Farmacologia MOTILIDAD INTESTinal

CAPITULO Farmacologia de la motilidad intestinal Fisiologia de la motilidad intestinal Fatmacos procinétioos Farmacos antiiarreicos Farmacologia del estrehimiento Fatmacos espasmaliticos Farmacologia de los trastornos motores esofégicos Farmacologi del vimito Fsiopatologia del vémnito Farmacos antieméticos . Farmacologia de la enfermedad inflamatoria intestinal = os Aminosaliilatos Corticoides Inmunasupresores Antibidticas seen FISIOLOGIA DE LA MOTILIDAD INTESTINAL EI mibo digestivo ha deserrollado un complejo xepertorio de ‘movimientos coordinados que asegurait Ta mezcla y propulsion ‘les contenido durante as fases de digestion, absorcin y ex: ‘rectén; estos movimlentos resuitan de la interaccién del sis- ‘ema nervioso entérieo y del aparato museular del tubo diges tivo. Adems, en a regulaci6n de La motilicad digest interve- ‘hen el sistema nervioso central (SNC) y numerosas honors ‘gastrointestinal, BB sistema muscular se dispone en cupas concéntricas ‘Tormacdas por numerosas fihras musculares isa interconecta- ‘das eldciricamenie a través de uniones con hendidura (gap) Junctions) ¥ que actian de esta forma como grandes unidades funcionales. Fl potencial de membrana de ks eds maseula- ‘es lsas osella en forma de ondas lentas-mereed ala accion de una red sincitial de eélulas que actian come marcapsses Jas elas itersticiaes de Cajal. Dado que los potencisles de accion de las bras musculares ~y por consiguiente su ean- ‘raccldn~parecen no propagarse en largas distancia, 1a coor- dinactdn de la actividad muscular entre tramos alejados del ‘tubo gastrointestinal depende fidamentalmente de patrones ‘spuciotemporales de onvdas lentas generadas por estas e8li- Jas de Cajal El sisiema nervioso entéricn poseeautonomta propia e inch ‘ye cicultos neuronal encargados de regular la funclén motors ‘pastrointestinal, el yj sanguinco local, Ja seereelén y el tans porte de sustancias através de la mucosa¥ ee modular fonciones| ‘endocrinas e inmmunolégieas de tubo digestivo. Esta eicnitos se ‘component de neuronas integracas en redes de ganglos etérieos ‘couectados entre sf y que se diforencian por Ta ocalizacion, Ia neuroquimica (en muchas neuronas entiricas cvexisten dos 0 ngs neurotransmisores), las proyecciones, las conexiones y la funcién desompefiada. La mayoria de las neurons entices in ‘volleradas en fnciones motoras se localizan en a plexo mienté- eo, con algunas neuronas aferentes primar situates ent el plexo submucoso destinads ala inervacon dela muscular, Subtipos de neuronas entéricas. ‘Neurotransmisores implicasos Se posi a exstencia de entre 10°y 10" neurons en el ss- ‘toma nervioso entérico, con ust ampliaYarledad de sips con. ‘caraeteristieas morfolégicns, neuroquimicasy funcionales mis © menos bien definidas: las newronas qferentes primarias esta presentes en los ganglios tanto submucasos como mientéslens, responden aestinlas quimcos luninales, ait deformacion me- ‘inca de la mucosa y a a distension muscular y representan el 30% de las neurons mlentéricas y el 15 % de las submaucasas; reciben sinapsis de otras newronas aferentes primarlas -prob. Dlemente medias por taquciainas como ls sustanela P- y se pmyectan clrcunferencialmente para hacer sinapsts con inter- ‘heuronas ascendentes ¥ descendentes y con motoneurons tito cexctadoras como inhibidoras tabla 35-1), Las motomewronas cr. tadoras representan el paso fal en la activacién motora de las ‘aps muscular circular (14 % neuronas entrieas) ¥ longtti+ sal @ 9) tizan aceticelia y taquicininas como neurotrans- mmisores y acon sins tanto directamente sobre el muisculo ‘como indiectamenta sobre la rode eslulas Inverstclales. Las ‘motonouronas énitidoras consttayen el 17% de las nexronas ‘entéricas y proyectan sus axones sobre Ia capa muscular eircular también de forma directa o indirecia a través de las eéhulas lnersticiales de Calal- donde se relaclonan esteechamente con los de las motoneuronas excitadoras, uiizanda come neuro-Parone Neoaomessnsoaes NNeuronas aferentes primarias 30% mientéicas__Interneuronas SustanciaP 455% submucesas. Motoneuronas Serotonin 'Motoneuronas excitadoras 20% Capas musculares ceticalina Tequicininas ‘Motoneuronas inhibidores 7% (Capa muscular creular ‘oxide nitrico| ATP ve PHAAC Interneuronas ascondentes 5% £n sentido oral con motoneuronas ‘aceticolina nicateas) excitacoras No colnérlcas Interneuronas descendentes 7% En sentido anal con motoneurons ‘Aceticolina Yyheuronas seerstomoieras Serotonin yyasomotoras Oxido nitico vr ‘Neuronas secretomotoras ‘\sermientéricas Mucosa; vasos sanguineos Acetilalins y vasomotoras Hasia 70% Gangllos mionterieos vip sulbmiuoosas: anc toot acu: ttanssnisores éxido niivieo, adenosinttfostalo (ATP), péntido _nestnal vasoactivo (VIP) ¥ péptide hivatisatio aetivdor de la adenillciclasa. Las interneuremas aseenulentesrepresontan aire: dor del 5¥ del total: dxigen sus exones en sentido oral para Cconvctar con motoneuronas excitadoras circulares mediante sinepaiscolinérgiezsnlvotiicas y no colinérgcas, yreciben ax nes de otras interneurons ascendentes formardo a re excita ora aseendente. Bxisten diversas sublipos de interneurons iteseendentes (74d las neuronas entéricas)- las quo utiliza ace tilolinay somatostatina como neurotransmisores, de forma fa wenlosa, reciben stimtles prinipalniente de neurenas aferen- {es no prinaras; las que contienen acetlcolina y srotonina proyectan en sentido anal hacia otras neuronas mlentérieas. y subacosas, pero mo hacia motoneurons inhibidoras, relents «que Tas que utlizan éxide niteieo 0 VIP lo hacen tambien en sen tido anal, peo de forms dus, tania hacka neurons miemtérions ‘camo submucosas, hecho que probhlemente represante el exo funcional entre las vias motors, seeretorny vasomotor. Bxisen Ao clases de newrenas secyetomotores ¥ wasomotoras tanta et tos ganglios mientéricos (1 del total de neuronas) come en los sangos submucosos (mucho mis sbundantes, hasta el 7D): llrger sus axones sobre a cosa o Sobre vaso sanguineos iti lizard aectieolins 9 VIP como newrotransisores; algunas de elas que contienen VIP~ envian sus proyeeciones hacia gangs njentérieos, represeniando probablemente la base de Ia cone: sign funcional entre secrecidn ¥ noida. Patrones motores del tubo digestive FExisten vias excitadoras ascendentes, vias inhibidoras excitadoras descendentes y vias circunfereneiales que se acti ‘van por Iz estimulaeién meesiniea de determinadas neurons _aferenies primarias. Estas vias forma redes comtinaas que se solapan ¢ interrelarionan entxe sf stinque es conocido que cor- ths segmentos de aisculo circular pueden comtraerse de ma neta independiente, pudiensdo considerarse, junto con 34s ne onus entériess aida, corto médulos Feneionales indepen ‘lentes, oly pion esmanace ‘hs patrons de actividad motor del tbo digestivo ice Jos complejos motores migratries cclieas expartneos, la atii- dad mingénicaritmica ylos dos patrones motores dependents de ‘contenido ines: Ia acomodseiny la peristalsis. La activiad totora géstrica e inextinal en simacldn de ayumo presenta un titma earacterizado por pesos prolengados de inactividad que alteman con fases de zetivdad de cota daracién consiuldas por ‘onus de gran amplid, conocits enmo complejo malar migra rior 60 generan por circuits newronsles que inci a etic motora del miscuo ereular de manera empontinea a lo largo de ‘exienses segments inestiales e incluyen motoneuronas excita lores, setivadas por otrs tpas de neuronas entrieas a través de sinapsis nicotinicasy no nicotinicas, e intermenronasdescendenins responsales de ln migracion en sentido caudal del comlejo, Se ‘nan defini tes fases en ests complejo Ia fase Teorresponde al "enosp,y as fase I It eomfiguran el perfodo de actividad mo ‘ora, Laotinidad miogénien genera contraccicnes ritmicas dela ‘usculatura gastrointestinal, y en oeasiones actividad propulsiva, a acomodtacion ~que cure puineipalmente en el estomnago yl ‘colon, aunque también sea deserito en ol itestino delgndo- se ‘aracterza por le reajacion del muscu crea mode por vias reflelas inhibidoras descendentes y eeeunferenciles que se acti- van ante la dstension pare. Bl movimiento propalsivo debido.a J-eontraceidn det meisculo circular ¢ niiala or e propo conte. nido intestinal se conoce como peristalsis, wn patrén motor gue consist en la contraccdn de un seguento de muiseulo circular que se propags en send stl, Los eieuitas nerviososineolucrados "eneste pairon ineluyen hisicament a setivacin de vias ext nisascendentosy de vias inhibidorasdescelentes Laserotonina parece ser imo de los mediadores principales tel movimiento perstltico gastrointestinal: es iberada por las ‘élulas enterocromatines de la capa epitelil de Ta mensa gas {rointestinal como respuesia a estimains quimivos 0 mecinicas, ta activacton de los receptores 5.477 sitiades en Ins neuronas aferentes primarias produce la liberacion de neurotransmisores, como el péptido relacionvlo con el gen de la caleitonina, que actin sobre intemeuronss -generalmente colinergicns Tas cuales, a su ver, estimnlan por una parte a na motoneuron‘excitadora situada por delante del estimulo ¥ por otra @ una ‘motoneurona inhibidorasituada después de ésta; esto da gar al refljo perstltico, con contraccién por encima y relalaclén or debajo del punto de origen del estimmlo. Los efectos de las motoneuronas excitadoras estén mediados por acerilcolina y sustancia P, mientras que los neurotransmisores de Las neuro- ‘nas inhibidoras son prineipalmente el dxido nitrieo, el VIP, el ‘ATP y el peptido hipotisario aetivador de i adenitieicasa. Inervacin extrinseca del tubo digestive Tanto la eorieza cerebral como et hipotalamo pavticipan en respuesta excitadoras -vchiculizadas por el sistema parasimps ‘ico~¢ inhibidoras ejercidas tanto por el sistema sinptico co :m0 por el parasimpitieo- sobre el esmnago, el intestine delgado yal colon. Bt télamo regula estimnlos exctradores ¢ inhibidares sobre la motildad gisrien mediante Ia actvacién de diverse nicieostroncoencefalicos y la mediacion del via parasimpatica: el neloo det complejo amigdslar modula la defecacion a través 4e los narios pétvicos, mientras que el corebelo participa en la cestimulacién de la motidad gasivic, intestinal y colénlea praba- blemente mediante la supresidn del tono inhbidor simpético; la ‘ila espinal qjerce estinulos tanto excltadores eomo inhihi- {ores de a moti por via parasimpética. Elsistema pavasimpstion se distribuye a partir de sos vias craneal ~integrada por los pares cranealus IX (glosofuringeo) » X (vago)- ¥ ster, proveniente del plexo pélvico. El nervio glo Sofaringeo Inera el estinteresofigico inferior (RED) y se ex: tend hacia el intesting; ct vago inerwa el esdfago, el estomago, cl intestino delgado y el colon proximal, La via saera Inerva el colon y elrecto. En general el sistema parasimpadtico se encar- 2 de estimular la motlidad del tubo digestivo. Bl sistema sim- patio so distbuye a parr de i via tgracolumba,straviesa 10s sganglios paravertebrales y pasaa través de los nervios esplicni- os hacia los ganglios prevertebeales ¥ los ganglios celiaco rmesentéricos superior e inferior. Ba eonjunto contibuye a id Inhibicién de la motiidad gastrointestinal mediante la wiiza- cidn de catecolaminas como neurotransmisores, En la bla 35-2 ‘se resumen los tipos de inervneion gastrointestinal intrinseca o entériea (NANC) Prexo mienteice ode avermsch ~ snr la musculatura iongltucnaly la crcular = Terina en el mascul Io einiuye en el tno muscular yen el ritmo de les contraceiones Plexo submucoso o de Meissner = Entre la musculatura crculary la submucosa ~ Regula le funcion secretora de ls céllas epiteales Extrinseea 0 auténoma Simpstico = Segmentos toracolumbates: poristasis = Neurotransmisor preganglionar:aceticalina = Neurotransmisar posgangllonar noradrenalina Parasimpéticn ~ Vago posterior. colon ascendente y transverso = $2.58 onlon descencente y sigma = Neutotransmisor preganglionar:aceticlina ~ Neurotransmisor posganglloner:aceticolina sobre receptores muscarincos ane ne tae ne conde FARMACOS PROCINETICOS Los agentes que estimulan y mejoran el trfinsito sastrointestinal llevan a cabo su accion farmacologica a través de tres