See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/274074245

ΛΕΜΦΩΜΑ BURKITT ΚΑΙ ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ ΜΕΓΑΛΑ

ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ.ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ.

Conference Paper · January 2012

CITATIONS READS

0 646

1 author:

Theoni Kanellopoulou
Onassis Cardiac Surgery Center
67 PUBLICATIONS   184 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Atherosclerosis in Patients with Congenital Bleeding disorders View project

Platelet microparticles in patients with chronic hepatitis C View project

All content following this page was uploaded by Theoni Kanellopoulou on 26 March 2015.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

ΛΔΜΦΧΜΑ BURKITT ΚΑΗ ΓΗΑΥΤΣΟ ΛΔΜΦΧΜΑ ΑΠΟ ΜΔΓΑΛΑ Β

ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ: ΓΗΑΓΝΧ΢ΣΗΚΔ΢ ΠΡΟΚΛΖ΢ΔΗ΢

Θεώνη Κανελλοπούλου1

ΠΔΡΗΛΖΦΖ

Σν ιέκθσκα Burkitt θαη ην δηάρπην ιέκθσκα από κεγάια Β-ιεκθνθύηηαξα

απνηεινύλ μερσξηζηέο θαηεγνξίεο ιεκθσκάησλ κε επηζεηηθή θιηληθή πνξεία. Η

δηάγλσζή ηνπο βαζίδεηαη ζε κνξθνινγηθά θαη αλνζνθαηλνηππηθά ραξαθηεξηζηηθά ζε

βηνςίεο ηόζν από ιεκθαδεληθέο όζν θαη από εμσιεκθαδεληθέο εληνπίζεηο. Όκσο, ελώ

ε δηάγλσζε ηνπο ηηο πεξηζζόηεξεο θνξέο κπνξεί λα είλαη εύθνιε κε πςειό πνζνζηό

επαλαιεςηκόηεηαο αλάκεζα ζηνπο αηκνπαζνινγναλαηόκνπο, ηελ ίδηα ζηηγκή

δεκηνπξγνύληαη δηαγλσζηηθέο πξνθιήζεηο, ώζηε ζηελ θαηάηαμε ηνπ Παγθόζκηνπ

Οξγαληζκνύ Τγείαο ην 2008 γηα ηα λενπιάζκαηα ηνπ ιεκθηθνύ ηζηνύ, λα

πεξηιακβάλνληαη θαηεγνξίεο κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά. ΢ηελ παξνύζα

αλαζθόπεζε αλαιύεηαη ε δηαγλσζηηθή πξνζέγγηζε ηνπ ιεκθώκαηνο Burkitt, ηνπ

δηάρπηνπ από κεγάια Β-ιεκθνθύηηαξα θαη γίλεηαη πξνζπάζεηα παξνπζίαζεο

δηαγλσζηηθώλ αιγνξίζκσλ γηα ηα άηππα πεξηζηαηηθά ή απηά πνπ εληάζζνληαη ζηηο

γθξίδεο δώλεο κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά.

1
Ειδικευόμενη αιματολογίασ, Β Πανεπιςτημιακή Παθολογική Κλινική, Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο
1
ΔΗ΢ΑΓΧΓΖ

Σν ιέκθσκα Burkitt (BL) θαη ην δηάρπην ιέκθσκα από κεγάια Β-ιεκθνθύηηαξα

(DLBCL) αλαπαξηζηνύλ δηαθνξεηηθέο νληόηεηεο κεηαμύ ησλ Β ιεκθσκάησλ πςειήο

θαθνήζεηαο κε βάζε ηελ ηαμηλόκεζε ηνπ Παγθόζκηνπ Οξγαληζκνύ Τγείαο (ΠΟΤ).

Δλώ όκσο ε δηαθνξηθή δηάγλσζε κεηαμύ BL θαη DLBCL κπνξεί ζεσξεηηθά λα είλαη

επδηάθξηηε, ε θαζεκεξηλή πξαθηηθή δείρλεη όηη πςειήο θαθνήζεηαο Β ιεκθώκαηα

κπνξνύλ λα εθθξάδνπλ κεξηθά κνξθνινγηθά, αλνζνθαηλνηππηθά ή γελεηηθά

ραξαθηεξηζηηθά θιαζηθνύ BL. [1 2]

Σα ηειεπηαία ρξόληα πνιιέο νκάδεο επηζηεκόλσλ έρνπλ πξνζπαζήζεη λα

θαζηεξώζνπλ θαηεγνξίεο αλάκεζα ζηε γθξίδα δώλε κεηαμύ BL θαη DLBCL

βαζηζκέλεο ζε κνξθνινγηθά, αλνζντζηνρεκηθά θαη θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά. Αξρηθώο

ρξεζηκνπνηήζεθαλ νη όξνη «άηππν BL» ή «ηύπνπ BL». Η κεγάιε αλάγθε γηα

δηαγλσζηηθή πξνζέγγηζε απηήο ηεο κεγάιεο θαηεγνξίαο νδήγεζε ζηελ ελζσκάησζε

κηαο λέαο νληόηεηαο ζηελ ηαμηλόκεζε ηνπ ΠΟΤ ην 2008, ην B-ιέκθσκα αηαμηλόκεην

κε ελδηάκεζα γλσξίζκαηα κεηαμύ δηάρπηνπ από κεγάια B-ιεκθνθύηηαξα θαη

ιεκθώκαηνο Burkitt. Ωζηόζν, εάλ ηα πεξηζηαηηθά απηά ζρεηίδνληαη βηνινγηθά θαη

θιηληθά πεξηζζόηεξν κε BL ή DLBCL είλαη πξνο ην παξόλ ζέκα ζπδήηεζεο. Κύξηαο

ζεκαζίαο είλαη ινηπόλ ε δηάγλσζε ηνπ αηκνπαζνινγναλαηόκνπ αθνύ ηα ζεξαπεπηηθά

ζρήκαηα ησλ δύν παξαπάλσ θαηεγνξηώλ δηαθέξνπλ ζεκαληηθά. [1 2 3 4]

Παξάιιεια, αλαγλσξίδεηαη γηα πξώηε θνξά ε κεγάιε νκάδα ησλ Γηάρπησλ Β-

Λεκθσκάησλ από κεγάια θύηηαξα, κε κε εηδηθνύο ραξαθηήξεο (DLBCL-NOS), ε

νπνία ππνδηαηξείηαη ζε δύν δηαθξηηέο θιηληθνπξνγλσζηηθά νληόηεηεο κε βάζε

πνξηξέηα Γνληδηαθήο Έθθξαζεο (Gene expression Profiles-GEP). Σν DLBCL-NOS

2
από ηα θύηηαξα ηνπ βιαζηηθνύ θέληξνπ θαζώο θαη ην DLBCL από ελεξγνπνηεκέλα

Β-θύηηαξα κε κέηξηα θαη επηζεηηθόηεξε βηνινγηθή ζπκπεξηθνξά αληίζηνηρα. [2 3 5]

Καζνξηζηηθήο ζεκαζίαο απνηειεί ε αλίρλεπζε ηνπ κεηαγξαθηθνύ παξάγνληα θαη

ξπζκηζηή ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ, MYC, πνπ είλαη αλαγλσξηζκέλν νγθνγνλίδην ζηα B

