Uremijski toksini, Hipertrofija leve komore

Zbog često povišenog nivoa troponina u dijaliznih bolesnika, još uvek nije pružen definitivni odgovor na
pitanja o njihovoj specifičnosti za dijagnozu infarkta miokarda, kao ni o njihovom prognostičkom
značaju. Wilging i sar. su upoređivali speci-fičnost TnT i TnI za akutni koronarni sindrom u studiji koja je
obuhvatila 85 renalnih bolesnika: 23 u predijaliznoj fazi HBI, 42 na HD i 20 na perito-neumskoj dijalizi.
Zaključak ove studije je bio da cTnI ima prednost u postavljanju dijagnoze pravog oštećenja miokarda
kod pacijenata sa tHBI [15]. Druga studija u još većoj meri podržava prognostički značaj troponina kod
bolesnika sa HBI i simptomima koji upućuju na akutni koronarni sindrom. Naime, Aviles i sar. su
demonstrirali u velikom, prospektivnom istraživanju da cTnT uspešno predviđa ishod (smrt i infarkt
miokarda) kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom nezavisno od klirensa kreatinina, kada se
upotrebi granica diskriminacije od 0,1µg/l [16]. Ova studija ukazuje i na drugi značajan problem koji se
tiče "standardizacije" kardijalnih biomarkera, odnosno određivanja prikladnih granica diskriminacije,
kako bi se dobila optimalna prognostička vrednost i omogućila direktna komparacija između ovih
markera kada se koriste kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom. 
Kada je reč o prognostičkoj interpretaciji blagog porasta kardijalnih troponina koji se pojavljuje kod
asimptomatskih bolesnika sa tHBI, rezultati prvih studija ukazivali su na nespecifičnost ovih kardijalnih
markera u predviđanju akutnih i hroničnih srčanih događaja. Međutim, ovi zaključci su opovrgnuti
nalazima nedavnih studija koje su pokazale da cTnT pouzdano predviđa kratkotrajni i dugotrajni ishod u
asimptomatskih bolesnika sa renalnom disfunkcijom, budući da su povišene vrednosti udružene sa
povećanim rizikom morbiditeta, kao i ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta [17, 18]. Koncentracije
cTnT ≥ 0,1µg/l kod bolesnika na HD su takođe bile povezane sa ubrzanom asimptomatskom
aterosklerozom (veća debljina intime-medije i više plakova u karotidnim arterijama) [19]. Nedavno je
demonstrirano da su povećane koncentracije cTnT i cTnI udružene sa teškim koronarnim arterijskim
kalcifikacijama u asimptomatskih bolesnika na HD [20]. Manje je podataka koji se odnose na značaj
povećanog cTnT kod bolesnika u predijaliznoj fazi HBI. Studija Wood-a i sar. je potvrdila prognostički
značaj povećane bazične koncentracije cTnT za smrt ili kardiovaskularne događaje kod bolesnika sa
serumskim kreatininom iznad 500 µmol/l koji još uvek nisu započeli terapiju zamene renalne funkcije
[21]. 
Rezultati mnogih studija o prognostičkom značaju srčanih troponina su konfliktni. U nekim studijama,
cTnT ima veći prognostički značaj, dok je u drugim nađeno da je cTnI moćniji u predviđanju
kardiovaskularnih događaja kod HD bolesnika [15, 16, 17, 18]. Zbog češćeg nalaza povišenog nivoa
cTnT u većini studija, preovladalo je mišljenje o njegovoj većoj prognostičkoj vrednosti. Tako se smatra
da je u odsustvu drugih znakova ili laboratorijskih testova tipičnih za akutni koronarni sindrom, cTnT
snažan prediktor mortaliteta. Takođe, povišeni nivo troponina kod inače asimptomatskih dijaliznih
bolesnika može odražavati tihu ishemiju miokarda ili kardiomiopatiju. Stoga je Američka administracija

3
za hranu i lekova (the US Food and Drug Ad-ministration) odobrila merenje cTnT u stratifikaciji rizika
dijaliznih bolesnika [22].

