AMILOIDOZA

DEFINI.IE CI CLASIFICARE Amiloidoza apare prin depunerea unor proteine fibroase insolubile aproape oriunde in
spa.iile extracelulare din .esuturi ci organe. Denumite de catre Virchow in 1854 iod ci
acid sulfuric, toate proteineleamiloidului prezinta o ultrastructura fibrilara unica. In func.ie de natura biochimica a
precursorilor proteici, fibrilele de amiloid se pot depozita local sau pot afecta practic fiecare
organ al corpului. Depunerea acestor fibrile poate duce la modificari fiziopatologice severe sau poate sa ramana aparent
fara conse cin.e clinice. Adeseori boala imbraca o forma de manifestare undeva intre
aceste doua extreme. Indiferent de etiologie, diagnosticul clinic al amiloidozei nu este realizat, de obicei, pana cand boala
nu ajunge intr-un stadiu avansat.
Exista multiple forme de amiloid distincte clinic ci biochimic dar care prezinta o morfologie unica ci o structura secundara
identica; unele sunt sistemice ci altele sunt localizate sau organ-limitate.
Deci precursorii fibrilari difera intre ei prin secven.a amino acidica, scheletul polipeptidic al acestor precursori proteici
presupune o structura secundara identica, o conforma.ie beta-plisata fixa, ci morfologie
fibrilara similara, ceea ce le face rezistente la proteoliza. Toate depozitele de amiloid con.in un component nonfibrilar
identic, pentraxinul sau amiloidul seric P (SAP). Amiloidozele sunt clasificate in func.ie de
natura biochimica a proteinei fibriloformatoare. Amiloidozele sistemice includ forme biochimice distincte cu origine
neopla zica, inflamatorie, genetica sau iatrogena, in timp ce amiloidozele localizate sau
organ-limitate sunt asociate cu procesul de imbatranire sau cu diabetul zaharat ci apar in organe izolate, de obicei
endocrine, fara vreo dovada a afectarii sistemice.
In ciuda diferen.elor biochimice ci clinice, variatele amiloi doze prezinta aspecte comune. Acestea includ prezen.a unui
precursor amiloidogenic intr-o concentra.ie adecvata, teren genetic potrivit al gazdei,
anomalii in proteoliza precursorilor fibrilari ci fibrilelor de amiloid in formare, alterari la nivelul
constituen.ilor matricei extracelulare, cum sunt glicozami noglicanii, impreuna cu prezen.a unui factor amplificator al
amiloidului (AEF). Cele mai recente ghiduri din punct de vedere al nomenclaturii ci
clasificarii amiloidului ci amiloido zelor, au fost recomandate in 1990 de catre Comitetul pentru Nomenclatura al
Societa.ii Interna.ionale pentru Studiul Amiloidozelor. Depozitele de amiloid se clasifica
folosind litera A, ca prima litera a denumirii, urmata de denumirea proteinei, fara spa.iu intre ele; de exemplu, AL pentru
amiloidoza ce implica lan.urile ucoare de imunoglobuline (tabelul 309-1).
ETIOLOGIE CI PATOGENEZA Amiloidoza cu lan.uri ucoare (AL) Cea mai comuna forma de amiloidoza sistemica
observata in practica clinica curenta este AL (amiloidoza idiopatica primara sau cea
asociata cu mielomul multiplu) rezultand prin formarea de fibrile cu originea in lan.urile ucoare ale anticorpilor
monoclonali in amiloidoza primara ci in unele cazuri de mielom multiplu (vezi capitolul 114).
Mai pu.in de 20% dintre pacien.ii cu AL au mielom. Ceilal.i prezinta alte gamapatii monoclonale, boala lan.urilor ucoare
sau chiar agamaglobulinemie (ei produc lan.uri ucoare darnu ci imunoglobulina
completa). Intre 15 ci 20% dintre pacien.iicu mielom au amiloidoza. In cadrul amiloidozei AL este prezenta
o popula.ie monoclonala de plasmocite medulare producand consistent fie fragmente mici lambda sau kappa, fie imuno
globuline ce sunt procesate (clivate) intr-o maniera anormala de catre enzimele
macrofagice pentru a produce lan.urile ucoare,degradate par.ial, responsabile pentru boala. In amiloidoza AL lan.urile
lambda predomina fa.a de lan.urile kappa intr-o propor.ie de 2:1, in timp ce in mielomul
multiplu ci in sintezanormala a imunoglobulinelor propor.ia este inversa. Intr-adevar, aproape toate lan.urile familiei
lambda VI au fost asociate cu amiloidoza. Structura primara a fiecarui lan. ucor formator de
amiloid este unica, reflectand caracteristicile clonei celulei B care o produce. La pacien.ii cu mielom multiplu, lan.urile
ucoare pot fi depozitate sub forma de cilindrii in tubii renali sau ca depozite punctiforme
pe membranele bazale. De asemenea a fost descrisa boala cu depozite amiloidice nonfibrilare; astfel exista trei forme de
boli renale ci sistemice asociate cu lan.urile ucoare: amiloidoza AL, nefropatia cu cilindrii
ci boala cu depuneri de lan.uri ucoare. Foarte rar au fost raportate depozite de amiloid cu lan.uri grele.