ιεκθώκαηα. ΢ρεδόλ όια ηα BL έρνπλ απμεκέλε έθθξαζε ιόγσ δηακεηάζεζεο θαη

πεξίπνπ ην 5-10% ησλ DLBCL. Ωζηόζν, DLBCL ρσξίο ηε δηακεηάζεζε MYC έρνπλ

ζε κνξηαθό επίπεδν θνηλά ραξαθηεξηζηηθά κε BL όπσο αλαδεηθλύεηαη ζε αλάιπζε κε

GEP. Σέηνηα πεξηζηαηηθά ρξεηάδνληαη πην εληαηηθά ρεκεηνζεξαπεπηηθά ζρήκαηα σο

επί ιεκθώκαηνο Burkitt. Δπνκέλσο ε ππνθαηεγνξηνπνίεζε ησλ DLBCL κε βάζε

ππεξέθθξαζε MYC είλαη ζεκαληηθή ζηελ επηινγή θαηάιιειεο ζεξαπείαο. [6] Δθηόο

από ην MYC, εθηελήο ζπδήηεζε ζα αθνινπζήζεη γηα ηνπο δείθηεο BCL2 θαη BCL6

πνπ ζπλδένληαη κε έθθξαζε από Β-ιεκθνθύηηαξα ηνπ βιαζηηθνύ θέληξνπ. Σν

γνλίδην BCL2 εδξάδεηαη ζην ρξσκόζσκα 18q21 θαη ε πξσηεΐλε πνπ θσδηθνπνηεί

εληνπίδεηαη ζηε κηηνρνλδξηαθή κεκβξάλε. Η πξσηεΐλε BCL2 είλαη έλαο

αληηαπνπησηηθόο παξάγνληαο ζεκαληηθόο ζηελ αλάπηπμε θαη δηαθνξνπνίεζε ησλ

θπζηνινγηθώλ Β-ιεκθνθπηηάξσλ. Η ππεξέθθξαζε έρεη σο απνηέιεζκα πιενλέθηεκα

επηβίσζεο ησλ λενπιαζκαηηθώλ θπηηάξσλ θαη απνηειεί ζεκαληηθό παξάγνληα

αληνρήο ζηε ρεκεηνζεξαπεία. Σν γνλίδην BCL6 βξίζθεηαη ζην ρξσκόζσκα 3q27 θαη

είλαη νγθνθαηαζηαιηηθό. Ο αθξηβήο ξόινο ηνπ ζηελ παζνγέλεηα ησλ ιεκθσκάησλ δελ

είλαη γλσζηόο θαη ζπλεθηηκάηαη ζρεδόλ πάληα κε ηελ έθθξαζε BCL2. [7]

ΛΔΜΦΧΜΑ BURKITT

Σν ιέκθσκα Burkitt ζηελ ηαμηλόκεζε ηνπ ΠΟΤ πεξηγξάθεηαη σο κηα κνλαδηθή

γελεηηθή θαη κνξθνινγηθή νληόηεηα κε πνηθίιε όκσο θιηληθή παξνπζίαζε, από

3
ιεκθαδεληθή ή εμσιεκθαδεληθή λόζνο έσο νμεία ιεπραηκία. Πην ζπγθεθξηκέλα

αλαγλσξίδνληαη ηξεηο θιηληθνί ππόηππνη: Ο ελδεκηθόο, ν ζπνξαδηθόο θαη ν

ζρεηηδόκελνο κε αλνζναλεπάξθεηα. Ο πξώηνο είλαη ζπρλόο ζε παηδηά Αθξηθαληθήο

θαηαγσγήο, ζρεηίδεηαη ζπλήζσο κε ηνλ ηό Ebstein-Barr (EBV) θαη εληνπίδεηαη ζε

νζηά ηνπ πξνζώπνπ (γλάζν) θαη εμσιεκθαδεληθέο εζηίεο. Ο δεύηεξνο απαληάηαη ζε

λέα άηνκα, ζπρλά εληνπίδεηαη ζηελ εηιενηπθιηθή πεξηνρή θαη ηηο γνλάδεο θαη

ζρεηίδεηαη ζε κηθξόηεξν πνζνζηό κε ηνλ ηό EBV. Ο ηειεπηαίνο ηύπνο είλαη ζπλήζσο

ζε αζζελείο κε HIV ινίκσμε, αλεμαξηήησο ηηκήο CD4. [1 2]

Η δηάγλσζε ηνπ θιαζηθνύ BL ζπλίζηαηαη ζηελ παξνπζία δηήζεζεο από έλαλ

νκνηόκνξθν ζε κνξθνινγία πιεζπζκό πνπ απνηειείηαη από κεζαίνπ κεγέζνπο

ιεκθνθύηηαξα κε ζηξνγγπιό ππξήλα θαη πνιιαπιά θεληξηθά ππξήληα. Σν

θπηηαξόπιαζκα είλαη βαζίθηιν θαη ζπρλά πεξηέρεη θελνηόπηα ιηπηδίσλ. Σα

λενπιαζκαηηθά θύηηαξα έρνπλ πςειό δείθηε θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ θαη

αλεπξίζθνληαη αλάκεζα ζε δηάζπαξηα καθξνθάγα πνπ πεξηέρνπλ θπηηαξηθά

ζπγθξίκκαηα, ώζηε λα δεκηνπξγείηαη ε ραξαθηεξηζηηθή εηθόλα «έλαζηξνπ νπξαλνύ».

Μνξθνινγηθέο παξαιιαγέο πνπ δεκηνπξγνύλ δηαθνξνδηαγλσζηηθά πξνβιήκαηα δελ

είλαη ζπάληεο, όπσο πνηθίιε θνθθησκαηώδεο αληίδξαζε ή ηα λενπιαζκαηηθά θύηηαξα

λα θέξνπλ κνλήξε ππξήλα κε έθθεληξε εληόπηζε πξσηνπιάζκαηνο σο επί

πιαζκαηνθπηηαξηθήο δηαθνξνπνίεζεο. Άιιεο πεξηπηώζεηο κπνξεί λα εκθαλίδνληαη κε

κεγαιύηεξε κνξθνινγηθή πνηθηινκνξθία ηνπ ππξήλα θαη κε πην εκθαλή ππξήληα,

ιηγόηεξα όκσο ζε αξηζκό. Απηέο νη κνξθνινγηθέο παξαιιαγέο κνηξάδνληαη θνηλό

γνληδηαθό κνληέιν πνπ απνηειεί απόδεημε όηη ην κνξθνινγηθό θάζκα ηνπ ΒL είλαη

πνιύ επξύ. Σα θύηηαξα έρνπλ από κέηξηα έσο έληνλε έθθξαζε κεκβξαληθνύ IgM κε

πεξηνξηζκό ειαθξάο αιύζνπ θαη αληηγόλα Β-ιεκθνθπηηάξσλ (CD19, CD20, CD22,

4
CD10, BCL6, CD38, CD77 θαη CD43). Δίλαη ζπλήζσο αξλεηηθά ή αζζελώο ζεηηθά

(ζην 20%) γηα BCL2 θαη είλαη νκνηόκνξθα αξλεηηθά γηα TdT. Ο δείθηεο θπηηαξηθνύ

πνιιαπιαζηαζκνύ κε αλνζντζηνρεκεία, Ki-67, είλαη ζρεδόλ 100%. Σα πεξηζζόηεξα

πεξηζηαηηθά παξνπζηάδνπλ ρξσκνζσκηαθή αλαδηάηαμε ηνπ MYC, πην ζπρλά ζηε

κνξθή ηεο θιαζηθήο δηακεηάζεζεο t(8;14)(q24;q32) ζηε βαξηά αιπζίδα ή πην ζπάληα

ζηε ι (22q11) ή θ (2p12) ειαθξά αιπζίδα αληηζηνίρσο. Πεξίπνπ ζην 10% ησλ

πεξηζηαηηθώλ δελ αλεπξίζθεηαη δηακεηάζεζε ηνπ MYC κε κέζνδν FISH αλ θαη κπνξεί

ε δηακεηάζεζε λα απνδεηρζεί κε άιιεο ηερληθέο. [1 2]

Η κειέηε ηνπ BL κε πνξηξέηα γνληδηαθήο έθθξαζεο (GEP) είλαη νκνηνγελήο ζε όινπο

ηνπο θιηληθνύο ππόηππνπο θαη δηαθνξεηηθή από ηε κειέηε άιισλ ιεκθσκάησλ.