vias: el aumento del tono colinérgico ‘gastrointestinal, el antagonismo de la inhibieién de la motilidad desemperiasia por neurotransmisores como serotonina o dopamina y la modulaci6n de Ia actividad de otros neurotransmisores y hormonas, como la mo- {ilina, la somatostatina y la colecistocinina, En la tabla 35-3 se muestra la clasifieacién de los {farmacos procinéticos. Benzamidas sustituidas Parmacos derivados de la O-metoxibenzamida, que poseen una estructura similar a la de la procainarnida ‘aunque sin propiedades anestésicas 0 antiarritmicas. Constituyen el grupo de procinéticos mas utilizados en la practica clinica e incluyen la metoclopramida (fig 25-1), el primero empleado, ¥ sus derivadas cle- ‘boprida, eisaprida, einitaprida y alizaprida. ‘Mecanismo de accién y acciones farmacolégicas Acttian sobre receptores dopaminérgicos D,y sero- toninérgicos 5-H, y 5HT,, provocando un incremen- ‘to de la actividad colinérgica en las neuronas posian- alionares del plexo mientérico lo que explica sus acciones. Fstas consisten en: incremento de la motilidad del cuerpo esofigico y del EEI, aumento de la velocidad del vaciamiento gastrico ¢ incremento del petis- taltismo y de la velocidad de trdnsito en Intestino del- ado y, en menor medida, en colon. Aunque el bloqueo de Jos receptores D, ha demostrado incrementar la presion del EET y el vaciamiento gastrico, la actividad procinétiea de las benzamidas se relaciona principal ‘mente con la actuacién sobre receptores serotoninér- gicos presentes en los plexos mientéticos de la pared gastrointestinal: las benzamidas actiian como agonistas S-HT, y, con la excepcién de la cisaprida, como antagonistas 5-H, Existe correlacién entre la activi ad agonista 5.4IT, que estimula la liberaeién de ace: tileotina-y la actividad procinética: la cisaprida muestra Ia actividad més potente y Ia metoclopramida la més débil. Bl antagonismo 5-H, es principalmente responsable de la actividad antiemética de estos fir ‘macos, La metoclopramfda y Ta cleboprida muestran, ademas, una potente actividad antagonista sobre receptores D, que a nivel central es responsable de los efectos secundarios. extrapiramidales. (parkinsonismo, discinesia tardia, distonias agudas) ¢ hipofisarios (hiperprolactinemia) deseritos con estos firmacos. Formacocinética y metabotismo Las benzamidas se absorben tras su administracion oral y aleanzan su coneentracién maxima en una hora;Mecsas ce ac560 Inoeacones ravens Folic écepron Duna Benzamidas sustituides Metoclopramida PN Clesopeida SMT, Cisaprids Sun, Ginepri szaprisa Butirofenonas omperidona D, Betanecol ™, ‘Tegaserod Ht Macrblidos: Eitromicina Receptor de motiina Aaiyomiina Claritomicina Oleandomicina Antagonistas de colecistocinina Loxiglamida | cox, Devacepica 1 Motlidas esotegica Retlujo gastroesofagioo 1 Yaciado gastico Dispepsia funcional 1 Transio intestinal Intestng iritable Gastroparesia ‘Vomitos en general { Motiidad gastrointestinal Gastroparesia dlabétice alter le motlidad? Desuso 1 Motidad a tots 1s rveles En Investigacion 1 Yaciago gistico Gastroparesia 1 Sectecian pancreatobilar 2 sutmetabolismo hepatica muestra una gran variailidad, individual, por lo que su biodisponibilidad oscita entre el 30 y el 80%, Se distribuyen ripidamente hacia la mayor parte de los tejidos y atraviesan las barreras hematoencefilica ¥ placentaria. Su eliminacidn se debe principalmente al metabotismo hepatico, con una semivida que oscila entre 2.5 horas para la metoclopramida (mayor en caso de insufielencia renal, ya que hasta el 40 % de Gta se exereta sin metabolizar por la orina), la cleboprida y la cinitapriia y-unas 10 horas para la cisaprida. Reactions adversas Se deben fundamentalmente al bloqueo dopami- nérgico D, en el SNC, aunque con las dosis habituales no son frecuentes. Alrededor del 20 % de los pacientes que reciben metoclopramida experimentan agin efecto ailverso. Bl més habitual es la sedacién leve; las mas graves, aunque menos frecuentes, son las reacclo- nes extrapiramidales: distonias faciales y cervicales =més frecuentes ent los nifios-, parkinsonismo, que aparece en los ancianes con tratamientos prolonga- dos, y discinesia tardia, que puede ser lmeversible. Se ha deserito, asimismo, hiperprolactinemia, con amenorrea, ginecomastia y galactorrea, En pacientes con feocromocitoma la metoclopramida puede inducir exi- sis hipertensivas. La cisaprida se ha retirado recientemente debido a la demostracién de casos de arritmias graves, como taquicardia helicoidal (torsade de poin- tes), asociadas a la prolongaciGn del intervalo QT. Aunque pueden acelerar la absorcién de muchos farmacos, cl acortamiento del tiempo de trénsito puede disminuir la biodispouibilidad de otros, especial. mente de la digoxina, Indieaciones terapéuticos Los procinéticos se usan sobre todo en el tratantion- to de las afecciones que se describen a continuactén. 1H Enfermedad por reflujo gastroesofiigico. Su empleo se basa ent la capacidad de incrementar la pre- sidn del FEI, de reducir la frecuencia de relajaciones wansitorias del EET y de incrementar su propulsion peristéltica acelerando asi e] aclaramiento de sicido de a mucosa esofigiea tras los episodios de reftujo. La cisaprida se emplea en dosis de 10 mg tres veces al dia 9 20 mg dos veces al dia, la cinitaprida en dosis de ‘Lg tres veces al dia y la metoclopramida en dosis de 10 mg tres veces al dia, todas ellas se han ullizado en monoterapia o asociadas a antihistaminicos H,o inhibidores de la bomba de protones. La asociacién con estos iiltimos es util en los pacientes con predominio de Ta regurgitaci6n y en los que no se controlan los episodios de reflujo noctumo con el uso aislado de procinéticos. 3 Dispepsia funcional, El uso de procinéticos en la dispepsia funcional se basa en la existencia de hipo- motilidad gistrica, con vaciamiento enlentecido en lamayorfa de estas pacientes, Los resultados obtenidas con la utiizacién de domperidona o cisaprida en esta entidad no son demasiado concluyentes, aunque en un reciente metaanilisis se concluyé que ambos firma 0s son més eficaces que el placebo; en los estudios en los que se compara con metoclopramida o domperidona, Ja cisaprida alivia los sintomas en un poreen- taje mas elevado de pacientes, especialmente en aque- llos en los que es posible demostrar un enlentecimien- to del vaciamiento gistrico, Sindrome del Intestino irritable. Se ha pro- ‘puesto la utilizacion de cisaprida en los pacientes con estrenimiento como sintoma prineipal, aunque no se hha demostrado claramente que sea superior a placebo. Gastroparesia. En pacientes con gastroparesia ‘iabétiea, posquiringica, secundaria a enfermedades neurol6gicas, miopatias 0 conectivopatias, y en la gastroparesia idiopétice, la cisaprida en dosis de 10-20 mg, la metoclopramida y la domperidona, ambas en las mis- mas dosis, todas ellas unos 20 min antes de las comidas, aceleran el vaclamlento gistrico de sélidos ¥ con- tuibuyen a su mejoria sintomética, 32 Vomitos. La utilizacion de las benzamidas como antieméticos se expondré en el apartado Farmacolo- six del vomito. Butirofenonas La domperidona es un frmaco relacionado con neurolépticos det grupo de las butirofenonas ~es un derivado del haloperidot- pero que carece de efectos sobre el SNC dlebido a que no atraviesa de manera significativa la bartera hematoencelilica, Bjerce su efecto antiemético mediante el bloqueo dopaminér- ico (D,) en el area postrema del tronco encefélico (funconalmente fuera de la barrera hematoenceté- lica); su aetividad procinética es menor que la de las, benzamidas dada su ausencia de efecto sobre la neu- rotransmisién serotoninérgica. Carece de efectos de importancia sobre la motilidad colénica. Farmacocinética y metabolismo La biodisponibilidad de Ia domperidona tras su administraciGn oral es baja, en tomo al 15 %, debido a que sufre un importante fendmeno de primer paso tanto en el higado como en la pared intestinal; en su mayor parte circula unida a proteins plasmdticas, y presenta una semivida de 7-8 horas. La mayor parte del farmaco y sus metabolites se eliminan con las heces. Reaeciones adversas Su incidencia es inferior al 7 9 Pueden aparecer cefaleas y sintomas asociados a. hiperprolactinemia debidos al bloqueo dopaminérgico en la hipéfisis: ginecomastia, galactorrea y amenorrea. A pesar de que no alraviess la barrera hematoencefiliea de forma importante, se han descrito reacciones extrapiramidales asociadas a su uso, Por via intravenosa puede oca- sionar arritmias graves y crisis convulsivas, por lo que se descarta el uso de esta via, Indicaciones terapéuticas Las dosis utilizadas por via oral son de 10-20 mg cada 8 horas en adultos y 0,6 mg/kg cada 8 horas en nifios. En la enfermedad por reflujo gastroesofigico no ha mostrado la eficacia esperata, que parece inferior a la de antagonistas H,, inhibidores de la bomba de protones y otros procinéticos. En la dispepsia fun- ional de tipo dismotilidad la domperidona parece ser superior al placebo en cuanto # control sintomético. Gracias a su perfil de seguridad resulta una buena opeidn terapéutica en tratamientos a largo plazo, como en el caso de la gastroparesia diabética, la asociada a esclerodermia, etc. Su empleo como antiem tico se expondri en el apartado correspondiente. Betanecol Es un agonista colinégico con actividad principal sobre los receptores muscarinicos M., cuya effeacia ‘como procinetico es dudosa, ya que si bien aumenta la amplitud de las contracciones musculares a 1o largo del tubo digestivo, no mejora su coordinacién ni con- signe acelerar el transito géstrico o intestinal; anmen- ta la presién del BEI y estimnla la secrecion salival y gistrica. Ensayado por via oral en Ia enfermedad por reflujo gastroesofigico y en la gastroparesia posqui- rrirgica y diabética, actualmente esta en desuso por su menor efectividad en comparacion con otros agentes Y Su incidencia de efectos secundatios, que consisten fen diaiTea, sialorrea, dolor abdominal, bradicardia, hipotensidn, visién botrosa ¢ incontinencia urinaria, Tegaserod Este agente de reciente introduccidn es un derivado indol aminoguanidinico de la serotonina, con actividad agonista parcial altamente selectiva sobre Jos receptores 5-HT,. El tegaserod incrementa la moti Tidacl en todos los niveles del tubo gastrointestinal; se ha sugerido ademds que disminuye la hipersensibilidad coldnica earacteristica del sindrome de intestine irritable y que aumenta la secrecién de agua y sodio por parte de los colonocitos. Formacocinética y metabolism El tegaserod se absorbe répidamente tras su adminis- ‘racién oraly alcanza concentraciones plasméticas ma- xximas en una hora; su biodisponibilidad absoluta es dealrededor del 10 9 su administracién concomitante con alimentos reduce su absorcién en aproximadamente la ‘mitad, Se une en un 98 %a proteinas plasmiticas, Tras su administracién oral se hidroliza en un 20 % en el est6- imago (metabotismo presistémico) con pH dcido caracte- vistico de condiciones de ayuno, con oxidacién y glucu- ronizaciGn posteriores; el metabolite principal no presenta afinidad significativa sobre los receptores BHT, Se excreta en forma de glucurénidas por via billar La semi vida terminal estimada es de 11 horas. Reaccianes adversos Se ha descrito la aparicién de diarrea transitoria en ‘ensayos clinicos. No se ha observado aumento de la frecuencia de prolongacién del intervalo QT en el electrocardiograma ni aparieién de arritmias, lndicaciones teropéuticos Ensayos en fase III con tegaserod en pacientes eon sindrome de intestino irritable han demostrado su eficacia en el alivio subjetivo de los sintomas abdomina- Jes y mejoria del transito intestinal. Eritromicina ico de la familia de 1os macrélidos, 1a eritromicina es un potente agonista de los receptores de motilina, capaz de incrementar la amplitud y frecuen- cla de las contracciones antrales e iniciar las contracciones gastrieas de fase I. La moiilina es un péptido de 22 aminoacids sinteti- zado en células endocrinas de la mucosa duodenal, de Jas que se libera de forma cfcliea para estimular la fase I del complejo motor migratorio gistrico, durante la cual potentes contracciones antrales vacian todo el ‘qulmo residual del