Amiloidoza cu amiloid A (AA) Amiloidoza AA (secun dara, reactiva sau amiloidoza dobandita) apare cel mai frecvent ca
o complica.ie a unei boli inflamatorii cronice. Tratamentul eficient efectuat asupra
bolilor de baza a redus inciden.a acesteiafec.iuni in .arile dezvoltate. In SUA,in trecut, cele mai frecvente boli precipitante
erau tuberculoza (vezi capitolul 171), osteomie lita (vezi capitolul 132) ci lepra (vezi
capitolul 172). Actualmente ele reprezinta, in acest context, o problema in .arile in curs de dezvoltare. Depunerea familiala
de proteine AA apare la unele grupuri de pacien.i cu febra mediteraniana familiala
(FMF) (vezi capitolul 288). Totuci, tratamentul cu colchicina a fost foarte eficace in reducerea inciden.ei amiloidozei AA
asociata cu FMF. In timpul inflama.iei, citokinele proinfla matorii, cum ar fi
interleukina 1 (IL-1), IL-6 ci factorul de necroza tumorala, stimuleaza sinteza hepatica de amiloid seric (apo SAA), un
component tranzitoriu, cu specificitate de injurie a lipoproteinei cu densitate inalta (HDL).
Astfel, tratamentul eficient al bolii inflamatorii de baza blocheaza stimulii pentru sinteza precursorilor amiloidului.
Produsul proteic final, SAA, este o chemokina, o citokina cu propieta.i chemotactice, care
amplifica raspunsul inflamator.
Amiloidoza heredofamiliala Pana la apari.ia studiilor biochimice nu exista o nosologie general acceptata pentru
sindroamele de amiloidoza heredofamiliala. Unii cercetatori au pus accent asupra organului
predominant afectat, clasificand boala ca amiloidoza neuropatica, nefropatica sau cardiaca, in timp ce al.ii au subliniat
aspectele genetice. Cu o singura excep.ie, amiloidoza FMF, care este transmisa ca o boala
autosomal recesiva ci are tipul de amiloid AA, modul de transmitere a amiloidozelor heredofamiliale este autosomal
dominant. FMF este o afec.iune subdivizata intr-o forma cu fenotip I, cu apari.ia neregulata a febrei ci durerii abdominale,
toracice sau articulare precedand sau acompaniind amiloidul renal ci una cu fenotip II, in care amiloidoza renala este
prima sau chiar singura manifestare a bolii (vezi capitolul 288). Trata mentul cu colchicina previne atacul de FMF ci pare
sa pre vina depunerea ulterioara de amiloid fie prin blocarea producerii precursorilor apoSAA, fie prin blocarea formarii
AEF.
Amiloidozele heredofamiliale afecteaza in mod special sistemul nervos. Polineuropatia amiloida familiala (FAP) este o
boala dominant ereditara ce afecteza persoanele inrudite, originare din Portugalia, Japonia, Suedia, Finlanda, Grecia, Italia
ci din alte zone ale lumii. Pe baza simptomelor clinice ci a naturii biochimice a
fibrilelor se pot realiza subclasificari ale FAP; in aproape toate cazurile, fibrilele sunt variante ale transtiretinei (TTR),
apolipoproteinei AI, gelsolinei, cistatinei C ci numai rar ale lan.ului α al fibrinogenului A
sau lizozomilor. FAP este o condi.ie autosomal dominanta in care proteinele mutante, deci prezente de la nactere,
provoaca un debut intarziat al simptomelor bolii, de obicei dupa 3-7 decade de via.a. Prototipul
FAP este reprezentat de neuropatia membrelor inferioare, descrisa ini.ial in Portugalia, boala cu un prognostic prost,
caracterizata prin neuropatie progresiva severa, inclusiv afectarea marcata a sistemului
nervos autonom. La unii dintre acecti indivizi putem intalni pupilele zim.ate „in scoica“ patognomonice pentru aceasta
boala.
ATTR Cea mai frecventa forma intalnita de FAP implica TTR, o proteina de 14kDa descrisa ini.ial ca prealbumina, care
transporta in sange tiroxina ci proteina care leaga retinolul. Prima muta.ie a fost
identificata in familiile originare din Portugalia ci Suedia; ea era reprezentata de o singura substitu.ie aminoacidica,
metionina in locul valinei in pozi.ia 30? Panaastazi au fost definite mai mult de 50 de variante
TTR. In func.ie de diferitele variante genice ale TTR apar diferite forme de amiloidoza consecutiv naturii ci pozi.iei
substitu.iei aminoacidice. Substitu.ia prolinei cu leucina in pozi.ia 55 duce la un debut mai
rapid ci o boala mai rapid progresiva, in timp ce substitu.ia metioninei cu treonina in pozi.ia 119 pare sa protejeze
impotriva formarii de fibrile de amiloid.In Danemarca, pacien.ii cu substitu.ia metioninei cu
leucina in pozi.ia 111 prezinta o cardiopatie severa. Exista, de asemenea, mutante TTR nepatogene cum ar fi substitu.ia
serinei cu glicina in pozi.ia 6 ci cateva se asociaza cu modificari ale asocierii cu proteina
care leaga retinolul.
