Dezvoltarea limfocitelor T si B (limfopoieza)
Hematopoieza este initiata in sacul vitelin, dar, pe masura ce procesul de embriogeneza avanseaza,
aceasta functie este preluata de catre ficatul fetal si, in final, de catre maduva hematopoietica.
Limfocitele care vor rezulta in etapele precoce de viata intrauterina in tesuturi hematopoietice
Primitive sunt diferite de cele care deriva din maduva hematogena si vor migra la nivelul epitelillor si
mucoaselor. Astfel de celule limfoide, care vor reprezenta la organismul adult doar o minoritate, vor
participa la raspunsurile sistemului imun innascut.
Celulele stem hematopoietice care vor da nastere ,elementelor figurate” ale sangelui sunt multipotente
i au capacitatea de a ,insamanta” alte organe. In plus, aceste celule au o capacitate practic nelimitata
de a se auto-reinnoi, astfel ca un organism poate fi protejat impotriva efectclor letale ale iradierii prin
injectarea de celule stem care vor repopula sistemele mieloid si limfoid. Totusi, capacitatea de
autoreinnoire nu este absoluta si descreste odata cu varsta, in paralel cu o scurtare a telomerilor si o
reducere a telomerazei (enzima care repara scurtarea cromosomilor — fenomen care altminteri s-ar
produce dupa fiecare diviziune celulara), Celulele stem hematopoietice multipotente se vor diferentia
inifial in celule stem mieloide si celule stem limfoide. Acestea din urmé, fie vor fi rejinute la nivelul
miduvei osoase si se vor diferentia in limfocite B, fie vor migra, datorita actiunii unor factori
chemotactici, Ia nivelul timusului si se vor diferentia in limfocite T. Maduva osoasd si timusul sunt
organele limfoide primare, la nivelul cirora este desivarsita formarea majoritajii limfocitelor B si
respectiv T, pnd la stadiul in care acestea sunt mature si functionale, deci exprima si un receptor
pentru antigen complet si corect format. Productia de limfocite T este mult diminuat& la adult, in
schimb limfocitele B sunt produse in continuu,
Dezyoltarea limfocitelor T
La inceput, timusul ¢ doar un rudiment derivat din a 3-a gi a 4-a pungi faringeald. in a 6-a siptimand
de sarcind, invazia celulelor dendritice, a macrofagelor si a unor precursori T transforma aceasta
glanda intr-un organ limfoid primar. Adevarata migratie a progenitorilor celulelor T citre timus va
avea loc ins incepand cu a 8-9-a séptamand de sarcina. Precursorii T suferd o maturatie rapid la
nivelul timusului, care devine astfel locul celei mai intense activitati mitotice din tot organismul. Dupa
20 de séptimani de sarcini, limfocitele T mature incep si migreze cétre organele limfoide secundare.
in SCID (Severe Combined Immunodeficiency ~ imunodeficienta sever combinati), timusul nu
reuseste si devind un organ limfoid primar.
Rolul timusului era necunoscut inainte de anul 1960, cénd Jacques Miller si colaboratorii sii au
observat, in cadrul unor experimente care vizau virusuri ce induceau limfoame i leucemii la soareci,
cd timectomia conducea la infectii generalizate si la moartea animalelor, inclusiv ale celor din grupul
de control. Simptome similare au fost ulterior descrise in cazul asa numifilor soareci ,nuzi". Acestia
prezinti 0 mutafic autosomala recesiva nu/nu, responsabila pentru blocarea dezvoltari foliculilor
pilosi, dar si pentru dezvoltarea timusului'. Nu in ultimul rand, importanfa timusului in imunitate a fost
subliniata si de sindromul DiGeorge, descris pentru prima oari in 1954, afecjiune in care
demonstrat ca, printre alte malformatii, timusul este hipoplazic sau chiar aplazic’
Diferentierea limfocitelor in timus se produce de-a lungul intregii vieti a unui individ, dar dimensiunea
timusului sade la mamifer odata cu pubertatea (si astfel si limfopoieza limfocitelor T se reduce
dramatic), probabil datorita sintezei de hormoni steroizi.
