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Aplicacoes Terapeuticas Dos Anticorpos Monoclonais PDF
Aplicacoes Terapeuticas Dos Anticorpos Monoclonais PDF
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ARTIGO DE REVISÃO
Resumo Abstract
Objetivo: Conduzir e apresentar revisão da literatura so- Objective: To conduct and present a literature review on
bre a produção e uso clínico dos anticorpos monoclonais em- monoclonal antibodies production and clinical use for illnesses
pregados no tratamento de doenças. treatment.
Métodos: Revisão sistemática de trabalhos científicos rele- Methods: A systematic review of scientific literature on
vantes de banco de dados eletrônicos até janeiro de 2006. Fo- electronic data base until January of 2006. Articles had been
ram selecionados artigos que abordassem o tema “anticorpos selected that approached the subject "monoclonal antibodies"
monoclonais” nos seguintes aspectos: definição, mecanismo de in the following aspects: definition, mechanism of action, the-
ação, aplicação terapêutica e efeitos colaterais. rapeutical application and side-effect.
Resultados: Muitos anticorpos monoclonais estão licencia- Results: Many monoclonal antibodies are permitted for cli-
dos para uso clínico e outros em desenvolvimento clínico avan- nical use and others in advanced clinical development. The the-
çado. As terapias baseadas neste grupo de biológicos apresen- rapies based on this biological group present advantages and
tam vantagens e desvantagens quando comparadas a terapias disadvantages when compared to conventional therapies. Ver-
convencionais. Versatilidade, especificidade, e ações não repro- satility, specificity, and actions not reproduced by traditional
duzidas pelas drogas tradicionais são as vantagens desses bio- drugs are the advantages of these biotherapeutics. However,
terápicos. Entretanto, o alto custo reduz seu uso em larga es- the high cost reduces its use in wide scale.
cala. Conclusion: In the last years, monoclonal antibodies had
Conclusão: Nos últimos anos anticorpos monoclonais pas- started to be the first line therapy or a variety of conditions
saram a ser uma terapia de primeira linha para uma variedade that include inflammatory, infectious, neoplasic diseases. The-
de condições que incluem infecções virais, distúrbios inflama- rapies based on antibodies can be developed successfully for
tórios e neoplasias, além do mais, terapias baseadas em anti- use in clinical situations where no therapy is available. Doctors
corpos podem ser desenvolvidas com sucesso para uso em si- from different specialties will need more clinical experiences to
tuações clínicas onde nenhuma terapia efetiva esteja disponí- use routinely these composites and to understand its mecha-
vel. Médicos de diversas especialidades precisarão de mais ex- nisms basic of action.
periências clínicas para usarem rotineiramente esses compos-
tos e entenderem seus mecanismos básicos de ação.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(2):77-85 anticorpos Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(2):77-85 mono-
monoclonais; tratamento, câncer; doenças auto-imunes; qui- clonal antibodies; treatment; cancer; autoimmune diseases;
mioterapia. chemotherapy.
1. Especialista em Alergologia e Mestre em Pediatria pela XX, quando mecanismos de especificidade como a ligação
Universidade Federal do Paraná (UFPR). entre antígeno e anticorpo já eram conhecidos, propôs um
2. Alunos do 9° período do curso de medicina da UFPR. modelo no qual o fármaco é ligado a um transportador es-
3. Especialista em Alergologia, Imunolopatologia e Dermatologia, pecífico exibindo sua atividade farmacológica apenas no te-
Doutor em Imunologia pela Harvard University, Professor
Adjunto IV do Departamento de Patologia Médica, chefe da
cido alvo. Assim, os efeitos indesejáveis resultantes da sua
Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da UFPR, ação em outros tecidos seriam largamente diminuídos, en-
Coordenador do Núcleo de Pesquisas em Imunodermatologia e quanto o aumento da eficiência permitiria o decréscimo da
Imunologia Clínica da UFPR. dose administrada. Esse modelo ficou conhecido por “Bala
Mágica de Ehrlich” .