AApoAI O forma autosomal dominanta ducand la manifestari clinice de distrofie corneana tigrata ci neuropatie craniala,
urmate de neuropatie periferica, modificari distrofice ale pielii ci afectarea altor organe.
ALys Amiloidoza sistemica ereditara nonneuropatica, la care lizozimul este proteina fibrilara majora, a fost descrisa la
familiile originare din Anglia. Au fost descrise doua muta.ii: una in care treonina este
subsituita cu izoleucina in pozi.ia 56 ci a doua in care histidina este substituita cu acidul aspartic in pozi.ia 67.
AFib A fost descrisa o amiloidoza renala ereditara non neuropatica in famiilile cu muta.ii la nivelul lan.urilor A α ale
fibrinogenului.
In prezen.a problemelor renale care necesita hemo dializa pe o perioada indelungata, de obicei cu membrane de cuprofan,
poate aparea depozitarea de β2 – microglobulina, ca fibrila de amiloid, la nivelul
sistemului musculoscheletal.β2 – microglobulina con.ine o cantitate mare de structuri beta-plisate fixe ci se crede ca
formeaza fibrile de amiloid datorita concentra.iei locale inalte ale precursorilor proteici.
Amiloidoza localizata sau organ-limitata In func.ie de natura biochimica a proteinei fibrilare a amiloidului, in loc sa se
depuna sistemic implicand aparatul cardiovascular ci tractul gastrointestinal, nodulii
limfatici, splina, ficatul, rinichii ci glandele suprarenale, depunerea de amiloid se limiteaza la un singur organ cum ar fi
pancreasul, creierul sau inima.
Amiloidoza derivata din hormonii polipeptidici Depozitele de amiloid derivate din hormonii polipeptidici sunt comun
intilnite in cadrul tumorilor sau .esuturilor producatoare de hormoni polipeptidici.
Calcitonina este depozitata in sindromul amiloid ereditar, carcinomul medular al tiroidei (ACal) (vezi capitolul 331). De
asemenea, la nivelul sarcolemei a aproximativ 80% dintre persoanele in varsta de peste
80 de ani se gasesc depozite de amiloid derivate din factorul natriuretic atrial (AANF). AIAPP (amiloidul derivat din
polipeptidul insular sau amylinul) este depozitat sub forma fibrilelor de amiloid la mai mult
de 90% dintre pacien.ii cu diabet zaharat de tip II (vezi capitolul 334), in tumorile endocrine (vezi capitolul 95) ci
insulinoame (vezi capitolul 95). El este produs in celulele β ale pancreasului ci stocat ci eliberat
impreuna cu insulina.In mod normal insulina umana nu formeaza fibrile de amiloid, deci uneori au fost gasite fibrile de
insulina porcina, AInsnanta de amiloidoza ereditara rezulta din depunerea unei variante a apolipoproteinei
Clasificarea abreviata a amiloidului AI in care arginina este substituita cu Tipul de glicina in pozi.ia 26 sau cu triptofan in
amiloid Precursorul proteic Sindromul clinic pozi.ia 50 sau cu leucina in pozi.ia 60. AA Purtatorii acestor gene prezinta
nivele scazute de HDL ci prezinta neuropatie AL periferica similara clinic cu cea din amiloi doza familiala cauzata de
diferitele variante ale TTR. Alte persoane inrudite AH purtatoare ale aceleiaci muta.ii se prezinta AAββ2M clinic cu
insuficien.a renala dar fara simp tome neurologice. AGel Doua muta.ii la pozi.ia 187 APrPSc a domeniului ce cupleaza
actina din cadrul gelsolinei se asociaza cu o forma unica AIAPP de amiloidoza sistemica ereditara. Gelso lina este o
proteina ce leaga calciul ce AANF cupleaza ci fragmenteaza fragmentele de ATTRactina. Boala a fost ini.ial raportata in
AGelFinlanda dar ulterior au aparut pacien.i AApoA1originari din Japonia ci Olanda. Fibrilele ACysde gelsolina
fragmentata sunt depozitate AfibA in vasele de sange ci membranele bazale Alys
apoSAA
Igλ, Igk
lan.ul greu γ1β2 microglogulinaprecursorul proteinei β Proteina prionica
Polipeptidul amiloidului insulinic Factorul natriuretic
atrial Transthyretina Gelsolina Apolipoproteina A1 Cystatina CFibrinogenul A α Lizozimul
Reactiv (secundar) Febra mediteraneana familiala Sindromul Muckle-Wells Idiopatic (primar)Mielomul multiplu Nodular local
Macroglobulinemia Artropatia cronica asociata hemodializeiBoala Alzheimer Sindromul Down
Angiopatia cerebrala ereditara cu sangerare (Olanda) Boala Creutzfeldt-Jakob Sindromul Gerstmann-Straussler Boala Kuru Diabet
zaharat tip 2 Insulinom Amiloidul cardiac senil
FAP; muta.ii punctiforme multiple
FAP-varianta Finlandeza
FAP-Iowa (varianta Irlandeza)
Angiopatia cerebrala ereditara cu sangerare (Islanda)
Amiloidoza ereditara nonneuropatica cu boala renala
Amiloidoza ereditara nonneuropatica cu boala renala
PARTEA A DOUASPREZECEA 2044 Boli ale sistemului imun, .esutului conjunctiv ci articula.iilor
sub forma de noduli subcutana.i la locul de injectare la pacien.ii diabetici.