C-REAKTIVNI PROTEIN
Ateroskleroza se sve češće posmatra kao hronična inflamatorna bolest koja zahvata zid krvnog suda. U
različitim eksperimentalnim i animalnim mode-lima ateroskleroze, pokazalo se da je progresija
aterosklerotičnog plaka udružena sa sekrecijom proinflamatornih citokina i akumulacijom inflamatornih
ćelija [23]. 
Sa druge strane, uznapredovala faza HBI se karakteriše hiperprodukcijom proinflamatornih citokina, u toj
meri da se često govori o stanju "hronične sistemske mikroinflamacije". Široki spektar faktora iz miljea
HBI i hemodijalize sposoban je da stimuliše monocite/makrofage i da indukuje oslobađanje citokina, što
dovodi do povećane hepatičke sinteze C-reaktivnog proteina (CRP) i drugih pozitivnih proteina akutne
faze. Sakupljeno je dosta dokaza koji potvrđuju da perzistentna inflamacija i oksidativni stres počinju
rano u procesu slabljenja bubrežne funkcije [24]. Između 30 i 50% bolesnika sa HBI ima povišeni
serumski nivo inflamatornih markera, od kojih su najbolji proučeni CRP, IL-6 (interleukin-6), TNF-α
(tumor necrosis factor-α) i adhezivni molekuli: E-selektin, VCAM-1 (vascular cell adhesion molekule-1) i
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) [25].
U grupi bolesnika sa infarktom miokarda i blagom HBI, Tonelli je pokazao da postoji inverzna
povezanost između gubitka bubrežne funkcije i CRP-a. U ovoj studiji je takođe pokazano da lečenje
statinima značajno usporava progresiju bubrežne bolesti. Postoje dokazi da je povećana plazmatska
koncentracija CRP-a rani marker renalne disfunk-cije [26], ali CRP je kod bolesnika sa tHBI takođe
snažan prediktor ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta, koji je udružen sa aterosklerozom,
malnutricijom, anemijom i rezistencijom na eritropoetin [27]. U predijaliznoj fazi HBI, njegov nivo je
odraz redukovanog renalnog klirensa, ali je takođe i nezavisan prediktor kardiovaskularnog morbiditeta
[28]. 
Poslednjih godina se pojavio veći broj studija koje su saopštile značajnu korelaciju između serumskog
cTnT i CRP-a u uremičnih [29] i u neuremičnih bolesnika [30]. Značajno povećanje mortaliteta (naročito
kardiovaskularnog) je takođe zapaženo u HD bolesnika sa povećanim koncentracijama CRP-a i cTnI
(prilagođeni relativni rizik za sve uzroke mortaliteta je bio 16,9) [31]. Ovo ukazuje da CRP nije samo
indikator sistemske i vaskularne inflamacije, već je takođe pouzdan i dobro standardizovani test koji bi se
mogao upotrebljavati zajedno sa troponinima u stratifikaciji kardiovaskularnog rizika dijaliznih bolesnika.
Pritom se može pretpostaviti da povišeni nivoi kardijalnih troponina, u odsustvu akutnog koronarnog
sindroma, kod bolesnika sa HBI ne odražavaju samo subkliničko oštećenje miokarda, već i pridruženi
inflamatorni odgovor.

NATRIURETSKI PEPTIDI
Natriuretski peptidi su dobro opisana familija hormona sa glavnom ulogom u homeostazi soli i telesnog
volumena. Glavni članovi ove familije su: atrijalni natriuretski peptid (ANP), B-tip natriuretskog peptida
(BNP), C-tip natriuretskog peptida (CNP), D-tip natriuretskog peptida i njihovi prohormoni [32]. Sinteza
i oslobađanje ovih peptida su uglavnom stimulisani povećanjem ekstracelularnog volumena tečnosti koje
se opaža putem atrijalnih i ventrikularnih receptora na istezanje [33]. Njihova glavna uloga je da indukuju
natriurezu delovanjem na renalnu hemodinamiku i tubularnu funkciju. Kod bolesnika sa tHBI, ta uloga u
indukovanju natriureze je ograničena [32]. Drugi efekti natriuretskih peptida uključuju vazodilataciju
usled smanjenja simpatičkog tonusa u perifernoj vaskulaturi, redukciju krvnog pritiska i preload-a, kao i
inhibiciju oslobađanja arginin vazopresina [32, 33]. Natriuretski peptidi takođe imaju važan antifibrotske,
antiproliferativne i antiinflamatorne osobine i mogu delovati kao lokalni parakrini faktori koji
antagonizuju efekte renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Ova delovanja mogu biti od značaja kod osoba
sa tHBI kod kojih su natriuretski peptidi povećani, ali je natriureza teško redukovana [32]. 
Moždani natriuretski peptid (BNP) je polipeptid sa 32 AK, koji sadrži prsten od 17 AK, zajednički za sve
natriuretske peptide. On se sintetiše kao viso-komolekularni preproBNP u miokardu ventrikula i enzimski
se cepa do proBNP-a u odgovoru na rastezanje miocita. U cirkulaciju se oslobađa kao hormonski aktivan

