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Angela Roco
University of Chile
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1. Químico-Farmacéutico.
2. Bioquímico(a).
Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad, Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT),
Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina Universidad de Chile.
ABSTRACT
Pharmacokinetics corresponds to the branch of pharmacology that studies the absorption, distribution,
biotransformation and excretion of drugs in the body, in order to proportionate a reference line for
interpretation of drug concentration in biological fluids, fundamental for clinical therapy. While adult
pharmacology has increase greatly, advances in pediatric pharmacology have been poor. Therefore, drug
prescription in children is essentially empirical on the basis of an inmature organism. An effective, secure
and rational pediatric pharmacology requires exhaustive knowledgement of the developmental changes in
relation to absorption, distribution, metabolism and excretion affecting pharmacokinetics parameters;
therefore, the effective dose. This review describes fundamental differences between adult and pediatric
pharmacokinetics. These differences must be considered when therapeutic strategies develop for newborns
and children.
(Key words: Pharmacokinetics, bioavailability, pediatric drugs).
Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258
RESUMEN
La farmacocinética, rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en
función del tiempo y la dosis tiene por finalidad el proporcionar un marco de referencia para interpretar la
concentración de los fármacos en los líquidos biológicos por el bien del paciente, lo que es fundamental
para una correcta terapéutica clínica. Mientras los avances en farmacología clínica del adulto en las últimas
décadas tuvieron un gran adelanto, no ha ocurrido lo mismo en farmacología pediátrica donde la mayoría
de las veces la prescripción de medicamentos se realiza sobre una base empírica en un organismo
Trabajo recibido el 14 de agosto de 2007, devuelto para corregir el 02 de octubre de 2007, segunda versión el 04 de febrero
de 2008, aceptado para publicación el 07 de mayo de 2008.
Correspondencia a:
Iván Saavedra S.
E-mail: isaavedr@med.uchile.cl
inmaduro. Una terapéutica farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, lactantes y niños
requiere el exhaustivo conocimiento de las diferencias en la absorción, distribución, metabolismo y
excreción, las que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los
parámetros farmacocinéticos se modifican con la edad. Esta revisión describe las diferencias fundamenta-
les en la farmacocinética de los medicamentos en el niño cuando se compara con el adulto. Estas
diferencias y los cambios en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarro-
llan estrategias terapéuticas en recién nacidos y niños pequeños.
(Palabras clave: Farmacocinética, biodisponibilidad, drogas pediátricas).
Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258
Fármaco Conc. Terapéutica Vd (l/kg) T1/2 (h) (Recién Nacido Unión a proteínas (%)
(mg/l) (Recién Nacido/Niño/Adulto) (Recién Nacido/Niño/Adulto)
en el adulto hasta los 6 a 8 meses de edad. Hasta los 4-6 meses de vida existe una defi-
Durante los 2 a 4 primeros días de vida hay ciencia de la α-amilasa intestinal, esto provoca
ausencia de peristaltismo gástrico y el estóma- una absorción irregular e incompleta en aque-
go se vacía por una combinación de factores llos fármacos que se administran como pro-
como el incremento del tono de la musculatura drogas y que necesitan de esta enzima para
gástrica, la contracción del antro y la presión hidrolizarse a su forma activa (ejemplo: cloram-
hidrostática7,8, el vaciado depende del tipo de fenicol8).
