Cap. 28: Antianginosos ¥ 797 28 ee Antianginosos Se denomina antianginoso a todo farmaco capaz de calmar el dolor producido por isquemia del miocardio. La angina de pecho (angor pectoris) es la principal manifestacién de la cardiopatia isquémica. Todas las variedades de angina se caracterizan tipicamente por dolor retroesternal de inicio repentino, intenso y opresivo, a veces irradiado al brazo izquierdo, que produce una sensacién de ahogamiento en el paciente. En la angina tfpica el dolor sucle ser desencadenado por el ejercicio, emocién o alimentacién, dura pocos minutos y calma espontaneamente con el reposo o la medicacién respectiva. Esquemas de tratamiento: . El tratamiento farmacoldgico y no farmacolégico de la angina se orienta, ante todo, a contrarrestar los factores de riesgo y a instituir, seguin el caso, las Siguientes medidas terapéuticas: * Farmacos antianginosos: en general, en el tratamiento medicamentoso de las enfermedades coronarias se utilizan 3 grupos de farmacos:748 Seccién Vil: Farmacologia cardiovascular ~ Nitratos y nitritos. Son los farmacos de eleccion para el a - Beta-bloqueadores. De segunda eleccién, més usados en pacientes jovenes. rarer i 7 j6n, mas usa — Bloqueadores de canales de calcio. De tercera sane beta we en sujetos de edad avanzada, en quienes sus receP agotados. — Otros farmacos: o Dipiridamol: antiangin su accién antianginosa o Nitroprusiato de sodio: poset nitroglicerina, y se acerca mi se usa en emergencias por como profilactico. Aparte de antiagregante plaquetario, e casi todas las propiedades de la 4s al farmaco ideal. Sin embargo, adversos potenciales. oso usado posee efecto us efectos ® Tratamiento coadyuvante: — Hipolipemiantes. — Fibrinoliticos. ; — Inhibidores de la agregacién plaquetaria. — Antihipertensivos. « Cirugia coronaria: existen dos tipos de tratamiento quinirgico: — Angioplastfa transluminal: consiste en la introduccién de un catéter en el vaso obstruido para inducir su dilatacién. — By-pass coronario. Sélo se practica en casos de angina estable. Fisiopatologia La angina de pecho se produce cuando el flujo sanguineo cororiario no es capaz de satisfacer la demanda de oxfgeno del miocardio; es decir, cuando se instala un estado de isquemia miocérdica. Esto puede originarse por disminucién del flujo sangufneo, por aumento de la demanda de oxigeno, o por ambos mecanismos. La falta de oxfgeno en.el miocardio produce diversos trastornos, de los cuales los mds importantes son: -Trastornos bioquimicos: acumulacién de dcido lactico, responsable del dolor. a — Trastornos de la actividad de las fibras miocardicas a nivel de la membrana, que se traduce en cambios del segmento ST del ECG.1. Nitratos y Nitritos: 2. Bloqueadores de los canales de calcio (BCC) ae Difeniipiperazinas Cinanzina Flunarizina Bepriit Perhexiina Nitedipina y ‘anélogos, Atenolol Acebutolol Esmolol Metaprolot Nadolol Betaxolot Oxprenotol Bisoprolol Arteolol Celiprotol Pindotol TimololSeccién Vil: Farmacologia cardiovascular g-1) es la cardiopatia e consideran, ademis, La causa mas comtin de angina (cuadro 2 ateroesclerética. En la evolucién de la enfermedad s' diversos factores de riesgo (cuadro 28-2). Tabla 28-2, Angina de pecho: factores de riesgo A. Factores de Riesgo: Hipercolesterolemia Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Gota Obesidad Sedentarismo Edad avanzada B. Principales causas: Asterioesclerosis coronaria Agregacién transitoria de plaquetas mo coronario arterial | oe lacion adrenérgica Vasoconstriccion coronaria posterior a estimuls ; ‘Acumulacion de vasoconstrictores potentes en lugares de lesion endotelial Estenosis adrtica Miocardiopatia hipertrofica y trombosis coronaria Tipos de angina: — Angina estable (tfpica): se presenta durante el esfuerzo y se asocia con depresién del segmento ST del ECG. La causa principal es una estenosis coronaria ateromatosa que obstruye en mas del 75% la luz de una o ms de las arterias coronarias principales. En estas condiciones, el escaso flujo puede mantener la oferta de oxfgeno a un coraz6n en estado de reposo, pero se torna incapaz cuando éste aumenta su demanda de oxigeno (por ej. durante el ejercicio fisico), desencadendndose la isquemia. Se llama estable porque generalmente no progresa a otro tipo de trastorno cardiovascular. Segtin su grado funcional la Canadian Cardiovascular Society (CCS) clasifica la angina en: 2 Grado I: La actividad fisica ordinaria no produce angina. 