Δπηπιένλ, ε κνξηαθή ππνγξαθή κπνξεί λα μερσξίζεη ηνλ θάζε ππόηππν από ην

DLBCL. Η ελδεκηθή θαη ε ζρεηηδόκελε κε ινίκσμε HIV κνξθή έρνπλ ζρεδόλ

ηαπηόζεκα GEP ελώ νη ζπνξαδηθέο κνξθέο είλαη ζρεηηθά δηαθνξεηηθέο. Οη

δηαθνξεηηθέο θιηληθέο εθδειώζεηο πηζαλόλ λα αληαλαθινύλ δηαθνξέο ζηα κνλνπάηηα

ζεκαηνδόηεζεο BCR, TNFa/NK-kB, ή ζε IL-εμαξηώκελνπο ελδνθπηηάξηνπο

θαηαξξάθηεο. Η ελδεκηθή κνξθή θαίλεηαη όηη είλαη απνηέιεζκα ρξόληνπ αληηγνληθνύ

εξεζηζκνύ (όπσο ινίκσμε από EBV, εινλνζία, αξκπντνύο), σο εθ ηνύηνπ δελ είλαη

πεξίεξγν όηη εκπιέθνληαη γνλίδηα πνπ αθνξνύλ ξύζκηζε αλνζνινγηθήο απάληεζεο.[8 9

10
]

ΓΗΑΥΤΣΟ ΛΔΜΦΧΜΑ ΑΠΟ ΜΔΓΑΛΑ Β ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ

Σν DLBCL ραξαθηεξίδεηαη από ππεξπιαζία κεγάισλ B-ιεκθνθπηηάξσλ θαη

πεξηιακβάλεη ππννκάδεο αλαιόγσο κε κνξθνινγηθέο, κνξηαθέο θαη

αλνζνθαηλνηππηθέο πνηθηιίεο. ΢ηελ ηαμηλόκεζε ηνπ ΠΟΤ 2008, αλαγλσξίδεηαη γηα

5
πξώηε θνξά ε κεγάιε νκάδα ησλ Γηάρπησλ Β-Λεκθσκάησλ από κεγάια θύηηαξα, κε

κε εηδηθνύο ραξαθηήξεο (DLBCL-NOS). Οη κνξθνινγηθνί ππόηππνη είλαη ην

θεληξνβιαζηηθό, αλνζνβιαζηηθό θαη αλαπιαζηηθό DLBCL ελώ κε βάζε πνξηξέηα

Γνληδηαθήο Έθθξαζεο (GEP) ππνδηαηξείηαη ζε δύν δηαθξηηέο θιηληθνπξνγλσζηηθά

νληόηεηεο: Σν DLBCL-NOS από ηα θύηηαξα ηνπ βιαζηηθνύ θέληξνπ (GCB) θαζώο

θαη ην DLBCL από Δλεξγνπνηεκέλα Β-θύηηαξα (ABC) κε κέηξηα θαη επηζεηηθόηεξε

βηνινγηθή ζπκπεξηθνξά αληίζηνηρα. Με ηελ αλνζντζηνρεκεία θαη ηνλ

αλνζνθαηλόηππν δηαθξίλνληαη ζε CD5+ DLBCL, ζε ηύπνπ βιαζηηθνύ θέληξνπ

(GCB) θαη ζε κε-βιαζηηθνύ θέληξνπ (non-GCB). Άιινη ππόηππνη απνηεινύλ ην

πινύζην ζε Σ-ιεκθνθύηηαξα/ηζηηνθύηηαξα, ην πξσηνπαζέο ηνπ θεληξηθνύ λεπξηθνύ

ζπζηήκαηνο, ην EBV+ ησλ ειηθησκέλσλ θαη ην πξσηνπαζέο δεξκαηηθό ηύπνπ πνδόο.

Δηδηθέο λνζνινγηθέο νληόηεηεο απνηεινύλ ην πξσηνπαζέο κεζνζσξαθίνπ, ην

ελδαγγεηαθό, ην ζρεηηδόκελν κε ρξόληα θιεγκνλή θαη ε ιεκθσκαηνεηδήο

θνθθησκάησζε. Παξάιιεια, ηαπηνπνηήζεθαλ ππόηππνη DLBCL κε θνηλό γλώξηζκα

αλνζνθαηλόηππν ηειηθήο Β-δηαθνξνπνίεζεο θαη κε επηζεηηθή, ζηελ πιεηνλόηεηά ηνπο,

βηνινγηθή ζπκπεξηθνξά. Πξόθεηηαη γηα ην ΑLΚ+ DLBCL, ην πιαζκαβιαζηηθό

ιέκθσκα, ην πιαζκαβιαζηηθό ιέκθσκα επί εδάθνπο πνιπθεληξηθήο λόζνπ

Castleman ζρεηηδόκελεο κε ηνλ HHV-8 θαη ην πξσηνπαζέο ιέκθσκα ησλ νξνγόλσλ

θνηινηήησλ. Οη νξηαθέο πεξηπηώζεηο, ηα αηαμηλόκεηα DLBCL-NOS ηαμηλνκνύληαη ζε

δύν θαηεγνξίεο: Λέκθσκα κε ραξαθηεξηζηηθά ελδηάκεζα κεηαμύ DLBCL θαη BL θαη

ιέκθσκα κεηαμύ DLBCL θαη θιαζηθνύ ιεκθώκαηνο Hodgkin. [2 3 4]

Ιζηνινγηθά ππάξρεη δηάρπηε δηήζεζε από κεγάια ιεκθνθύηηαξα κε κνξθνινγηθή

πνηθηινκνξθία, πνπ εθθξάδνπλ αληηγόλα Β-ιεκθνθπηηάξσλ: CD19, CD20, CD79a,

CD45RA θαη ηνλ κεηαγξαθηθό παξάγνληα PAX5. Σν CD10 εθθξάδεηαη ζην 30-40%,
6
ην BCL6 ζην 30-60% θαη ην CD5 εθθξάδεηαη ζην 10%. Σν BCL6 ζρεηίδεηαη κε

θαιύηεξε πξόγλσζε ελώ ην CD5 κε ρεηξόηεξε πξόγλσζε. Αλαζπλδπαζκόο ηνπ BCL2

απαληάηαη ζην 20-30% ησλ DLBCL θαη απνηειεί ην πην ζπρλά κεηαιιαγκέλν γνλίδην

ζηα ιεκθώκαηα κε πξνέιεπζε ην βιαζηηθό θέληξν. ΢ρεηίδεηαη κε ηε δηακεηάζεζε

t(14;18) θαη είλαη θαθόο πξνγλσζηηθόο δείθηεο. [11] ΢ε εμαηξεηηθά ζπάληα πεξηζηαηηθά

εθθξάδεηαη CCND1 κε άγλσζην κεραληζκό. [12]

Πνξηξέηα γνληδηαθήο έθθξαζεο (GEP) αλαγλώξηζαλ δύν ππννκάδεο κε δηαθνξεηηθή

θιηληθή έθβαζε: Σύπνο βιαζηηθνύ θέληξνπ (GCB) κε πξόηππν έθθξαζεο CD10,

BCL6, CD38, GCET2(HGAL), GCET1(CENTERIN) θαη ηύπνο ελεξγνπνηεκέλνπ Β

ιεκθνθπηηάξνπ (ABC) κε έθθξαζε MUM1/IRF4, XBPI, αδξαλνπνίεζε PRDM1, θαη

ελεξγνπνίεζε ηνπ κνλνπαηηνύ ζεκαηνδόηεζεο NF-kB. [2 3 13 14] Ξερσξηζηή νληόηεηα

κπνξεί λα ζεσξεζεί ην πξσηνπαζέο ηνπ κεζνζσξαθίνπ πνπ αλαδεηθλύεηαη

ελεξγνπνίεζε ηνπ NF-kB θαη κεηαιιαγέο ζην κνλνπάηη JAK-STAT(απελεξγνπνίεζε

πξσηετλώλ SOCS). [15 16

] Η ηαμηλόκεζε έρεη πξνγλσζηηθή ζεκαζία ζε ό, ηη αθνξά

ηελ αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία θαη νη αζζελείο κε GCB ιέκθσκα έρνπλ θαιύηεξε