estémago; el receptor de la motilina ‘se ha ldentificado como una proteina G localizada 8.10 largo de todo el sistema nervioso entérico en densidad decreciente desde el estémago hacia la porciGn intesti- sal inferior. La motilina estimula ademds la actividad colinergica. El estimulo para su liberacién no se conove. Se ha sugerido un efecto dependiente de la dosis de la eritromicina en funcién de la estimnulacién de diferentes subtipos de receptores de motilina: desis bajas generan un frente de contraccién antral prematuro dependiente de acetilcolina, mientras que dosis mayores producen ‘una contraccién gisirica mis sostenida a través de una ‘via no colinérgica. Otros antibioticos del mismo grupo -aritromicina, claritromicina y oleandomicina- tie- nnen también actividad agonista de motiina. Sus propiedades farmacolégicas se exponen en el capitulo 49. La administracién intravenosa de eritromicina se sigue de una normalizacién del vaclamiento gastrico, tanto de sélidos como de liquides, y cuando los pacientes son tratados con eritromicina oral, el efecto beneficioso persiste, aunque en menor grado. Mejora 588 el vaciamiento gistrico en pacientes con gastroparesia, aunque su efectividad en el tratamiento prolongado es discutida debido a un efecto de taquifilaxia que conlleva la pérdida progresiva de su efectividad. ‘Se ha empleado con éxito para facilitar la colocacion de sondas nasoyeyunales, asf como en forma de belo intravenoso previo a la realizacién de endoscopias en pacientes con hemorragia digestiva alta para acelerar el vaciamiento de zesios hematicos y alimenticios. La dosis recomendada en cuadros agudos es de 3 mg/kg, cada 8 horas; la dosis oral es de 250-500 mg cada § ho- 18, unos 20 min antes de las comiidas. Antagonistas de la colecistocinina 1a colecistocinina (CCK) es un octapéptido liberal tanto por céltlas intestinales encocrinas en respuesta a eterminados estimulos alimentarios, principalmente fcidos grasos y aminodicidos, como por neuronas entesi- as. Sus efectos principales son la estimulacion de la se crecin enzimtica del pénereasy de la contraccidn dela vesicula billar. Su administracion exégena estima las contracciones pilricas y suprime las contracciones antrales y duodenales, produciendo en consecuencia un enlentecimiento del vaciamiento géstrieo; estimula ade ris 1a pereepcion de saciedad. Existen dos tipos de receptiores de CCK: los CCK, liberan acetilcolina e ind cen tna actividad fésica, mientras que los CCK, biberan sustancia Pe inducen respuestas tinicas en el intestino. Se han propuesto como procinéticas los antagonistas de los receptores CCK, loxiglumida y devacepida, aunque sus efectos sobre el vaciamiento gistrico han resultado polémicos, lo cual, junto con su potencial lito nie, limita su uso en la prctica clinica Levosulpirida a levosulpirida es un enantiémero de la sulpiida, ‘una benzamida antidopaminérgica con propiedades an. tipsicéticas, que en dosis bajas (25 mg cada 8 horas, con ‘una duraci6n méaxima del tratamiento ce 8 semanas) se emplea como procinético en pacientes con dispepsia fimelonal de tipo dismotilidad, El firmaco alcanza concentraciones plasmétieas maximas aproximadamente Junas 3 horas después de su administracion oral, etx nndose sobre todo por via renal. Entre los efectos 2a- ‘versos comtunicados destacan las crisis comicales © el desericadenamiento de fases manfacas en pacientes con trastomo bipolar, por lo que no debe utilizarse en estas situaciones; es relalivamente frecuente la aparicién de tension mamaria y galactorrea. FARMACOS ANTIDIARREICOS La diarrea suele definirse como la emisién de heces de consistencia disminuida, generalmente en relacién con un aumento en la frecuencia de las depo-siciones y en el volumen de éstas, que en condiciones normales es de entre 100-200 g diarios. En general no debe definirse la diarrea sélo en cuanto a peso fecal. Existen cuatro mecanismos patogénicos prineipales ce diarrea: 1. Ladiarrea osmotion est eausnda por la presen cia en la luz intestinal de cantidades anormalmente rans de solutos no absorbibles osméticamente act- vos. Es caracterfstica de enfermedades que conllevan malabsorciOn de hidraios de earbono y de la diarrea producida por muchos laxantes 2, Ladiarrea secretora esti causada por Ia altera- ion del transporte de iones en las eélulas epiteliales Intestinales caracteristica de enfermedades difusas de Ja mucosa, defectos congénitos de los procesos de absorcin de iones, resecciones intestinales extensas, y por la presencia de diferentes mediadores -hormonas gastrointestinales, productos derivados de eéiulas inflamatorias, enterotoxinas-~ que implican cambios, ‘en las eoncentraciones intracelulares de AMP eiclieo, GMP ciclic, calcio o proteineinasas y que conllevan alteraciones en el intercambio de sodio y cloro a tra- vvés de la mucosa, 3, La hépermotitidad puede ser el mecanismo principal de ia diarrea en entidades como el sindrome carci- nolde, sindromes posvagotomfa, posgastrectomia y poscolecistectomia, neuropatia diabética, hipotiroidis- :mo o sindrome de intestino irritable 4, La erudacién de moco, proteinas y sangre en la Juz intestinal como consecuencia de la ulceracion e inflamacién de la mucosa es, al menos en parte, deter- rminante de la diarsea en enfermedades como la colitis uleerosa y la disenteria baclar 1a tehidratacién por via oral es Ia medida terapéu- tica fundamental en todos los casos, si bien aunque en los casos de diarrea grave o persistente -especialmente en nifios 0 en pacientes inmunodeprimidos © con enfermedades graves de base, la hidratacion deberd lle- varse @ cabo por via. intravenosa; el preparado para ‘Tabla 35-4 Farmacos antidiarreicos hidratacién oral recomendadlo por la Onganizacion Mun- dial de la Salud contiene mmol de sodio, 20 zamoll de potasio, 80 mmoV/ de cloro, 30 mmol de citrato y 11 mmol de glucosa, En el tratamiento farmacolégico inespecifico de los cuadvas diarreicos, los opidceos son el grupo de agentes més empleasioa En tabla 35-4 se muestra la elasificacién de los firmacos antidiarreicos. Opisceos Los principales derivacios opiticeos utilizarlos como antidiarreicos en la prictica clinica son Ia codeina, y los opiceos sintéticos loperamida (fig. 35.2) y difenoxilato, cuyo uso se prefiere en la actualiddad debido aasu escasa capacidad de atravesar la barrera hemato- ‘Mecanismo de accisn y acciones farmacolégicas Los agonistas opidceos ejercen su efecto antidia- meico mediante una serie de acciones tanto periféri- cas -en el propio tudo digestivo como centrales. Su acci6n gastrointestinal se ejerce mediante su actua- cién sobre receptores MOR y DOR de la pared del tbo digestivo, aterando tanto Ia morilidad como Ia seerectén: dan Ingar a una contraccién directa de las fibras musculares de la eapa elreular que se traduce en un breve incremento de la presién Iuminal, antago- nigan el tono inhibidor motor mediado por ciertos neuropéptidos, inhiben Ja liberacion de acetilcolina en las uniones neuromusculares de la capa longitudinal y, por Gltimo, favorecen la absorcién de agua e iones, reducen la actividad seeretora e nhiben la liberacion. de prostagtandinas. El efecto inhibidor sobre la motiidad digestva se leva a cabo sobre todo el aparato gas trointestinal: incrementan el tono y reducen la motilidad del antro gistrico y del pfloro, provocando un reiraso del vaciamiento del estémago; aumentan el tono y las contraceiones no propulsivas en intestino delgado y colon, disminuyendo Ja actividad peristél- Faamua/i90s Receptor cna ‘Mecasia be Aeon Inoeacones rearéuneas opiaceos coxeina Mor | Motildad gastrointestinal Dares en general Loperamida DOR + Tono delesfinter anal Difenoxiato ‘Actian a nivel central subsaliclato Inflbe a sintess de prostaglandinas 4 Secrecion intestinal Diarea de! wisjero ‘de bismuto. (no comerciaizao en Espatia) Octestrida ‘andlogo de somatoseatina | Sectecion gastrointestinal __-Tumores endacinos (carcinoid, Inhive las encefalinasas | Seorecion de agua y electraitos ‘pama, glueagonoma) Fistulas pancrestas Data reactaia (SIDA) Diarresen generalFigura 35-2. Esicucturs quinica de loperamide, fica y, por lo tanto, difeultando el avanee de Ia masa fecal; incrementan el tono del esfinter anal mejorando la continencia en los pacientes con dliarrea, ¥, por ‘timo, aumertian el tono y la presiOn de las vias Dilia- res y del esfinter de Oddi. Ademds, acttian sobre el SNC, en fumetén de la capacidad de cada farmaco de atravesar Ia barrera. hematoencefilica. La accién anti- diarreica de los opisiceos se consigue con dosis que no egan a producir analgesia, ¥ es més intensa cuando se administran por via oral, Formacocinética y metabolismo La loperamida, que se administra en forma de clor- hidrato, se absorbe por via oral. Acttia de manera pre- Ferente sobre receptores MOR del tubo digestivo, y es 40.50 veces mds potente que la morfina como antidiarreico; penetra muy mal en ls barrera hematoenceti liea, por lo que como antidiarreico parece claramente superior a. otros derivados opioides. Presenta una semivida de unas 11 horas y se metaboliza en el higadlo. El difenoxilato, relacionado estructuralmente con la meperidina, se absorbe fécilmente tras su administra cién oral y se desesterifiea dando lugar a difenoxina, metabolito activo con una semivida de unas 12 horas que se elimina; también acttta principalmente sobre receptores MOR y puede desencadenar efectos centrales cuando se utiliza en dosis superiores a las reco- mendadas para el tratamiento de la diarrea, Reacciones adversas Los efectos arlversos mais frecuentes son el dolor abdominal y el estrefimiento acusado, Pueden aparecer efectos cenirales especialmente en nitos~ como ‘mareo, desorientacién, reacciones dist6nicas 0 estereo- tipias. La sobredosificacién se manifiesta en forma de depresién del SNC ¢ fleo paralitico, No deben adminis trarse en brotes agudos de enfermedad inflamatoria, intestinal por su capacidad de favorecer el desarrollo de megacolon, ast como tampoco en pacientes con diverticulosis 0 sindrome de intestino irritable por su. tendencia a incrementar la presién intraluminal y las contracciones musculares. Estdn contraindicados en ‘a0 de suboclusién intestinal Indicaciones terapéuticas Los opidceos estan indicarlos como tratamiento sit tomatico de la diarea, teniendo en cuenta que deben utilizarse solo como coadyuvantes del tratamiento etio- I6gico de la enfermedad causal. La dosis de codeina puede llegar hasta 60 mg cada 8 horas; la loperamida se utiliza en dosis iniciales de 4 mg, seguidas de 2 mg tras cada deposici6n hasta un méximo de 16 mg diarios en adultos; la mitad de esta dosis para nifios mayores de 8 aos, ¥ 0,05 mgykg/tia en niftos menores de 8 alos; no debe ulilizarse en nitos menores de2 afios. El difenoxi Jato se administra en asociacion con atropina en dosis de 10 mg, seguidas de 5:mg cada 6 horas. Subsalicilato de bismuto Reduce la secrecién intestinal estimulada por toxi- nas bacterianas, debido en parte a su capacidad para inhibir la sintesis de prostaglandinas. Se emplea en la prevencion y el tratamiento de la «diarrea del viajera> eve a moderada, aunque no esta comercializado en Esparia. Octrestida Es un andlogo de Ja somatostatina de accién pro- Jongada, que se us6 por primera vex en el trataruiento de sintomas asociados a neoplasias endocrinas. Mecanismo de accién y acciones farmacotigicas Son multiples las arciones de In somatostatina sobre la fisiologia del tubo digestivo: inhibiein de la secrecion de acido y pepsinogeno en el estomago, inhibicion de la secrecion de hormonas gastrointestina- Jes, inhibicién de la secrecién intestinal de liquidos y Dicarbonato y disminucién de la contractilidad del muiscuto liso. Formacocinética y metaboalismo La octredtida es tan potente como la somatostatina, pero con una semivida plasmétiea mucho més prolongada, en torno a 90 min. Después de la inyee- cin subcutiinea del farmaco, el higado extrae aproximadamente un tercio de la dosis administrada, y apa- recen cantidades equivalentes en la orina, Reacciones adversas Los efectos adversos suelen ser menores y consisten en dolor en el sitio de inyeceiOn, nauseas ¥ voruitos, dolor abdominal ¥ fatulencia; puede dar lugar a