0 Grado II: Limitacién ligera de la-actividad ordinaria. BajoCap. 28: Antianginosos 751 circunstancias normales’y a paso normal el paciente es capaz de andar por Ilano mds de dos manzanas y subir ms de un piso de escaleras. o Grado III: Limitaciones manifiestas en la actividad fisica ordinaria. La angina puede aparecer al andar una o dos manzanas 0 subir un piso de escaleras. - o Grado IV: Incapacidad de llevar a cabo, sin angina, ningun tipo de actividad fisica. De forma ocasional puede aparecer angina en reposo. — Angina variante (de Prinzmetal o angina vasoespéstica):'se presenta durante el reposo y se asocia con elevacién del segmento ST en el ECG. ~ Angina inestable (in crescendo): se presenta durante el reposo o con reducida actividad fisica, debido a vasoespasmo de la circulacién coronaria. Es la forma mds peligrosa porque puede progresar hacia el infarto de miocardio. . : Fisiopatologta de la isquemia miocardica: En un momento determinado, el estado oxigenatorio del mtsculo cardiaco est4 determinado por dos factores: - « Aporte de oxigeno al miocardio, determinado por: — Flujo sanguineo coronario, que depende del lumen de los vasos coronarios. Como se sabe, el flujo estd en relacién con la presion y la resistencia, que son los factores que influyen en el flujo sanguineo. — Diferencia arterio—venosa « Demanda de oxigeno, determinada por: — Fuerza de contraccién (factor inotrépica). * _. Frecuencia cardiaca (factor cronotrépico). — Presi6n arterial, dada por la precarga y postcarga. Abordaje farmacolégico de la angina de pecho: En la angina de pecho se produce un desbalance entre la oferta y la dermanda de oxfgeno. Por lo tanto, la estrategia terapéutica se basa en restablecer este equilibrio, lo cual puede lograrse aminorando la demanda y/o incrementando el flujo sangufneo coronario hacia las regiones isquemicas.752 Seccién VII: Farmacologia cardiovascular = Disminucién de la demanda de oxigeno: esto se consigue disminuyendy la tensi6n intramiocardica (ley de Laplace), por cualquiera de los siguientes mecanismos: —Disminuyendo la frecuencia cardiaca y 1a contractilidad cardiaca, Con este fin resultan utiles los faérmacos beta-bloqueadores adrenérgicos. —Disminuyendo la precarga. Con este fin se utilizan vasodilatadores como por ej. los bloqueadores de canales de calcio. =Disminuyendo la postcarga (mediante reduccién de la RVP). Con este fin se utilizan principalmente los nitratos organicos. Para disminuir la frecuencia cardiaca y la contractilidad se utilizan farmacos beta-bloqueadores adrenérgicos. . Aumento dela oferta de oxigeno: esto se consigue mediante vasodilatacién de las arterias coronarias epicdrdicas. Con-este fin también resultan utiles los nitratos orginicos. ~ Antianginosos I: Nitritos y Nitratos Se consideran los farmacos de primera eleccién para el tratamiento de Ja angina. Por su accién, reciben la denominacién colectiva de nitrovasodilatadores. La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide son los farmacos mis utilizados y se consideran los agentes prototipos. 1. CLASIFICACION Seguin sunaturaleza quimica y peso molecular, los nitrovasodilatadores . Se clasifican en: « Nitratos: son ésteres derivados del Acido nitrico:4 , = Cap. 28: Antianginosos. 