πξόγλσζε από ηνπο ABC. Όκσο ε ηερλνινγία GEP δελ είλαη δηαζέζηκε ζηελ

θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε θαη έρνπλ γίλεη δηάθνξεο πξνζπάζεηεο λα αλαπαξαρζνύλ νη

αληίζηνηρεο ππννκάδεο αλνζντζηνρεκηθά. Ο πιένλ απνδεθηόο είλαη ν αιγόξηζκνο ηνπ

Hans πνπ δηαθξίλεη ηα DLBCL ζε ηύπν βιαζηηθνύ θέληξνπ θαη κε-βιαζηηθνύ

θέληξνπ αλάινγα κε ηελ έθθξαζε CD10, BCL6, MUM1/IRF4. Η ζπκθσλία κε GEP

είλαη ηεο ηάμεσο ηνπ 80%. [17] Νένη αιγόξηζκνη πνπ πεξηιακβάλνπλ ηνπο δείθηεο

GCET1 θαη FOXP1 βειηηώλνπλ ηε ζπζρέηηζε κε ηα απνηειέζκαηα GEP ζε πνζνζηό

93%. [18] ΢πρλά παξαηεξνύληαη θπηηαξνγελεηηθέο δηαηαξαρέο (δνκηθέο, αξηζκεηηθέο

δηαηαξαρέο ησλ ρξσκνζσκάησλ, ζεκεηαθέο κεηαιιαγέο DNA), ρσξίο ζπγθεθξηκέλε

7
δηαγλσζηηθή ρξσκνζσκηαθή αλσκαιία. Ωζηόζν, νη ρξσκνζσκηαθέο δηαηαξαρέο είλαη

δηαθνξεηηθέο κεηαμύ ησλ δύν θύξησλ ππννκάδσλ. [19]

«GREY/GRAY ZONE» ΛΔΜΦΧΜΑΣΑ

Β ΛΔΜΦΩΜΑ ΑΣΑΞΙΝΟΜΗΣΟ ΜΔ ΔΝΓΙΑΜΔ΢Α ΓΝΩΡΙ΢ΜΑΣΑ ΜΔΣΑΞΤ

ΓΙΑΥΤΣΟΤ ΑΠΟ ΜΔΓΑΛΑ Β-ΛΔΜΦΟΚΤΣΣΑΡΑ ΚΑΙ ΛΔΜΦΩΜΑΣΟ΢

BURKITT

Σα B ιεκθώκαηα κε ραξαθηεξηζηηθά κεηαμύ DLBCL θαη BL είλαη επηζεηηθά

ιεκθώκαηα πνπ κνηξάδνληαη γελεηηθά, αλνζνθαηλνηππηθά, κνξθνινγηθά θαη θιηληθά

ραξαθηεξηζηηθά θαη από ηηο δύν θαηεγνξίεο. Η θαηεγνξία είλαη εηεξνγελήο θαη

πεξηιακβάλεη: α) Πεξηζηαηηθά κε δηακεηαζέζεηο MYC αιιά ηαπηνρξόλσο έθθξαζε

TdT θαη κηθξόηεξν κέγεζνο θπηηάξνπ κε έθθξαζε BCL2+/-, β) πεξηζηαηηθά κε

κνξθνινγία DLBCL θαη δηακεηαζέζεηο MYC ή γ) αλνζνκνξθνινγηθά BL ρσξίο

δηακεηαζέζεηο MYC. ΢ηελ παξαπάλσ θαηεγνξία δε ζπκπεξηιακβάλνληαη: α) DLBCL

κε αλαδηαηάμεηο MYC, β) πεξηπηώζεηο DLBCL κε πςειό δείθηε θπηηαξηθνύ

πνιιαπιαζηαζκνύ (Ki67) ή γ) BL ρσξίο αλαδηαηάμεηο MYC. [2 3 20]

Η θαηαγξαθή ζηε βηβιηνγξαθία είλαη αλεπαξθήο. Σα ιεκθώκαηα απηά έρνπλ

ηδηαηηέξσο επηζεηηθή βηνινγηθή ζπκπεξηθνξά θαη ε δηάγλσζε γίλεηαη ζε πξνρσξεκέλν

ζηάδην, ζπρλά κε εμσιεκθαδεληθέο εληνπίζεηο. ΢ηελ πιεηνλόηεηα ησλ πεξηζηαηηθώλ,

ηα παζνινγηθά θύηηαξα δελ παξνπζηάδνπλ νκνηνκνξθία. Έλα πνζνζηό θπηηάξσλ έρεη

κηθξόηεξν κέγεζνο από ην ηππηθό DLBCL πνπ κνηάδνπλ πεξηζζόηεξν κε BL, ελώ ηα

ππόινηπα έρνπλ πεξηζζόηεξα κνξθνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά κε DLBCL, πςειό

8
δείθηε θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ, εηθόλα «έλαζηξνπ νπξαλνύ» θαη

αλνζνθαηλόηππν πεξηζζόηεξν ζπκβαηό κε BL. Η έθθξαζε BCL2 πνηθίιιεη ελώ

ζπρλά αλεπξίζθεηαη αλαδηάηαμε δηακεηάζεζε MYC. Ο θαξπόηππνο ζπρλά έρεη

πνιιαπιέο αλσκαιίαο ελώ κπνξνύλ λα αλαδεηρζνύλ επαλαιακβαλόκελεο κεηαιιαγέο.

[2-4 15 24]

DOUBLE-HIT

Λεκθώκαηα κε επαλαιακβαλόκελεο κεηαιιαγέο πνπ ελεξγνπνηνύλ πνιιαπιά

νγθνγνλίδηα, ζπρλά απνθαινύληαη σο “double-hit”(DH). Έρεη επηθξαηήζεη ν όξνο λα

ρξεζηκνπνηείηαη ζηα ώξηκα Β ιεκθώκαηα κε κεηαιιαγή ζην MYC. Παξόιε ηε

ζπαληόηεηά ηνπο απνηεινύλ αληηθείκελν κειέηεο ιόγσ ηεο επηζεηηθήο θιηληθήο

πνξείαο θαη ηεο αληνρήο ηνπο ζηε ζπκβαηηθή ζεξαπεία. ΢ηηο πην πνιιέο κεηαιιαγέο

ζην MYC είλαη πηζαλό όηη εκπιέθεηαη ην γνλίδην AICDA (ελεξγνπνηεηήο απακηλάζεο

ηεο θπηνζίλεο) ζηα ώξηκα Β ιεκθνθύηηαξα, ελώ ζε κεηαιιαγέο ζε BCL2 θαη CCND1

κεζνιαβεί ην RAG1/2 (αλαζπλδπαζκέλα γνλίδηα ελεξγνπνίεζεο) ζηα πξόδξνκα Β

θύηηαξα. Ο παξαπάλσ κεραληζκόο ππνζέηεη όηη ε κεηαιιαγή MYC/8q24 είλαη

κεηαγελέζηεξν ζπκβάλ θαη αθνινπζεί ηηο κεηαιιαγέο BCL2/18q21 ή CCND1/11q13

αληίζηνηρα. Απηή ε ππόζεζε επηβεβαηώλεηαη θαη από ηελ θαηεγνξία ησλ

ιεκθνδηδηαθώλ ιεκθσκάησλ όπνπ ζην 5% θαηά ηελ πνξεία ηεο λόζνπ επέξρεηαη

κεηαιιαγή ζην MYC. Η παξαπάλσ ππόζεζε εληζρύεηαη θαη από ην όηη ζηα DH

εκπιέθεηαη ν ηνκέαο ηεο ειαθξάο αιύζνπ ζε αληίζεζε κε ηελ πξσηνπαζή κεηαιιαγή

MYC ζηα BL πνπ εκπιέθεηαη ε βαξηά αιπζίδα. ΢ηελ πεξίπησζε ησλ BCL6+/MYC+

θαη BCL3+/MYC+ ε ζεηξά ησλ γεγνλόησλ είλαη ιηγόηεξν ζαθήο.