alteraciones del metabolismo hidrocarbonado daca sit capa ‘cidad de alterar la liberaci6n de insulina y glucagon. Se dha descrito la aparicidn de colelitiasis en el 10-20 % de os pacientes tratados a largo plazo con octrestida.Indicacionesterapéuticas La octredtida se administra por via parenteral -subcutdnea o intravenosa-y se ha demostrado su efieacia. en ef tratamiento de tumores endocrinos del tubo digestivo (carcinoide, vipoma, glucagonoma, gastrinoma, insulinoma), de la diarrea refractaria a otras medidas terapéuticas (p. ej, la asociada al SIDA) y en la prevencin y el tratamiento de las fistulas pancresiticas. Se emplea también como coadyuvante del tratamiento endoscépico en la hemorragia por varices esofigicas. La dosificacion debe individualizarse: suele comenzar- se con 50 mg dos o tres veces al dfa, inerementando de 100 en 100 xg, cada 8 horas, en funci6n de la respuesta clinica, hasta un maximo de 1.500 ug diarios. Racecadotril ‘También denominado acetorfin, este agente de reciente introduceiOn es un inhibidor de las encefali- znasas de administracton oral, ensayado inicialmente en el tratamiento de la diarrea asociada al célera en niftos de patses en vias de desarrollo; en Ia actualidad ha sido aprobadlo en Espafia para el tratamiento sintomitico de la diarrea aguda en lactantes mayores de 3 meses, niffos y adultos, cuando las medidas de s0- porte habituales son insuficientes para controlar el cuadro. Las dosis utilizadas oscilan entre 10 mg cada Shoras en Jactaites y 100 mg cada 8 horas en adultos, en general durante un perfodo maximo de 7 dias. Se trata de un farmaco antisecretor puro, que actia mediante la prevencién de la degradacién de los opioides endégenos (encofalinas), lo que a su vez conlleva una. reduccion de la hipersecrecién de agua y electrélitos Ja luz intestinal, sin afectar a la motilidad gastrointes- nal o colénica. Por via oral se absorbe rapidamente; su semivida es de 8 horas, aunque la duracién de su actividad sobre la encefalinasa plasmatica se estima, en torno a las § horas; su actividad es exclusivamente periférica, ya que no atraviesa la barrera hematoence- {alica, El firmaco se hidroliza répidamente y da lugar asu metabolite activo -que circula unido en un 90% a. proteinas plasmiticas~ y que, a su vez, se metaboliza posteriormente en metabolitos inactivos que se elimi han por via biliar, renal y pulmonar, Esta contraindicado en los pacientes con diarrea enteroinvasiva, Sus efectos adversos son escasos. En ensayos controlados ha demostrado una eficacia similar a la loperamida, pero con mejor tolerancia. Quelantes de sales biliares La colestiramina y el colestipol son resinas intercambiadoras de aniones no absorbibles indicadas en el tratamiento de hiperlipemias y del prutito asociado a hepatopatias erénieas colestasicas, que han demostrado su utilidad clinica en el tratamiento de la diarrea asociada a malabsorci6n de sales biliares que aparece en los pacientes con afectacién inflamatoria 0 reseccidn del ileon terminal debida a enfermedad de Crohn. Se ha sugerido asimismo su utilidad en el tratamiento sintomtieo de pacientes con sindrame del intestino irritable con diarrea como sintoma predomi- niante. Las dosis en adultos son de 12-16 mg/dia de colestiramina y de 16-30 mg/dfa de colestipol, repariidos fen tres tomas, Debe tenerse en cuenta que las resinas intercambiadoras de aniones interfleren en Ia absor- cidn de vitaminas liposolubles y de diversos farmacos —tiacidas, digoxina, hormonas tiroideas-, por Io que, fen caso de tratamientos concomitantes, éstos deben administrarse al menos 1 hora antes de ellas 6 4 horas después. FARMACOLOGIA DEL ESTREWINIENTO Aunque es un concepto dificil de cnantificar por su cardeter subjetivo, en general se acepta como estreii- raiento la situaciin en la que se producen menos de 3 45 deposiciones semanales, con un peso de cada defe- cacién inferior a 35 g Desde un punto de vista etiol6- ico, el estrefiimiento puede ser debido a lesiones estructurates del colon y del canal anal; ser funcional secundario a pracesos sistémicos (procesos endocri- nometabiilicos, enfermedades del colégeno, enfermedades neuroldgieas, traumatismos) 0 a la ingesta de firmacos, o ser erdaico idigpdtico, el mas frecuente en la poblaeién general y en el cual no es posible iden- ‘iflcar la causa, aunque parece ser que el dficit diet ‘ico de fibra es el principal responsable. Las medidas higiénico-tietéticas constituyen la pri- ‘mera linea de tratamiento: pautas de conducta, manio- bras posturales, ajereicio fisieo, consumo adecuado de fibra en la dieta. Los laxantes son los preparados farmacéiiticos que favorecen la deposicién. Segtin su mecanismmo de aecién, los laxantes pueden clasifiear- se en agentes formadores de masa fecal, agentes lubri- antes del contenido fecal, agentes osmticas y esti- rulantes por contacto. Formaderes de masa Incrementan el volumen del bolo fecal, lo cual esti- ‘mula la actividad motora intestinal, Se trata de polisa- cridos dificitmente absorbibles, naturales o sintéticos que, como susiancias hidréfilas, actiian absorbiendo agua ¥, por consiguienta, al hincharse incrementan su masa y estimulan los reflejos fecales. Las principales sustancias son el salvade de triga, las semillas de Plantago ovata, los preparados de psilio y los preparados de metitcelulosa. Se adiinistran por via oral, y su efecto completo se observa despues de varios dias del inicio del tratamiento “hasta 3 semanas-. por lo que no son apropiados para el alivio répido del estrenimiento transitorio, sino que deben utilizarse para nor- malizar el trénsito intestinal en pacientes con estreni-miento crénico. Los efectos secundarios son minimos, aunque en pacientes con estrefiimiento cronico grave con transito colénico enlentecido estos compuestos: suelen agravar los sintomas de distension abdominal sin mejorar el tiempo de trinsito. Los més empleados son a metilcelulosa, que se administra en forma de eaip- sullas de 500 mg, en dasis de 3.4,5 g diarios, y Planiago ovata, en dosis de 3,5-10 g diarios. BI psilio puede uni se a los dicumarinicos, por lo que se recomienda espa ciar la administracién de ambos. ‘Agentes lubricantes y emotientes Se trata de aceites vegetales o minerales que favorecen la Iubricaciém y-disminucién de la.consistencia del bvolo fecal, Deben utllizarse s6lo durante episodio transitorios y evitarse en el tratamiento a largo plizo del estrefiimiento crdnico. Los mas empleados son la glice- rina, que se acdmuinistra en forma de supositorios (2,25 ¢ ‘en adultos y 2 g en nifios) y estimula el refleo defecato- rio en 2-15 min; el dioetilsulfosmecinato o docusato sédico, agente tensioactivo aniénico que lrumedece y cemulsiona las heces y que se administra por via oral hasta 500 mg dia) 0 rectal, y el aceite de parafina, que se presenta en suspension y se administra por via oral ‘en una dosis de 15-45 mi diaries observdndase el efecto lexante a las 68 horas, Esta contraindicado en los pax cientes que presentan riesgo de aspiracion (ancianos, Pacientes con disfagia orofaringea, disminucién del ni vel de concieneia) por Ia posibilidad de desarrollar una ‘neumonia lipoidea. Su uso erénico inhibe, al parecer, 1a absorcién de vitaminas liposolubles. Laxantes osméticas Los laxantes osméticos son compuestos que, tras su administracién ~oral 0 rectal-, apenas son absorbi- dos en el tubo digestivo, pero atraen agua a la luz intestinal por un mecanismo de ésmosis: esto produce lun aumento de la masa fecal, lo que estinnula la motilidad intestinal, y una menor consistencia de ella, lo que favorece su avance a través del colon. La Jactulosa es una combinaci6n de galactosa_y fructosa que se admi- nisira por via oral, en dosis de 15-60 il diatios, o en forma de enemas. En general no muestra un efecto Jaxante inmediato, sino tras 2 0 8 dias de tratamiento, El efecto secundario més frecuente es la flatulencia. El lactitiol es un disacérido de galactosa y sorbitol similar a la Jactulosa; se administra por via oral en dosis de 20 g diatios, que se pueden inerementar 0 dis: minuir en funcién de la respesta, Ambos fermentan en el colon por accién de bacterias comensales origi nando aniones orgiinicos, principalmente Acido léc- tico, con propiedades osmétieas; la acidifieacién del medio que ademas producen favorece la conversion del amoniaco en amonio, de dificil absorcién, hecho: en el que radica parte de la utilidad de estos agentes eneltraiamiento de la encefalopatia hepatica, Existen ademés laxantes osméticos salinos derivados de sales de sodio (fosfato y bilosfato) y magnesio(citrato, sulfato @ hidr6xido), de administracién oral, ‘menos utilizada en la actualidad, en forma de enemas. Estimulantes por contacto Su mecanismo de accién parece ser la estimula- cidn de la secreci6n intestinal de agua y electrolitos ¥ 1a motilidad intestinal. Se pueden clasificar en derivados antraquinénicos, polifendlicos y aceite de ricino. Los laxantes antraquinénicos -sen, eéseara sagrada, Aloe, frangula, ruibarbo- tienen como principios 2c- tivos glucésidos de origen vegetal que no se absorben en el intestino delgado y se hidrolizan por enzimas bacterianas colonicas, que dan lugar a moléculas que estimulan la actividad secretora y motora del colon. El efecto laxante eomienza a las 6-8 horas de su adminis- traciGn, por To que son especialmente titiles en el tratamiento de episodios transitorios de estrefiimiento. Su utilizacién prolongada origina la denominada me- lanosis coli, una pigmentacién oscura aparentertente reversible de la mucosa del colon sin significado pa- toldgico pero patognomiénica de la ingesta crénica de estos productos. Los derivados polifendlicos ~bisacodilo, picosulfato sédico y fenolftaleima~ actiian de manera similar, induciendo la deposicién a las 10-14 horas de su administracién oral, La dasis habitual de bisacodilo es de 5-15 mg por la noche por via oral en tabletas con cubierta entérica o por via rectal en supositorios. Bl picosulfato sodico se administra en dosis de 5-15 mg por la noche. El aceite de rieino actiia en el ntestino delgado con una latencia de 13 horas. Otros laxantes Las soluciones evacuantes en base a polietilengli- col 0 fosfatos se administran por vis oral en grandes dosis como preparacién del colon para la realizacion de prucbas diagnésticas endoscépieas, radiolégicas 0 intervenciones quirirgicas 0, de forma excepcional, en pacientes con estrefimiento crénico refractario a los restantes faérmacos. Los inhibidores de la colines- terasa, como la prostigmina y la neostigmina, son Jitles en pacientes con estreftimiento yatrogénicn por farmacos anticolinérgicos, en casos de ileo paralitico, posquirtirgico y en el sindrome de Ogilvie. FARMACOS ESPASMOLITICOS Los espasmoliticas ¢jercen su efecto terapéutico mediante la relajacién de la fibra muscular lisa de Ia pared gastrointestinal por un mecanismo directo, no mediado por receptores de ningiin neurotransmisor. Inducen la relajaeién de todo tipo de fibra muscular lisa, probablemente por su capacidad de inhibit fa fos- fodiesterasa y elevar los niveles intracelulares de AMP ciclico. Los més; empleados son papaverina, mebevi rrina, fenpipramida, pramiverina, pitofenona y tri- ‘mebutina. En dosis alts pueden producirhipotension por relajacién cle Ia musculatura lisa vascular. Bn general se utilizan asociados a agentes anticolinérgicos -atropina, butilescopolamina, metilescopolamina, dicloverina, otilonio bromuro y pinaverio— como ‘tratamiento Siniometico de dolores eélicos tanto gas- ‘rointestinales como ureterales y uterinos. Una de sus principales indicaciones es el tratamiento del dolor abdominal en pacientes con sindrome de intestinoini- table; la butilescopolamina se enaplea por via Intrave- rosa para disminuir la motilidad duodenal y facilitar asf la realizacién de colangiogratia retrégrada. endos- pica. Bl analgésico piraz6lico metamizol (o dipiro- nna) posee también una ligera actividad relajante de la fibra muscular lis, porlo que tambien es util, especialmente en asociacién, como espasmolitico, Los trastornes motores esofigicos primarios constituyen un grupo de enfermedades de etiologia poco clara que afectan de forma exclusiva al eséfago y que se