753 _ Nitratos de bajo PM: o Nitroglicerina (trinitrato de glicerilo): moderadamente volétil. En forma pura (sin 1 inerte como la lactosa) es explosivo. * _ Nitratos de elevado PM (sélidos): — o Dinitrato de isosorbide. o Mononitrato de isosorbide o Tetranitrato de eritritilo. o Tetranitrato de pentaeritrol. Hquido .oleoso ingin portador « Nitritos: son ésteres del Acido nitroso: o Nitrito de amilo: actualmente en desuso, es un lfquido muy volatil que se administraba por via inhalatoria. 5 : ; ‘ 2 FARMACOQUIMICA ‘ Los nitratos y nitritos orgénicos son ésteres del dcido nftrico (C-O- NO,) y del 4cido nitroso (C-O-NO), respectivamente (fig. 28-1). Fig. 28-1. Estructura quimica de nitritos y nitratos. 2. FARMACOCINETICA . ... Los nitrovasodilatadores son compuestos altamente liposolubles y “pueden administrarse por cualquier via. © Para efectos de inicio rapido y breve duracién (en caso de emergencia):-754 ____Seccién Vi Farmacologia e210. = 248 _————— el ataque agudo de angina, bolismo hepatico de primer paso, lo Ja accién pues Se alcanzan niveles tos se hacen evidentes en 1-2 te y no son detectables al cabo ~ Via sublingual: la més util para controlar Por esta via se elude el metal que permite un répido inicio de terapéuticos con prontitud. Los efec minutos, pero desaparecen rapidamen| de 1 hora. — Via inhalatoria: util para ¢ ampollas de cristal muy fragiles emp: de tela para facilitar la inhalacion de , empaque, eviténdose también el efecto de primer urgencia. Se utiliza nitroglicerina, pero su torizacion estricta. | nitrito de amilo, que se presenta en acadas en cubierta protectora Jos vapores una vez roto el paso hepatico. = Via EV: stil en casos de administracién EV requiere mon! io lento pero de accion prolongada (terapia de = Para efectos de inici mantenimiento o prevencién): losataquesde angina (aumentalatolerancia la desventaja de permitir el metabolismo do la biodisponibilidad del farmaco. ~ VO:.til paralaprofilaxis de al esfuerzo fisico). Tiene de primer paso, disminuyen la_profilaxis prolongada. Se emplea la le ungiientos 0 sistemas transdérmicos (discos), que liberan un promedio de 0,2-0,4 mg/h, permitiendo mantener concentraciones sostenidas en el plasma. Se alcanzan efectos maximos en 1-2 horas y persisten hasta 4-8 horas. — Via cutdnea: Util para I nitroglicerina en forma de Tabla 28-3. Farmacocinética de los nitritos y nitratos antianginosos Caer een coe teil Mtainsiedd Uh iaat Percuténea 10-20% gee Completa Biodisponibilidad: ‘Sublingual 30.60% ie 20% 25% 10-30% 100% t, - us 2-6 min 1,2 hrs 4,5 hrs. Metabolites activos Si 7 = : No Excrecion Renal Renal Renal‘ Cap. 28: Antianginosos 755 . pistribucién, metabolismo: se distribuyen extensamente y circulan ligados a las proteinas en distinta proporcién (nitroglicerina = 60%, isosorbide dinitrato = 28%). El isosorbide mononitrato casi no se liga a las protefnas. « Metabolismo: los nitrovasodilatadores poseen un t,, corto y su piodisponibilidad est4 influenciada por el efecto de primer paso producido por la enzima glutatidn-nitrato orgdnico reductasa, lo que da origen a metabolitos con actividad farmacolégica. La nitroglicerina (t,, = 1-3 min) origina una serie de metabolitos dinitratos cuya actividad vasodilatadora es 1/10 del compuesto original y tienen un t,,, de 40 min. —EI dinitrato de isosorbide produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5 mononitrato de isosorbide. El 5 mononitrato de isosorbide es tan eficaz como el compuesto original pero tiene un t,, mas largo (5 horas), y es utilizado clinicamente ya que presenta una excelente absorcién y biodisponibilidad por VO. En la actualidad se considera también la existencia de una via extrahepatica de metabolizacién ligada al lecho vascular, que revestiria una importancia similar a la hepatica, pero que atin no se conoce por completo. * Excrecién: por via renal en las primeras 24 horas, principalmente como metabolitos derivados del Acido glucorénico. 