‘Timusul este un organ retro-sternal bilobat, fiecare lob fiind la randul sau organizat intr-o serie de
obuli. Stroma timica este formata din celule epiteliale dendritice alcatuind o retea tri-dimensionala, iar
" Sonrecii muzi prezintd o mutatie a genei care codeazi pentru faetorul de transcriptie Foxn 1, responsabil pentru
dezvoltarea celulelor epiteliale dendritice corticale si medulare. Aceasta mutatie este foarte rara la om si se
asociaza, pe langa imunodeficienta, cu alopecie congenitala si distrofie a unghiilor
* Sindromul sau boala DiGeorge apare ca urmare a unei deleti Ia nivelul CRS 22qII si este caracterizat prin
‘malformati faciale, cardiace si endocrine, la care se adauga imunodeficienta generata de afectarea timica. printre aceste celulele se gasese limfocitele T in dezvoltare; astfel, timusul este un organ limfo-
epitelial, Fiecare lobul este constituit dintr-o regiune corticala si una medulara, separate prin asa
numita jonctiune cortico-medulara. Celulele epiteliale dendritice din regiunea corticala si cele din
regiunea medulara sunt diferite atat dpdv morfologic (lungime si latime a dendritelor) cat si dpdv al
moleculelor sau cantitatii de molecule exprimate. Se remarca de asemenea ca celulele epiteliale ale
medularei, celulele din regiunea subcapsulara si cele perivasculare prezinta molecule comune,
distincte insa de moleculele exprimate de celulele epiteliale corticale. Jonetiunea cortico-medulara este
in schimb populata cu celulele derivate din maduva hematogena, cum at fi macrofagele ,,santinela” sau
celulete dendritice interdigitate (celule prezentatoare de antigen), acestea din urma find de asemenea
presente sin medulara.
regiunea extern’ a cortexului se gasese asa numitele ,celule doic
au capacitatea de prelua intre prelungirile lor un numir de pan’ la $0 de timocite, impreund cu care
formeazi complexe multicelulare. fn regiunea medulara se gasesc in schimb ,,corpusculii Hassal”,
formati, cel mai probabil, din aglomerarea celulelor epiteliale degenerate.
Natura distinct’ a celor dou’ compartimente, corticala si medulara, este subliniati si de atrofia
selectiva indusd de un numar de factori: organotina actioneazé primordial asupra celulelor T imature
dioxina actioneaza asupra unui receptor prezent pe suprafata celulelor epiteliale corticale;
ciclosporina A determina atrofia clementelor medulare, blocdnd diferentierea celulelor T corticale in
celule T medulare; in schimb, prin productia de 20a-hidroxil steroid dehidrogenaz, limfocitele T
‘medulare sunt relativ rezistente la actiunea steroizilor.
Interactiunea dintre celulele stromale timice si celulele T in formare este esentiala pentru dezvoltarea
acestora din urma, dar aceasta interactiune este de asemenca vitala si pentru celulele epiteliale
Fibroblastele, a ciror organizare tridimensionala s-a dovedit de asemenea critic pentru dezvoltarea
timocitelor, sintetizeazi produsi precum fibronectina, colagenul si laminina, Acestia sunt probabil
responsabili pentru formarea unor structuri la nivelul c&rora si se poati concentra factori solubil,
intre care se remarcd interleukina-7 (IL-7). Exist, de asemenea, interactiuni subtile intre proteinele
matricii extracelulare si 0 varietate de molecule de adeziune (integrine) prezente pe suprafaja unor
subpopulatii de limfocite, molecule produse prin ,.matisare” (splicing) diferenfiata si glicozilare post-
translational. © menfiune speciala se adreseazi receptorilor Notch 1 de pe suprafaja timocitelor,
pentru care celulele stromale furnizeaza o serie de liganzi. Prin asocierea direct cu o serie de factori
transcriptionali, Notch 1 stimuleaza dezvoltarea limfocitelot T si inhibi dezvoltarea limfocitelor B.
Semnalizarea prin Notch induce expresia factorilor transcriptionali GATA-3 si TCF1 (TI cell factor-1),
fiecare dintre acestia fiind necesari pentru dezvoltarea limfocitelor. Astfel, TCF1 si GATA-3 impreuna
initiaza expresia CD3 si RAG-1. Cu toate acestea, TCF-1 si GATA-3 nu sunt suficiente si blocarea
programelor de diferentiere alternativa necesita factorul transcriptional Bel 11b.