Amiloidoza asociata cu boala Alzheimer Boala Alzheimer (BA) se caracterizeaza prin trei leziuni la nivelul encefalului,
respectiv, placi senile sau neuritice, aglomerare neurofibrilara ci leziuni vasculare
(vezi capitolul 367). O proteina noua, proteina β-amiloidica (Aβ), este proteina fibrilara majora in depozitele de amiloid
de la nivelul pere.ilor cerebrovasculari ci a miezurilor placilor neuritice intalnite la
pacien.ii cu BA, ca ci la cei cu sindrom Down (vezi capitolul 66). Aglomerarile neurofibrilare intracelulare sunt formate
din perechi rasucite de filamente helicoidale ce au drept componenta majora o proteina T
anormal fosforilata, proteina asociata microtubulilor, care, in ciuda localizarii intracelulare, este uneori considerata ca fiind
de natura amiloidica (APHF). Aβ variaza in lungime de la 39 la 43 de aminoacizi ci
este derivata dintr-o glicoproteina transmembranara mai mare numita proteina precursoare a amiloidului β (AβPP).
Muta.ii la nivelul AβPP sunt asociate cu BA familiala ci, de asemenea, cu un tip diferit de
amiloidoza: hemoragia cerebrala ereditara cu amiloidoza (forma olandeza).
Proteinele prionice asociate scrapiei Prionii sunt o clasa unica de proteine infec.ioase asociate cu un grup de boli
neurodegenerative: encefalitele spongiforme contagioase. La om aceste boli includ boala
kuru, boala Creutzfeldt-Jakob, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker ci insomnia familiala fatala (vezi capitolul
379); la animale, scrapia ci encefalopatia spongiforma bovina (boala vacii nebune). PrP Sc
este o forma patogenica a unei proteine prionice (PrP) codificate la nivelul gazdei, specifica pentru encefalopatia
spongiforma; PrPSc difera de PrP prin con.inutul mai ridicat de structuri β-plisate fixe fiind, de
asemenea, insolubila ci rezistenta la ac.iunea enzimelor proteolitice. Depozitele de PrP Sc constau sau pot fi lesne
transformate in fibrile de amiloid. Exista o similaritate intre APrP, pe de o parte, ci A β ci ATTR,
pe de alta parte, in aceea ca in toate aceste cazuri exista atat forme familiale cat ci forme izolate. S-a sugerat ca debutul
mai timpuriu al formelor familiale de amiloidoza se datoreaza procesului accelerat de
formare de fibrile din precursori mutan.i, in timp ce debutul mai lent al formelor izolate se datoreaza formarii mai lente de
amiloid avand ca precursori molecule normale. Moleculele PrP mutante sunt mai
aproape de pragul de tranzi.ie catre moleculele amilo genice PrPSc decat in mod normal. Tranzi.ia de la PrPSc normal la cel
amilogenic este ireversibila, dar foarte lenta. Boala pro greseaza deoarece, odata
format, PrPSc amiloidogenic poate incepe conversia moleculelor normale in forme amiloidogenice.
MANIFESTARI CLINICE Manifestarile clinice sunt variate ci depind in totalitate de natura biochimica a proteinei
fibrilare ci astfel de aria implicata a corpului (tabelul 309-2). De obicei, diagnosticul de
amiloidoza nu este realizat pana cand nu s-a ajuns deja la leziuni organice ireversibile. Proteinuria este, de obicei, primul
simptom asociat amiloidozei sistemice, in special in tipurile AL ci AA; neuropatiile
periferice sunt asociate cu FAP iar demen.a ci disfunc.iile cognitive se asociaza cu amiloidoza cu depozite la nivelul
encefalului. Se pot intalni crecteri in dimensiuni ale organelor (in special la nivelul ficatului,
rinichilor, splinei ci cordului); totuci ele nu apar in FAP, AD sau PrP.