3. FARMACODINAMIA a) Mecanismo de accion: . Los nitratos y nitritos producen vasodilatacién gracias a su capacidad de liberar 6xido nitroso (NO): - Los nitrovasodilatadores son compuestos muy liposolubles, y penetran con facilidad en el citoplasma, donde liberan el ion nitrito (NO,), que posteriormente es metdbolizado a 6xido nitrico (NO), que es un gas con un t,, muy corto. : ~ ELNO provoca la activacién de la enzima guanilciclasa e incrementa la sintesis de guanosina 3’,5’-monofosfato (GMP ciclico 0 GMPc). El NO activa a la guanilciclasa uniéndose a sitios receptores de la enzima que contienen grupos sulfhidrilos y tioles, en un proceso que requiere cisteina como cofactor.‘armacologi cardiovascular de una proteinoquinasa 786 Seccion ~ Entonces, el GMPe provoca la activacion vmrpsforilacion de GPMc dependiente que, finalmente, origina la des liso. Durante cadena liviana de miosina y la relajacion del m ; ii elular, ya sea por este proceso se produce una deplecién del Ca’ in ida Ei eeceectalan captacién de sus reservorios intracelulares 0 por $ 10 liso. lo que también contribuye a la relajacién “factor relajande derivado vasodilatacion, es capaz anticoagulantes El éxido nitrico (NO), también conocido como del endotelio” (FRDE), ademds de ee ec de inhibir la adhesién al endotelio y proa or tanto, 1S nitritos y (antiagregante plaquetario) antifibrna ie cadore, aduciendo la nitratos pueden actuar, ademas de como va: omelets rte isquemia y enlenteciendo el proceso de laa Fig. Mecanismo de accién de los nitratos y nitrites. Tolerancia: Elusocontinuado o repetido de nitrovasodilatadores produce una disminucién © pérdida de sus efectos farmacolégicos, lo que puede evidenciarse incluso un dia después de iniciada la terapia. La tolerancia a los nitratos se caracteriza porque es cruzada entre diferentes nitratos y aparece y desaparece répidamente; por lo tanto, la~~. jon dela terapia durante perfodos breves (horas o durante lanoche) es int cient para evitar el desarrollo de tolerancia o permitir la recuperacién. sul 7 la tolerancia a los nitrovasodilatadores se deberia a una deplecion in de grupos sulfhidrilos (R-SH) o de cisteina (aminodcido que es un cofactor de ta enzima guanilato-cielasa que interacciona con el gxido nitrico para relajar al muisculo liso). Estas sustancias pueden ser rapidamente recuperadas por las células, por lo cual bastarian 12 horas libres de terapia para permitir la recuperacién de las fibras musculares. Por lo tanto, el desarrollo de tolerancia se puede evitar o minimizar administrando los nitratos en forma intermitente. b) Efectos farmacoldégicos . Dado que el misculo liso vascular es la estructura mas sensible a la accién de los nitrovasodilatadores, los efectos de estos farmacos se reflejan principalmente en el aparato cardiovascular. El efecto antianginoso obedece ados mecanismos.generales: . ‘ Cap. 28: Antianginosos 7S7 « Disminucién del consumo de O, del corazén: los nitrovascdilatadores son principalmente vasodilatadores venosos, pero a medida que aumenta la dosis lo son también. arteriales. . La venodilatacién’ se traduce en un actimulo de sangre en la periferia, principalmente en los miembros iriferiores, lo que disminuye el retorno venoso (reduccién de la precarga) y el Ilenado ventricular (reduccién de la * tensién intramioc4rdica). La RVP también disminuye, reduciéndose la PA y la postcarga. En suma, estos efectos reducen el trabajo cardfaco, con lo cual disminuyen sus requerimientos de ox{geno. La disminucién de la tension intramiocardica se debe primordialmente ala disminucion del retorno venoso, aunque secundariamente también contribuye a este efecto la disminucion de Ia postcarga por caida de la resistencia vascular periférica. * Aumiento de la oferta de O, al miocardio: los nitrovasodilatadores producen vasodilatacién de las arterias coronarias de gran calibre y de calibre medio, redistribuyendo el flujo a través de los