Dezvoltarea timicd impune si interactiuni cu. mediatori non-timici. Acestia sunt reprezentati_ de
citokine (interleukine, CSF-uri, IFNy). Rearanjarile genice intracelulare si interactiunile intercelulare
din timpul proceselor de selecfie (procese ce vor fi descrise mai jos), acompaniate de moarte celulars
sau supravietuire si proliferare, sunt reglate att de hormonii timici cdt si de interleukine.
Pe Ling toate aceste clemente structurale, trebuie menfionata lamina bazali care separa spatiile
epiteliale si perivasculare si care este denumité bariera hemato-timicd. Rolul ei critic este acela de
impiedica patrunderea macromoleculelor din exterior la nivelul stromei timice si astfel de a preveni
contactul dintre antigenele circulante si limfocitele T imature.
Timusul joaca si rol de glanda, celulele epiteliale fiind capabile de a sintetiza o serie de peptide
(hormoni), care par sa joace un rol in diferentierea celulelor T, in sensul stimularii aparitiei unor
molecule pe suprafata acestora. Dintre acesti hormoni, patru au fost complet caracterizati, cunoscandu-
se inclusiv secventa lor: timulina, a, timozina, By timozina si'timopoietina (si pentapeptidul sau activ
TP-5). Dintre acestia, doar timopoictina si timulina au origine exclusiv timica. Timulina (un
nonapeptid zine-dependent) tinde, pe de o parte, sa norimalizeze balanta raspunsurilor imune prin
restabilirea aviditatii anticorpilor si productiei de anticorpi la soarceii batrani, iar pe de alta parte
wuleaza activitatea supresorie Ia animalele cu anemie hemolitica autoimuna indusa cu ajutorul
eritrocitelor cross-reactive de sobolan. Timulina poate fi astfel privita ca un adevarat hormon, actionand la distanta de timus ca un adevarat imunoreglator fiziologic, care contribuie la mentinerea
homeostaziei limfocitelor T.
Timusul are o inter-relatie complexa cu sistemul nervos (inclusiv prin intermediul unei axe ce il leagt
direct de glanda pituitara), fiind foarte bogat inervat, atat cu fibre colinergice cat si adrenergice. In
plus, celulele epiteliale medulare, celulele subcapsulare, perivasculare si celulele doica sunt capabile
sa sintetizeze oxitocina, vasopresina si neurofizina, Stress-ul acut conduce la o scadere dramatica a
numarului de celule T din cortex si la o crestere a numarului de celule epiteliale care exprima atat
markeri corticali cat si medulari (probabil celule stem epiteliale intratimice). Distrugerea celulelor T
corticale se datoreaza, cel putin partial, actiunii citolitice a steroizilor; limfocitele T medulare fiind, asa
cum mentionam anterior, relativ rezistente la actiunea steroizilor ca urmare a 20a-hidroxil steroid
dehidrogenazei.
Evolutia timusului
Timusul uman este pe deplin dezvoltat Ia nastere si cantdreste aproximativ 10 g. Exist’ doud curente
de opinie, semnificativ diferite, referitoare la evolutia timusului odata cu inaintarea in varsta. Dupa
unii autori, la om, involufia timica incepe dupa primele 12 luni de viafa, reduedindu-se cu cca. 3% pe
an pana la varsta mijlocie si cu cca. 1% pe an de aici incolo. Dupa alti autori, timusul urmeaza 0
Perioada de crestere continua pang la varsta de 2 ani, cand va atinge un platou si va incepe din now si
creased intre 7 si 12 ani, La aceasta varstd, greutatea timusului se va fi dublat, cApdtind totodata forma
ingusta si alungita cunoscuta.
Incepind de la pubertate, va incepe un proces de inlocuire progresiva a majoritatii spatiilor
perivasculare cu tesut adipos i fibros, astfel cd in jurul varstei de 50 de ani, grisimea reprezinté mai
mult de 80% din totalul volumului timic. Ca urmare, timusul igi schimba aspectul macroscopic
dintr-o glanda de culoare gri-roz se transforma intr-o masa glbuie, care ar fi dificil de identificat in
ansamblul grisimii mediastinale ffir ajutorul capsulei. Dup& aceasta varstd, procesul de modificare
continua intr-un ritm mult mai lent.