2
Artigo submetido em 21.08.2005, aceito em 11.03.2006. No entanto, a resposta do sistema imunológico a qual-
quer antígeno é policlonal. Partindo da idéia já existente de
se criar uma substância que se ligasse, por exemplo, so-
mente às células cancerígenas no paciente, ou que des-
Introdução truísse essas células, e não as células normais, é que, em
1975, Georges J. F. Köhler e César Milstein descreveram os
Histórico e desenvolvimento de anticorpos mono- primeiros anticorpos monoclonais com a descoberta da téc-
clonais nica de hibridização celular somática, tendo como resultado
A era moderna da Imunologia teve início em 1890 com os hibridomas ou híbridos de células formadoras de anti-
a descoberta dos anticorpos como componentes principais corpo e linhagens celulares de replicação contínua (figura
da imunidade protetora . Paul Ehrlich, no início do século
1
1). Esta técnica consiste na fusão de esplenócitos de ca-
77
78 Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 29, Nº 2, 2006 Anticorpos monoclonais
mundongos, imunizados a determinado antígeno, com cé- da HPRT para sobrevivência, ocasionando a morte da li-
lulas do mieloma. É utilizado um agente para facilitar a fu- nhagem de células do mieloma. Aguarda-se a morte natu-
são das membranas plasmáticas adjacentes. A linhagem ral dos esplenócitos, já que eles não podem crescer indefi-
celular de replicação é selecionada pela ausência de ativi- nidamente pelo tempo médio de vida limitado. Os híbridos
dade de hipoxantina-fosforribosil transferase (HPRT) e au- são capazes de crescer indefinidamente e começam a se
sência de produção ou secreção de imunoglobulinas. A par- multiplicar, com formação rápida de colônias. As células do
tir da fusão celular, três populações de células permane- hibridoma são clonadas, e os sobrenadantes são testados
cem em cultura: esplenócitos, células do mieloma e os hí- quanto à produção de anticorpos. São realizados extensos
bridos. No meio de cultura HAT (hipoxantina, aminopterina testes para garantir a especificidade dos anticorpos. Podem
e timidina), as células HPRT não podem produzir hipoxanti- ser produzidas grandes quantidades de anticorpo in vitro
na exógena para produzir purinas. Quando expostas a ami- (em meios de cultura) ou (no líquido ascítico de ca-
in vivo
nopterina, elas são incapazes de utilizar a via endógena de mundongos). Essa descoberta lhes rendeu o prêmio Nobel
purinas e pirimidinas e ficam completamente dependentes de Medicina e Fisiologia . 3
Linfócito B
Híbrido A
Híbrido B
Híbrido C
Figura 1 - Técnica de hibridização celular somática: 1. células tumorais são injetadas no camundongo para estimular a produção de linfócitos
B, que produzem diferentes tipos de anticorpos anti-tumor. 2. Células do mieloma são coletadas. 3. Linfócitos B são fundidos com as células do
mieloma para produzir células híbridas produtoras de anticorpos imortalizadas. 4. Híbridos que produzem o anticorpo necessário são seleciona-
dos e clonados para produzir quantidades ilimitadas de anticorpo monoclonal.
também a formação de complexos imunes, que causam le- dos por uma ou duas letras que descrevem a fonte do anti-
são aos rins .
4
corpo: letra “U” para o ser humano; “O” para o camundon-
Usando a engenharia genética, foi possível produzir an- go; “E” para o hamster; “I” para o primata; “A” para o ra-
ticorpos humano-camundongo híbridos, na tentativa de re- to; “ZU” para humanizado; e “XI” para quimérico.