alimentación (sólida o líquida). f) Colonización del intestino por la flora
d) Velocidad de absorción. Es más rápi- microbiana. La flora bacteriana es capaz de
da si el fármaco está en forma líquida, siendo metabolizar algunas drogas e influir en su
este tipo de formulaciones la preferida en la biodisponibilidad, así como también en las sales
edad pediátrica. biliares. Durante la vida fetal el tracto gastroin-
e) Madurez de la mucosa intestinal, de la testinal es estéril. Luego del nacimiento se pro-
función biliar, de la actividad de las enzimas duce la colonización y se detectan bacterias a
pancreáticas y β-glucorinidasa (figura 1c). las 4 a 8 horas de vida. En el aparato digestivo
La función biliar es inmadura en el niño y más de un recién nacido (a) de término, alimentado
aún en el recién nacido, asociada a una escasa a pecho, predominan las especies bacilares
secreción biliar y por consiguiente a una altera- (lactobacillus bifidus), si es a biberón es colo-
ción de la absorción de drogas liposolubles. nizado por bacterias anaeróbicas y el lactoba-
gico verdadero es un parámetro farmacocinético Las reacciones de hidroxilación están muy re-
importante que permite saber la cantidad total ducidas durante los primeros meses de edad
de fármaco que hay en el organismo en rela- mientras que las de des-alquilación muestran
ción con su concentración sanguínea. un menor grado de reducción en relación a lo
La cantidad de agua corporal total y agua que sucede en el adulto. Las reacciones en
extracelular es mayor en el recién nacido, so- fase II (conjugaciones) también están reduci-
bre todo en el pretérmino. Luego comienza a das en el niño. En general, la conjugación con
disminuir progresivamente y así vemos que el ácido glucurónico no alcanza los valores del
contenido de agua extracelular es del 65% en el adulto hasta aproximadamente los 24 a 30 me-
recién nacido pretérmino, 45% en el recién ses de edad (figura 1a), por ello las drogas que
nacido a término, 33% a los 3 meses, 28% al necesitan este proceso tienden a acumularse
año de vida y 20% en el adulto (figura 1 b). en el organismo. El cloranfenicol administrado
Esto determina un mayor vd para antibióticos a las dosis habituales puede producir el síndro-
del tipo aminoglicósido en niños (comparados me gris, potencialmente mortal, como conse-
con adultos)4. cuencia de su deficiente metabolización. De las
A medida que disminuye el agua corporal reacciones de conjugación la sulfatación es la
aumenta el porcentaje de grasa corporal que en única actividad enzimática totalmente madura
el recién nacido es del 12-15% del peso. El al nacimiento. La concentración de ligandina o
contenido de grasa aumenta entre los 5 y los 10 péptido y puede influir en la metabolización de
años, para luego disminuir al llegar a los 17 fármacos en el hígado fetal. Esta proteína bási-
años. En niñas aumenta al llegar a la pubertad ca es la responsable de la captación de sustratos
(13 años) y posee aproximadamente el doble de por las células metabolizadoras, la ligandina se
grasa corporal en comparación con los niños. une a la bilirrubina y otros compuestos (inclui-
Drogas que son lipofílicas como el diazepam dos los fármacos)13.
tienen un mayor vd en niños con alta grasa En general, la actividad enzimática de estos
corporal12. sistemas se va incrementando gradualmente
El conocer la estimación aproximada del hacia el primer año de vida, en forma conjunta
volumen de distribución, permite valorar cuales con las proteínas plasmáticas.
van a ser los compartimentos a los que va a
llegar el fármaco y orienta acerca de la eficacia Excreción: Las drogas son eliminadas del
que se puede conseguir con la dosis utilizada. organismo en forma inalterada (moléculas de la
fracción libre) o en la mayoría de los casos,
Metabolismo (biotransformación): Los como metabolitos activos o inactivos. El riñón,
fármacos para ser eliminados del organismo principal órgano excretor de fármacos inicia su
deben ser transformados en compuestos más maduración durante el embarazo y termina du-
polares e hidrosolubles (metabolitos), lo que rante la primera infancia (figura 1d). Las dro-
facilita su eliminación por los riñones, bilis o gas se excretan por filtración glomerular y por
pulmones. La mayoría de los fármacos se meta- secreción tubular activa, siguiendo los mismos
bolizan en el hígado, aunque pueden hacerlo en pasos y mecanismos de los productos del meta-
otros órganos tales como pulmones, riñones, bolismo intermediario. Así, las drogas que fil-
suprarrenales y piel. Por ello es importante tran por el glomérulo sufren también los proce-
conocer el grado de maduración de la función sos de reabsorción tubular pasiva. Dado que los
hepática y entender el metabolismo hepático de mecanismos excretores renales no están desa-
un fármaco. rrollados por completo al nacer, ello condiciona
La actividad metabólica está en general re- la farmacocinética de numerosas drogas9. Por
ducida en el recién nacido. Concretamente las otro lado, la filtración glomerular de un fármaco
reacciones de biotransformación fase I están depende de la unión a proteínas plasmáticas
reducidas en el recién nacido de término y (sólo la fracción libre puede filtrar), del flujo
todavía más en el prematuro, no alcanzando los sanguíneo renal y de la superficie de filtración y
valores del adulto hasta los 2 a 3 años de edad. dado que estos factores se modifican con la
maduración, existen importantes diferencias una velocidad de eliminación menor en los pa-
interindividuales. Al respecto, el recién nacido cientes más jóvenes. Los autores concluyeron
de menos de 34 semanas posee menos nefrones que la farmacocinética de cisaprida debería
que el recién nacido a término, la velocidad de ajustarse tomando en cuenta esta respuesta
filtración y el flujo sanguíneo renal recién al- desarrollo-dependiente de modo de reducir la
canzan los valores del adulto a los 2 años de toxicidad durante la infancia.