Pierderea tesutului glandular este descrisd ca ,,involutie” si conduce la pistrarea unui minimum de
{esut cortical si medular. Dimensiunea organului nu este elocventa pentru acest fenomen, ca urmare a
inlocuirii cu {esut adipos. Diminuarea celularitijii se produce in special datorita faptului cd timocitele
dublu negative’ sunt impiedicate sa mai prolifereze si apoi si se diferentieze, ceea ce are drept
consecinfa (si explica) scdderea diversitati repertoriului TCR pe masuri ce organismul inainteaza in
varsta. Ceea ce s-a putut dovedi experimental cu claritate a fost faptul ca involutia timica nu se
datoreaza influxului unui numir mai mic de progenitor’ ai limfocitelor T si nici unui defect intrinsec al
acestora.
Procesul de involufie este un proces controlat/reglat prin intermediul a numerogi hormoni gonadali,
corticosteroizi si timici, precum si a unui set de citokine. Experimental s-a putut demonstra ca
involufia timici nu este un proces intrinsec si nici ireversibil, ci este rezultatul unor dereglari
progresive ale interactiunilor neuroendocrine-timice (inclusiv pe axa glanda pituitar’-timus), ce apar
dati cu inaintarea in varsta. Dezvoltarea timusului si imbatrdnirea sa sunt probabil influenjate de
hormonul de crestere din glanda pituitard, care este controlata, la randul ci, de hipotalamus. Semnalele
pozitive inifiale, receptionate de la hipotalamus dup nastere, se vor diminua odata cu inaintarea in
varstd, conducind la atrofierea timusului. Cel pujin teoretic, procesul ar putea fi reversat cu GH, TSH,
3, T4 si LH-RH. Micromediul timic este semnificativ afectat de sciderea cu varsta a niveletor de IL-
2, IL-3 si IL-7, aceasti din urmé citokind find probabil implicata in stimularea expresiei bel-2,
necesara timocitelor care incearca si produc primu! lant al TCR-ului. Expresia altor citokine, precum
LIF (leukemia inhibitory factor), IL-4, IL-5 sau IL-6, pare si creasc& odata cu inaintarea in varst
‘Timusul adult pare s& defind in continuare capacitatea de a contribui la producerea de limfocite T. Date
recente arati ci timusul functioneazA normal chiar si in a sasea decad de viaf’, dupa cum exist
dovezi chirurgicale care atest absenta unei involufii complete a timusului chiar si la batréni. in plus,
este important de menjionat ci timusul adult retine capacitatea de a stimula recuperarea limfocitelor T
dup transplantul medular si este responsabil pentru recuperarea acestora dup chimioterapia
oncologica sau anti-retrovirald administrata pacientilor HIV-pozitivi.
* Nofiunea de timocit dublu negativ va fi explicata in subcapitolul dedicat formatii limfocitelor T. Totusi, timectomia la adult, spre deosebire de cea surveniti la varste mici, nu are urmari dramatice
pentru sistemul imun. O ipotez care a fost avansati in acest context se referi la posibilitatea ca in
viaja adulta alte organe limfoide sa preia, ce! putin partial, rolul timusului. O alté explicatie se referd la
‘mecanismul homeostatic prin intermediul céruia numarul de limfocite este menfinut in limite normale,
chiar in absenfa timusului adult. Scdderea efluxului de limfocite T din timus le va obliga ca in
periferie, atunci cind rispund la antigen, si prolifereze mult mai mult, astfel c& limfocitele cu
‘memorie se vor alla aproape de limita lor replicativa.
La varste inaintate, se constata insi ca aceasta capacitatea de rispuns a limfocitelor T din circulatia
petifericd este mai scdzuti ca urmare a diferentelor de expresic a unor varii molecule, transmiterii de
semnale, productiei de citokine ete.
Formarea limfocitelor T
Dezvoltarea LyT in timus este un proces complex, multistadial. Celulele stem limfoide migreaza din
‘maduva osoasa in timus in a 8-a sau a 9-a saptamana a sarcinii. Precursorii T sufera o maturatie rapida
la nivelul timusului, care devine astfel locul celei mai intense activitati mitotice din tot organismul.
