2. Antagonis-Hy ‘Antagonis-H, adalah senyawa yang mengha! a dengan resepiot Hy schingga dapat menghambat sekresi asam lambun, Secara uum dligunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis-Hy antara lain adalah diare, nyeri otot dan kegelisahan, mbat secara bersaing interaksi histarnin Mekanisme kerja [Antagonis-H mempunyai struktur serupa dengan histamin, yaitu menganéung cinin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi berbeda pada lama gugus rantai samping, yang tmeskipun polar tetap tidak bermuatan, Pada interaksi obat dengan reseptor H,cincin imidazol atau bioisosteriknya terikat pada sisi reseptor spesifik melalut ikatan dipol, sedang rantai samping yang lama dan tidak bermuatan terikat melalui ikatan hidrofob dan kekuatan van der Waals pada sisi reseptor tidak spesifik. Hipotesis sederhana mekanisme kerja senyawa antagonis-Hy dijelaskan sebagai berikut. Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin, gastrin dan asetilkolin. Antagonis- Hi, menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsik) dan menghambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam, yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin (efikasi potensiasi). Jadi histamin mempunyai efikasi intrinsik dan efikasi potensiasi, sedang gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensiasi. Hal ini berarti bahwa banya histamin yang dapat meningkatkan sekresi asam, sedang gastrin atau asetilkolin hanya meningkatkan sekresi asam karena efek potensiasinya dengan histamin. Hubungan straktur dan aktivitas Dari studi hubungan struktur dan aktivitas dalam usaha pengembangan obat antagonis- H,, telah dilakukan modifikasi struktur histamin dan didapat hal-hal menarik sebagai berikut. R 4 y R=H__: Histemin € | R= CH, : 4-Metilhistamin to ‘NE, a. Modifikasi pada cincin Cincin imidazol dapat membentuk dua tautomer, yaitu tN-H dan xN-H. Bentuk tN-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis Hy. Metiamid, dengan bentuk 1N-H, mempunyai ektivitas 5 kali lebih besar dibanding burimamid yang mempunyai bentuk xN-H. Cincin imidazol pada umumnya mengandung rantai samping cugus yang bersifi penarik elektron. Pemasukan gugus metil pada atom C, cincin imidazol seca” selektif dapat merangsang reseptor H,. ‘238 AMA MEDISINAL _2 Dipindai dengan CamScannerPemasukan gugus metil pada atom Cy, temyata senyawa bersifat selektif Hn ti -agonis dengan efek H;-agonis temah, Hal ini disebabkan substituen 4-meti r oom scien atts mate ituen 4-metil yang bersifiat 0 ek tautomeri rantai samping penarik elekt sehingga bentuk tautomer tN_-H lebih stabil, ee Modifikasi yang lain pada cincin temyata tidak menghasitkan efek H-antagonis yang lebih Kuat. . Modifikasi pada rantai samping Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ckivalennya. Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis Hp, Penambahan lama gugus metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan kekuatan H-antagonis tetapi senyawa masih mempunyai efek parsial-agonis yang tidak diinginkan, Penggantian 1 gugus metilen (-CH-) pada rantai samping dengan isosterik tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis, . Modifikasi pada gugus N Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidin yang bersifat basa kuat (Na-guanilhistamin) temyata menghasilkan efek H,-antagonis lemah, dan masih bersifat parsial agonis. Sifat basis senyawa (pKa = 13,6) menyebabkan senyawa terionisasi sempurna pada pH fisiologis. Histamin (pKa = 5,9) di dalam tubuh hanya 3% terionkan. ssuanidin Hq N. Uh cy + N®.Guanithistamin J HN’ be Penggantian gugus guanidin yang bermuatan positif dengan gugus metiltiourea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar, serta masih mampu membentuk ikatan hidrogen, seperti pada burimamid, akan menghilangkan efek agonis dan meimberikan efek H-antagonis 100 kali lebih keuat dibanding Na-guanilhistamin, tetapi pada pemberian secara oral ketersediaan hayatinya kecil. smetitioures H H OG Ge Roce HN’ «, 4-metil dan penggantian 1 gugus metilen (-CH,-) pada rantai saipiss ash nor -§- (metiamid) akan meningkatkan efek H,-antagonis dan secara oral meningkatkan ketersediaan hayatinya. . HUBUNGAN STRUKTURAKTIIIAS OBAT ANTIMISTAMIN 239) Dipindai dengan CamScannerb- H H N. LN. & so Nets | : Metiamid ay rea Penettian lebih lanjut menunjukkan bahwa burimamid dan metiamid menimbutkan efek samping kelainan darah (agranulositosis, neutropenia) yang disebabkan oleh adanya gugus tiourea. | Modifikasi lebih lanjut adalah mengganti gugus tiourea dengan gugus N-sianoguanidin yang tidak bermuatan dan masih bersifat polar, seperti pada simetidin akan menurunkan efek samping di ats. Nasianoguasidia +: Simedidin Hs Gugus siano yang bersifat elektronegatif kuat mengurangi sifat kebasaan atau ionisasi gugus guanidin sehingga absorpsi paca saluran cerma menjadi lebih besar, aktivitas simetidin 2 kali lebih besar dibanding metiamid. Simetidin merupakan seayawa penghambat reseptor H, pertama yang digunakan secara Klinik untuk ‘menghambat sekresi asam lambung pada pengobatan tukak larmbung dan usus. Etinidin adalah analog simetidin di mana mengandung gugus metiletinil pada vujung N-guanido, aktivitasnya 2 kali lebih besar dibanding simetidin. Modifikasi isosterik dari inti imidazol telah diselidiki dan dihasilkan senyawe- senyawa analog simetidin yang bersp-sifikiat lebih baik dan efek samping yan Jebih rendah. Penggantian inti imidazol dengan cincin furan, pemasukan Bugis dimetilaminoetil pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus nitrometenil, menghasilkan ranitidin yang bersifat basa (pKa = 8,44), dapat menghilangkan efek samping simetidin, seperti ginekomastia dan konfusi ‘mental, dan mengurangi kebasaan senyawa, Tidak seperti simetidin, ranitidia tidak menghambat metabolisme dari fenitoin, warfarin, dan aminofilin, dan juga tidak mengikat sitokrom P-450. : 240 raMaMeDIsINAL_2 Dipindai dengan CamScannerNy Mae Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol, pemasukan gugus guanidin pada’ cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin, menghasilkan famotidin, yang mempunyai aktivitas lebih poten dibanding simetidin dan ranitidin, dapat menurunkan efek antiandrogenik, dan mengurangi sifat kebasaan senyawa NH h Q 0 VW “ee . ~The Ni relist \_/ Ni Contoh antagonis-H,: simetidin, ranitidin, famotidin, roksatidin, eti lamtidin dan nizatidin. 1. Simetidin (Cimet, Corsamet, Nulcer, Tagamet, Ulcedine), merupakan antagonis Kompetitif histamin pada reseptor H, dari sel parietal schingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung. Simetidin juga memblok sekresi asam lambung yang disebabkan oleh rangsangan makanan, asetilkolin, kafein dan insulin, Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus dan keadaan hipersekresi yang patologis, misal sindrom Zollinger-Ellison. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah diare, pusing, kelelahan dan rash. Keadaan kebingungan, ginaekomastia dan impotensi juga dapat terjadi tetapi bersifat terpulihkan. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar plasma tertinggi dicapai dalam | jam bila diberikan dalam keadaan lambung kosong dan 2 jam bila diberikan bersama-sama dengan makanan. Jadi pemberian simetidin sebaiknya bersama-sama dengan makanan karena dapat menghambat absorpsi obat sehingga memperlama masa kerja obat. Ketersediaan hayati oral culup baik (60-70%), waktu paro plasma + 2 jam. Dosis: 200 mg 3 dd, pada waktu makan dan 400 mg, sebelum tidur. 2. Ranitidin HCI (Ranin, Rantin, Renatac, Zantac, Zantadin), mempunyai mekanisme kerja, dan kegunaan sama dengan simetidin. Perbedaan struktur dengan simetidin adalah penggantian inti imidazol dengan cincin furan, pemasukan gugus dimetilaminoetil pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus nitrometenil. Perubahan struktur tersebut dapat menghilangkan efek samping simetidin, seperti ginekomastia dan konfusi mental, dan mengurangi kebasaan senyawa. Tidak seperti simetidin, ranitidin tidak menghambat metabolisme dari fenitoin, warfria, dan aminofilin, dan juga HUBUNGAN STRUKTURAKTIITAD OBAT ANTIMISTAMIN 241 Dipindai dengan CamScanneretelah pemberian oral, ranitidin diabsorps, 3 lebih kurang 50%. Ranitidin mempunyai masa kerja cukup lama, pemberian dosis 150 mg efektif menekan sekresi asam lambung selama 8-12 jam. Kader plasma tertinggi dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian oral, dengan wakty paro eliminasi 2-3 jam. Dosis: 150 mg 2 dd atau 300 mg, sebelum tidur, . Famotidin (Facid, Famocid, Gaster, Pepcid, Regastin, Restadin), mempunyaj mekanisme kerja, dan kegunaan sama dengan simetidin. Perbedaan struktur dengan simetidin adalah penggantian inti imidazol dengan cincin tiazo, pemasukan gugus guanidin pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin. Perubahan struktur tersebut dapat memperkuat ikatan obat dengan reseptor sehingga famotidin mempunyai aktivitas lebih poten dibanding simetidin dan ranitidin, dapat menurunkan efek antiandrogenik, serta mengurangi sifat kebasaan senyawa. Efek samping obat antara lain adalah trombositopenia, konstipasi, diare, artralgia, sakit kepala dan pusing, Absorpsi famotidin dalam saluran cena tidak sempurna + 37-45% dan pengikatan protein plasma relatif rendah + 15-22%. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1-3 jam setelah pemberian oral, waktu paro eliminasi 2,5-4 jam, dengan masa kerja obat + 12 jam. Dosis terapi: 40 mg 1-2 dd., dosis pemeliharaan: 20 mg sebelum tidur. . Roksatidin asetat HCI (Roxan), mempunyai mekanisme kerja, dan kegunaan ‘sama dengan simetidin. Roksatidin merupakan antagonis-H2 yang kuat dengan ‘masa kerja cukup lama, digunakan untuk pengobatan tukak Jambung dan tsus. Efek samping obat antara lain adalah trombositopenia, leukopenia, konstipasi, diare, sakit kepala dan pusing. Absorpsi dalam saluran cera cepat dan hampir sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai 1-3 jam setelah pemberian oral, pengikatan protein plasma 98%, Diekskresikan tcrutama melalui feses (90%), waktu paro eliminasi 6 jam. Dosis: 75 mg 2 dd atau 150 mg, sebelum tidur. CLO sana . Nizatidin (Axid), sifat dan kegunaan mirip dengan ranitidine. Pada pemberian secara oral absorpsi dalam saluran ceroa cepat, ketersediaan hayatinya lebih pesar dari 70%, tetapi waktu paro eliminasinya relatif pendek 0,5-3 jam. Pengikatan protein plasma rendah + 35%. Diekskresikan terutama melali turin (>90%), waktu paro eliminasi 1~2 jam. Dosis: 150 mg 2 dd, atau 300 me dalam dosis tunggal sebelum tidur. HC. 5. CH, rE i cH ON mA A H NO; tidak mengikat sitokrom P-450. Si KOMIA MEDISINAL _ 2 Dipindai dengan CamScanner