Rinichiul Afectarea renala variaza de la o simpla protei nurie la un sindrom nefrotic franc. In unele cazuri, sedimentul
urinar poate prezenta cateva eritrocite. Leziunile renale sunt de obicei ireversibile ci duc
in timp la azotemie progresiva ci deces. Prognosticul pare sa nu fie legat de gradul proteinuriei; atunci cand se dezvolta
azotemia, prognosticul este grav. Prognosticul este considerabil imbunata.it prin folosirea
dializei peritoneale, a hemodializei sau a transplantului renal. Hiperten siunea arteriala este rara, cu excep.ia amiloidozei
prelungite. Pot sa mai apara acidoza tubulara renala ci tromboza venei
Tabelul 309-2
Prezentarea clinica a amiloidozelor sistemice
Boala Simptome
AL (primara) Prezen.a de imunoglobuline monoclonale in
urina ci ser plus oricare din urmatoarele:
Sindrom nefrotic neexplicat
Hepatomegalie
Sindrom de tunel carpian
Macroglosie
Malabsorb.ie sau diaree sau constipa.ie
neexplicate
Neuropatie periferica
Cardiomiopatie AA (secundara) Infec.ie cronica (osteomielita, tuberculoza)
sau inflama.ie cronica (poliartrita
reumatoida, ileita granulomatoasa) plus
dezvoltarea oricareia din urmatoarele:
Proteinurie
Hepatomegalie
Boala gastrointestinala inexplicabila Amiloidoza ereditara Istoric familial de neuropatie plus oricare din
urmatoarele:
Disociere senzomotorie timpurie
Opacifierea corpului vitros
Boala renala
Simptome ale sistemului nervos autonom
Boala cardiovasculara
Boala gastrointestinala
renale. Se pot identifica depozite de amiloid la nivelul ureterului, vezicii urinare sau a altor par.i ale tractului genitourinar.
Cordul Luand in considera.ie amiloidozele sistemice, amiloidoza cardiaca se intalnecte in formele primara (AL) ci
heredofamiliala, fiind foarte rara in forma secundara (AA). Daca ne gandim la amiloidozele
localizate, amiloidoza cardiaca este frecvent intalnita dupa 80 de ani la cei cu forma TTR; de asemenea, poate fi prezent ci
factor natriuretic atrial inatriu. In amiloidozele sistemice, manifestarile cardiace
constau in principal din insufucien.a cardiaca congestiva ci cardiomegalie(cu sau fara apari.ia suflurilor). In formele AL ci
FAP, principalele forme cu cardiomiopatie, apar, de asemenea, o multitudine de aritmii
(vezi capitolul 239). Deci aceste manifestari reflecta predominant depunerea difuza de amiloid la nivelul miocardului, pot
fi de asemenea afectate endocardul, valvele ci pericardul. Rareori apare pericardita
lichidiana deci se pune frecvent problema diagnosticului diferen.ial intre pericardita constrictiva ci cardiomiopatia
restrictiva. Echografic s-a demonstrat ingro carea simetrica a peretelui ventriculului stang;
ingrocarea, hipokinezia ci scaderea contrac.iilor sistolice ale septului interventricular ci a peretelui posterior al
ventriculului stang, precum ci reducerea dimensiunilor cavita.ii ventriculului stang. Ecografia 2D
releva aspectul caracteristic de ingrocare a pere.ilor ventriculilor drept ci stang, o cavitate ventriculara stanga normala, ci
in special, un aspect difuz, hiperecogen, de „granula.ii stralucitoare“. Inimile infiltrate
intens cu amiloid pot avea sau nu siluetele marite. Fluoroscopia arata, de obicei, scaderea mobilita.ii peretelui ventricular;
studiile angiografice arata, de obicei, ingrocarea pere.ilor ventriculari, scaderea
mobilita.ii ventriculare ci absen.a umplerii ventriculare rapide in cursul diastolei timpurii. Amiloidoza cardiaca se poate
prezenta ca
o insufucien.a cardiaca extrem de refractara la tratament. Amonaliile EKG includ: un complex QRS microvoltat precum ci
anomalii ale conducerii atrioventriculare ci intraventriculare ducand, de obicei, la
grade variate de bloc. Datorita suscepti bilita.ii lor de a dezvolta defecte de conducere ci aritmii, pacien.ii cu amiloidoza
cardiaca au o sensibilitate speciala la digitala, acest medicament urmand a fi folosit cu
precau.ie.
Ficatul Deci implicarea ficatului este obicnuita (cu excep.ia formei heredofamiliale a tipului TTR) pana tarziu in cursul
bolii, anomaliie func.iei hepatice sunt minime. Poate aparea hipertensiunea portala, deci nu este aca de frecventa.
Colestaza intrahepatica a fost observata la 5% dintre persoanele cu amiloidoza primara (AL).