earacterizan por la existencia de anomalias en el control de la peristalsis del cuerpo esofigico y/o en la funcién del EEL. Dichos trastorios son, segin la clasi- ficactén elisica, el EBI hiperténico, la peristalsis eso- fagica sintomtica, el espasmo esofagico difuso, 1a acalasia y los trastomos motores inespecificos. Deben iferenciarse de los trastornos motores secundarios a otras enfermedacles (enfermedad por refinjo, carci- noma de cardias, esclerodermia, amiloidosis, enfermedad de Chagas, ete-), que pueden eursar elinica- menie de forma similar. Estudios histopatolégicos en la acalasia sugieren un mecanismo de desnervacion esofiigica como principal determinante en la patogenia de la enfermedad Los férmacos que han demostrado disminuir et tono del BEI y mejorar el vaciamiento esofatico més ‘emplearios en clinica son 105 nitratos de accién prolongada y los antagonistas del calcio, aunque diversas circunstancias condicionan su escasa utilidad en el tratamiento de los trastornos motores esofagicos, ‘especialmente Ia acalasia: su eficacia ¢s limitada y Aificilmente predecible, con frecuencia presentan efectos secundarios (cefalea, hipotensién), su efecto es transitorio y sélo persiste mientras son administrados y, ademas, desarrollan taquifilaxia, Su principal indicacién es él tratamiento sintomitico transitorio complenientario al endoseépieo 0 quirtingieo. £) dint- trato de isosorbida, en dosis de 5-10 mg por via sublingual antes de las comidas 0 cuando aparece dolor toricico 0 en dosis de 20 mg cada 12 horas por via oral en su formulacién retardada, mejora los sinto~ mas y ¢l trénsito esofigico en la mayora de los pacientes con acalasia. Sus efectos secundarios habitma- Jes, especialmente In cefalea, impiden su uso continuado, El antagonista de calcio més empleado en el tratamiento de los trastornos motores esofésticos es el nifedipino, que adiministrado por via sublingual en dosis de 10-30 mg es capaz de relajar el EET en pacientes con acalasia. La toxina botulinica tipo A se obtiene a partir de la fermentacién controlada de Clostridium botuli- ‘num. La toxina se une a receptores colinérgicos presi- néplicos, se internalizt en el bot6n singptico ¢ inter- flere de manera irreversible en la liberacién de acetilcolina, bloqueando la unién de las vesiculas del neurotransmnisor a la membrana axonal; con ello se compensa la disminucién de la inervacién inhibidora de la contraccién motora esofigica caracteristica de Ja acalasia. La inyeccién intramural de toxina hotult- niea por via endoseépica ha demostrado su efleacia en el tratamiento de Ja acalasia a corto y medio plazo, aunque en general se requieren inyecciones repetidas; este hecho determina que en general se reserve para pacientes con contraindicaciones para dilatacién endoscépica 0 miotomia quiringica. Los efectos se- ceundarios son poco frecuentes: dolor toriico leve y tansitorio y reflujo dcido en menos del 5 % de los pacientes tratados, PUMncuenoen FISIOPATOLOGIA DEL VOMITO BL wémito se define como la expulsién forzada dl eante- nido séstrico a través de ta boca. Se trata de un proceso con Dilcjo de natrateza reflea, que surge como respuesta 2 diversos estimullos de origen y naturalezs variados- que provoean una contraceién potente y mantenkdla de Jes méisenlos absominales {del diatragma, coordnada a su vez con la elevacién y apertiara dol cardias yl contraccién del piloro. Se ha postnlado que el centro del vomito se encuentza loea- lizado de forma bilateral en Ia porclén dorsal del bulbo mq ‘deo; sin embarzo, no se ha Togrado determinar un axes analo- aiea concret, y la hipStesis mis aceprata plantea la presencia ccanjunta de un centro receptor furmacoligico cama con last livacidn y lg respiracién en el tronen eneefilien, Este centro presesta como principales vias aferentes ol nervio vago los hervies simpéticos, y como vias eferentes, el propia nervio ‘ago, el nerio frénleo y los nerviosespinales dela musewtatira abdominal, Existen también via aferentes en relacin con la cortez cerebral en el caso de los wémitos aprendidas asociados al msp de quimioteripices, y vias vestibular aspeindas al wea to presente en el marco. Ademds de este centro, existe nna zona. ‘qulmiorrecaptora que acta como satilo> del proceso del v= mito, snuada en rea postrema adyacenteal suelo del IV ve- trfeulo, en el bulbo ramideo, y que puede activarse de forma, Indirecta por diferentes estinulos que artian deetarente sobte el eentro del vimito, Esta rea gafillo se eneuentra fun ‘ionalmente fuera de la bartera heraatoencefilica, por lo cual puede actnar como quimiorréceptor para numerosas sustancias cireulanies Los estimulos emeéticos puedon inducir el vémito de manera ‘recta, activando el centro del vomita através de vis aleren ‘es originadas en el aparato gastrointestinal el corazén, el pert ‘oneo, el sistema vestibular 0 en eentros encefilieos superiores, 504 ode forma indirect, mediante la extimulacin de lx zona gall. lo quimiorreceptora det érea postrems, Bstimllos y eonicion ‘hes que actian sobre la zana gai incuyen la uremia, la hipo= ‘la, la acidosis, la enterotoxina de bacterias grunpositivas, el ‘movimiento, la radiacién y numerosos firmacos opisceas (que actian sobre recaptores opioides KOR DOR), digital, deriva: tos dela ergotumina, nicotina jarabe de ipreactana, sgonistas \fopaminérgicos, la gran mavoria de los Lazmacos quimioterdp £08 y 10s firmacos anestésicos, Los principales neurotransmlsores uberados tanto en ef tentro del vémito como en la zona gatillo son la dopanina ~que ‘clin a través de receptores D,- y la serotonin, especialmente mediante la estinulacién de receptones BHT, Ademas, se hac Involueralo los opeeas endégenos, las encefalinas, el péptido YY ya sustancia PEI receptor I de la rieuroeinina (NK-1) se ‘encientra intimamiente relacionado con los mecanismas pre- sents en el vomito retardao asociado al tatsmienta con agen es quimioterspieos. Las diferentes esirategias farmacolgiens ‘stn diigidas al bloqueo de estos neurotransmisores. FARMACOS ANTIEMETICOS Benzamidas La metoclopramida y la eleboprida son dos de Jos farmacos mas empleados en clinica para el trala- riento del vémito, Bjercen su actividad antiemética de forma directa mediante el blogueo de los receptores dopaminérgicos D, (efecto central). Ademas, su actividad procinética facilita el vaciamiento gistrico hacia el duodeno, contcibuyendo tle forma indirecta a cevitar el vimito (efecto periférico). Bn dosis elevadas son eapaces de antagonizar los receptores serotoni- nérgicos -41T,, Es por este motivo que no se emplean en el tratamiento de los vmitos asociados a quiniio- terapia ~que obligan a un bloqueo de los receptores SAHIT.=, puesto que el uso de dosis elevadas de herza- midas a menudo se acompafia de efectos extrapirami- ales, Jo que limita su uilizacion, Se emplean también en la prevencidn del vomito asociado a la anestesia ener Fenotiacinas Son firmacos neurolépticos euyaaceién antiemé- ‘ca se debe a su capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos D,. Ademés, antagonizan a los receptores H, de histamina y a los receptores colinérgicos de tipo musearinieo. La clorpromacina tiene una potente actividad antiomética y se ha utiizado tanto en la prevencién ‘como en el tratamiento de los vomitas inducidas por ‘quimioterapia y radioterapia, y en los vémitos asociados a la insuficiencia renal croniea. Sin embargo, su invenso efecto sedante y su capacidad para produeie pparinsonismo limitan su uso clinico, La tietilperacina, una fenoiiacina de tipo piper: cinico, es uno de los agentes mis uilizados en el trata- Iiento de vmitos de origen vertiginoso debido a sus reducidos efectos extrapiramidales. También se emplea en la hiperemesis gravidica.Butirofenonas La domperidona debe su efecto antiemético al blogueo de los receptores D, en la zona gatillo quisnto- rreceptora. Se emplea en el tratamiento de los vémi- ‘0s asociadlos al retardo en el vaciamiento del contenido gastroduodenal Bloqueantes de los receptores 6-HT, Se desarrollaron en la década de 1980, tras el des- cubrimiento de la presencia de reeeptores serotoni nérgicos 6-IT, en Ia zona gatillo quimiorreceptora y de la participacién de la serotonina en los vemitos inducidos por firmacos quimioterapicos. Presentan tina estructura indélica comin relacionada con la serotonina, gracias a la cual desempefian su efecto blo- ‘queando los receptotes -HT, de la serotonina. Son los farmacos de eleccidn en el tratamiento de los vomits y las néuseas asociados al tratamiento con agentes antineoptasicos. Poseen mayor efectividad y mejor tolerancia que los derivados benzamidicos. Dentro de este grupo destacan el granisetrén -antagonista puro del receptor 6-HT,-, el ondanse- te6u y el tropisetron que, ademés, poseen actividact antagonista débil de los receptores D-H, (fig. 3643). Bl ondansetzén se une también a otros receptores seroto- ninérgicos y al receptor opioide y. El ultimo fairmaco de esta familia aprobado en Espaiia es el palonose- ‘trén, eomercializado en forma de hidrocloruro. ‘Mecanismo de accién y acciones farmacolégicas Los 5-HT, son autorreceptores que necesitan altas concentraciones de serotonina para ser activarlos & inducen un efecto de retroalimentacién positiva que aumenta la liberacién de serotonina. Las farmacos de este grupo ejercen su accion antiemética mediante et bloqueo selectivo de los receptores 5-HT, centrales ¥ periféricos, Los receptores peritéricos se Tocalizan en oni of Tropisetron Figura 35:3. ‘ores 5-H, Estructura quimica de los antagonists de los reoep- las fibras nerviosas aferentes vagales del sistema ner- vvioso entérico y en la membrana plastica de las células enterocromafines de la pared gastrointestinal Los cuatro firmacos disponibles en Espaita muestran una afinidad similar por sus receptores diana, entre 200 y 600 veces mayor que su ligando fisiolégico, lo ‘que explica su efieacia como antagonistas y la rapidez de su accidn. Poseen una actividad antiemética espe- cifiea sobre los vémitas asociados a quimioterdpicas. Favorecen, ademds, el vaciamiento géstrico, aunque debido a su capacidad de enlentecer el transito intestinal pueden producir estrefiimiento. Farmacocinétiea y metabolismo Presentan una répida absoreién ~principalmente en tramos proximales del tubo digestivo, donde la densidad de receptores 5-HT, es mayor~tras su admi- nistracién oral, con una biodisponibilidad del 50 %. Su ‘unién a proteinas plasmaticas es superior al 75% y es mayor en el caso del palonosetrén. Su metabolismo es hepético en forma de hidroxilacién, seguida de glueu- ronizaciGn y formacién de compuestos sulfato. Sus ‘metabolitos se exeretan por la orina. La semivida plas- mética en pacientes sanos varfa entre 34 horas Condansetr6n y granisets6n), 7-10 horas (tropisetrén) 40 horas (palonosetrén), Reacciones adversas Se ha deserito una. baja. incidencia de efectos secundarios, lo que constituye una de las principales ventajas: de este grupo de firmacos en relaciéin con Tas berwamt- das, Los mis frecuentes son cefiileas, mareo, vértigo y esireliimiento. Son capaces de producir un aumento de peaquerta magnitud y reversible de las transaminasas, que rara vez tiene relevaneia clinica. Indicaviones teropéuticas Los antagonistas 5-117, estén indicados en la profilaxis y el tratamiento de las néuseas y los vémitos inducidos por agentes antineopkisicos, especialmente Jos de aparicion aguda, que comienzan al cabo de 1- 4 horas de la administracién de los quimioterdpicos y pueden protongarse durante mas de 24 horas, Los ft macos quimioterdpicos con mayor poder emetizante ‘son el cisplatino, la asociacién de carboplatino y eiclo- fosfamida, la carmustina.y el 5-fluorouracilo (en dosis| > 1.000 mg/m), Los euatro bloqueantes 5-HT, eomer- Gializados presentan na eficacia similar, si bien el pa- Ionosetrdn es el mus empleado hoy en dia por su large. semivida plasmética. La via de administracién mas adecuadla en el caso del ondasetrén, el granisetrén y el tropisetrén e3 la oral por su relacién coste-efectividad, y parece demostrado que una dosis tinica es tan eficaz como dosis miitiples en la prevencion de los vomitos. Ademés, parece probable la existencia de un‘umbral de bloqueo de Ios