duzir o problema do HAMA, e são chamados de anticorpos O alvo ou a doença de indicação do anticorpo é desig-
quiméricos ou humanizados. O anticorpo quimérico é o an- nado com uma sílaba interna adicional no jargão do órgão
ticorpo que apresenta a combinação da região variável do regulador de nomenclatura, denominada “infix”, que pode-
anticorpo de camundongo com a região constante do anti- mos chamar de prefixo. Estas sílabas incluem: “bac” para
corpo humano. O anticorpo humanizado apresenta somen- bacteriano, “lim” para o imunomodulador, “mel” para o
te as regiões hipervariáveis do anticorpo de camundongo, melanoma, “pr(o)” para o tumor de próstata, “gov” para o
e o restante de moléculas de anticorpo humano. Isto per- tumor de gônada (ovário), “ci(r)” para cardiovascular, “vir”
mite a construção de anticorpos monoclonais sob medida para viral, “col”para o tumor de colo, “mar” para o tumor
para o sítio de ligação mas com possíveis variações no ta- mamário, “got” para o tumor de gônada (testículo) e “tum”
manho, configuração, valência, e funções de ação . 5
para outros tumores. O prefixo é precedido por uma sílaba
Anticorpos monoclonais Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 29, Nº 2, 2006 79
compatível que designa o produto para terminar o nome. g) Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED)--
Monte todas as partes e palavras como biciromab, seviru- 1945-presente
mab, edobacumab e nebacumab começam a fazer sentido. h) Social Sciences Citation Index (SSCI)--1956-presente
Se outra molécula for adicionada ao anticorpo, uma pa- i) Arts & Humanities Citation Index (A&HCI)--1975-pre-
lavra separada será adicionada ao nome. Se uma toxina for sente
adicionada, o “tox” deve ser parte da segunda palavra. Co- j) Books@Ovid 11 de janeiro de 2006
mo exemplo, “aritox” refere-se à toxina A da ricina, e “su-
dotox”, à exotoxina da Pseudomonas . Pende-
aeruginosa Bibliografias dos estudos selecionados foram analisadas.
tide ou pentetate também são palavras utilizadas para todo Estudos não publicados ou em andamento foram pesquisa-
ligante que prende o anticorpo a uma toxina ou isótopo. dos via correspondências com especialistas na área, auto-
Um resumo da nomenclatura seria: final com “mab” são res de trabalhos relevantes e companhias farmacêuticas.
anticorpos monoclonais; final em “ximab” são monoclonais Resumos de congressos foram pesquisados manualmente.
quiméricos e podem formar anticorpos neutralizantes; final
“zumab” são anticorpos monoclonais humanizados e menos A estratégia de pesquisa
capazes de gerar anticorpos neutralizantes; final “cept” en- 1. monoclonals antibodies, Muronomab-CD3, Orthoclone-
volve fusão com a porção Fc da IgG1 humana . 5
OKT3 , Abciximab, ReoPro , Daclizumab, Zenapax ,
® ® ®
Os anticorpos monoclonais, como terapia alvo, têm alta Herceptin , Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg ,
® ®
especificidade com poucos efeitos colaterais e é o foco de Alemtuzumab, Campath 1H , Ibritumomab tiuxetan,
®
muitas pesquisas nas doenças que necessitam de trata- Zevalin , Adalimumab, Humira , Alefacept, Amevive ,
® ® ®
mento clínico ou cirúrgico agressivo. Os anticorpos mono- Tositumomab, Bexxar , Etanercept, Enbrel , Efalizu-
® ®
clonais podem ser aplicados intactos ou acoplados a outra mab, Raptiva , Omalizumab, Xolair , Bevacizumab,
® ®
Tabela 1 - Quadro apresentando anticorpos monoclonais usados na prática médica e detalhados neste trabalho.
Abciximabe ReoPro Quimérico, IgG monoclonal Inibição da agregação Liga-se ao receptor GPIIb/IIIa
plaquetária
Adalimumabe Humira Humano, monoclonal IgG1 Artrite reumatóide Liga-se a TNF-α
Etanercept Enbrel receptor TNF com fragmento Artrite reumatóide Age como um receptor para TNF
Humano IgG Fc
Gemtuzumabe Mylotarg Humanizado, monoclonal IgG Leucemia mieloide aguda Liga-se a CD33
ozogamicin
Ibritumomabe Zevalin Camundongo, monoclonal IgG Tratmento de linfoma não Liga-se a CD20
tiuxetan Hodgkin de células B
Infliximabe Remicade Quimérico, monoclonal IgG Doença de Crohn e artrite Liga-se a TNF-a
reumatóide
Muromonabe-CD3 Orthoclone-OKT3 Imunoglobulina murina Ig2a Rejeição de transplante de Liga-se ao CD3
órgãos sólidos
Omalizumabe Xolair Humanizado, monoclonal IgG1S Asma e atopias IgE livre circulante (porção Fc
específica)
Palivizumabe Synagis Humanizado, monoclonal Contra VRS Liga-se ao VRS
Rituximabe Rituxan Quimérico, monoclonal IgG Linfoma não-Hodgkin Liga-se a CD20
Tositumomabe Bexxar monoclonal IgG murino linfoma não-Hodgkin folicular Liga-se a CD20
radiomarcado com iodo-131
Trastuzumabe Herceptin Humanizado, monoclonal IgG Câncer de mama Liga-se a proteína HER2
mina antígeno-estimulada pelos basófilos. A dosagem anti- transplante de órgãos maciços, principalmente o rim . 13
IgE necessária deve ser individualizada de acordo com os A dose recomendada é de 1mg/kg a cada 14 dias, em
níveis de IgE total e peso de cada paciente. A formação cinco doses, sendo a primeira 24 horas antes da cirurgia.