vasos colaterales desde la regién epicdrdica a la subendocérdica.Ss : Seccién Vil: Farmacologla cardiovascular Los Nitrovasodilatadores disminuyen él Nenado agua Esto aument, €n forma indirecta el flujo sanguineo al lecho- suben Scare, Puy disminuye la compresién a la que estan expuestas las paredes cardfacas debido a la menor presién de llenado ventricular. Aunque no existe consenso al respecto, la mayoria de autores considera que el principal mecanismo que explica Ia accion antianginosa de los nitrovasodilatadores es la disminucién del consumo de oxigeno del miocardio y no su accion vasodilatadora coronaria directa. Otros efectos: " Misculo liso: la accién de los nitrovasodilatadores no es selectiva, por lo que su accién se evidencia sobre el misculo liso de casi todos los 6rganos. Sin embargo, la sensibilidad de estos tejidos es menor que la del sistema vascular, por lo que los efectos a estos niveles no tienen utilidad terapéutica. — Bronquios: broncodilatacién. — Tracto biliar: relajacién de conductos biliares, vesicula y esfinter de Oddi. — TGI: relajacién del misculo liso. — TGU: relajacién del muisculo liso de la uretra y titero. Otros efectos: los nitrovasodilatadores inhiben el metabolismo del Acido araquid6nico por un mecanismo no bien conocido y ejercen una accién antiagregante plaquetaria. También pueden incrementar la sintesis de prostaciclina en las células endoteliales de las arterias coronarias (efectos antiplaquetarios). . Tabla 28-4. Mecanismos involucrados en la accién antianginosa de los nitratos. bcs ALU CLR CULL Ay densa ee Ue ee ‘Supresion del espasmo coronario Disminucién de! tono coronario ‘Aumento del flujo subendocardico Vasodilatacion coronarias epicardicas Disminucion del retomo venoso (precarga) Disminucién de la resistencia arteriovenosa (postcarga). Disminucién de la tensién intramiocardica (Le de Laplace) * Loeee 4, UTILIDAD TERAPEUTICA Los nitrovasodilatadores se consideran como “farmacos clasicos” ara el tratamiento de la cardiopatia isquémica. na de pecho: los nitrovasodilatadores son ttiles en el tratamiento de ngi a : oe formas clinicas de angina de pecho. todas las « Infarto de miocardio: los nitrovasodilatadores alivian el dolor isquémico corrigen la hipertensién leve a moderada y la insuficiencia cardiaca. ‘ademés, al disminuir la demanda de oxigeno, podrian disminuir el tamafio del infarto, reduciendo la mortalidad postinfarto y mejorando el prondstico. » Insuficiencia cardiaca: por sus acciones sobre el lecho venoso y arterial, Jos nitratos disminuyen la precarga, la postcarga y, de esta manera, disminuyen la presi6n capilar pulmonar y aumentan el gasto cardfaco. Tabla 28-5. Dosis y accién de los nitratos de uso frecuente. FT TE assist Cuno tud, ct Cu Led Ud ecco nad Nitroglicerina sublingual 0,3-0,6 mg, segdin necesidad Nitroglicerina parche transdémico 30-60 10-20 mg, c/24h Isosorbide mononitrato VO Isosorbide mononitrato 30-120 mg 24h 30-60 liberaci6n lenta Isosorbide dinitrato VO 5-40mgc/8h L 30-60 Preparados comerciales: ~ Nitroglicerina: o Deponit, parche x 16 mg. o Deponit NT, parche x 18,7 mg liberaci6n lenta. o Nitropack DR, cap x | mg. — Isosorbide 5-mononitrato: ~ o Elantan, comp x 20 y 40 mg. o Elantan long, comp x 50 mg, liberacién lenta. 7gg z 60 Seccién Vil: Farmacologia cardiovascular 2 Mono mack, tab x 20 y 40 mg. © Mono mack 50 D, tab x 50 mg, liberacién lenta. — Isosorbide dinitrato: o Cardosor, tab x 10 mg. o Isoket solucién, 1 mg/mL. 2 Isorbide, tab x 5, 10 y 40 mg. Contraindicaciones: — Hipersensibilidad conocida a la nitroglicerina y a nitroderivados organicos. — Traumatismo craneal. — Taponamiento cardfaco. — Infarto agudo de miocardio con hipotensién. — Insuficiencia mioc4rdica debida a obstruccién (estenosis adrtica, mitral o pericarditis constrictiva). — Hemorragia cerebral, afecciones que cursan con aumento de la presi6n intracraneana. — Insuficiencia