Hepatomegalia este comuna; amiloi dul hepatic AL se inso.ecte, de obicei, de sindrom nefrotic ci insuficien.a cardiaca
congestiva. Prognosticul este prost: intr-un grup de 80 de pacien.i cu amiloid hepatic AL
sever, media supravie.uirii a fost de 9 luni. Caracteristic, amiloidoza splinei nu este asociata cu anemie sau leucopenie.
Pielea Afectarea pielii este una dintre cele mai caracteristice manifestari ale amiloidozei primare (AL. Alte forme de
amiloidoza (cum ar fi cea licheniforma) suntconsiderate avand la baza
cheratina. In amiloidoza AL leziunile pot consta din papule ci placi cu aspect ceros, ucor reliefate, situate, de obicei, in
pliurile axilei ci ale regiunilor anala, inghinala, a fe.ei ci gatului sau in arii mucoase cum
sunt limba ci urechea. Au fost observate ci echimoze periorbitale (sindromul „ochiului negru“ sau al „ratonului“). Aceste
leziuni sunt rareori pruriginoase. Implicarea pielii sau a mucoaselor poate sa nu fie clinic
manifesta dar se poate traduce prin sangerari la nivelul pielii dand nactere la purpura. Implicarea cutanata poate fi de
asemenea observata pe piesele bioptice in amiloidozele secundare; intr-o serie a fost
observata la 42% din astfel de pacien.i, la 55% dintre pacien.ii cu boala primara ci la to.i cei 11 pacien.i cu neuropatie
amiloida ereditara.
Tractul gastrointestinal Simptomele gastrointestinale sunt comune la toate tipurile de amiloidoza sistemica. Ele pot
rezulta din implicarea directa a tractului gastrointestinal la orice nivel sau din infiltrarea
cu amiloid a sistemului nervos autonom. Intre simptome sunt incluse cele de obstruc.ie, ulcera.ie, malabsorb.ie,
hemoragie, pierdere proteica ci diaree. Infiltrarea limbii poate duce ocazional
la apari.ia macroglosiei. Daca nu este marita de volum, limba poate fi mai indurata ci ferma la palpare. Infiltrarea limbii
apare caracteristic in amiloidoza primara (AL) sau cea asociata mielomului multiplu.
Sangerarea gastrointestinala poate avea multiple origini: esofag, stomac, intestin gros, putand fi severa. Infiltrarea cu
amiloid a esofagului poate duce la apari.ia incompeten.ei sfincterului esofagian inferior,
deficite nespecifice de motilitate ale corpului esofagian ci rareori acalazie. Leziunile intestinului sub.ire pot duce la
apari.ia modificarilor radiologice de obstruc.ie intestinala. Apari.ia sindromului de
malabsorb.ie este comuna. Amiloidoza (AA sau secundara) se poate de asemenea dezvolta in asociere cu alte entita.i
implicand tractul gastrointestinal, in special tuberculoza, enterita granulomatoasa, limfomul ci boala Whipple;
diferen.ierea acestor entita.i, ce dau nactere la amiloidoza secundara, de amiloidoza primara difuza a
intestinului sub.ire poate fi dificila. Similar, amiloidoza stomacului poate mima carcinomul gastric cu obstruc.ie,
aclorhidrie ci aspect radiologic de masa tumorala.
Sistemul nervos Manifestarile neurologice pot include neuropatia periferica, hipotensiunea posturala, lipsa transpira.iei,
pupile Adie, raguceala ci incompeten.a sfincteriana. Aceste manifestari sunt marcate
in special in amiloidoza heredo familiala. Nervii cranieni sunt, de obicei, cru.a.i, cu excep.ia formei finlandeze de
amiloidoza ereditara. Sindromul de tunel carpian poate fi produs de cateva amiloidoze, in
special cea primara (AL) ci cea asociata hemodializei cronice (Aβ2M). Neuropatia periferica este frecventa la cea dintai.
Amiloidul Aβ apare la nivelul sistemului nervos central ca o componenta a placilor
senile, precum ci la nivelul vaselor de sange („angio patia congofilica“). Concentra.ia proteinelor la nivelul LCRpoate fi
crescuta. In amiloidozele ereditare pot fi prezente infiltrate ale corneei ci ale corpului
vitros. Unele dintre aceste amiloidoze (FAP avansata) se caracterizeaza printr-un aspect bilateral de scoica a pupilei.
Sistem endocrin Deci atat tiroida cat ci alte glande endocrine pot fi infiltrate cu amiloid totuci rareori apar disfunc.ii
endocrine. Depozitele locale de amiloid inso.esc invariabil carcinomul
medular tiroidian. Se mai poate intalni amiloid la nivelul glandelor suprarenale, pituitara ci a pancreasului. Chiar daca
exista o inlocuire masiva a .esutului glandular de catre amiloid, manifes tarile clinice sunt
absente sau de mica intensitate.