dos complexos acarreta aumento nos níveis de complexos Seu uso pode reduzir a dose de ciclosporina e glicocorticos-
anti-IgE/ IgE, com conseqüente desaparecimento da IgE teróide, diminuindo a nefrotoxicidade e os efeitos cushin-
livre circulante. Como esses complexos não podem se ligar góides. Quando adicionado à terapia tríplice de imunossu-
aos receptores IgE, são desprovidos de atividade IgE pressão (ciclosporina, azatioprina e prednisona), reduz em
biológica . 11
36% a taxa de rejeição aguda em um ano no transplante
Devido à humanização do anticorpo e ao pequeno tama- renal e pode ter bons resultados no transplante de outros
nho dos complexos anti-IgE/IgE, o omalizumabe não de- órgãos. Não aumenta o risco de infecção ou malignidade . 14
(FDA) em 1985 como um agente anti-rejeição no trans- de uma via de acesso exclusiva. O tratamento é bem tole-
plante renal e é considerado alternativa efetiva na profila- rado. Reações adversas relacionadas à infusão incluem a
xia e no tratamento de primeira linha da rejeição aguda de síndrome de liberação de citocinas, principalmente febre,
aloenxertos de órgãos sólidos . Pode ser efetivo também
15
calafrios e tremores. Estas ocorrem na maioria dos paci-
na prevenção ou reversão da doença do enxerto versus entes durante a primeira infusão, geralmente nas primeiras
hospedeiro em pacientes transplantados da medula ós- duas horas .
23
sea .
16
penia e neutropenia ou meningoencefalite asséptica. Com- Os anticorpos anti-IL-2R são usados como terapia indu-
plicações infecciosas foram relatadas sugerindo imunossu- tora, imediatamente após transplante renal, para preven-
pressão excessiva . 17
ção da rejeição celular aguda em crianças e adultos. Du-
rante rejeição aguda, a cadeia IL-2R alfa não é mais ex-
Abciximabe (ReoPro®) pressa nas células T, portanto, não podem ser usados para
É um fragmento de anticorpo que inibe a agregação pla- tratar uma rejeição aguda existente. Em até 24 horas após
quetária e leucocitária, ligando-se aos receptores da glico- uma única dose intravenosa de basiliximabe 2,5 a 25mg,
proteína (GP) II b/IIIa. Foi o primeiro agente aprovado pa- aproximadamente 90% das IL-2R disponíveis nos linfócitos
ra o uso como terapia adjuvante para a prevenção de com- T estarão complexadas com a droga. Esta ligação foi man-
plicações isquêmicas cardíacas nos pacientes que se sub- tida por quatro a seis semanas quando pacientes renais
meteram a intervenção coronariana percutânea. As princi- transplantados receberam basiliximabe 20mg duas horas
pais indicações cardiovasculares adicionais são - angina antes e quatro dias após a cirurgia . 25
instável, na carótida, ataque isquêmico e doença vas- O basiliximabo reduziu significantemente a rejeição agu-
da quando comparado com placebo em receptores trans-
stent
cular periférica .
18
Estudos em pacientes submetidos à intervenção percu- plantados renais recebendo imunoterapia dupla (microe-
tânea com síndrome coronariana aguda mostraram que, a mulsão de ciclosporina e corticosteróides) e tripla (basea-
adição de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa com heparina das em azatioprina ou micofenolato mofetil). A incidência
e aspirina, reduziu mortes ou infartos miocárdios quando de eventos adversos foi semelhante, sem acréscimo na
comparada às terapias somente com aspirina e heparina. A incidência de infecção. Distúrbios linfoproliferativos pós-
principal discussão sobre sua segurança é o risco de san- -transplante após tratamento com basiliximabe foram ra-
gramento tanto pelo potente efeito antiplaquetário quanto ros. Existiram raros casos de reações de hipersensibilidade.
pelo risco de trombocitopenia. Foi relatado um caso de Sua eficácia foi semelhante àquela da globulina antitimóci-
trombocitopenia grave induzida por abciximabe que causou to eqüina (ATG) e do daclizumabe, e similar ou maior do
hemorragia intracraniana fatal .