receptores 6-ITT, por debajo del cual sus antagonistas resultan inefectivos, y por encima del cual un ineremento de su dosis no se asocia a una mayor efectividad, En el caso del palonose- trén, 1a via de administracion es intravenosa, unos 30 min antes de iniciar la panta quimiteripica El ondansetrin se emplea en dasis de 8 mg antes del tratamiento y 8 mg cada horas después de él. Las dosis intravenosas son de 8-32 mg. El granisetrén y el tropise- ‘ton se utilizan en dosis de 10-40, wg/ke y 5-40 weg, res pectivamente. Elpalonosetrén se emplea en dosis tnica intravenosa de 250 jg antes dela quimioterapia, No parece necesario el ajuste de dosis de ninguno de los fér- ‘macos en caso de insuficiencia renal. La ulizaciGn de regimenes terapéuticos de antagonistas 511T,en asocia- cin con cortieoides, asi como con benzodiacepinas, conlleva una mayor eficaciaen la prevencin de la emte- sis aguda inducida por quimioterapia. Se desaconseja la utilizacién de estos agentes debido a sus reacciones adversas en el caso de trata- rilentos con quimioterdpicos considerados de bajo oder emetizante como bleomicina, vineristina, vit- blastn, 5-uorouracilo (en dosis < 1.000 mg/t) Otra de las indicaciones clisicus de este grupo de compuestos es la prevencién y el tratamiento de los ‘wnnitos posquinirgicos asociados al empleo de dife- tentes agentes anestésicos. Destaea el uso del ondase- ‘trén, que se emplea por via intravenosa. Antiistaminicos BI bloqueo de los receptores de histamina H, en las vias newronales originadas en el sistema vestibular resulta eficaz en la prevenci6n de los vémitos asocin- {dos a cinetosis, principal indicacién de este grupo de faamacos, Estos férmacos ejercen ademas su accién anjiemética mediante cierto efecto anticolinérgico, actuando sobre receptores muscarinicos, y mediante el bloqueo de los eanales de calcio de las eélulas sen- soriales del laberinto, Los ms empleados en esta indie cacién son el dimenhidrinato, preparado de difenhi- 596 dramina que se asocta en su forma de presentacién elf nica a un derivado teofilinico para compensar la som- nolencia caracteristica de los antihistaminicos, Tam- bién destacan la doxitamina, que constituye en la actualidad el farmaco de primera eleccién en la hipe- nemesis gravidica, la meelocina, la cinarieina y la flunarieina, Las propiedades farmacolégicus de estos firmacos se exponen en el capitulo 29, Anticolinérgicos La acetilcolina es uno de los principales neurotransmisores de los nticleos vestibulares, en los que existe ademés na elevada densidad de receptores muscarini- os. Asf pues, farmacos anticolinéngicos como la atro- ‘pina y la eseopolamina se han utilizado como anticine- {Gsicas, aunque en Ia actualidad estan en desuso, Otros antieméticos Los derivados cannabinoides dronabinol, nabl- Jona y levonantrodol son eficaces en la prevencién y 1 tratamiento de los vémitos asociados a quimiotera- ‘pia, aunque su empleo esta limitado por sus efectos secundarios, especialmente frecuentes en anicianos: sommolencia, hipotensién ortastitiea, vértigo, seque- dad de boca, ansiedad e incluso reaeciones psicéticas. Los corticoides en dosis alas se emplean como coadyuvantes de los neurolépticos, benzamidas y antagonistas 5-1IT, en los vomitos desencadensados por anti neoplésicos. Su mecanismo de accién como antieméti- ccos no esta muy claro; se ha suerido que ejercen este efecto mediante Ia inhibicion de la sintesis de prosta- landinas y la estabilizacion de las membranas celula- res, disminuyendo de esta forma Ia permeabilicad de la bbarrera hematoencefilica e impidiendo el paso de sustancias eméticas al SNC. Bl corticoide de eleccidn en estos casos es la dexametasona, que, ademas de con- ‘rolar el vomito, resulta eficaz en el control de las nut seas inducidas por quimioterapia antineoplasica. Recientemente se ha aprobado el uso de un inhibidor del receptor NK-1, el apreplitant, La neurocinina es un transmaisor del SNC eapaz de inducir el vomito y pro- ‘vocar malestar géstzico. El aprepitant. se emplea en la prevencisn de las nauseas y los vOmitos agudos y dife- ridos que se asocian con la quimioterapia antineoplé- sica allamente emética basada en el eisplatino, Se administra en dosis de 80-225 mg en una sola toma diaria, ‘generalmente antes del inicio de la medlicacién antineo- lésica y durante los primeras das del tratamiento. Tse Nes La denominactém enfermedad indlamatoria. intestinal (EIC) seaplica de forma general 2 un grupo de proceso inflamatorios eronicos de causa deseonocidla que afectan al tino gastreintes-‘inal, La EIT engloba dos entidades principales: la colitis mloe- rosa yla enfermedad de Crohn. 1a colitis wlcermsa es tn proceso inflamatori difuse lil ‘ado ala mucosa do eoloa, que afecia de forma prctkeamene ‘constante al reeto, desde el cua se extiende prosimalmente de {forma variable pero continua, y puede afectar en ocasiones ala ‘oad del colon. Ba la enfermedad de Cred, el proceso inflamatorto es de inelo y predominio submucoso, transmural, gramnlematose y cicatizante y puede afectar a cualquier segment del tubo di {estivo, de forma segmentara o diseontinua, Bl término colts ‘ndoterminada se aplica al grupo de pacientes -aproximada- ‘mente el 1% —en los que la EI se mia al colon, y los parametnos linens, ratioldgicos, endosropices ¢ histoldgioos no permite, el diagndstico diferencial entre colitis ulcerosa y enfersuedad de Crohn de colon, Aunque la eausa de la EIT no se canoes por ‘completo, la patogenia de la enfermedad se esta desentranand _racinalmente: se supone que un factor iniiador (p. ej, un anti: ‘geno mierobiano) provocaria en la mucosa del tubo digestivo una. respuesta inflamatoriaLinpropia, grave y prolongads en i- ‘Geariay peepetuarfa en el tlompo, confiiendo ala RIT su earic- ter exoaico y recidivante La El no tiene tratamiento curative, aunque en la actualidad es posible tatar de forma efectiva la inflama- cin intestinal ¢ incluso lograr la desaparicion macros- cépica de las lesiones mucosas en la mayoria de Jos. pacientes mediante tratamiento farmacolégico; el obje- tivo més diffel de lograr es el mantenimicnio de ta rem si6n, si bien diversos agentes se han mosirado efectivos cen este sentido. El tratamiento de los pacientes con EIT debe individualizarse en funcién de la localizacion y extensién de la enfermedad, su gravedad en un mo- ‘mento dado, la presencia de complicaciones, la frecuencia de las recidivas y la respuesta alas diferentes pantas de tratamiento. AMINOSALICILATOS Los aminosalcilatos constituyen el tratamiento de primera eleceidn de los brotes leves y moderados de colitis uleerosa, asf como el tratamiento de mantent- riento 0 de prevencion de su recidiva; a pesar de que zo se han demostrado claramente superiares a placebo en los brotes leves y murlerados de la enfermedad de Crohn, son ampliamente utilizadas en Ja préctica elt nica en este contexto. Son férmacos que contienen en su estructura la molécula de dcido B-aminosalletlieo (G-ASA), también denomtinaco mesalacina (fig. 35-1) EL5.ASA no puede administrarse de forma libre, porque 0 absorbe en su totalidad en tramos proximales del ‘ntestino sin aleanaar los tervtorios mis distales afecta- ddos de manera earaeteristica en la EI. A pesar de la amplia experiencia con su utilizacion, atin hoy no se conoce por completo el mecanismo de acciGn de los aminosalicilatos. Se ha demostrado que SASA ejerce su efecto de diversas formas: mediante inhibieién de la sintesis de prostaglandinas, inhibicién = “fo Mesalacina (5-ASA) [co CS G9 (Sos ‘Sulfasalacina ie Figura 35-4, Estuctura quimica de os mirosailatos de la quimiotaxis de neuirofilos, modullacién de la pro- duceién de inmunoglobulinas tanto sistémica como en Jamucosa intestinal, inhibici6n de la expresién de molé- culas del sistema de histocompatibilidad por parte de células presentadoras de antigeno, Inhibicién de Ja ‘tanscripcién del factor nuclear kappa B (NF-«B) y, por ‘timo, mediante su capacidad antioxidante, actuando como quelante de radicales libres y como inhibidor de ‘31 produeci6n, Recientemente se ha-clemostrado que el efecto antiinfiamatorio de estas moléculas se bass, al ‘menos en parte, en su capacidad para activar el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gautuna (PPARY). Sulfasalacina Estructura quimica La sulfasalacina se compone de una molécula de sul- ‘fapiridina unida a una molécula de ASA por un enlace «avo» (fgg 35-1) La sulfapiridina -una sulfamnida- acta como moléeula transportadora, ya que el ASA no puede adtministrarse de forma libre. Farmacocinética y metabolismo Adminisizada por via oral se absorbe s6lo en un 20- 30 % en el tubo digestivo superior, se une a proteinas plasmaticas y se distribuye ampliamente por todo el, rganismo, sin atravesar la barrera hematoeneefilica. A pesar de esta absorcién parcial en el intestino delgado, aptoximadamente el 10 % del férmaco alcanza el colon como resuliade de una importante circulacién enterohepstica y de su excrecién sin metabolizar por la bilis, Una vez alcanzado el colon, se rompe el enlace «azo» por accion de reductasas bacterianas y se liberan G-ASA y sullapiridina. La mayor pante de esta ditima se absorbe en el colon y aleanza el higado, doncle sure wrt proceso de acetilacién. El fenotipo acetilador hepsitico, deverminado genéticamente, es responsable, en parte, de la frecuencia y la gravedad de los efectos secunda- ros. La sulfapiridina es excretada por la orina sin metabolizar o bien en forma de derivacos acetilados, hidiro- xilados o glucuronoconjugados.Reacciones adversas ‘Su incideneia es elevada —hasta en el 45 9% de los pacientes— y, ent la mayoria de los casos, dependiente de la dosis, si bien existen reacciones adversas idio- sinerésicas. En general, las reacciones adversas se deben a la sulfapiridina. Las mas comunes y menos graves son néuseas, vémitos, sintomas dispépticos, anorexia y cefalea. Con menor frecuencia se ha des- crite la aparicion de reacciones cutdneas y reacciones anafilicticas generalizadas, pancreatitis, neumonitis, hepatotoxicidad, neuropatia, insuficiencia renal, infer tilidad masculina, supresién modular, anemia hemolt- tica y anemia megaloblistica debida a la inhibicion de In absorei6n de dcido fico. Nuevos aminosalicilatos Elmejor conocimiento del metabolism de Ia sulfa. salacina, Ia freenencia de efectos adversos derivadas de la sulfapiridina, y Ia evidencia de la eficacia clinica de la molécula de 5-ASA aislada han dado Ingar al des- anollo de nuevas formulaciones de aminosalicilates, que en la actualidad son las mas empleadas en clinica, Formas farmacéuticas A continuacién se describen las nuevas formulaciones de aminosalicilatos: Formulaciones de Hberacién retardada, Se han diseiiado frmulas de mesalacina con un recubrimiento sintético capaz de disolverse y liberar el prinei- pio activo a un pH determinado: 5ASA cubierto con eudragit’S, una resina acrilica que se disuelve en pLl = 7 (caracteristico de fleon terminal ¥ colon izquierdo), y G.ASA tamponado con carbonato sédico y glicina y recubierto con eudragitL, otra resina acrflica que se libera en pH > 6 (eon y colon). Formulaciones de lberacién sostenida. Las moléculas de 5-ASA estin protegidas con microesferas de etilcelutosa que, cuando se hidratan, lberan de forma gradual, dependiente del tiempo, y alo largo de todo el intestino, el principio activo. Se ha demostrado que este preparado libera aproximadamente el 50% del 5-ASA en el intestino delgado y el 50 % restante en el colon. Formulaciones con nuevas moléeulas trans portadoras. La olsalaeina se caracterizs por la utili- zacién de una segunda molécula de 5-ASA como transportador, unida a la primera por un enlace «azo»; el dimero ilega Sntegro al colon, donde dicho enlace es escindido por medio de bacterias comensales. La bal- salacida (no comercializada en Espaila) es otro pro- firmaco con enlace «azo» que utiliza aminobenzoil- Pralanina como transportador 598 i} Aminosalicilatos de administracién tépica, La mesalacina se emplea en la préctica clinica habi ‘wal para el tratamiento de Ja colitis uleerosa distal, tanto cn forma de supositorios (para el tratamiento de rectitis) como de enemas Iiquidos (que aleanzan el colon descendente) ¥ enemas de espuma (rectosig moidltis). Esta forma de administracién consigue una mayor concentracién del frmaco en el colon inflae mado, con tina absorci6n pricticamente inexistente y, por Jo tanto, una muy baja incldencia de efectos ad- vversos, Reacciones adversos Aungue son menos frecuentes que con la sulfasa- Jacina, se han descrito numerosas reacciones adver- ‘sas asociadas al uso de los nuevos aminosalicilatos. Entre ellas destacan nefrotoxicidad por nefrtis intersticial que, de manera similar a otros AINE, puede dar lugaw’a insuficiencia renal crénica, pancreatitis y neumonitis por hipersensibilidad, hepatotoxicidad y efectos aiversos hematol6gicos. CORTICOIDES Corticoides convencionales Los corticoides sistémicos, administrados por via oral o intravenosa, constituyen en la actualidad el tratamiento de primera eleccién de los brotes agudos gtaves de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, Han demostrado su superioridad con respecto a los amino salicilatos en el control de los brotes leves ele enfermedad de Crohn, y deben ulilizarse si el tratamiento con aminosalicilatos no es efectivo en Ia induccién de la remision de brotes leves-moderados de colitis ulcerosa. En general no est indicada su utilizacion como irmacos de mantenimiento de remisin, La dosis habitual en brotes graves es de 1 mg/kg/dia de predni- sona, 0 dosis equivalenies de metilprednisolona. Una ves alearzada la remision clinica se debe reducir la dosis de manera gradual hasta su suspensién. La.administracion en forma de enema de corticoldes convencionales en las formas distales de la colitis uleerosa esti actualmente en desuso por la lemostraciion de la superioridad terapéutica y la menor incideneia de efectos adversas de los arminosalicilatos sistémicos 0 los nuevos corticoides t6pieos. Las caracteristicas farmacoldgicas de los corticoides convencionales se expondrin en el capitulo 39, Budesonide La budesonida (fig. 35-5) es un glucoeorticaide no halogenado desarrollado inicialmente como farmaco de utilizacién t6piea en enfermedades respiratorias y ‘que se caracteriza por una potente actividad antiinfla~ matoria unida a una baja actividad sistémica—y, por loFigura 355. structure quimica de a budesonida, tanto, eseasns efectos secundarios~ debido a su xépido metabolismo hepatico. Farmacocinética y metabolisma ‘Tras su administracion por via oral, el 60-80 % del {iirmaco se absorbe en e1intestino y mantiene durante unas horas una concentracién local muy elevada en comparacién con otros corticoides. Posteriormente sufre un importante fenémeno de primer paso hepa tico y mas de! 90 5 es metabolizado por el citocromo 450 en dos metabolites (1Gechidroxiprednisolona y ‘B-hidroxibudesonida), que poseen menos del 1 % de la actividad de la motécula precursora y que se exer tan por via biliar y por la orina, Este hecho determina que sus efectos sistémicos sean mucho menores ée lo que corresponde a su alta afinidad por los receptores de los glucoconicoides. La budesonida administrada en forma de cpsulas alcanza hasta en un 70% la re- sin ileal y el colon ascendente; la ingesta de alimentos no tiene efecto significative sobre este proceso, Cuando su ariministracién es reetal, en forma de ene mas, los niveles sistémieos de budesonida son, asimis- smo, muy reducidos debido al mencionado primer paso hepatico, aunque con tuna mayor variabilidad indivi dual debido al drengje sistémico -y no portal~ de los plexos rectales. Formas formacéuticas ‘La buidesonida se administra por via oral en eépsit- las de gelatina que contienen 3 g de budesonida distri- buida en microesferas, eonstituidas por un niicleo de aaicar inere, alrededor del cual se disteibuyen las mo- Ieculas de budesonida recubiertas por un polimero de etileelulosa, todo ello con un recubrimiento entérico de resina acrilica (eudragit-L) que previene su libera- cién en el estémago y el intestino delgado proximal Indicaciones terapéuticas La budesonida, en dosis tnica matutina de 9 mg diarios, ha demostrado una eficacia superior al placebo y a la mesalacina, y similar a los corticoides convencionales, en el tratamiento de la enfermedad de Crohn ileal e ileacecal activa (leve-moderada), Debido a su menor frecuencia de efectos sistémicos se ha. ensayado adems como tratamiento de mantenimien- to de la enfermedad de Crohn. Beclometasona dipropionato Este nuevo corticolde ha sido recientemente autori- zado para el tratamiento de la colitis uleerosa leve- moderada en fase activa, como terapla asociada a los aminosalicilatos o en pacientes que no responden ellos, Cuenta con la ventaja de una acministraci6n ini cea diaria (5 mg) y de una disponibilidad sistémica de su metabolito activo muy reducida, Io que disminnye signi- fieativamente su efecto supresor del eje hipotalamo- hipéfiso-suprarrenal, INIMUNOSUPRESORES, La azatioprina y su derivado, la 6-mereaptopue rina, son los firmacos inmunosupresores convencionales mds ampliamente viilizados en la EIL Son antime- tabolitos derivados de las bases purinicas contituyentes de los dridos nucleicos, que alteran la inmunidad eelu- Jar mediante la inhibicin de la sintesis de purinas de ‘novo, interfiriendo asf en la estructura del ADN de los linfocitos T prineipalmente. Las indicaciones més acep- tadas en la EM, basadas en estudios controladas y me- taandlisis, son el tratamiento de la enfermedad activa corticodependiente (tanto colitis ulcerosa como enfer- edad de Crohn) y de la enfermedad de Crohn fistl- zante y en el mantenimiento de la remision, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa corti- correfractaria inducida a la remision con ciclosporina intravenosa; también parece ser eficaz en la profilaxis| de Ia reeldiva posquiningica en la enfermedad de Crohn, Las dosis habitualmente empleadias son de 2- | mgfkg/dia de azatioprina y de 1-1,5 mu/kg/dia de Gmercaptopurina, aunque se ha sugerido que pueden ‘administrarse dosis mayores en easo de ausencia de respuesta. Bl tratamiento debe mantenerse como mi niimo 2 aitos e incluso de forma indefinida, Una de las limitaciones principales del empleo de estos firmacos es el prolongado periodo de latencia hasta que co- Inienza la eficacia terapéutiea; su efecto maximo se proxluce alos 6 meses de si inieo, Io que limita su uti- lizaci6n en pacientes con enfermedad resistente grave, Es recomendable, aunque no imprescindible, 1a deter- sminaci6n de la actividad de su enzima metabolizadora “la tiopurina-metiliransferasa (TPMT)- antes de iniciar el tratamiento para detectar a los pacientes con defi- Giencia homocigota de ella (hasta el 0,3 % de la pobla- cién) y contraindicar en ellos el uso de estos agentes. En cualquier caso es obligatorio un seguimiento clinica ‘yanalitico estrecho, La elclosporina es un potente inmunosupresor de aceién répida, ampliamente utilizada en la prevencion del rechazo de trasplantes de Grganos sélidos. Se unearene ~_fttinalyebeolonascencens yer forme de enertas |© ltaxameniocon ielosporina rvevonosacoriuys ol morro acucli pris ater (os graves de colts ucetnss electrics alos restarts tatemierios mécicos, © =! infliximab, un ariicuetp0 moncc ona dgeo conta & cocina prin "ae ron acta fects 2 arse medias sl como ene ere de fs Feies eacrxiens dens ot Sta ‘empleopporee tanita de le celts ulctosa moderate e5 su receptor intracelulay, la ciclofilina, y el complejo formado inhibe una proteina denominada calcineu- rina, impidiendo la transcripeién del ARN mensajero de la interleueina 2, Inhibe también la transcripeién de otras citoeinas fundamentales en el desarrollo y la amplificacién de la respuesta inmunolégien mediada — or linfocitos 7, que deseripeita un papel central en la patogenia de la ELL La prineipal indicaciOn en la BIL la constituyen los brotes graves de colitis uleerasa resi tentes a dosis alias de esteroides, en los que la adimi- nistracién de elelosporina, en dosis de 4 mg/kg/dia por via intravenosa, ha demostrado ser eficaz en la indue- cién de 1a remisién clinica, evitando la colectomia hasta en el 60 95 de los pacientes tratadlos. Los efectos adyersos més frecuentes son insuficiencia renal, hhipertensi6n arterial, temblor y, mas raramente, con- vulsiones, El tratamiento debe prolongarse al menos 7 dias, durante Jos cules se ha sugerido que deben manie- nerse las dosis previas de corticoides intravenosos. El metotrexato es un andlogo del cido félico que inhibe la difidrofolato-reductasa, enzima esencial en la sintesis de purinas, con potentes efectos antiinfia- matorios ¢ inmunosupresores, aunque la frecuencia y Ja magninid de sus efectos secundarios —neumonitis, intersticial, brosis hepatica, mielosupresion, capacidad teratogénica~ condicionan de manera considera- ble su utiizacién terapéutica. Bn la EI se ha empleado tanto en la enfermedad de Crohn eomo en Ia colitis ulcetosa, ¥ se hia mostrado beneticioso en dosis bbajas (15 mg semanales por via oral o 25 mg semana- Jes por via intramuscular durante 12-16 semanas) en pacientes con enfermedad de Crohn activa refractaria, & onas medidas terapéuticas, como azatioprina y S-mercaptopurina. Existen dudas acerea de su efica- 600 tn nuevo (eee i oi i cos eben ratamiento ce aE sis rnc nn fein Su He ee ee eee cass ofits seus Strix bic : in es reasons son eteecid crt ia TN es tatamento eicaz ania enier ia en el mantenimiento de la remisién de la enfermedad de Crohn a largo plazo, y por el momento no se ha demostrado su utilidad en ensayos controlados en el tratamiento de la colitis uleerosa. Elinfliximab es un anticuerpo monoclonal quimé- rico (humano-murino} ditigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), desarrollado reciente- ‘mente para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, entre las que destaca la Bll. La neutralt- zacién del TNF-0 tras Ja administracién intravenosa, de infliximab muestra tna rapida reducei6n de part metros inflamatories. Ademas de la accién directa sobre el TNF“, el infliximab ejerce un efecto pros optético sobre los linfocitos I’ que parece ser el responsable de la respuesta clinica prolongada tras adi nistraciones tinieas. En Tos pacientes con enfermedad e Crohn activa refractaria a los corticoides e inmumo- supresores convencionales, en dosis tiniea de 5 mg/kg or via intravenosa, induce respuesta clinica en e] 70% {Ge los pacientes, y ent la mitad de los que responden se consigue una remisién completa. El comienzo del efecto clinico es inmediato, con un tiempo de mantenimiento de respuesta variable, pero en torno a2 meses o mis en la mitad de los pacientes. En pacientes con enfermedad de Grohn fistulosa, Ia administracién ded dosis en las semanas 0, 2 y 6 consigue el cierre de las fistulas en una proporci6n significativa superior a la tuitad~ de los casos, aunque con una duracién de respuesta de alrededor de 3 meses. Recientemente: ha sido antorizado para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa moderada-grave, resistente a Jos trata. mientos convencionales. El infliximab no debe utili zarse en pacientes con infecciones activas, articuer- pos antinucleares positivos o antecedentes de lupus eritematoso sistémico © procesos linfoproliferativos.Se ha observado una alta tasa de efectos adversos leves, como cefalea o néuseas; en el 5 % de los pacientes pueden aparecer reaeclones alérgicas graves; se ha escrito arlemas la aparicién de complicaciones infec ciosas hasta en el 20 % de los pacientes, entre ellos va- ios casos de tuberculosis. Otros anticuerpos monoclonales dirigidos eontra el TNF-a han sido recientemente autorizados 0 estén pendientes de autorizacion para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn, incluidos los casos cen los que no ha habido respuesta a infliximab: adali- mumab, un anticuerpo exchisivamente humano que se administra por via subcutdnea en dosis de 40 mg cada 2 semanas (pudiendo realizar inducelén de respuesta con 160 y 80 mg inicialmente) asociado a esteroides, inmunosupresores o en monoterapia, y certo- lizumab pegol, el fragmento Fab de un anticuerpo ‘humanizado, pegilado, también de administracion sub- ceutéinea., ANTIBIOTICOS Las teorias que implican a las bacterias de Ja luz intestinal en Ia patogenia de la enfermedad de Crokn sientan las bases del uso racional de antibidticos en esta enfermedad. Se ha sugerido que la combinacién de metronidazol (1 y/dia) con elprofloxacino (1 g/dia) es efectiva en el tratamiento de la enfermedad activa, ileal y col6nica, e incluso en el mantenimiento de la remisién, aunque son necesarios estudios confirmato- rios. La efectividad del metronidazol, solo 0 asociado igualmente a ciprofloxacino, parece més clara en el ceaso de la enfermedad fistulosa perianal, en dosis de 20 mg/kg/dia durante 8-12 semanas, con reduccién posterior progresiva de la dosis durante 6 meses; debe con- trolarse la aparicién de efectos sccundarios, especial- ‘mente polineuropatfa periférica, Bibtiografia (lak M,Colombel JF, Feagan BC yea. American Gastoenterelogicl “Association consensus deveopreat conference othe use of blo- {ics the treatment of inlammatory bowel deus, Gaston logy 2007; 312329 (Cosa M. Gbe H, Slodall R, The entee nervous stem in heath snd ‘sca Gut 200, 4 suppl): 185. Lihuarsiom GR, Abreu NIT, Coben Tremaine W. 