[12 21
] Η αιεζήο επίπησζε δελ είλαη γλσζηή θαη πηζαλόλ είλαη ππνεθηηκεκέλε έσο

όηνπ βειηησζνύλ νη κνξηαθέο ηερληθέο αλίρλεπζεο κεηαιιαγώλ.

9
Η πην ζπρλή κνξθή DH αθνξά ζπλύπαξμε MYC/8q24 κε BCL2/18q21

(BCL2+/MYC+). Έλα πνζνζηό ησλ επηζεηηθώλ ιεκθσκάησλ ζηνπο ειηθησκέλνπο,

αξρηθώο κε ηε δηάγλσζε ηύπνπ-Burkitt ιέκθσκα πηζαλόηεξα λα αθνξά DH. Σν

ραξαθηεξηζηηθό απηήο ηεο θαηεγνξίαο είλαη ν κνλόκνξθνο λενπιαζκαηηθόο

πιεζπζκόο θαη ν πςειόο δείθηεο θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ, ζπρλά ζε

ζπλδπαζκό κε βιαζηηθνύ θέληξνπ θαηλόηππν (CD10+, BCL6+, MUM1/IRF4-). Η

αλεύξεζε κεηαιιαγώλ MYC αλέξρεηαη ζην 30-50%, πνζνζηό κεγαιύηεξν από όηη ζην

ζύλνιν ησλ DLBCL. Πην ζπρλά έρνπλ θαηλόηππν βιαζηηθνύ θέληξνπ. Πην ζπάληα

θαηεγνξία απνηεινύλ ηα BCL6+/MYC+, ηα CCND1+/MYC+ θαη ηα trip-hit

ιεκθώκαηα (ελεξγνπνηνύλ ηξία νγθνγνλίδηα). [25 26]

Οη αζζελείο κε DH έρνπλ ρεηξόηεξε πξόγλσζε από ηνπο αζζελείο κε ΒL σο εθ

ηνύηνπ δε θαίλεηαη ε δηακεηάζεζε MYC από κόλε ηεο λα επζύλεηαη, αιιά ε

ζπλεξγηζηηθή δξάζε MYC/BCL2 ή άιια κνξηαθά γλσξίζκαηα όπσο ν ζύλζεηνο

θαξπόηππνο. Σα πεξηζζόηεξα πεξηζηαηηθά πξνθύπηνπλ ρσξίο γλσζηό ηζηνξηθό ή

ζηνηρεία ππνθείκελνπ ιεκθώκαηνο. Σν 80-85% ησλ πεξηζηαηηθώλ είλαη de novo ελώ

15-20% αλεπξίζθνληαη ζε αζζελείο κε πξνεγνύκελε δηάγλσζε ιεκθώκαηνο, θπξίσο

νδώδνπο. [25 26]

ΓΙΑΦΟΡΙΚΗ ΓΙΑΓΝΩ΢Η Β-ΛΔΜΦΩΜΑΣΩΝ ΑΠΟ ΜΔΓΑΛΑ ΚΤΣΣΑΡΑ ΑΠΟ

ΛΔΜΦΩΜΑ HODGKIN.

Η νκάδα ησλ DLBCL είλαη εηεξνγελήο θαη ε θαζεκία ππννκάδα δεκηνπξγεί

μερσξηζηά δηαθνξνδηαγλσζηηθά πξνβιήκαηα. Γύν ππόηππνη κε εμαηξεηηθά έληνλεο

10
δηαγλσζηηθέο δπζθνιίεο από ην ιέκθσκα Hodgkin (θιαζηθό ή νδώδε

ιεκθνεπηθξαηνύληα ηύπν) είλαη νη αθόινπζνη. Σν πινύζην ζε Σ-

ιεκθνθύηηαξα/ηζηηνθύηηαξα, πνπ ζπλήζσο δηαγηγλώζθεηαη ζε πξνρσξεκέλν ζηάδην,

ραξαθηεξίδεηαη από δηάρπην, ζπαληόηεξα νδώδεο πξόηππν δηήζεζεο. Παξαηεξνύληαη

ζε ιηγόηεξν από 10% ηνπ πιεζπζκνύ δηάζπαξηα κεγάια Β-ιεκθνθύηηαξα θαη ιίγα

κηθξά Β-ιεκθνθύηηαξα ζηε κέζε άθζνλσλ αληηδξαζηηθώλ Σ-ιεκθνθπηηάξσλ θαη

ηζηηνθπηηάξσλ, ρσξίο ζπλύπαξμε εσζηλνθίισλ ή πιαζκαηνθπηηάξσλ. ΢ηελ

αλνζντζηνρεκεία είλαη ζεηηθά γηα CD45, CD20, CD79a, PAX5, BCL6, EMA, BCL2

θαη αξλεηηθά γηα CD15, CD30 θαη CD138. Αληρλεύεηαη ν ηόο EBV θαη

παξαηεξνύληαη θύηηαξα ηύπνπ Reed-Stenberg (ιεκθνθπηηαξηθή/ηζηηνθπηηαξηθή

πνηθηιία, “popcorn” θύηηαξα) κε πξνέιεπζε ην βιαζηηθό θέληξν. ΢ηα ιεκθώκαηα

απηά πξέπεη αξρηθώο λα γίλεη δηαθνξηθή δηάγλσζε από νδώδε ιεκθνεπηθξαηνύληα

ηύπν ιεκθώκαηνο Hodgkin θαη ζε πην ζπάληεο πεξηπηώζεηο από ιεκθώκαηα κε

ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά DLBCL θαη θιαζηθνύ Hodgkin. [22 23]

Άιιε νληόηεηα πνπ ρξεηάδεηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή απνηειεί ην πξσηνπαζέο ιέκθσκα

ηνπ κεζνζσξαθίνπ πνπ ραξαθηεξίδεηαη από δηάρπην πξόηππν αλάπηπμεο κε

ραξαθηεξηζηηθά δηαπγή θύηηαξα κε αλώκαινπο ή πνιύινβνπο ππξήλεο. Κύηηαξα

ηύπνπ Reed-Stenberg κπνξεί λα αλεπξεζνύλ θαη πνηθίινο αξηζκόο αληηδξαζηηθώλ

θπηηάξσλ. Η πξνέιεπζε ησλ θπηηάξσλ είλαη από ην βιαζηηθό θέληξν θαη ζηελ

αλνζντζηνρεκεία έρνπλ ζεηηθή έθθξαζε ησλ δεηθηώλ CD20, CD79a, PAX5, CD23,

CD10 (ζην 10%), CD30, CD45, OCT2, BOB1, πνηθίιε έθθξαζε BCL2 θαη BCL6 θαη

αξλεηηθή έθθξαζε ζε Sig θαη CD15. Γηαθνξηθή δηάγλσζε πξέπεη λα γίλεη κε ην

θιαζηθό ιέκθσκα Hodgkin θαη κε ηα αηαμηλόκεηα ιεκθώκαηα κεζνζσξαθίνπ θπξίσο

κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά DLBCL θαη θιαζηθνύ Hodgkin.[14 24 25 26