19 que à do muromonabe-CD3. Permite a redução segura de
corticosteróides e de inibidores da calcineurina, sem au-
mentar o custo total do tratamento em pacientes renais
Rituximabe (Mabthera®, Rituxan®) transplantados .26
complemento-dependente e citotoxicidade celular anticor- se cística, mesmo sem indicação formal, parece trazer be-
po-dependente . 20
nefícios importantes ao paciente . 28
Foi o primeiro anticorpo não conjugado aprovado pelo Estudos demonstram redução de até 55% na taxa de
FDA, em 1997, para o tratamento de recidiva de linfomas. hospitalização por infecção por VSR em crianças pré-termo
Em 2002 tornou-se a principal droga antineoplásica no (≤ 35 sem) com ou sem doença pulmonar crônica. A dosa-
mundo. É indicado para os casos de linfoma, não-Hodgkin gem utilizada nesses estudos é de 15mg/kg a cada 30 dias
de baixo grau e folicular CD20+, que não responderam ou por cinco meses. Os eventos adversos e as reações locais a
que progrediram durante ou após pelo menos um trata- injeção da droga são raras e leves, porém pode ocorrer fe-
mento padrão contendo agente alquilante . É efetivo quan-
21
bre, ansiedade e diarréia. Não interfere na administração
do combinado com quimioterapia, com longa duração de de outras vacinas pediátricas . 29
fistulização, três doses IV de 5mg/kg, uma na semana 0 e gonista de LFA-3-Ig fusion protein CD2. Atua na memória
outras nas semanas 2 e 6, são o tratamento preconizado, da célula T, ligando-se ao CD2 na superfície do linfócito
porém ainda são necessários mais estudos para definição T . Diminui a contagem de linfócitos T (CD45RO+) no san-
39
das doses ideais. A dose recomendada para tratamento de gue periférico, células responsáveis pela sustentação da
AR é de 3mg/kg IV nas semanas 0, 2 e 6, seguida de dose psoríase.
de manutenção a cada oito semanas . 31
É usado no tratamento de psoríase moderada a grave.
A principal razão para suspensão do tratamento são as Foi aprovado pelo FDA em 2003. O tratamento consiste em
reações infusionais como dispnéia, rubor, cutâneo e
rash uma injeção semanal, durante doze semanas, seguido de
cefaléia. Outros efeitos são mialgias, poliartralgias e febre. doze semanas sem o uso da droga. Ocorre melhora clínica
A contra-indicação absoluta para seu uso é a insuficiência significativa dos sintomas da psoríase na maioria dos paci-
cardíaca congestiva em grau moderado ou grave. Há risco entes, com benefício de sete meses sem a necessidade de
aumentado para infecções graves e é recomendado des- fototerapia e terapia sistêmica. Não foram observados au-
continuação se infecção for diagnosticada. Tem-se relatado mento da incidência de infecção ou malignidade .
41
cas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as altera- Administrado via subcutânea uma vez por semana, me-
ções dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela lhora a qualidade de vida em pacientes com psoríase mo-
migração leucocitária (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1) . 33
derada a grave. Seu início de ação é precoce, apresentan-
Seu uso foi aprovado para redução dos sinais e sinto- do melhora com 2-4 semanas. Recidiva da doença é obser-
mas de artrite reumatóide (AR) e inibição da progressão do vada com 60-70 dias após descontinuação do tratamento . 41
dano estrutural de articulações. Indicado para adultos com Apresenta efeitos adversos agudos nas primeiras injeções,
AR ativa moderada a grave, e que não tenham apresenta- diminuindo a incidência nas doses subseqüentes. Pode ser
do resposta eficaz a um dos tratamentos anti-reumatóides administrado seguramente por longos períodos. Resultados
tradicionais. Após o seu uso em doentes com AR, há uma iniciais em pacientes transplantados renais também são
queda rápida dos níveis séricos de marcadores de inflama- promissores .42
perior, pneumonia, náuseas, diarréia, odinofagia, exante- proteína transmembrana de 185 Kda, semelhante ao re-
ma, prurido, herpes simplex, infecção urinária, astenia, dor ceptor, que está estruturalmente relacionado ao fator de
abdominal e infecção . 35
crescimento epidérmico.