Mucchi ci articula.ii Deci rar, amiloidul poate afecta direct structurile articulare prin prezen.a sa la nivelul
membraneisinoviale, a lichidului sinovial sau a cartilajului. In aceste cazuri el este aproape
intotdeauna de tip AL ci asociat mielomului multiplu. Artrita din amiloidoza poate mima o serie de boli reumatismale
deoarece ea se prezinta sub forma unei artrite simetrice afectand articula.iile mici,
exprimandu-se prin redoare matinala, oboseala ci apari.ie de noduli. Lichidul sinovial are de obicei nu numar scazut de
celule albe, un cheag de mucina ferm, o predominan.a a mononu
clearelor, iar cristalele lipsesc. Studierea pieselor chirurgicale din boala artrozica releva inciden.a semnificativa a
amiloidului la nivelul capsulei articulare, a sinovialei ci cartilajului.
Infiltrarea cu amiloid a mucchiului poate duce la o pseudomiopatie. Infiltrarea amiloida a musculaturii umarului poate
produce semnul „umeracului“. Amiloidul a mai fost identificat in miozita cu corpi de incluziune (A β ci/sauPrP).
Tract respirator Sinusurile nazale, laringele ci traheea pot fi afectate prin acumularea de amiloid AL care blocheaza
ducturile (in cazul sinuzitei) sau pasajele aeriene. Amiloidoza plamanului afecteaza difuz
bronhiile ci septurile alveolare. Tractul respirator inferior este mai frecvent afectat in amiloidoza primara (AL) ci in bolile
asociate cu disproteinemie. Simptomele pulmonare atribute amiloidozei sunt prezente la
circa 30%dintre cazuri. In amiloidoza secundara (AA) afectarea pulmonara este frecventa histologic, dar rareori da nactere
la simptome clinic semnificative. Amiloidul se poate intalni, de asemenea, la nivelul
bronhiilor ci a parenchimului pulmonar, putandu-seasemana cu un neoplasm. In acest caz trebuie tentata excizia
chirurgicala care, daca este incununata de succes, poate fi urmata de o remisiune prelungita.
Sistemul hematopoietic Modificarile hematologice pot include fibrinogenopenia, crecterea fibrinolizei ci deficitul
selectiv de factori de coagulare. Deficitul de factor X pare sa fie cauzat de o legare
nespecifica, dependenta de calciu,la structura amiloida polianionica. In aceste cazuri splenectomia poate ameliora
deficien.a ci sangerarile asociate, cata vreme s-a observat ca factorul X se leaga la masele mari
de amiloid splenic. Distrugerile endoteliale impreuna cu anomaliile de coagulare explica tendin.a la sangerari anormale.
DIAGNOSTIC Fibrilele de amiloid sunt identificate pe sec.iunile de .esuturi provenite de la biopsii sau necropsii (tabelul
309-3). Amiloidozele sistemice ofera mai multe locuri pentru recoltarea biopsiei:
aspiratul de .esut gras abdominal, biopsia rectala ci renala. Microscopic, depozitele de amiloid se coloreaza in roz cu
colora.ie hematoxilin-eozinica ci prezinta metacromie cu cristal violet. Colora.ia cu rocu de
Congo da nactere la o birefringen.a verde atunci cand piesele sunt observate in lumina polarizata. Aceasta este cea mai
utila ci mai larg raspandita tehnica pentru stabilirea prezen.ei amiloidului. Coloran.ii
fluorescen.i (cum ar fi tioflavinul) sunt folosi.i pentru colora.iile sensibile de screening ale amiloidului la nivelul
encefalului ci a altor .esuturi; totuci, specificitatea lor trebuie confirmata. Dupa ce a fost
identificat prin colora.ie, amiloidul trebuie clasificat din punct de vedrere al proteinelorprin studii de imunohistiochimie.
In cazul FAP, prezen.a mutantei TTR (sau gelsolina, apoAI, etc.) stabilecte diagnosticul
specific al bolii. Pentru a stabili rela.ia dintre amiloidul existent ci mielomul multiplu se realizeaza studierea
electroforetica ci imunoelectroforetica a serului sau urinii (atunci cand biopsia eviden.iaza depozite
de amiloid). Majoritatea acestor pacien.i vor avea o cantitate relativ mica de componente paraproteice ci numai ca.iva vor
avea mielom multiplu franc.