circulatoria aguda asociada con hipotensién. Precauciones: — Uso en gestantes: nivel de riesgo categoria C. — Uso durante lactacién: se desconoce su excrecién en leche materna. — Uso pediatrico: no se ha establecido seguridad y eficacia. — Uso geriatrico: mds sensibles a los efectos hipotensores. — Uso en insuficiencia renal: prescribir con cautela. — Uso en insuficiencia hepitica: la disfuncién grave aumenta el riesgo de metahemoglobinemia. -No debe suspenderse bruscamente el farmaco ya que puede presentarse espasmo arterial coronario. — Para prevenir tolerancia con formulas transdérmicas mantener libre del farmaco por 10-12 horas. Interacciones: — Laadministracién simultdnea con otros vasodilatadores, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos, antihipertensivos, antidepresivos y neurolépticos refuerza el efecto hipotensor de la nitroglicerina.> Cap. 28: Antianginosos 761 _ Sildenafilo: potencia los efectos vasodilatadores de los nitratos (esta contraindicada su coadministracién). _ Alcaloidesdel ergot (dihidroergotamina):aumentalabiodisponibilidad de ésta. ‘ _ Alcohol, antihipertensivos, ADT, analgésicos opidceos y otros ‘vasodilatadores: pueden intensificar la hipotensién. . ~ Simpaticomiméticos: pueden reducir el efecto antianginoso. — Heparina: pueden disminuir el efecto de la heparina. _ AINEs: disminuyen el efecto de la nitroglicerina. La RAM mas comin con el uso de nitratos y nitritos es la cefalea pulsatil, y la mas seria es la hipotension. RAMs : — SN: cefalea pulsdtil por vasodilatacién cerebral, mareo, desmayos, sensacién de presidn craneana, convulsiones, inquietud, vértigo. La cefalea pulsdtil es la RAM mis frecuente, pudiendo ser muy severa. Es mas frecuente al inicio del tratamiento, y suele disminuir r4pidamente, pudiendo desaparecer a lo largo de dias o semanas del tratamiento (tolerancia). Puede aliviarse disminuyendotemporalmente la dosis o con la administraci6n de analgésicos, como la aspirina 0 el paracetamol. * + CV: hipotensién ortostética, cianosis, taquicardia, pulso deébil, sincope. — Piel: dermatitis alérgica de contacto (en el caso de parches transdérmicos), rash, irritacién, eritema, diaforesis. - TGI: xerostomia, nduseas, v6mitos. — Sangre: metahemoglobinemia: — Oft: visién borrosa. ~ Resp: disnea. — Otros: fiebre, cansancio, debilidad. Los sintomas de sobredosis incluyen vasodilatacién, hipotensién, cefalea, palpitaciones, nduseas, vomitos, diarrea, rubor cutdneo, diaforesis, disnea, bradicardia, bloqueo cardiaco, metahemoglobinemia, convulsiones, coma, colapso circulatorio.— Secci6n Vil: Farmacologia cardiovascular Antianginosos H: Beta-bloqueadores Adrenérgicos receptores beta adrenérgicos constituyen un grupo importante de farmacos en la terapia cardiovascular. Estudiajos también por sus efectos antiarritmicos (cap. 27) ¥ antihipertensivos (cap. 3), desempefian ademés un rol fundamental en el tratamiento de la cardiopatia isquémica en todas sus fases, a excepciOn de la angina de Prinzmetal. ‘Ademés, pueden disminuir la mortalidad en el infarto de miocardio, tanto / durante la fase aguda como en el perfodo subsecuente a éste. rales de los beta-bloqueadores han sido tratados en por lo que en este acdpite sdlo haremos referencia a Los antagonistas de los Los aspectos gent detalle en el capitulo 10, sus propiedades antianginosas. Clasificacion: Los beta-bloqueadores se pueden clasificar de acuerdo con su grado de afinidad por los receptores beta segun se detalla en el cuadro 28-6. todos los beta-bloqueadores son antagonistas ceptores beta-1 cardfacos, pero difieren en su los receptores beta-2 extracardfacos. Por esta menos efectos «= Cardioselectividad: competitivos de los re capacidad para bloquear 1az6n, los farmacos con mayor cardioselectividad producen adversos. —Los beta-bloqueadores cardioselectivos (mayor efecto beta-1) offecen la ventaja de inducir menores alteraciones