4
BNP i inaktivni N-terminalni fragment (NT-proBNP). Mnoge kliničke studije su potvrdile da je merenje
BNP-a i NT–proBNP-a koristan dodatak drugim kliničkim informacijama za postavljanje ili isključivanje
dijagnoze konges-tivne srčane insuficijencije u akutnim stanjima [34]. Dokazano je da merenje BNP i/ili
NT-proBNP-a može pružiti vrednu prognostičku informaciju kod bolesnika sa ustanovljenom
disfunkcijom leve komore i akutnim koronarnim sindromom [35], dok se van akutnih stanja merenje
BNP-a/proBNP-a predlaže kao sredstvo za procenu verovatnoće disfunkcije leve komore. Međutim, zbog
razlika u molekularnoj veličini i metabolizmu BNP-a i NT-proBNP-a, pretpostavilo se da postoje razlike
u primeni ovih peptida kod bolesnika sa HBI. NT-proBNP se predominantno ekskretuje bubrezima,
nasuprot klirensu BNP-a koji se uklanja internalizacijom putem receptora i degradacijom putem neutralne
endopeptidaze u plazmi; ovo je dovelo do hipoteze da NT-proBNP može biti inferiorniji od BNP-a u
bolesnika sa HBI zbog učestalih "lažno pozitivnih" rezultata. Zaista, prema izveštaju Apple i sar., 99%
testiranih bolesnika sa tHBI ima "pozitivne" rezultate za NT-proBNP, iz čega je zaključeno da ovaj
marker ima "lošu prognostičku sposobnost da razlikuje ukupni mortalitet između normalnih i povećanih
koncentracija". Međutim, tertilna analiza istih podataka ukazala je da sa primenom višeg praga, NT-
proBNP-a ima znatan potencijal za kliničku upotrebu u ovoj populaciji [36]. Goto i saradnici su takođe
pokazali da je granica diskriminacije za BNP od 390 ng/l (koja izgleda neprikladno visoka u odnosu na
referentni interval, <100 ng/L), optimalna za predviđanje neželjenih kardiovaskularnih događaja kod
bolesnika na HD [37].
Mada su cirkulišući nivoi natriuretskih peptida udruženi sa strukturalnim i funkcionalnim kardijalnim
abnormalnostima kod bolesnika u različitim fazama HBI, interpretacija dobijenih nalaza je teška jer efekti
renalne funkcije na ove markere još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni. Stoga su rezultati dosadašnjih
studija kontroverzni. Prema saopštenju Vickery-ja i saradnika, jačina glomerularne filtracije i indeks mase
leve komore imali su nezavisne efekte na koncentracije BNP-a i NT-proBNP-a kod 213 ispitanih
bolesnika u predijaliznoj fazi HBI. Oni su zaključili da je NT-proBNP više uplivisan renalnom funkcijom,
u skladu sa hipotezom da je njegov klirens predominantno renalni [38]. U studiji Takamija i saradnika,
ehosonografski parametri end-dijastolnog volumena i end-dijastolnog pritiska leve komore bili su
nezavisne determinante plazmatskog nivoa BNP-a kod 103 bolesnika u predijaliznoj fazi HBI, nezavisno
od težine renalne disfunkcije. Takođe, visok nivo BNP-a (≥150 pg/ml) imao je snažan prediktivni
potencijal za srčanu insuficijenciju u ovih bolesnika [39]. Nasu-prot tome, Mark sa saradnicima je
zaključio da se kroz spektar renalne disfunkcije jačina glomeru-larne filtracije pojavljuje kao važnija
determinanta nivoa BNP-a nego ventrikularna funkcija. Ovo is-traživanje, sprovedeno u grupi od 296
bolesnika sa različitim fazama HBI uključujući i bolesnike na HD, kao i nakon transplantacije bubrega,
pokazalo je zavisnost nivoa natriuretskih peptida od renalne funkcije, hemoglobina, albumina i
medikamentne terapije, što ograničava njihovu primenu u detekciji i praćenju ventrikularne disfunkcije
kod bolesnika sa HBI [40]. Nedavno su Carr i saradnici procenjivali potencijal BNP-a u predviđanju
rizika od kardiovaskularnih događaja, ukupnog mortaliteta i progresije ka tHBI u kohorti od 83
predijalizna bolesnika sa HBI, bez kliničkih dokaza srčane insuficijencije. Regresiona analiza je pokazala
da su BNP i preegzistentna kardiovaskularna bolest nezavisni prediktori ukupnog mortaliteta ili
kardiovaskularnih događaja, što može preporučiti merenje BNP-a u stratifikaciji rizika predijaliznih
bolesnika. Značajno je da visoka senzitivnost i negativna prediktivna vrednost (100%) pružaju mogućnost
selekcije pacijenata koji se mogu sa sigurnošću isključiti iz daljih dijagnostičkih postupaka [41]. 
Dijagnostička i prognostička vrednost natriuretskih hormona je mnogo češće ispitivana kod bolesnika na
redovnom programu HD. Nivoi BNP-a su ponavljano pozitivno korelirali sa indeksom mase leve komore
ili hipertrofijom leve komore, a negativno sa ejekcionom frakcijom. Komparacija 50 bolesnika sa
ehokardiografski dokazanom hipertrofijom leve komore i 62 bolesnika bez hipertrofije leve komore,
pokazala je značajno veće koncentracije ANP-a i BNP-a u prvoj grupi, mada nijedan od ovih bolesnika
nije imao kliničke simptome, ni znake kongestivne srčane insuficijencije. U dijaliznih bolesnika sa
normalnim dimenzijama i normalnom funkcijom leve komore, vrednosti BNP-a se nisu razlikovale od
onih u kontrolnoj grupi zdravih osoba. Bolesnici koji su umrli od kardiovaskularnih bolesti imali su 2,2
puta više vrednosti BNP-a od bolesnika koji su preživeli [42]. Naganuma i saradnici su pratili kohortu od
164 bolesnika 36 meseci posle bazalnog merenja postdijaliznog nivoa BNP-a. Povišeni nivo BNP-a je