Dupa 20 de saptamani de sarcina, LyT mature incep sa migreze catre organcle limfoide secundare.
LyT in dezvoltare poarta numele de timocite. Ele se vor afla in contact permanent cu celulele epiteliale
care formeaza stroma timica. Initial, celulele stem limfoide vor ajunge in sinusul subcapsular iar de
aici isi vor incepe drumul care va strabate mai intai corticala apoi jonctiunea cortico-medulara si
‘medulara,
com Enea /Proane SK Sheena A Saray
La inceputul formaii lor, timocitele sunt denumite dublu negative (DN) deoarece nu exprimé nici una
dintre moleculele co-receptor*. Precursorii celulelor T care ajung in timus necesita cca o saptamana de
diferentiere pentru ca apoi, in cortexul extern, sa inceapa un proces de proliferare rapida. Initial, pe
suprafata celulelor apar moleculele c-kit, care reprezinta receptorul pentru SCGF (stem cell growth
* La randul ei, etapa DN poate fi subimpariti in DN, (c-kit+, CD44+, CD25-) ~ progenitor timiei; DNz (c-kit*,
CD44, CD25+) ~ pro-T (in aceasta etapa incep rearanjarile DJ pt TCR-B); DNs e-it-, CD44-, CD25+) ~ pre-T
pprecoce (in aceasta etapa continua rearanjarile V-DJ, iar lanturile i exprimate se asociaza cu lantul pre-T-a);
DN, (cekit-, CD44-, CD25-) — pre-T tardiv (in aceasta etapa, celulele prolifereaza). factor), apoi exprima CD44, 0 molecula de adeziune, iar apoi CD25 (lantul «al IL-2 R). Pe parcursul
acestci perioade, celulele prolifereaza, dar genele TCR raman ne-rearanjate (celule pro-T).
De asemenea, celulele exprima CD34 si este prezenta enzima TdT.
Urmeaza expresia moleculelor CD2 si CD7, apoi sunt exprimate moleculele CD1, CDS si CD3
Genele B si y incep sa se rearanjeze, mai mult sau mai putin simultan, Daca genele y sufera 0
reasortare productiva, incepe si rearanjarea genelor 8. Daca atat genele pentru lanturile y cat si cele
pentru lanturile 6 sunt rearanjate productiy, cu alte cuvinte transcriptia poate avea loc si are loc sinteza
lanturilor, alte rearanjari nu vor mai avea loe si acele timocite vor ramane 76 si se vor dezvolta, pe 0
cale diferita, in celule DN, CD3+ TCR 78. Mai pujin de 5% dintre timocite ajung la rearanjéri
productive ale genelor TCR y $i 8° care si le permit si evolueze astfel incat sa se formeze limfocite T
78°. Apoi, celulele isi pierd expresia c-kit, expresia CD44 scade foarte mult si incep sa-si rearanjeze
genele pentru TCR.
Majoritatea timocitelor DN aleg insa 0 alta cale de dezvoltare. Daca rearanjarile ¥ si/sau 8 nu sunt
functionale, vor continua rearanjarile | Celulele se opresc din proliferare si incep sa-si rearanjeze mai
intai genele DJ, simultan pe ambit CRS, apoi procesul de rearanjare V-DJ va continua, conform
procesului de excluzie alelica, doar pe unul dintre cei doi CRS. Acele celule care nu reusesc sa ajunga
la rearanjari productive vor muri, Celulele care reusese insa, vor incepe productia acestui lant. Aceste
timocite DN se numese pre-T. Lantul B va fi asociat pe membrana cu o glicoproteina cu 0 GM de
33kDa, numit lant pre-Ta: si, impreuna cu lantul f si molecula CD3 vor forma receptorul celulei pre-T
(pre-TCR). Nu este inca foarte clar daca semnalul necesar pentru diferentierea in continuare a celulei
provine din interactiunea pre-TCR cu liganzi necunoscuti sau daca simpla exprimare pe suprafata a
acestui receptor surogat este suficienta A doua ipoteza ramane favorita, dat fiind faptul ca lantul pTa
conduce la dimerizarea pre-TCR in absenta unui ligand, iar consecinta ar fi un semnal transmis prin
complexul CD3, care activeaza ick (0 PTK),
Transduetia semnalului prin pre-TCR are cateva efecte. Odata ce celula a ajuns la 0 rearanjare TCRB
productiva sunt suprimate alte reanjari ale lanturilor B-TCR (componenta a fenomenului de excluzie
alctica). Sunt astfel selectate acele timocite care exprima lantul B pentru o expandare si maturare
ulterioara. Din acest moment pot fi declansate rearanjarile pentru lantul a, Totodata, incepe
diferentierea catre stadiul Dublu Pozitiv (DP — CD4+ CD8+).