O aumento de expressão de HER2 é um marcador de
Etanercept (Enbrel®) agressividade para tumores de mama. Acredita-se que em
É uma proteína resultante da fusão entre o receptor de 20 a 30% dos tumores de mama haja uma expressão de
TNF tipo II e a região Fc da IgG1 humana. É um bloquea- HER2. Uma conseqüência da amplificação do gene HER2 é
dor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) que inibe a o aumento da proteína HER2 na superfície destas células
ligação do TNF aos receptores presentes nas superfícies ce- tumorais resultando em um receptor HER2 constitutiva-
lulares, reduzindo o processo inflamatório. As principais in- mente ativado. O trastuzumabe é capaz de inibir a prolife-
dicações são para pacientes com AR, espondilite anquilo- ração de células tumorais humanas com aumento de ex-
sante (EA), artrite psoriática (AP), artrite reumatóide juve- pressão de HER2 e é recomendado como monoterapia, no
nil (ARJ) ou doença de Crohn . 36
tratamento de segunda ou terceira linha em mulheres com
Em um estudo, utilizando-o na AR, mostrou redução câncer de mama metastático com aumento de expressão
significativa no processo inflamatório das articulações e de HER2, ou em combinação com paclitaxel, como trata-
marcadores bioquímicos. Após um ano de tratamento apre- mento de primeira linha de mulheres com câncer de mama
sentou a mesma eficácia que o metrotexato na redução de metastático com expressão de HER2 . Vários estudos te-
44
sinais e sintomas da AR, e melhores resultados na diminui- ntam encontrar novos usos terapêuticos como no câncer
ção das erosões radiográficas. Os efeitos colaterais mais de próstata, de pulmão e de cólon.
comuns foram no local da injeção e infecções no trato res- Aproximadamente 50% dos pacientes podem apresentar
piratório superior . Foi aprovado como terapia de primeira
37
reações adversas. As mais comuns são causadas pela infu-
linha em pacientes com moderada a grave atividade de AR são como febre e calafrio. A reação mais importante foi a
e na EA, AP e ARJ . Indicações para psoríase em placa co-
36
síndrome de disfunção cardíaca, encontrada em menos de
locam esta droga como uma das mais efetivas para esta 5% dos pacientes .45
doença .
38
nas células. O antígeno CD33 está expresso na superfície lin . A segunda, que dura de sete a nove dias, consiste de
®
celular dos blastos em mais de 90% dos pacientes com segunda infusão de Rituximabe seguido por Y-90 Zevalin . ®
leucemia mielóide aguda, mas não está presente em célu- As indicações para seu uso são: tratamento de pacientes
las normais. Depois da ligação com o CD33 na superfície com linfoma não-Hodgkin de células B, folicular ou de bai-
da célula, ele entra na célula e é hidrolisado. Seus dois xo grau refratários ou recidivados, incluindo aqueles com
componentes são liberados no citoplasma e calicheamicin linfoma não-Hodgkin folicular refratário ao tratamento iso-
entra no núcleo onde se associa ao DNA, causando quebra lado com Rituximabe. As reações adversas mais comuns
da dupla hélice, destruindo a célula .