5
direktno korelirao sa prisustvom hipertrofije leve komore, kardiovaskularne bolesti i diabetes mellitusa.
Grupa sa najvišim nivoom BNP-a imala je najniže preživljavanje, a nezavisni prediktori srčane smrti u
ovoj studiji bili su BNP, indeks mase leve komore i CRP [43]. Zoccali i saradnici su merili nivoe ANP-a i
BNP-a i radili ehokardiografske preglede u grupi od 246 bolesnika sa tHBI, sa ejek-cionom frakcijom
većom od 35% i bez kliničkih dokaza srčane insuficijencije. Zabeležena je snažna povezanost nivoa oba
natriuretska peptida sa indeksom mase leve komore i ejekcionom frakcijom, pri čemu je prediktivna moć
BNP-a bila snažnija. Relativni rizik ukupne i kardiovaskularne smrti bio je značajno veći u grupi
bolesnika sa najvišim nivoom BNP-a, na osnovu čega autori smatraju da BNP može biti koristan za
stratifikaciju rizika i vođenje terapije kod bolesnika sa tHBI. Slične opservacije su imali i drugi istraživači
[44]. 

HOMOCISTEIN
Blaga do umerena hiperhomocistinemija opservira se kod približno 60-70% bolesnika sa HBI i kod više
od 90% bolesnika lečenih redovnim hemodijalizama [45]. Renalna funkcija je važna determinanta
koncentracije homocisteina u plazmi, tako da se kroz sve faze HBI između nivoa homocisteina i GFR
održava inverzna povezanost koja je nezavisna od primarne bubrežne bolesti [46]. Etiologija
hiperhomocistinemije u HBI je nejasna. Kako ne postoji značajna renalna ekskrecija homocisteina, smatra
se da je uzrok hiperhomocistinemije pogoršanje ekstrarenalnog metabolizma homocisteina [47].
Metabolizam homocisteina se odvija kroz procese remetilacije i transsulfuracije. Poremećaj na nivou
remetilacionih puteva homocisteina je verovatno centralni događaj u patogenezi hiperhomocistinemije
kod bolesnika sa HBI [48].
Prema rezultatima opservacionih studija koje su sprovedene u ovoj grupi bolesnika, visoki nivo ho-
mocisteina je faktor rizika za kardiovaskularni mortalitet i vaskularnu bolest. Meta-analiza Walda i
saradnika je pokazala da bolesnici sa umerenom bubrežnom insuficijencijom imaju prosečno 5 umol/l viši
nivo homocisteina nego zdrave osobe i da je ovo povećanje udruženo sa 42% višim rizikom
kardiovaskularne smrti [49]. Patološki mehanizmi putem kojih hiperhomocistinemija podstiče
aterosklerozu još uvek su nejasni. Eksperimentalni dokazi podržavaju brojne opcije, uključujući oštećenje
endotelnih ćelija, povećanu oksidaciju LDL, povećanu agregaciju trombocita posredovanu
tromboksanom, inhibiciju antikoagulantnog proteina C i podsticanje proliferacije glatkih mišićnih ćelija.
Na taj način, hiperhomocistinemija potencira endotelnu disfunkciju i oksidativni stres, ispoljava
protrombotičke efekte i pogoršava koagulacioni status [50].
Iako je dokazano da terapijska primena folne kiseline i vitamina B smanjuje plazmatski nivo
homocisteina u ovoj populaciji, zasad je nepoznato da li ona smanjuje i mortalitet. Jamison je ispitivao da
li visoke doze folne kiseline, piridoksina i cijano-kobalamina redukuju mortalitet kod bolesnika sa HBI. U
duplo slepoj, randomoziranoj kontrolnoj studiji, autor je pokazao da su nivoi homociteina bili niži u
tretiranoj grupi, ali ovaj tretman nije poboljšao preživljavanje, niti je redukovao incidencu vaskularne
bolesti kod bolesnika sa HBI ili tHBI [51].