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Gasolina Endosc 2008, 57 05508,Introduceién Hormonas hipofisarias Hotmna del crecimiento (GH, somatotropina) Prolactina (PRL) Gonadotropinas: FSH, LH y hCG Tirotropine (ISH) Hormona adrenocorticotropa (ACTH, cartcotropina) 2 Hormena antidiurtiea ADH, vasopresina) Hormonas hipotalémicas 1Las hormonas hipofisarias ¢ hipotaldmicas, asf como Jas tiroideas, son esenciales en la regulaeién de impor- ‘antes funciones (crecimiento, reproduccion, respuesta al estrés, metabolismo, ete.) y constituyen important agentes de diagnéstico y tratamiento, La adenohip6fisis secreta seis hormonas peptidicas imporiantes (fabla 36-1) que, sogin su estructura, se cla sifican en tres grupos: a) hormonas $0 ‘mona del erecimiento (GH) y prolactinay &) hormonas ghucoproteicas: tirotropina (TSH), hormona luteinizante (LH) y hormona follculostimulante (FSH), y ¢) hormo- ras derivadas de la proopiomelanocortina (POMC Hormona liberadora de hormona del evecimiento (GHRH = Somatostatina [GHRIK} Hormona liveradora ce gonadotropinas (GnRH), agonistas y antagonistas Hormone liberadora de corticotropina (CRH). Hormone liveradora de tirtropina (TRH) Hormones tiroideas y férmacos antitiroideos Hormonas tiroideas Farmacos anttiroideos prcipal exponente es a hormona gdrenocorticotropa (ACTH, familia que también incluye ata honor est alfa (MSE-«) sretadas por la placenta, el no placentario y la gonadotropina coriénica, for- rman parte de las hormonas somatotnépicas y glucopro- teicas, respectivamente. La neurohipéfisis contiene axones procedentes de Jos nticleos hipotaldmicos supradplico y paraventrie- Jat, que secretan dos hormonas (oxitocin ¥ vasopresina). La oxitocina se de: ‘que no se inchiye en el presente La actividad seeretora de la adenohipétisis esta controlada por las hormonas de las glénulas endoet_Dauoanson Esrrocruns Hormona del crecimiento {somatotropina, GH) Hormona foliculostimulante (FSH) lucoproteina Subunidades ay Hormona luteinizante (LH) Glucoproieina Subunidades wy 8 Prolactina (PRL) “Tirotropina (hormona estimulante del tiroldes, TSH) Glucoproteina Suburidades « yp Hormona adrenocortieatropa (coticotropina, ACTH) Hormona antidiurética {vasopresina, ADH) oxitocina talémicas,lberadoras o inhibidores, que se sintetizan en el hipotilamo y se vierten a los vasos sanguineos ‘del sistema portal hipotalamo-hipofisario, a través del cul aleanzas las c¢lulas hiportsarias especiticas some- tidas a su control, Las prineipales hormonas hipotalé- micas estimulantes de la adenohipdfisis son: homtiona liberadora de homiona ill execimiento (GHRH}, hor- ‘ona liberadora de gonadoiropinas (GnRH), honiona liberadora de trotropina (TRH) y hormone liberadora de corticotrmpina (CRE). Las hormonas hipotalamicas Inhibidoras son Ia somatostatina, qué inibe Ia liber cin de hormona de crecimiento y de tirotropina, y la ddopamina, que inhibe la secreckin de prolactina, En este capfulo se exponen las aplicaciones diag: nésticas y terapéutieas de las hormonas hipofisarias, hipotalamicas y tiroideas, ast como de los firmacos agonistas y antagonistas de éichas hormonas: (noe HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH, SOMATOTROPINA) Origen, caracteristicas quimicas y regulacién La GH 0 somatotropina es secretada por las cétulas somatotropas de la adenohipdfisis; el gen que la codifica, se encuentra en el brazo largo de! eromosioma 17 (17422). Es un polipéptido de 191 aminovicidos, dispuestas en una Protelna de 191 aminodcicos Péptido de 199 aminoscidos Pepto de 39 aminogeidos Paptido do 9 aminoacids Péptido de 9 aminoacids ‘Accoves Bouteas Estimate crecimiento longitucinal -Anabolica Upotitea ‘Mujer: crecimiento foicular Varn: estima ls espermatogénesis Mujer estima y mantiene et cuerpo lateo \aron: stimula a sintesis. yliberacton ge testosterona stimula a produccion de leche stimula la funcién y el tamatio de) raises. stimula captacion de yedo stimula a sitesisyiberacion de cortso| Aumenta el tamafio de las suprarrenaies Retiene agua en riton ‘Auimenta presién artera) stimula a eyeecionlsctea Induce e parto sola cadena, con un peso molecular de 22 kD; también se secreta una pequefia proparcién de formas menores 0 mayores de 22 KD, euyo papel fisiolégico no esta claro, La secrecién es abundante en nifios, aleanza el maximo en la adolescencia y disminuye en la edad adul ‘ta; dicha secrecién es pulsétil, con una amplitud mé- xinia por la noche, durante el suefio profundo, Ta seerecisin de GI es estinulada por la GHRH e in- hibida por Ia somatostatina, que se deseriben mas ade ante, Diversos neurotransmisores modulan la secrecién de GH, actuando sobre la liberacién de GHRH, de soma ‘ostalinao de ambas, Asi, la dopamina, la serotonina, los agonistas «-adrenérgicos, la hipoglucemia, el ejerci cl estrés y la ingesta de proteinas estimulan la lberaeién, de GH, mieniras que ésta es inhubida por los agonisias Bradenérgicos, los dcidos grasos libres, la glucosa, el Tactor de crecimiento tipo insulina 1 © somatomedina C (GFA) y la propia GH, Recientemente se han des- Cubierto seeretagogos de GE, que estimulan Ia libera- clon de GHRI; el mas importante es la grelina, hormona sintetizada en las céulas del fundus géstrico durante el ayuno y la hipogtucemia. Farmacocinética ‘Tras la administracién por via intramuscular se alcanza la concentracién maxima a las 2-8 horass Ia in- yeccion subcutanea origina un pico algo menor, mistardio y prolongado. La biodisponibilldad es de alrededor del 70-90 %, por ambas vias. La GH se une de forma muy débil a las protefuas plasmatieas; una propor- clén importante de la hormona eitculante se une a la proteina de unién a la GH (GHBP), que contiene el dominio extracehular del receptor de GH y parece prove- nir de dicho receptor por escisién proteolitica, La GH se distribuye ripidamente a los tejidos, con una semivida plasmitica de unos 20 min por via intravenosa. La GH unida a las proteinas tiene una semivida mucho mayor, por Jo que la proteina de unién serviria para ‘mantener un depésio de GH que amortigiie las fluctua ciones de los niveles plasmiticos cle GH libre durante la seerecién pulsitil de la hormona, Mecanismo de accién La GH se une a receptores especificos situados en Ja membrana celular que eointienen un dominio extra- celular que se une a la GH, una regién que atraviesa la membrana ¥ un dominio intracelular que transduce la sefial. La GH se une a dos moléculas de receptor, con Jo que se produce un complejo ternario constituido por la GH y un dimero del receptor. Dicho dimero permite el acoplamiento de dos moléculas de Tak2, con To aque esta tirosineinasa se activa, provoeando la fostfor! lactén de diversas proteinas citoplasmaticas que esti mulan la transcripei6n géniea y otras vias de la eas- cada intracelular, El conoeimiento de la estructura y Ja funci6n del receptor de la GH ha permitido desarro- liar el pegvisomant, moléeula que se une al receptor, pero no perinite Ta unién de Jak2 y su consigniente activacién y produccidn de IGF-I, por To que se com- porta como un antagonista de la GH y esta indicado en Ia acromegalia, Algunos ¢fectos de la GH, como el lipolitico o el aumento de la neoglucogénesis hepatica, se deben a su acciGn directa sobre los tejidos correspondientes, pero otres (efectos anabélieos, estimulo del erecimien- to) estdn mediados por las somatomedinas, polipépti- dos que se producen en el higado y otras tejidos en respuesta a la GH, con efectos semejantes a los de la insulina, por lo que hoy se denominan factores de cimiento tipo insulina o insutinoides (GE). La mas importante es la somatomedina C (IGF, Los pigmeos, asf como las enanos de tipo Lavan, no producen IGF, por lo que tienen baja estatura a pesar de unos niveles normales de GH; estos pacientes no responden a la GH, pero sf al tratamiento con IGE recombinante, Acciones fistofarmacolégicas La GH estimula el crecimiento det esqueleto y de casi todos los tejidos, aumentando el miimero y el ta- ‘mario de las células. Incrementa la longitud de los hue- os largos al actuar sobre los cartilagos epifisarios, donde determina un mayor deposito de proteinas, in- corporacion de $0, en los proteoglucanos, Incorpora- ion de timicina en el ADN condrocitico y eonversién de protina en hidroxiprolina en el coligeno; ademés, la GH convierte los condrocitos en células osteouéni cas y estinmula la actividad de Ios asteoblastos, con de- ‘posito de hueso nuevo, La GH elerce importantes efectos metabélicos, Es- timula la statesis proteiea en cas] todos los tejidos. ‘Aumenta el transporte de aminoacidos al interiar cel Jar, asi como la transcripcion del ADN y Ia traduee del ARN a proteinas. Ademas, inhibe la degradacién proteica, lo que se traduce en un balance nitrogenado Positivo, con disminucién de los niveles plasmaticos de aminoacidos y de la excrecién urinaria de urea. ‘También provoca un balance positiva de f6sforo, eal cio, potasio y magnesio, Ademis, estimula la diferen- iacién de los mioblastos y aumenta la masa museular. En cuanto al metabolismo do tos hidratos de car- bono, la administracion de GH produce una caida inicial y wansitoria de la ghicemia; sin embargo, su administracién prolongada induce resistencia a la is sulina, tanto en él higado como en los adipocitos y el miisculo, con lo que disminuyen la captacién y la util zacion de glucosa por los tejides y aumenta Ia produe- ign hepatica de glucosay elle no Suele provocar hipes slucemia, porque el pancreas segrega mas insulina para compensar, sin embargo, el exceso crdnico de GH puede provocar un agotamiento del pincreas y origi- nar una diabetes permanente. La GHi ejerce un efecto lipolitico, ya que favorece la utilizacién de los lipidos ‘como fuente de energia, en lugar de los hidratos de earbono o las proteinas; induce la iberacién de dcidos gra- 508 del tgjido adiposo, con lo que aumenta, su concen: tracién en plasma y su oxidacion en todos los tes. Reacciones adversas ¢ interaceiones Pueden producitse reacciones locales y lipoatrofia enel lugar de inyecci6n. En raras ocasiones Ia GH pro- ‘voca hipertensién intracraneal benigna, que cursa con cefalea, néuseas, womitos, trastomios visuales y edema, de papila, ¥ cede al interrumpir el tratamiento, La ad- ministracién de GH puede cansar resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y, raras veces, hiperglucemia; debe administrarse con precauicién en diabéticos, En ‘muy raros casos pueden producirse anticuerpos ant- GE, pero éstos no suelen atomuar la eficacka. Durante el tratamiento puede producirse hipotiroidismo 0 des- enmascararse un hipotiroidismo subyacente, el cial debe corregirse, porque de lo contrario linitarfa Ia res puesta a la GH. En nifios con réipida aceleracién del ‘crecimiento puede observarse un desplazamaiento epi- fsario de la cabeza del fémur, con aparicién de cojera. Debe vigilarse la evolucion de los nifios con escoliosis. En niilos con deficit de GHi debido a wumores intracra- neales debe vigilarse cuidadosamente una posible pro- sgesién o recidiva. Se han descrito algunos casos de leu- ‘emia en nifios con déficit de GH, tanto sin tratamiento

Farmacologia MOTILIDAD INTESTinal

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