data ce semnalul a fost transmis prin pre-TCR, rearanjarile fi sunt stopate, moleculele CD4 si CD8 se
exprima simultan si, ca urmare, celulele sunt denumite dublu pozitive (DP), Timocitele incep sa
prolifereze din nou. In timpul acestei faze proliferative, rearanjarile pentru TCR a nu pot apare, desi
atat genele RAG-1 si RAG-2 sunt active dpdv transcriptional. Rearanjarea a nu poate avea loc in
aceasta etapa deoarece proteinele RAG-2 sunt degradate rapid in celulele care prolifereaza. Accasta
faza proliferativa contribuie la diversitatea limfocitelor T prin generarea de clone cu un singur lant
rearanjat. Ulterior, aceste lantui vor fi asociate cu diferite lanturi a.
La un moment dat, proliferarea timocitelor DP se opreste si nivelul de RAG-2 creste. In acest moment,
incep rearanjarile genelor a, iar acele timocite care vor ajunge la rearanjari productive vor fi capabile
sa exprime pe suprafata un TCR of complet format, chiar daca la nivele scazute (TCR). Timocitele
sunt in continuare DP si se gasese la nivelul corticalei profunde. In acest stadiu de dezvoltare, expresia
CD44 si CD25 s-a pierdut complet.
De aici incolo, aceste celule vor suferi o serie de procese complexe, cunoscute sub numele de selectie
pozitiva si negativa, Nu este clar daca timocitele 78+ sufera procese similare inainte de a parasi
timusul.
* Exista un , silencer” TCRy, cu un rol esential in dezvoltarea limficitelor Tap.
* Limfocitele Tyé si respectiv af se formeazi urmand cai de dezvoltare distincte. Majoritatea limfocitelor Ty8
‘or pirisitimusul in stadiul DN. Cele care ajung in stadiul simplu pozitiv sunt CD8+ Procesele de selectie
Selectia pozitiva
fn acest stadiu de diferentiere, celulele T vor incepe s& sufere procese denumite de ,,selectie”, rolul
acestora fiind accla de a inlatura atat limfocitele care prezinté un TCR nefunetional, in sensul c& mu
sunt capabile si recunoasci moleculele MHC self, cat si limfocitele care recunose complexele
MHCipeptid self. Soarta timocitelor este decisa de nivelul semmalului receptionat, care, la randul lui,
este dat de forja global a interactiunii (aviditate), la care contribuie nu doar receptorul pentru antigen
ci si un intreg set de molecule accesorii, O aviditate moderati asigura disocierea in timp util a
timocitelor, ceea ce impiedica asamblarea unui complex de semnalizare complet, dar asigura totusi un
nivel de semmalizare care s& conducé la transcriptia de gene responsabile pentru salvarea si inducerea
proliferarii celulelor respective. Este posibil de asemenea ca celulcle epiteliale corticale s exprime gi
un set de molecule accesorii responsabile pentru transmiterea si/sau modelarea unui semnal necesar
pentru supraviefuire
‘Acele timocite DP care recunose si leagd cu o forta moderati moleculele MHC I sau II vor fi
selectate pozitiv”. Astfel, procesul de selectie pozitiva asigura restrictia MHC”, cu alte cuvinte,
capacitatea TCR de a interactiona doar cu molecule MHC self, Daci insi receptorii timocitelor se
leagi cu o aviditate crescuti la complexele MHC/peptide si rata de disociere este scazuti, atunci va fi
transmis un semnal putemnic si clonele respective vor fi deletate prin apoptozi. Procesul de selectie
pozitiva are loc la nivelul corticalei profunde si implica interactiuni ale timocitelor DP, TCR" cu
celulele epiteliale corticale.