]
11
΢ΤΕΖΣΖ΢Ζ

΢ηε λέα ηαμηλόκεζε ηνπ ΠΟΤ (2008) αλαγλσξίδνληαη λέεο νληόηεηεο ζην επξύηεξν

θάζκα ην ιεκθσκάησλ πςειήο θαθνήζεηαο από κεγάια θύηηαξα θαζώο θαη νληόηεηα

κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά κεηαμύ DLBCL θαη BL. Η ηειεπηαία απνηειεί

πξνζσξηλή θαηεγνξία έσο λα ππάξμνπλ πεξηζζόηεξν δηαγλσζηηθά θξηηήξηα. Η

δηαγλσζηηθή πξνζέγγηζε απαηηεί ζπλδπαζκό θιηληθώλ δεδνκέλσλ (ειηθία, εληόπηζε

ιεκθαδεληθώλ καδώλ, ππνθείκελε αλνζνθαηαζηνιή ή ρξόληα θιεγκνλή),

κνξθνινγίαο, αλνζνθαηλνηύπνπ θαη κνξηαθήο αλάιπζεο. Η δηαγλσζηηθέο πξνθιήζεηο

πνπ δεκηνπξγνύληαη είλαη πνιιέο θαη ε νξζή δηαγλσζηηθή πξνζέγγηζε είλαη

απαξαίηεηε δεδνκέλσλ ησλ πξνγλσζηηθώλ θαη ζεξαπεπηηθώλ πξνεθηάζεσλ γηα

δπλεηηθά ηάζηκα λνζήκαηα.

Σν θιαζηθό BL πνπ πιεξεί όια ηα κνξθνινγηθά, αλνζνθαηλνηππηθά θαη

θπηηαξνγελεηηθά θξηηήξηα πνπ πεξηιακβάλνληαη ζηελ ηαμηλόκεζε ηνπ ΠΟΤ κπνξεί

λα δηαγλσζζεί κε πςειό επίπεδν επαλαιεςηκόηεηαο αλάκεζα ζηνπο

αηκνπαζνινγναλαηόκνπο, εηδηθά ζηα παηδηά. Σν ιέκθσκα Burkitt ζηα παηδηά απνηειεί

κηα νκνηνγελή νληόηεηα κε εμαηξεηηθή πξόγλσζε κε θαηάιιειε θαη έγθαηξε

ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε. Όκσο πνιύ ιίγα πεξηζηαηηθά ζηνπο ελήιηθεο έρνπλ ηόζν

επδηάθξηηα ραξαθηεξηζηηθά θαη ε δηαγλσζηηθή πξόθιεζε μεθηλά από ηελ αύμεζε ησλ

ζρεηηδόκελσλ κε αλνζναλεπάξθεηα θαη ινίκσμε HIV πεξηζηαηηθώλ πνπ έρνπλ άηππε

κνξθνινγία. Η βηνςία ιεκθαδέλα θξίλεηαη απαξαίηεηε θαη ε δηάγλσζε κόλν από

παξαθέληεζε δηα ιεπηήο βειόλεο επηζθαιήο.

12
Ωζηόζν, ππάξρνπλ πεξηζηαηηθά, ηδίσο ζηνπο ελήιηθεο, πνπ δελ πιεξνύλ όια ηα

θξηηήξηα BL νύηε όκσο θαη DLBCL θαη γίλεηαη πξνζπάζεηα ηαμηλόκεζήο ηνπ ζε κηα

επξύηεξε θαηεγνξία «γθξίδαο δώλεο» κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά. Πεξηζζόηεξα

από ηα κηζά πεξηζηαηηθά ελδηακέζνπ/γθξίδαο δώλεο ιεκθώκαηνο παξνπζηάδνληαη

θαηά ηε δηάγλσζε κε γεληθεπκέλε θαη ζπρλά εμσιεκθαδεληθή λόζν. ΢ε αληίζεζε κε

ην BL δελ ππάξρεη πξνηίκεζε θαηαλνκήο ζηελ εηιενηπθιηθή βαιβίδα ή ζηε γλάζν. Ο

κπειόο ησλ νζηώλ κπνξεί λα ζπκκεηέρεη θαη ζπρλά κπνξεί θάπνηνη αζζελείο πηζαλόλ

λα παξνπζηάδνληαη κε ιεπραηκηθή κνξθή. Γη΄ απηά ηα επηζεηηθά ιεκθώκαηα ε

θαηάιιειε ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε δελ έρεη αθόκα εδξαησζεί αιιά παξακέλεη

ακθηιεγόκελε κε αξαηά θιηληθά δεδνκέλα.

΢ε απηήλ ηελ ελδηάκεζε θαηεγνξία εληάζζνληαη θαη ηα ιεκθώκαηα κε

επαλαιακβαλόκελεο κεηαιιαγέο γλσζηά θαη σο double-hit (DH). Σα ιεκθώκαηα DH

είλαη εηεξνγελή ζε κνξθνινγία θαη ηα πεξηζζόηεξα ηαμηλνκνύληαη σο DLBCL ή

DLBCL-NOS, ελώ ιηγόηεξα από 20% ησλ BCL6+/MYC+ ηαμηλνκνύληαη σο BL. Η

κέζε ειηθία δηάγλσζεο ησλ DH είλαη ε έθηε-έβδνκε δεθαεηία, ζεκαληηθά

κεγαιύηεξε ειηθία από ηα ζπνξαδηθά (ηέηαξηε δεθαεηία) θαη λεαξόηεξε από ηα

DLBCL (έβδνκε). Η δηάγλσζε ηίζεηαη ζε πξνρσξεκέλα ζηάδηα, κε πςειό IPI score

θαη πςειή ηηκή LDH. Τπάξρεη πςειή ζπρλόηεηα εμσιεκθαδεληθήο λόζνπ πνπ ζπρλά

δηεζεί κπειό ησλ νζηώλ, ΚΝ΢ θαη νξνγόλεο θνηιόηεηεο. ΢ρεδόλ πάληα έρνπλ ζύλζεην

θαξπόηππν θαη απηή ε πνιππινθόηεηα ζεσξείηαη ζεκαληηθή ζην θαζνξηζκό ησλ

βηνινγηθώλ θαη θιηληθώλ απνηειεζκάησλ ηεο δηακεηάζεζεο MYC. Σα DLBCL κε ηα

παξαπάλσ ραξαθηεξηζηηθά έρνπλ θαθή πξόγλσζε αλεμαξηήησο MYC πνπ πηζαλόλ λα

απνηεινύλ θαη απηά DH απιώο δε δηαγηγλώζθνληαη κε ζπλήζεηο ηερληθέο. Ωζηόζν,

ηίζεηαη ην εξώηεκα θαηά πόζν όια ηα DH θαη εηδηθά ηα BCL2+/MYC+ πξέπεη λα

13
εκπίπηνπλ ζε απηήλ ηελ θαηεγνξία αθνύ δελ έρνπλ όια επηζεηηθή κνξθνινγία θαη

είλαη γλσζηό όηη έλα κέξνο απνηειεί εμέιημε ιεκθνδηδηαθώλ ιεκθσκάησλ.