ASIMETRIČNI DIMETILARGININ
Asimetrični dimetilarginin (ADMA) je kompetitivni inhibitor NO sintaze. Sintetiše se u mnogim tkivima,
ali naročito je značajna produkcija u KV sistemu, koja se pretežno odvija u srcu, endotelu i glatkim
mišićnim ćelijama. Potiče iz katabolizma proteina koji sadrže metilirane rezidue arginina i oslobađa se
prilikom njihove hidrolize zajedno sa svojim biološki neaktivnim stereoizomerom, simetričnim
dimetilargininom. Metaboliše se uglavnom pomoću dimetilarginin dimetilamin hidrolaze i eliminiše
putem bubrega, pa su plazmatske koncentracije kod osoba sa HBI 2-6 puta više nego u zdravoj populaciji.
Egzogeni ADMA inhibira generisanje NO in vitro, dok kod ljudi redukuje krvni protok i minutni
volumen, a povećava sistemsku vaskularnu rezistenciju i krvni pritisak [52]. Povećane koncentracije
ADMA-a u plazmi ne samo da su udružene sa endotelnom disfunkcijom i/ili redukovanom produkcijom
NO, već predviđaju i mortalitet i KV komplikacije kod bolesnika sa HBI ili tHBI. U poslednje vreme se
ADMA često navodi u literaturi kao jedan od najjačih markera ateroskleroze [53]. Pored toga, nedavne
studije su pokazale da je ADMA snažan prediktor progresije bubrežne bolesti kod bolesnika sa HBI [54]. 

6
In vitro, hronična inhibicija formiranja NO ubrzava progresiju vaskularnih lezija, dok suplementacija L-
argininom (prekursorom NO) inhibira ovu progresiju. Odsustvo biološki aktivnog NO je udruženo sa
agregacijom trombocita i adhezijom leukocita. Ovi mehanizmi doprinose razvoju akutnih atero-trom-
botičkih događaja, koji povećavaju stopu kardiovaskularnog mortaliteta [55]. Nalazi interventnih studija
ukazuju da suplementacija L-arginina poboljšava endotelnu disfunkciju kako kod bolesnika sa tHBI, tako
i kod onih sa koronarnom bolešću [56]. 

KOMBINOVANA PRIMENA BIOMARKERA

Do sada su istraživanja biomarkera uglavnom bila fokusirana na 1 biomarker ili komparaciju markera
unutar iste grupe (npr markeri miokardne nekroze). Retke su studije koje se bave istraživanjem
potencijalne koristi od upotrebe panela kardijalnih biomarkera za stratifikaciju rizika bolesnika sa HBI.
Apple sa saradnicima je nedavno objavio rezultate studije koja je određivala prognostičku vrednost
multiplih biomarkera (NT pro BNP-a, TnT, TnI i hsCRP-a) za sve uzroke smrti tokom dvogodišnjeg
praćenja u grupi od 399 bolesnika sa tHBI. U ovoj studiji, hsCRP, TnI i TnT su se izdvojili kao nezavisni
prediktori preživljavanja. Povećane koncentracije NT-proBNP-a nisu bile prediktivne za smrt ukoliko su
korišćene normalne granice diskriminacije, ali je u tertilnoj analizi NT-proBNP takođe pokazao znatnu
prognostičku vrednost. Autori zaključuju da krajnja uloga testiranja kardijalnih biomarkera u stratifikaciji
rizika bolesnika na hroničnoj HD ostaje otvorena i da su potrebna dalja istraživanja da bi se procenio
potencijalni klinički i i socioekonomski značaj određivanja kardijalnih biomarkera za vođenje i ishod
bolesnika sa tHBI [36]. Mallamaci i saradnici su merili koncentracije 3 biomarkera: BNP-a, CRP-a i
asimetričnog dimetilarginina (ADMA) u kohorti od 246 dijaliznih bolesnika bez srčane insuficijencije, a
potom su procenjivali nezavisnu prognostičku vrednost induvidualnih i kombinovanih biomarkera za
ukupni i kardiovaskularni mortalitet. BNP, ADMA i CRP imali su značajnu prediktivnu vrednost za
ukupni i kardiovaskularni mortalitet u induvidualnoj pro-ceni, a slična prognostička vrednost je dobijena
upotrebom 2 udružena biomarkera ili kombinacijom sva 3 biomarkera. Autori su zaključili da ovi
biomarkeri imaju potencijalnu ulogu kao deo dijagnostičkih i terapijskih strategija usmerenih na detekciju
i tretman aterosklerotičnih komplikacija i prevenciju srčane insuficijencije u dijaliznoj populaciji [57].
 