46
incluem infecções (principalmente bacterianas), alérgicas
Foi aprovado como segunda linha para o tratamento de (broncoespasmo e linfoedema), e hemorragia por trompo-
pacientes com leucemia mielóide aguda CD33+ que pos- citopenia. Há casos de desenvolvimento de neoplasias e
suem 60 anos ou mais de idade ou que não são considera- displasias mielóides . 53
elevação das transaminases são geralmente transitórias. O tratamento freqüentemente exige hospitalização devi-
Cerca de 16% dos pacientes necessitam de internação do ao risco inerente da exposição a emissões gama, e pa-
hospitalar .48
cientes e familiares devem seguir instruções detalhadas
para prevenir exposição indevida. Apesar de 10% dos pa-
Alemtuzumabe (Campath 1H®) cientes tratados com tositumomabe desenvolverem anti-
É um anticorpo monoclonal derivado do DNA que é diri- corpos anti-rato humanos (HAMA), seu uso não impede a
gido contra a glicoproteína de superfície CD52 expressa na administração de terapias subseqüentes de anticorpos qui-
superfície de todas os linfócitos B e T, a maioria dos monó- méricos. A maioria dos eventos adversos não-hematológi-
citos, macrófagos e uma subpopulação de granulócitos. É cos varia de leve a moderada e é autolimitada. Toxicidade
uma IgG1 Kappa, com peso molecular aproximado de 150 hematológica é o principal limitante quando associado à
kD, sendo produzido a partir de culturas de células de ma- radioimunoterapia. Complicações incluem mielosupressão,
míferos (ovários de camundongos) em um meio contendo leucemia aguda secundária e mielodisplasia. Entretanto, a
neomicina . 49
dosimetria de corpo inteiro manteve a toxicidade hemato-
Formas murinas, Campath-1G e Campath-1M, têm sido lógica dentro de limites previsíveis, transitórios e manejá-
utilizadas extensivamente em transplantes alogênicos de veis .55
tremores, rashcutâneo e dispnéia, mais comuns na pri- Tem sido demonstrado o VEGF como um mediador de
meira semana de infusão da droga. Significativa toxicidade angiogênese patológica. Ainda mais, VEGF está relacionado
hematológica e imunossupressiva são observadas. Induz com neovascularização intraocular associada com retinopa-
profunda linfopenia, com grande variedade de infecções tia diabética e degeneração macular relacionada com a ida-
oportunistas observadas em pacientes que estão fazendo de. Estudos clínicos com bevacizumab em uma variedade
uso dessa droga. Há relatos de grave e prolongada mielos- de neoplasias e distúrbios oftalmológicos estão em anda-
supressão e, em alguns estudos, de aplasia e hipoplasia de mento . 57
complexas. A biotecnologia dos monoclonais é extensa- 19. Coller BS. Potential non-glycoprotein IIb/IIIa effects of abci-
mente utilizada na medicina diagnóstica . 58-60 ximab. Am Heart J. 1999; 138:S1-5.
Vários desses monoclonais já estão disponíveis no mer- 20. Cheson BD. Monoclonal antibody therapy of chronic lympho-
cytic leukemia. Cancer Immunol Immunother. 2006; 55:188-
cado nacional ou podem ser importadas pelos fabricantes 96.
através dos seus escritórios brasileiros. Entretanto, uma 21. Grillo-Lopez AJ. Rituximab (Rituxan/MabThera): the first de-
idéia concreta de farmacoeconomia, ou seja, o impacto cade (1993-2003). Expert Rev Anticancer Ther. 2003; 3:767-
dessa droga com relação ao seu custo benefício, só se fará 79.
completa após a aplicação dessas em estudos comparati- 22. Rastetter W, Molina A, White CA. Rituximab: expanding role in
vos de médio e longo prazo adaptado para situação nacio- therapy for lymphomas and autoimmune diseases. Annu Rev
nal. Algumas desses estudos ainda não estão disponíveis Med. 2004; 55:477-503.
23. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic
mesmo em países aonde o uso dos biológicos já é uma lymphoid leukemias. Leuk Lymphoma. 2004; 45:205-19.
realidade, porém há expectativa que o custo tenha uma 24. Onrust SV, Wiseman LR. Basiliximab. Drugs. 1999; 57: 207-
progressiva redução à medida que a tecnologia de produ- 13; discussion 14.
ção da droga se amplie em vários países . 61
25. Chapman TM, Keating GM. Basiliximab: a review of its use as
O contínuo sucesso no desenvolvimento das terapias ba- induction therapy in renal transplantation. Drugs. 2003; 63:
seadas em anticorpos exigirá extensa pesquisa clínica, pa- 2803-35.
ra detalhar como usar adequadamente esses compostos e 26. Woodroffe R, Yao GL, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J,
et al. Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppres-
quais os pacientes que irão se beneficiar e os efeitos cola- sive regimens in renal transplantation: a systematic review
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