metabélicas sobre los carbohidratos y Ifpidos; adems, son mejor tolerados en pacientes con patologfa respiratoria obstructiva (asmaticos) y reducen el riesgo de vasoespasmo coronario mediado por receptores beta-2. - Los beta-bloqueadores no cardioselectivos pueden ser més ttiles en pacientes con migrafia y temblor.: Antianginosos 763 Sin embargo, esta distincién es relativa'pues los beta-bloqueadores selectivos pierden su selectividad con dosis elevadas.' Ademds, algunos de estos compuestos poseen accion simpaticomiméticd intrinseca; estos es, que pueden estimular los receptores beta (son agonistas parciales), lo cual puede ser perjudicial pues pueden ocasionar taquicardia. . Actividad simpaticomimética intrinseca (ASI): algunos beta- ploqueadores pueden estimular los receptores beta (actian como agonistas parciales), lo cual puede resultar perjudicial pues pueden ocasionar taquicardia. . : : Tabla 28-6. Clasificacién farmacolégica de los beta-bloqueadores adrenérgicos. wer iu keen ca " Sin accién simpaticomimética intrinseca Atenolol ; Betaxolol Bisoprool Esmolol, Beta-bloqueadores cardioselectivos Metaprolol Con accién simpaticomimética Acebutolol intrinseca : Beta-bloqueadores no Sin accién simpaticomimética Nadolol intrinseca Propranolol, Timolol ‘Carteolol Labetalol Oxprenolol Penbutolol Pindolol caidioselectivos Con accién simpaticomimética intrinseca Farmacocinética : Esta informacién fue ampliamente resefiada en el capitulo 10 (pag. 253). En la tabla 28-7 se resefian los datos farmacocinéticos de los principales beta- bloqueadores utilizados como antianginosos. Farmacodinamia: =. : Los beta-bloqueadores tienen accién antianginosa pues reducen el trabajo cardiaco y asf aminoran las demandas de oxigeno del miocardio (no son vasodilatadores coronarios):Eee Seccién Vil: Farmacologia cardiovascular el ejercicioy, — Efecto cranotrépico negativo (especialmente ae dstol Esto implica una prolongacién de la duracién de la diastole, lo que mejora la perfusién coronaria. articular la presion sistdlica), ardiaco disminuye hasta un 20% nto reflejo de la RVP, motivo durante las primeras 24 horas, conocidas, la RVP y la PA ~ Reduccién de la presién arterial (en P — Efecto inotrépico negativo: el gasto C en reposo, lo cual origina un increme! por el cual la presién arterial no varia. Posteriormente, por razones atin no bien disminuyen. . No todas las acciones de los beta-bloqueadores son beneficiosas. La disminucion de la FC aumenta el ‘periodo de expulsion sistolica y el volumen ventricular izquierdo de fin de diastole, lo que tiende a "incrementar el consumo de oxigeno. Sin embargo, el efecto neto es reducir el consumo de oxigeno del miocardio. Tabla 28-7. Caracteri icas de los beta-bloqueadores disponibles Clep at es isticas farmacocinéti a 8 No cardioselectivos a — —+ Propranolol BI +2 25 oi 7 a TT 10- Nadolol Bt +p2 3% . 20 . [ nS Timolol Bt +p2 so | 35] + Pindoll re ce + [abe a Bi+p2+al. 20 46 + Cardioselectivos Metoprolol Bl>p2- 40 34 + | = 0 ts Atenolol B1>p2 60 5-8 + 0 | 0 Esmolol 3413 0 Acebutolol B1>p2 40 24 + SI = actividad si ee ASI = actividad simpaticomimética intrinseca; AEM = actividad estabilizadora de membranaCap. 28: Antianginosos 765 writidad terapéutica: / ' ot Todos los beta-bloqueadores tienen potencialmente la misma eficacia para dl tratamiento de la angina de pecho, por lo que la eleccién del farmaco depende de la existencia de otras enfermedades concomitantes: — Angina de pecho: los beta-bloqueadores son titiles para tratar todos los tipos de angina, excepto la angina vasoespistica pura, a la que pueden agravar. — Infarto de miocardio: los beta-bloqueadores reducen la incidencia de infartos letales y no letales y la muerte stibita de origen cardfaco en pacientes que habfan presentado un infarto de miocardio. El medicamento debe administrarse durante la fase aguda del infarto continuando su uso en Ja etapa