ZAKLJUČAK
Kardiovaskularne bolesti su najčešći pojedinačni uzrok mortaliteta među bolesnicima sa tHBI i smatraju
se odgovornim za približno polovinu svih smrtnih slučajeva. Održavanje visoke stope mortaliteta kod
dijaliznih bolesnika uprkos tehnološkom usavršavanju dijaliznog procesu i farmakološkoj supstituciji
endokrine funkcije bubrega, ukazuje na nedovoljno lečenje kardiovaskularnih komplikacija u ovoj
populaciji bolesnika. Rešavanje tog problema zahteva pre svega preciznu stratifikaciju kardiovaskularnog
rizika, kako bi se diferencirale osobe koje zahtevaju intenzivni nadzor i lečenje od onih koji se sa
sigurnošću mogu isključiti iz daljih dijagnostičkih postupaka. Ispitivanja sprovedena poslednjih godina
ukazuju da bi kardijalni biomarkeri mogli biti od značajne pomoći u stratifikaciji kardiovaskularnog
rizika bubrežnih bolesnika.
U dijaliznoj populaciji, CRP je nezavistan prediktor ukupne i kardiovaskularne smrti, iako ne postoje
dokazi da sniženje nivoa CRP-a vodi smanjenju kardiovaskularnig rizika. BNP je senzitivan marker
prisustva hipertrofije i disfunkcije leve komore kod asimptomatskih bolesnika i ta karakteristika je
potvrđena i u grupi bolesnika sa tHBI. ADMA je vrlo važan biomarker koji svedoči o endotelnoj funkciji,
a kod dijaliznih bolesnika je nezavisan prediktor mortaliteta i neželjenih kardiovaskularnih događaja.
Evidentno je da navedeni biomarkeri reflektuju široki spektar patoloških procesa koji učestvuju u razvoju
ateroskleroze i tromboze, te bi se stoga mogli uključiti u dijagnostičke i terapijske postupke za detekciju i
lečenje aterosklerotičnih komplikacija i prevenciju srčane insuficijencije u ovoj populaciji bolesnika.
Prognostička vrednost kardijalnih biomarkera u većoj meri je ispitana u tHBI nego u ranijim fazama HBI,
kada je tok kardiovaskularne bolesti podložniji modifikovanju putem prikladnih terapijskih intervencija.

7
Kod bolesnika u predijaliznom periodu HBI, sposobnost pojedinačnih i multiplih biomarkera da predvide
neželjene događaje još uvek nije sa sigurnošću utvrđena. Ukoliko se pokaže da su vrednosti kardijalnih
biomarkera udružene sa ranim strukturalnim i funkcionalnim abnormalnostima kardiovaskularnog sistema
nezavisno od stepena renalne disfunkcije i da mogu identifikovati podgrupu asimptomatskih bolesnika sa
lošim preživljavanjem i visokim rizikom srčane smrti, oni bi postali koristan alat u stratifikaciji
kardiovaskularnog rizika tokom progresije HBI. Podela bolesnika u slojevite grupe sa merljivim rizikom
omogućila bi izbor daljih dijagnostičkih postupaka, uključujući invazivna kardiološka ispitivanja i
usmeravanje specifične terapije, u skladu sa kardiovaskularnim patofiziološkim profilom svake grupe.