Σα BL έρνπλ ραξαθηεξηζηηθή έθθξαζε CD20, CD10, BCL6, απνπζία BCL2 θαη

MUM1/IRF4 ζε ρακειά επίπεδα. ΢ε ιηγόηεξν από 20% όισλ ησλ θιαζηθώλ BL

ππάξρνπλ αλνζντζηνρεκηθέο αλσκαιίεο όπσο αζζελήο έθθξαζε BCL2 αλώκαιε

έθθξαζε Σ δεηθηώλ (CD4, CD5). Απηά ηα πεξηζηαηηθά, κεηά ηνλ απνθιεηζκό DH

πξέπεη λα ζεσξνύληαη BL. Πεξίπνπ ην 10% ησλ πεξηζηαηηθώλ πνπ είλαη δπζδηάθξηηα

από BL, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ζπνξαδηθώλ θαη ελδεκηθώλ κνξθώλ

δηακεηάζεζε ζην MYC δελ αλεπξίζθεηαη κε ηηο ζπλήζεηο ηερληθέο FISH θαη ζε ζπάληα

πεξηζηαηηθά BL παξόκνηα πςειή έθθξαζε MYC κπνξεί λα είλαη απνηέιεζκα

απελεξγνπνίεζεο ηνπ miRNA-34B. Λόγσ ησλ παξαπάλσ δηιεκκάησλ θαη ηνπ

γεγνλόηνο όηη ζε πξόζθαηεο δεκνζηεύζεηο πξνηείλεηαη όηη ε παξνπζία MYC

κεηαιιαγώλ ζην DLBCL είλαη έλαο ζεκαληηθόο πξνγλσζηηθόο δείθηεο, πξέπεη όια ηα

πςειήο θαθνήζεηαο Β ιεκθώκαηα λα ειέγρνληαη εθηόο από FISH θαη κε επηθνπξηθέο

κεζόδνπο γηα όζν ην δπλαηόλ θαιύηεξε δηάγλσζε θαη ζεξαπεπηηθέο πξννπηηθέο. Σελ

πην πξνβιεκαηηθή θαηεγνξία απνηεινύλ ηα κε-DH ιεκθώκαηα πνπ δηαγηγλώζθνληαη

σο DLBCL αιιά παξόια απηά κνηξάδνληαη θνηλά κνξθνινγηθά θαη

αλνζνθαηλνηππηθά ραξαθηεξηζηηθά κε BL (πξόηππν αλάπηπμεο, πςειό Ki67,

έθθξαζε CD10). ΢ηα παηδηά ζπλήζσο ππάξρεη MYC-IG, δελ ππάξρεη άιιε κεηαιιαγή

θαη έρνπλ GEP πεξηζζόηεξν ζπκβαηό κε BL. Γηα ηνπο ελήιηθεο όκσο δελ ππάξρνπλ

κεγάιεο κειέηεο θαη ε δηάγλσζε ζε ιηγόηεξν από 10% απηώλ ησλ πεξηζηαηηθώλ είλαη

πξνβιεκαηηθή. [27 28]

14
Έιεγρνο ζε όια ηα επηζεηηθά Β ιεκθώκαηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ ιεκθώκαηνο

ηνπ καλδύα) κε πςειό δείθηε πνιιαπιαζηαζκνύ θαη κε βιαζηηθή κνξθνινγία ζα

πξέπεη λα ειέγρνληαη γηα δηακεηάζεζε ηνπ νγθνγνληδίνπ MYC κε κέζνδν FISH. ΢ε

επηιεγκέλα πεξηζηαηηθά θξίλεηαη ζθόπηκνο θαη ν έιεγρνο BCL2, BCL6 κε FISH, όπσο

γηα παξάδεηγκα ζηα MYC (+)/BCL2(+). [29 30

] Ο ηειεπηαίνο ηύπνο πξέπεη λα

αλαδεηάηαη ζε όια ηα επηζεηηθά ιεκθώκαηα, όηαλ ππάξρεη πςειό Ki67 θαη έθδεινο

θαηλόηππνο βιαζηηθνύ θέληξνπ, εηδηθά όηαλ ε λόζνο είλαη εθηεηακέλε (ζπκκεηνρή

κπεινύ ησλ νζηώλ ή ΚΝ΢). Έλαο δηαγλσζηηθόο αιγόξηζκνο πνπ ζα κπνξνύζε λα

πξνηαζεί είλαη ν αθόινπζνο. Σαπηνπνίεζε θιαζηθνύ Β θαηλνηύπνπ κε ζεηηθά

αληηγόλα Β ιεκθνθπηηάξσλ (CD19, CD20, CD79a, PAX5). Αθνινύζσο έιεγρνο ηνπ

δείθηε CD5 θαη ζε ζπλδπαζκό κε έθθξαζε θπθιίλεο D1 δηάγλσζε βιαζηηθνύ καλδύα

ζε αληίζεζε κε ηα αξλεηηθά ζε θπθιίλε πνπ απνηεινύλ ηε κηθξή θαηεγνξία DLBCL

CD5(+). Η κεγάιε νκάδα CD5(-) ζηε ζπλέρεηα ζα δηαρσξηζηεί ζε δύν κεγάιεο

νκάδεο αλαιόγσο, κε ηελ έθθξαζε ηνπ CD10 (δείθηεο θπηηαξηθήο πξνέιεπζεο από ην

βιαζηηθό θέληξν). Θα ειεγρηνύλ νη δείθηεο BCL6 (κεηαγξαθηθόο παξάγνληαο

απαξαίηεηνο γηα ηε δεκηνπξγία ηνπ βιαζηηθνύ θέληξνπ), BCL2 (αληηαπνπησηηθή

πξσηεΐλε), Ki67 (δείθηεο θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ), MUM1/IRF4 (ηειηθά

ζηάδηα δηαθνξνπνίεζεο Β ιεκθνθπηηάξνπ ζην βιαζηηθό θέληξν θαη ζηε ζπλέρεηα ζε

πιαζκαηνθύηηαξν). Σα CD10 (+) ιεκθώκαηα κε Ki>95% θαη BCL6(+), BCL2(-) ζα

ειεγρζνύλ κε FISH γηα δηακεηάζεζε MYC, BCL2, BCL6. Δάλ MYC(+), BCL2(-)

αιιά BCL6(-) κε FISH πξόθεηηαη γηα θιαζηθό BL, ελώ θάζε άιιν απνηέιεζκα νδεγεί

ζε DLBCL-NOS ή κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά DLBCL/BL. Δάλ ζηελ

αλνζντζηνρεκεία είλαη CD10(+), BCL6(+), BCL2(+) πξέπεη θαη ζε απηήλ ηελ

πεξίπησζε λα γίλεη έιεγρνο MYC, BCL2, BCL6 κε FISH πξνο απνθιεηζκό DH

ιεκθώκαηνο. Η ηειεπηαία θαηεγνξία ησλ CD10(-), ζα ειεγρηεί γηα ηνπο ππόινηπνπο

15
δείθηεο θαη κε ηε βνήζεηα FISH ζα γίλεη πεξαηηέξσ δηαρσξηζκόο γηα DLBCL-NOS,

θαη κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά DLBCL/BL θαη DH ιεκθώκαηνο.

Η κειέηε ησλ επηζεηηθώλ Β-ιεκθσκάησλ έρεη ζεκεηώζεη ζεκαληηθή εμέιημε ηα

ηειεπηαία ρξόληα, ώζηε από ηελ θαηάηαμε ηνπ ΠΟΤ ην 2008 θαη έπεηηα λα κηιάκε γηα

πνιιαπιέο ππνθαηεγνξίεο όρη κόλν ζύκθσλα κε κνξθνινγηθά θαη αλνζνθαηλνηππηθά

ραξαθηεξηζηηθά, αιιά θαη κεηά από αλάιπζε ησλ κνξηαθώλ/γελεηηθώλ ηνπο

ραξαθηεξηζηηθώλ κε βάζε λέεο ηερληθέο κνξηαθήο αλάιπζεο. Οη νκάδεο πνπ

ζεσξνύληαη αηαμηλόκεηεο κε ελδηάκεζα ραξαθηεξηζηηθά, πηζαλόλ κε ηελ εμέιημε ησλ

ήδε ππαξρόλησλ ηερληθώλ κνξηαθήο αλάιπζεο λα κπνξέζνπλ λα νξηζηνύλ σο

μερσξηζηέο θαηεγνξίεο θαη ε θαηαλόεζε ησλ παζνγελεηηθώλ κεραληζκώλ νδεγήζεη

ζε πην ζηνρεπκέλεο ζεξαπείεο θαη βειηίσζε ηνπ πξνζδόθηκνπ επηβίσζεο.