Consecinta acestui fenomen denumit restrictie MHC, va permite LyT sa recunoasca Ag-nele
prezentate doar in contextul MHC-urilor self. Astfel, pentru restul vietii sale, un LyT (nu numai in
timus, dar si in periferie) va raspunde la un Ag doar daca acesta este legat de tipul de molecula MHC
pe care |-a intalnit (in acest stadiu de dezvoltare) in timus.
‘Numarul celulelor care poseda un receptor corespunzator din acest punct de vedere este mic si, ca
urmare, o serie din celulele care nu au fost selectate pozitiv au posibilitatea sa isi reia rearanjarile Pentru lantul a. Daca noua rearanjare va fi productiva exista potentialul de a conduce la 0 noua
specificitate. Acest fenomen este denumit ,editare” iar timocitul caruia i se ofera aceasta sansa va
‘rebui sa treaca din nou prin procesul de selectie pozitiva. Daca celula nu reuseste sa produca un TCR
corespunzator, va muti prin apoptoza in decurs de 3-4 zile,
Selectia pozitiva conduce din nou la proliferare, la expansiunea timocitelor DP, ca si la stoparea
transcriptici genclor RAG-I si RAG-2, astfel incat si rearanjarile pentru TCR sunt oprite.
Selectia pozitiva reprezinté totodata si un moment crucial de evolufie a timocitelor, in sensul c&
acestea se vor diferentia in celule simplu pozitive (SP). Maniera exacta in care se realizeaza inhibarea
expresiei unuia dintre co-receptorii CD4 sau CDS nu este cunoscuta si existi' mai multe modele care
incearca sa explice acest fenomen.
Modelul stochastic sustine c& procesul de pierdere a moleculelor CD4 sau CD8 in cursul selectici este
unul aleatoriu, In contrast, modelul instructiv sustine ci dac, de exemplu, TCR-ul leag’ un peptid
prezentat de o moleculi MHC I, este angajat si co-receptorul CD8 care transmite un semnal
Fesponsabil pentru inhibarea expresiei CD4.
Specificitatea TCR-urilor de pe suprafata timocitelor care au supravietuit selectici pozitive este
diversa, Unele TCR-uri au recunoscut MHC 1, altele MHC Il; in plus, unele sunt capabile sa
ecunoasca peptide self, prezentate in cupele acestor MHC-uri,altele nu,
Pentru a impiedica patrunderea LyT cu potential autoreactiv in periferie, timocitele DP sufera un nou
proces de selectie.
Selectia negativa
Acest proces are loc prin interactiunea timocitelor DP cu celulele de origine hematopoietica de la
nivelul jonctiunii cortico-medulare: macrofage santinela, celule dendritice interdigitate si continua in
‘medulara, sub influenta celulelor epiteliale,
Un timocit care exprima TCR capabil sa recunoasca cu prea mare afinitate combinatia MHC-peptid (in
timus toate peptidele din cupele MHC sunt self) este deletat prin apoptoza. Astfel, din aceste procese
de selectic vor supravictui doar acele LyT care au o afinitate potrivita pentra MHC self si recunose Ag
‘care nu sunt self. Eliminarea prin procesul de selectie negativa a timocitelor care poarta receptori de
mare afinitate pentru molecule MHC self singure sau pentru Ag self prezentate de MHC, conduce la
toleranta fata de self. Deoarece procesul are loc in timus, este denumit soleranta centrala. Acest proces
nu este perfect; va continua in periferie, dar aici vor fi implicate mai degraba alte mecanisme decat
indueerea apoptozei celulelor.