alejada. Contraindicaciones: — Angina vasoespdstica pura. — Asma bronquial: estén contraindicados los beta-bloqueadores no selectivos pues su efecto beta-2 puede ocasionar broncoconstriccién. — Insuficiencia cardiaca — Diabetes mellitus — Embarazo. Antianginosos III: Bloqueadores de los Canales del Calcio Los antagonistas del calcio 0 bloqueadores de los canales de calcio (BCC) han sido recientemente introducidos en la terapia antianginosa. En este capitulo s6lo describiremos los aspectos relacionados con esta indicacién (para mayores detalles, véase el cap. 34).766 Seccidn Vil: Farmacologla cardiovascular Los prototipos de los BCC son 3; verapamil, diltiazem y nifedi a. q diltiazem y verapamil poseen mejor accion a nivel del corazén y Son yg como antiarritmicos y antianginosos (entre los BCC se considera al diltia Ss como el fArmaco antianginoso por excelencia). Nifedipina, en catnbio em como antihipertensivo debido a su potente accién vasodilatadora peri fen por su escasa actividad a nivel cardiaco. ‘a Farmacocinética: ~ Via de administracién: oral, sublingual, IM, EV. ~ Absorcién: muy buena por VO. ~ Metabolismo: se conoce poco, es hepatico. — Excrecién: renal. Cuadro 28-8, Farmacocinética de los BCC (prototipos) Absorci6n oral (%) | cispoibied (%) 1020 30.465 | 10420 t,, (hs) 2a5 4a7 3a7 Union a proteinas (%) 95 85 | a Biotransformacion | Hepatica Hepatica Hepatica Metabolito activo Desacetildiltiazem | Norverapamil Renal Fecal RenallFecal Dosis oral (mg/intervalos) | 10-30 6 h 60-120 c8h 80-120 c8h Excrecion Accién antianginosa: El mecanismo de la acci6n antianginosa de los BCC es complejo y atin no esta completamente aclarado, pero se acepta que es de tipo mixto: . Disminucién dela demanda miocardica de oxigeno: los BCC producen asodilatacion arteriolar y disminucién de la PA y del gasto cardiaco, con . . " lo cual se reduce la postcarga y disminuye el consumo de oxigeno del miocardio.y Cap. 28: Antianginosos 767 i] y diltiazem (a diferencia de la nifedipina) también disminuyen la contractilidad vem recuencia cardiaca, efectos que disminuyen atin mds el consumo -de oxigeno del ¥ cardi : . « Aumento del flujo sanguineo coronario hacia el miocardio isquémico: jos BCC producen vasodilataci6n de las arterias coronarias y son particularmente Uitiles para impedir el espasmo co1miario y disminuir el tono deestas arterias, favoreciendo la redistribucién del flujo intracoronario. La accién vasodilatadora coronaria las convierte en farmacos de eleccién para el tratamiento de Ja angina de Prinzmetal 0 angina variante. » Inhibicién de la agregacién ‘plaquetaria. Los BCC (en especial verapamil) ejercen los siguientes efectos, que favorecen atin mas sus efectos antihipertensivos y antianginosos: - Efecto antiagregante plaquetario (al inhibir el ingreso de calcio en las plaquetas y su consecuente degranulacién) ~ Efecto potenciador de otros antiagregantes plaquetarios como la aspirina y el dipiridamol. Por otro lado, los BCC también tendrian un efecto cardioprotector en la angina de pecho. En eventos de isquemia, los mecanismos de muerte de los miocitos incluyen un ingreso masivo de calcio en el espacio intracelular, que determina su necrosis. Asi, los BCC retardarian la muerte post-isquémica de los miocitos. Utilidad terapéutica como antianginoso Todos los BCC son eficaces en el tratamiento de la angina de pecho. Por su capacidad para impedir el espasmo coronario son los farmacos de eleccién en el tratamiento de la angina de Prinzmetal. La seleccién del agente depende de las patologfas asociadas y de la tolerancia del paciente. La suspensién del tratamiento con BCC debe ser paulatina en pacientes con angina de pecho grave, pues la supresidn brusca del tratamiento puede desencadenar una respuesta de rebote, con aumento del ntimero de crisis anginosas. Las RAMs, contraindicaciones e interacciones se describen en el capitulo 36.