vida. En Chile, producto de las publicaciones de la
Las drogas que se eliminan fundamental- WHO, FDA y otras agencias reguladoras, se
mente por vía renal (furosemida, aminoglucó- modificaron resoluciones previas que recomen-
sidos, vancomicina), presentan vida media muy daban contraindicar el uso en los pacientes de
prolongada en el recién nacido. Se ha observa- mayor riesgo y actualmente el ISP ha normado
do un clearence menor en la primera semana que no debe administrarse a pacientes cuya
de vida, que va corrigiéndose a medida que se situación basal predisponga a arritmias cardía-
desarrolla la función renal, de allí la importancia cas o en conjunto a medicamentos que prolon-
de la monitorización de las concentraciones guen el intervalo QT o que sean inhibidores del
plasmáticas de aminoglucósidos sobre todo en CYP3A4 (antibióticos macrólidos, antihistamí-
recién nacido de pretérmino y de bajo peso, y nicos, antidepresivos, antiarrítmicos, antimicó-
en los gravemente enfermos, lo mismo que en ticos, inhibidores de proteasa del VIH, antipsi-
niños que presentan insuficiencia renal9. cóticos, antinauseosos) y en resolución expresa
agrega: los rótulos de los productos que conten-
gan cisaprida cualquiera sea su forma farma-
Algunos ejemplos de medicamentos de céutica y potencia deberán señalar en forma
uso pediátrico destacada la leyenda: este producto es sólo
para adultos no usar en niños15.
A continuación describiremos el estado del
arte, en relación a estudios de farmacocinética, Ketoprofeno: Un anti-inflamatorio no este-
de algunos medicamentos de uso en pediatría. roidal útil contra el dolor. Un estudio realizado
en Finlandia evaluó la farmacocinética intra-
Cisaprida: Este fármaco llegó a ser am- venosa y rectal de ketoprofeno en 28 niños
pliamente utilizado como agente proquinético entre 7 y 93 meses de edad. La dosis intravenosa
para el reflujo gastroesofágico en niños antes produjo picos de concentración plasmática de
que se conociera de sus efectos en la arritmia 10,5 a 22,2 mg/l, mientras la dosis rectal produjo
cardíaca, es por ello que después de 80 casos concentraciones más bajas (3,8 a 7,4 mg/l). La
fatales reportados, la FDA se encuentra estu- biodisponibilidad de la formulación rectal fue de
diando su prohibición, por lo que se considera 73%, el volumen de distribución fue de 0,04 a
un medicamento en retirada, de hecho la indus- 0,1 l/kg y de 0,08 a 0,16 l/kg, para la dosis
tria farmacéutica Janssen ha suspendido la pro- intravenosa y rectal, respectivamente. La vida
moción de cisaprida (Prepulsid) en los EEUU a media del fármaco fue similar en ambos trata-
partir de julio del 2000 y continuará producien- mientos (0,7 a 3 hr y 1,2 a 2,9 hr para iv y rectal,
do la droga para los pacientes que reúnan los respectivamente)16.