Diagnosticul amiloidozei
BIOPSIE COLORA.II POTRIVITE
Zone uzuale Aspirarea grasimii subcutanate
abdominaleRectPieleGingieZone ocazionale Intestin sub.ire Mucchi Nerv
Zone rare Rinichi Ficat Maduva osoasa Sinoviala Splina
Rocu de Congo, observa.ie la
lumina polarizata Thioflavina (mai pu.in specifica)Pretratare cu permanganat de
potasiu ci apoi colora.ie cuRocu de Congo Altele: Coloran.i de bumbac (compa rabili cu Rocu de Congo)Cristal violet (mai pu.in
sensibila)
STUDIUL PROTEINELOR SAU AL ADN-ULUI
Identificarea proteinelor mutante
Imunochimie: colora.ii imunofluorescente sau imunoperoxidazice cu antiseruri specifice
PROGNOSTIC Amiloidoza generalizata este, de obicei, o boala lent progresiva ce duce la deces in ca.iva ani dar, in
unele cazuri, prognosticul se imbunata.ecte. Media supravie.uirii pe seriile cele mai mari de pacien.i cu amiloid AL este de
~12 luni, iar in cazul FAP de ~7 pana la 15 ani. Un numar de persoane cu amiloidoza au fost urmarite 5-10 ani ci chiar mai
mult. Evolu.ia bolii este greu de documentat deoarece este greu de datat momentul debutului bolii. Atunci cand amiloidoza
se dezvolta la pacien.i cu poliartrita reumatoida, apari.ia sa devine deja evidenta atunci cand artrita are o durata de mai
pu.in de doi ani. Cand amiloidoza se dezvolta la pacien.i cu mielom multiplu, manifestarile ce duc la spitalizarea
ini.ialasunt mai frecvent cauzate de amiloid decat de mielom. In aceste cazuri prognosticul este foarte rezervat,
supravie.uirea fiind, de obicei, sub 6 luni.
TRATAMENT
Terapia ra.ionala a acestei afec.iuni trebuie direc.ionata spre: (1) reducerea produc.iei de precursori, (2) inhibarea sintezei
ci a depunerii fibrilelor de amiloid, (3) promovarea lizei ci a mobilizarii depozitelor
existente de amiloid. Existanoi terapii specifice pentru diferitele amiloidoze. In unele forme de amiloidoza heredofamiliala
sfatul genetic este o importanta metoda de tratament, iar eliminarea locului de
sinteza a proteinei mutante prin transplant hepatic s-a dovedit de o reala eficacitate. Transplantul hepatic a fost luat in
considerare (din1990, pentru pacien.ii cu FAP) in .ari ca Suedia, SUA, Portugalia, Spania
ci altele. Acesta pare ca duce la oprirea evolu.iei bolii asociindu-se chiar cu o oarecare imbunata.ire a func.iei sistemului
nervos autonom.
Deci au fost raportate remisiuni ale amiloidozei acompaniind inflama.iile ci infec.iile tratabile, totuci acestea nu au fost
sus.inute de dovezi bioptice ale resorp.iei. Intr-o serie media supravie.uirii pacien.ilor cu amiloidoza renala a fost de 29 de
luni de la practicarea biopsiei, dar in unele cateva cazuri au fost dovezi ale unei prezumtive regresii a amiloidului renal.
Utilizarea hemodializei cronice ci a transplantului renal a imbunata.it in mod clar prognosticul amiloidozei renale.
In cazul amiloidozei AL, faptul ca lan.urile ucoare ale imunoglobinei sunt produse de catre plasmocite a dus la folosirea
agen.ilor alkilan.i. Totuci, acecti agen.i sunt toxici ci nu au o eficacitate foarte mare.
Studii recente au aratat o prelungire a vie.ii dupa un program cu prednison/melfalan/ colchicina. Transplantarea celulelor
stem hematopoietice pare promi.atoare. S-a demonstrat ca iododoxorubicina (o antraciclina noua) se leaga in vivo de
amiloidul AL (similar rocului de Congo) promovand absorb.ia amiloidului. Numai un numar mic de pacien.i au primit
acest medicament experimental dar majoritatea acestora au prezentat ameliorari
evidente. Este sus.inut transplantul cardiac la cazuri selectate de amiloidoza AL sau FAP.
Pacien.ii cu amiloidoza renala ci azotemie au fost trata.i cu dializa sau transplant renal cu rezultate foarte bune. Aceastea
au imbunata.it prognosticul la pacien.ii a caror manifestare majora este renala.
Colchicina a fost demonstrata ca fiind eficace in prevenirea atacurilor acute la pacien.ii cu FMF (vezi capitolul 288).
Colchicinei i s-a demonstrat (datorita capacita.ii de a inhiba depunerea de amiloid AA pe
modelul coarece) capacitatea de a inhiba formarea AEF. Conform unui studiu extins, cu urmarire prin probe de laborator a
pacientului pe tot parcursul perioadei de supravie.uire, colchicina este eficace in prelungirea vie.ii la pacien.ii cu
amiloidoza primara (AL) ci i se presupune capacitatea de a reversa leziunile renale din amiloidoza AA. Cauzele principale
de deces sunt boala cardiaca ci insufi cien.a renala. Moartea subita, probabil prin aritmii cardiace, este obicnuita.
Ocazional, hemoragia gastrointestinala, insuficien.a respiratorie,
insuficien.a cardiaca refractara la tratament ci infec.iile supraadaugate sunt evenimentele terminale.