Totusi, nu este inci elucidat pe deplin mecanismul prin care o gama uriasi de peptide din intregul
organism ajung si se cantoneze intr-un organ destul de izolat ca timusul, care nu este nici macar
conectat la circulatia limfatica. Este foarte probabil ca celulele prezentatoare de antigen de la nivelul
Jonctiunii cortico-medulare $i medularei sa transporte astfel de structuri la nivelul timusului. Alte
structuri, cum sunt citokeratinele si mielina sunt exprimate la nivelul celulelor care formeazd stroma
organului. In plus, la nivelul medularei, a fost identificat un grup de celule epiteliale care pot exprima,
de o maniera tranzitoric, molecule specifice unor diverse fesuturi. A fost identificat ARN-ul care
codeaza pentru o serie de molecule membranare gi secretate (inclusiv hormoni), factori de transcriptie
ete. in exprimarea acestora pare si fie implicat un factor transcriptional numit AIRE (autoimmune
regulator),
Timocitele SP sunt refinute céteva zile in medulari, unde primese un semnal ce induce 0 now
proliferare, Totodata, celulele ajung la deplina maturitate si astfel vor putea fi exportate in periferie ca
limfocite mature, naive, in stadiul Go al ciclului celular. Acestea se vor indrepta catre organele
limfoide secundare, unde vor popula ariile T-dependente. Din timus vor pleca valuri succesive de
focite T, intr-un ritm care este mult mai alert la varste tinere, procesul menfindndu-se insd gi la
vvarsta adultd, cénd, la nivelul timusului pot fi identificate in continuare timocite affate in toate stadi
de dezvoltare. NEGLECT
ext
ED wz OK
wis
YKOO = OX
a TOR ning SF
poor secon
aaa
cou :
{Bho}
oe,
SKE) ea
Ew rhea
wou secre
aaa
En
my
IKE
You might also like
- Her Body and Other Parties: StoriesFrom EverandHer Body and Other Parties: StoriesRating: 4 out of 5 stars4/5 (822)
- A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True StoryFrom EverandA Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True StoryRating: 3.5 out of 5 stars3.5/5 (231)
- Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New AmericaFrom EverandDevil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New AmericaRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (266)
- The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)From EverandThe Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)Rating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (122)
- The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy LivingFrom EverandThe Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy LivingRating: 3.5 out of 5 stars3.5/5 (401)
- On Fire: The (Burning) Case for a Green New DealFrom EverandOn Fire: The (Burning) Case for a Green New DealRating: 4 out of 5 stars4/5 (74)
- Team of Rivals: The Political Genius of Abraham LincolnFrom EverandTeam of Rivals: The Political Genius of Abraham LincolnRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (234)
- Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic FutureFrom EverandElon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic FutureRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (474)
- The Unwinding: An Inner History of the New AmericaFrom EverandThe Unwinding: An Inner History of the New AmericaRating: 4 out of 5 stars4/5 (45)
- Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space RaceFrom EverandHidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space RaceRating: 4 out of 5 stars4/5 (897)
- The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first CenturyFrom EverandThe World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first CenturyRating: 3.5 out of 5 stars3.5/5 (2259)
- The Emperor of All Maladies: A Biography of CancerFrom EverandThe Emperor of All Maladies: A Biography of CancerRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (271)
- Shoe Dog: A Memoir by the Creator of NikeFrom EverandShoe Dog: A Memoir by the Creator of NikeRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (540)
- Grit: The Power of Passion and PerseveranceFrom EverandGrit: The Power of Passion and PerseveranceRating: 4 out of 5 stars4/5 (590)
- The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)From EverandThe Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)Rating: 4 out of 5 stars4/5 (98)
- The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good LifeFrom EverandThe Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good LifeRating: 4 out of 5 stars4/5 (5813)
- The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy AnswersFrom EverandThe Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy AnswersRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (348)
- The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You AreFrom EverandThe Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You AreRating: 4 out of 5 stars4/5 (1092)
- Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On ItFrom EverandNever Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On ItRating: 4.5 out of 5 stars4.5/5 (844)
- Actualitati in Semio Resp Si Cardiovasc Mitu 2011Document347 pagesActualitati in Semio Resp Si Cardiovasc Mitu 2011Anca Hrituleac67% (3)
- Curs 6 PDFDocument16 pagesCurs 6 PDFDavid ChiritaNo ratings yet
- Curs Semiologie 2Document91 pagesCurs Semiologie 2icolbanNo ratings yet
- Etilism Cronic - Chiriță David, Ilie-Constantinescu Alexandru, Ipatov Antonie, Sukkar Shady PDFDocument3 pagesEtilism Cronic - Chiriță David, Ilie-Constantinescu Alexandru, Ipatov Antonie, Sukkar Shady PDFDavid ChiritaNo ratings yet
- Calin (File Din Poveste) - Cele 3 PartiDocument3 pagesCalin (File Din Poveste) - Cele 3 PartiDavid Chirita0% (1)