criterios de ser elegibles para un limitado proto-
colo de investigación sobre sus efectos. Estu- Omeprazol: Kearns et al, 200317 estudia-
dios farmacocinéticos posteriores han señalado ron perfiles farmacocinéticos para omeprazol
que los niveles plasmáticos de cisaprida son en 37 niños entre 2 y 16 años de edad después
dependientes del estado de desarrollo debido a la de la administración de 10 ó 20 mg. Se evaluó
variación en la actividad de la enzima CYP3A4, además la presencia funcional de CYP2C19 y
responsable del metabolismo del fármaco. Para sus alelos, de modo de establecer el efecto del
confirmar estos hallazgos Kearns et al (2003)14, genotipo en su metabolismo. La concentración
reportaron un estudio con cisaprida en 35 niños máxima observada fue 331,1 ± 333,6 ng/ml y la
de 28 a 54 semanas. Los resultados mostraron vida media fue de 2,1 ± 1,2 hrs. No se encon-
traron diferencias en el clearence con respecto terias degraden la amoxicilina mediante el blo-
a los alelos. Los autores concluyeron que no queo del sitio activo de éstas. Uno de los prime-
existía diferencias farmacocinéticas entre ni- ros estudios que evaluó las características far-
ños y adultos, y que el genotipo no influenciaba macocinéticas de esta asociación medicamen-
las concentraciones plasmáticas. tosa en niños fue realizado por Schaad et al, en
198319 en 12 niños entre 2 y 14 años. La dosis
Loratadina: Este fármaco es un antihista- utilizada fue de 25 mg de amoxicilina y 5 mg de
mínico tricíclico potente, de acción prolongada, ácido clavulánico por kg de peso corporal. El
con actividad selectiva, antagónica de los re- promedio de las concentraciones plasmáticas
ceptores H1 periféricos. Un estudio realizado obtenidas fueron de 89,4 μg/ml de amoxicilina
por Salmun et al (2000)18, investigó los pará- y 19,5 pg/ml de ácido clavulánico. Las vidas
metros farmacocinéticos, además de los efec- medias observadas fueron de 1,2 y 0,8 hrs,
tos electrocardiográficos y la tolerabilidad de respectivamente. El estudio demuestra la com-
este medicamento y su metabolito (deslora- patibilidad de ambos medicamentos en la for-
tadina) en 18 niños entre 2 y 5 años. Las mulación y que la dosis investigada es apropia-
concentraciones plasmáticas de loratadina y da para uso en niños.
desloratadina se determinaron hasta las 72 hrs
post administración. Además se realizó un es- Topiramato: Ferrari et al (2003)20, evalua-
tudio de tolerabilidad en 60 niños alérgicos, en ron la influencia de la dosis, la edad y la conco-
un tratamiento por 15 días. En el estudio farma- mitancia entre anticonvulsivantes y topiramato.
cocinético se encontraron concentraciones Se estudiaron 51 pacientes de 3 a 30 años, en
plasmáticas máximas de 7,78 y 5,09 ng/ml para los que se observó una relación lineal entre la
loratadina y desloratadina, respectivamente, dosis y las concentraciones plasmáticas. Las
observadas a las 1,17 y 2,33 hrs después de la dosis normalizadas fueron correlacionadas po-
administración. Las monodosis y dosis múlti- sitivamente con la edad. Contrariamente, el
ples fueron bien toleradas y no presentaron clearance fue inversamente relacionado a la
eventos adversos. Los parámetros electrocar- edad y directamente relacionado al uso de
diográficos no fueron alterados y todas las evi- inductores.
dencias clínicas apuntan a una similaridad entre
la dosis de 5 mg para estos niños y la dosis Zidovudina: Aunque el perfil farmacoci-
diaria de 10 mg para adultos. nético de este fármaco ha sido estudiado en
varias investigaciones, muy pocos niños han
Amoxicilina-clavulanato: La combinación sido incluidos. Como parte de un estudio pediá-
de amoxicilina y ácido clavulánico se usa para trico multicéntrico se evaluaron los parámetros
tratar ciertas infecciones causadas por bacte- farmacocinéticos de zidovudina, didanosina y la
rias, incluyendo infecciones en los oídos, pul- combinación de ellos (Caparelli et al, 2003)21.
mones, senos, piel y vías urinarias. Amoxicilina La variable más significativa que afecta su
es un antibiótico bactericida semisintético de farmacocinética fue la edad. Lo sujetos de
amplio espectro cuya absorción oral es de 75% menos de dos años de edad poseen un clearence
a 90%, la que no es afectada por los alimentos, reducido. Los autores sugieren que esta carac-
y su unión a las proteínas es baja; 68% de la terística conduce a mayor riesgo en niños debi-
droga inalterada se excreta por vía renal. No se do a altas concentraciones plasmáticas de
conocen enzimas humanas asociadas a su me- zidovudina.
tabolismo. La amoxicilina se distribuye bien y
con rapidez por todo el organismo, alcanzando Paracetamol: Este medicamento (acetami-
altas concentraciones en músculo, hígado y ri- nofen) tiene como principal ventaja que puede
ñón. Por otra parte, el ácido clavulánico perte- ser administrado vía oral, endovenosa o rectal,
nece a la clase de medicamentos inhibidores de aunque la vía rectal es lenta y de absorción
betalactamasa, es estructuralmente parecido a irregular. Además puede ser usado en embara-
las penicilinas y funciona evitando que las bac- zo y lactancia. Ha sido demostrado que posee
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