LITERATURA
1. US Renal Data System: USRDS 1999 annual data raport 1999: 1-37 NIH, National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Disease Bethesda, MD.
2. Herzog CA, Ma JZ, Collings AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction
among patients on long-term dialysis. N Engl J Med 1998; 339: 779-805
3. Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H, et al. Level of kidney function as a risk factor for
atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 47-55
4. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk
markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients
with unstable coronary artery disease. A Global Utilization of Strategies To Open Occluded
Arteries (GUSTO) -IV substudy. Circulation 2003; 108: 275-281
5. Bozbas H, Yildirir H, Muderrisoglu H. Cardiac En-zymws, Renal Failure and Renal
Transplantation. Clinical Medicine&Research 2006; 1: 79-84
6. Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial
infarction defined-a consensus document of the joint European Society of Cardiology/American
College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial in-farction. J Am Coll
Cardiol 2000; 36: 959-969
7. Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, McDonald KM, Go AG, Hlatky MA. The
prognostic value of troponin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a
meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 478-485.
8. Morrow DA, Cannon CP, Rifai N, Frey MJ, Vicary R, Lakkis N, et al. Ability of minor
elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with
unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction. JAMA 2001; 286: 2405-2412
9. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predicitive value of cardiac troponin I and T
for subsequent death in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106: 2941-2945
10. Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in
asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J Clin Pathol 1996; 106: 118–123
11. Ricchiuti V, Voss EM, Ney A, Odland M, Anderson PA, Apple FS. Cardiac troponin T isoforms
expressed in renal diseased skeletal muscle will not cause false-positive results by the second
generation cardiac troponin T assay by Boehringer Mannheim. Clin Chem 1998; 44: 1919-1924
12. Freda BJ, Tang WH, Van Lente F, et al. Cardiac tro-ponins in renal insufficiency; review and
clinical implications. J Amer Coll Cardiol 2002; 40: 2065 - 2071
13. Diris JHC, Hackeng CM, Kooman J et al. Impaired renal clearance explains elevated troponin T
fragments in hemodialysis patients. Circulation 2004; 109: 23 25
14. Ammann P, Pfisterer M, Fehr T, Rickli H. Raised cardiac troponins. Br Med J 2004; 328: 1028–
1029
15. Willging S, Keller F, Steinbach G. Specificity of cardiac troponins I and T in renal disease. Clin
Chem Lab Med 1998; 36: 87 92

8
16. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B et al. Troponin T levels in patients with acute coronary
syndromes, with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002; 346: 2047 2052
17. Wayand D, Baum H, Schätzle G et al. Cardiac tro-ponin T and I in end-stage renal failure. Clin
Chem 2000; 46: 1345 1350.
18. Stolear JC, Georges B, Shita A, Verbeelen D. The predictive value of cardiac troponin T
measurements in subjects on regular haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1961
1967
19. Hojs R, Hojs-Fabjan T, Pečovnik-Balon B, Gorenjak M. Cardiac troponin T and carotid intima-
media thickness and plaques in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12: A209
20. Jung HH, Ma KR, Han H. Elevated concentrations of cardiac troponins are associated with severe
coronary artery calcification in asymptomatic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2004; 19: 3117 3123
21. Wood GN, Keevil B, Gupta J et al. Serum troponin T measurement in patients with chronic renal
impairment predicts survival and vascular disease: a 2 year prospective study. Nephrol Dial
Transplant 2003; 18: 1610–1615
22. Cameron SJ, Geen GB. Cardiac Biomarkers in Renal Disease:The fog is Slowly Lifting. Clin
Chem 2004; 50: 2233 - 2235
23. Ros R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26
24. Kaysen GA, Eiserich JP. The role of oxidative stress-altered lipoprotein structure and function
and micro-inflammation on cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction. J Am
Soc Nephrol 2004; 15: 538–48
25. Jofre R, Rodriguez-Benitez P, Lopez-Gomez JM, et al. Inflammatory syndrome in patients on
hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (suppl 3): S274–S280
26. Tonneli M, Saks F, Pfeffer M et al. Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Trial
Investigators. Bio-markers of inflammation and progression of chronic kidney disease. Kidney Int
2005; 68: 237-245
27. Tirmenštajn-Janković B. Veza između malnutricije, inflamacije i ateroskleroze kod bolesnika na
hemodijalizi. Magistarski rad, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, 2003.
28. Ateş K,Yilmaz Ő, Kutlay S, Ateş A, Nergizoğlu G, Ertürk S. Serum C-reactive Protein Level is
Associated with Renal Function and It Affects Echocardio-graphic Cardiovascular Disease in
Pre-Dialysis Pa-tients. Nephron Clin Pract 2005; 101: 190-197
29. Noh H, Lee SW, Kang SW et al. Serum C-reactive protein: a predictor of mortality in continuous
ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 1998; 18: 387 394
30. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and
troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators.
Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina Refractory to standard treatment trial. J
Am Coll Cardiol 2000; 35: 1535 1542
31. Boulier A, Jaussent I, Terrier N et al. Measurement of circulating troponin Ic enhances the
prognostic value of C-reactive protein in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;
19: 2313 2318
32. Joffy S, Rossner MH. Natriuretic peptides in ESRD. Am J Kidney Dis 2005; 46: 1-10
33. Levin E, Gardner D, Samson K. Natriuretic peptides. New Engl J Med 1998; 339: 321-328
34. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P et al. Rapid
measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J
Med 2002; 347: 161-167
35. Omland T, Persson A, Ng L, O Brien R, Karlsson T, Herlitz J et al. N- terminal Pro-B-Type
natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndrome. Circulation 2003; 106:
2903-2918
36. Apple FS, Murakami MAM, Pearce LA, Herzog CA. Multi-Biomarker Risk Stratification of N-
Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide, High-Sensitivity C-Reactive Protein, and Cardiac
Troponin T i I in End-Stage Renal Disease for All-Cause Death. Clin Chem 2004; 50: 2279-2285