ΒΗΒΛΗΟΓΡΑΦΗΑ

1
Canellos GP, Lister TA, Young B. The Lymphomas. Second Edition. Elsevier 2006

2
Swerldow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO

Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4 th Edition WHO 2008

3
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of

lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117:5019-

32
4
Hoeller S, Copie-Bergman C. Grey zone lymphomas: lymphomas with intermediate features. Adv

Hematol. 2012;2012:460801
5
Jaffe ES, Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO

classification. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.;2011:506-14

16
6
Kluk MJ, Chapuy B, Sinha P, Roy A, Dal Cin P, Neuberg DS, Monti S, Pinkus GS, Shipp MA,

Rodig SJ. Immunohistochemical detection of MYC-driven diffuse large B-cell lymphomas. PLoS One.

2012;7(4):e33813
7
Mahmoud HM, El-Sakhawy YN. Significance of Bcl-2 and Bcl-6 immunostaining in B-Non

Hodgkin's lymphoma. Hematol Rep.2011;3: e26.

8
Piccaluga PP, De Falco G, Kustagi M, Gazzola A, Agostinelli C, Tripodo C, Leucci E, Onnis A,

Astolfi A, Sapienza MR, Bellan C, Lazzi S, Tumwine L, Mawanda M, Ogwang M, Calbi V, Formica

S, Califano A, Pileri SA, Leoncini L. Gene expression analysis uncovers similarity and differences

among Burkitt lymphoma subtypes. Blood. 2011;117:3596-608

9
Lenze D, Leoncini L, Hummel M, Volinia S, Liu CG, Amato T, De Falco G, Githanga J, Horn H,

Nyagol J, Ott G, Palatini J, Pfreundschuh M, Rogena E, Rosenwald A, Siebert R, Croce CM, Stein H.

The different epidemiologic subtypes of Burkitt lymphoma share a homogenous micro RNA profile

distinct from diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2011;25:1869-76

10
Salaverria I, Zettl A, Beà S, Hartmann EM, Dave SS, Wright GW, Boerma EJ, Kluin PM, Ott G,

Chan WC, Weisenburger DD, Lopez-Guillermo A, Gascoyne RD, Delabie J, Rimsza LM, Braziel RM,

Jaffe ES, Staudt LM, Müller Hermelink HK, Campo E, Rosenwald A; Leukemia and Lymphoma

Molecular Profiling Project (LLMPP). Chromosomal alterations detected by comparative genomic

hybridization in subgroups of gene expression-defined Burkitt's lymphoma. Haematologica.

2008;93:1327-34
11
Schuetz JM, Johnson NA, Morin RD, Scott DW, Tan K, Ben-Nierah S, Boyle M, Slack GW, Marra

MA, Connors JM, Brooks-Wilson AR, Gascoyne RD. BCL2 mutations in diffuse large B-cell

lymphoma. Leukemia. 2012;26:1383-90

12
Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, van Imhoff GW, Kluin-Nelemans HC, Boerma EJ, Kluin PM.

Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117: 2319-31

13
Rossi D, Gaidano G. Molecular heterogeneity of diffuse large B-cell lymphoma: implications for

disease management and prognosis. Hematology. 2002;7:239-52

14
Lenz G, Wright GW, Emre NC, Kohlhammer H, Dave SS, Davis RE, Carty S, Lam LT, Shaffer

AL, Xiao W, Powell J, Rosenwald A, Ott G, Muller-Hermelink HK, Gascoyne RD, Connors JM,

Campo E, Jaffe ES, Delabie J, Smeland EB, Rimsza LM, Fisher RI, Weisenburger DD, Chan WC,

17
Staudt LM. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:13520-5

15
Calvo KR, Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Jaffe ES. Molecular profiling provides evidence of

primary mediastinal large B-cell lymphoma as a distinct entity related to classic Hodgkin lymphoma:

implications for mediastinal gray zone lymphomas as an intermediate form of B-cell lymphoma. Adv

Anat Pathol.2004;11:227-38
16
Eberle FC, Salaverria I, Steidl C, Summers TA Jr, Pittaluga S, Neriah SB,Rodriguez-Canales J, Xi

L, Ylaya K, Liewehr D, Dunleavy K, Wilson WH, Hewitt SM, Raffeld M, Gascoyne RD, Siebert R,

Jaffe ES. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical

correlations. Mod Pathol. 2011;24:1586-97

17
Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Müller-Hermelink HK,

Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A,

Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of

diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;

103:275-82
18
Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC, Piris MA, Banham AH, Delabie J, Braziel RM, Geng H,

Iqbal J, Lenz G, Vose JM, Hans CP, Fu K, Smith LM, Li M, Liu Z, Gascoyne RD, Rosenwald A, Ott

G, Rimsza LM, Campo E, Jaffe ES, Jaye DL, Staudt LM, Chan WC. A new immunostain algorithm

classifies diffuse large B cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res.

2009;15:5494-502
19
Li C, Kim SW, Rai D, Bolla AR, Adhvaryu S, Kinney MC, Robetorye RS, Aguiar RC. Copy number

abnormalities, MYC activity, and the genetic fingerprint of normal B cells mechanistically define the

microRNA profile of diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2009;113:6681-90

20
Salaverria I, Siebert R. The gray zone between Burkitt's lymphoma and diffuse large B-cell

lymphoma from a genetics perspective. J Clin Oncol. 2011;29:1835-43

21
Lindsley RC, Lacasce AS. Biology of double-hit B-cell lymphomas. Curr Opin Hematol. 2012

[ahead of print].
22
Pittaluga S, Jaffe ES. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma. Haematologica.2010;95:352-6

18
 23
Lim MS, Beaty M, Sorbara L, Cheng RZ, Pittaluga S, Raffeld M, Jaffe ES. T-cell/histiocyte-rich

large B-cell lymphoma: a heterogeneous entity with derivation from germinal center B cells. Am J

Surg Pathol. 2002;26:1458-66

24
Grant C, Dunleavy K, Eberle FC, Pittaluga S, Wilson WH, Jaffe ES. Primary mediastinal large B-

cell lymphoma, classic Hodgkin lymphoma presenting in the mediastinum, and mediastinal gray zone

lymphoma: what is the oncologist to do? Curr Hematol Malig Rep.2011;6:157-63

25
Zhao FX. Nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma or T cell/histiocyte rich large B-

cell lymphoma: the problem in "grey zone" lymphomas. Int J Clin Exp Pathol. 2008;1:300-5
26
Quintanilla-Martinez L, Fend F. Mediastinal gray zone lymphoma. Haematologica. 2011;96:496-9
27
Bellan C, Stefano L, Giulia de F, Rogena EA, Lorenzo L. Burkitt lymphoma versus diffuse large B-

cell lymphoma: a practical approach. Hematol Oncol. 2010;28:53-6

28
Rosenwald A, Ott G. Burkitt lymphoma versus diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2008;19

Suppl 4:iv67-9
29
Pedersen MO, Gang AO, Poulsen TS, Knudsen H, Lauritzen AF, Nielsen SL, Gang UO, Nørgaard P.

Double-hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma -

a single centre's experience. Eur J Haematol. 2012[Ahead of print]

30
Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, Ben-Neriah S, Woods R, Steidl C, Dyer MJ, Siebert R,

Kuruvilla J, Klasa R, Connors JM, Gascoyne RD, Horsman DE. Lymphomas with concurrent BCL2

and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009 10;114:2273-9

19

View publication stats