9
37. Goto T, Takase H, Toriyama T. Increased circulating levels of natriuretic peptides predict future
cardiac events in patients with chronic hemodialysis. Nephron 2002;92:610-615.
38. Vickery S, Price PS, John RI, Abbas NA, Webb MC, Kempson ME et al. B-Type Natriuretic
Peptide (BNP) and Amino-Terminal proBNP in Patients With CKD: Relationship to Renal
Function and Left Ventricular Hypertrophy. Am J Kidney Dis 2005; 46: 610-620
39. Takami Y, Horio T, Iwashima Y, Takiuchi S, Kamide K, Yoshihara F et al. Diagnostic and
prognostic value of plasmabrain natriuretic peptide in non-dialysis-depedent CRF. Am J Kidney
Dis 2004; 44: 420-428
40. Mark PB, Stewart GA, Gansevoort RT, Petrie CJ, McDonagh TA, Dargie HJ et al. Diagnostic
potential of circulating natiuretic peptides in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant
2005; 21: 402-410
41. Carr SJ, Bavanandan S, Fentum B, Ng L. Prognostic potential of brain natriuretic peptide (BNP)
in predialysis chronic kidney disease patients. Clin Sci 2005; 109: 75-82
42. Cataliotti A, Maltino L, Jougasaki M. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients
with end stage renal disease: Role of brain natriuretic peptide as a biomarker of ventricular
remodeling. Mayo Clin Proc 2001;76:1111-1119.
43. Naganuma T, Sugimura K, Wada S. The prognostic role of brain natriuretic peptides in
hemodialysis patients. Am J Nephrol 2002;22:437-444.
44. Zoccali C, Mallamaci F, Benedetto F. Cardiac natri-uretic peptides are related to left ventricular
mass and function and predict mortality in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001;12:1508-
1515
45. Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol
1999; 10: 891–900
46. van Guldener C, Stam F, Stehouwer CD : Homocysteine metabolism in renal failure. Kidney Int
2001; Suppl 78: S234–S237
47. Henning BF, Riezler R, Tepel M, et al. Evidence of altered homocysteine metabolism in chronic
renal failure. Nephron 1999; 83: 314–322
48. van Guldener C, Kulik W, Berger R, et al. Homocys-teine and methionine metabolism in ESRD:
a stable isotope study. Kidney Int 1999; 56: 1064–1071
49. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocistein and cardiovascular disease: evidence and causality
from a meta analysis. Brit Med J 2002; 325: 1202-1206
50. Madore F. The clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease.
Uremia-Related Metabolic Cardiac Risk Factors in Chronic Kidney Disease. Semin Dial 2003;
16(2): 148-56
51. Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS, et al. Effect of homocysteine lowering on mortality and
vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized
controlled trial. J Am Med Ass 2007: 298: 1212-1214
52. Kielstein JT, Impraim B, Simmel S, et al. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase
inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans. Circulation 2004; 109: 172–7
53. Zoccali C, Bode-Boger SM, Mallamaci F, et al. Plasma concentration of asymmetrical
dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. The
Lancet 2001; 358: 2113–7
54. Ravani P, Tripepi G, MalbertiF, et al. Asymmetrical dimethylarginine predicts progression to
dialysis and death in patients with chronic kidney disease: a competing risk modeling approach. J
Am Soc Nephrol 2005; 16: 2449-2455
55. Böger RH, Bode- Böger SM, Thiele W, et al. Restoring vascular NO formation by L-arginine
improves the symptoms of intermittent claudication in patients with peripheral arterial occlusive
disease. J Amer Coll Cardiol 1998; 32: 1336-1344
56. Lerman A, Burnett JC Jr, Higano ST, et al. Long term L-arginine supplementation improves
small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation 1998; 97: 2123-2128

10
57. Mallamaci F, Tripepi G, Cutrupi S, Malatino LS, Zoccali C. Prognostic value of combined use of
bio-markers of inflammation, endothelial dysfunction, and myocardiopathy in patients with
ESRD. Kidney Int 2005; 67: 2330-2337

11