‘Superantigene Superantigenele sunt proteine care se leaga simultan: 1) la nivelul unor situsuri constante, situate in afara cupei MHC I, fara sa fie nevoie de o procesare a antigenului si 2) la nivelul unor CDR? ale unor anumite lanturi TCRB. Regiunea CDR2 este o regiune care, in cazul unei legaturi conventionale MHC-peptid, nu se leaga la MHC. Superantigenele realizeaza deci 0 legatura intre TCR-ul de pe un anumit limfocit T si molecula MHC II de pe suprafata unui APC, legatura care ignora practic peptidul prezentat de MHC. Cu toate acestea, legatura este suficient de putemica pentru a declansa semnalizarea intracelulara, responsabila pentru selectia negativa in timus sau activarea in periferie. Pana in prezent, aceste interactiuni au putut fi observate numai intre moleculele MHC I si anumite TCRB ce contin segmente genice VB particulare. Denumirea de superantigen vine sa sublinieze faptul ca un numar mare de limfocite T (intre 5 si 20%)', care folosesc aceste segmente genice VB (in timp ce clonele de limfocite T care nu contin aceste segmente genice nu vor fi activate), sunt activate ne-specific simultan, Ca urmare, RI care rezulta are 0 amplitudine foarte mare. Superantigenele sunt astfel mitogeni dependenti de MHC Il. @ Exogenous activarii - _proliferatii si/sau diferenierii = secretiei de anticorpi/comutirii de class - _reglatrii secretiei de alte citokine Legarea unei citokine la 0 anumita celula stimuleaz& sau amplificd expresia receptorilor pentru citokina respectiva si secrefia altor citokine. Citokinele produse de un numar mic de limfocite activate de Ag pot influenfa activitatea a variate celule implicate in R.1. Citokinele produse de limfocitele Th pot influenta activitatea limfocitelor B, limfocitelor Te, NK, Mé, granulocitelor, celulelor stem hematopoietice. Citokinele sunt peptide sau glicoproteine cu greutati moleculare foarte mici si cu funetii diverse, al caror rol principal este acela de comunicare intercelulara. Din punct de vedere al clasificarii citokinelor, acestea pot fi impartite in urmatoarele familii 1. hematopoietine : GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-1, IL-12, 11-13, IL-IS 2. interferoni: IFNo., IFNB, IFNy 3. chemokine: IL-8 4. TNF Daca sunt Iuate in considerare caracteristicile structurale intime, atunci citokinele pot fi impartite in urmatoarele familii:‘Structural Motif ‘Short chain 4 a-helix Long chain 4 «helix Betrefoll 8 jelly roll Cysteine knot € (or XC) chemokine C chemokine XC chemokine CXC chemokine Other Examples of Cytokine Family Members IL-2, IL-15, 1L-21* Ls IL-4, IL-3. ILS IL? Lo IFNy IL-6, IL-A1 9, IL-20, IL-22, IL-24, 11-26 1-12, IL-23, IL-27 -28A, 11-288, 11-29 IL-1, IL-8 TNF, to, LTB ‘TGFB Lymphotactin RANTES, MIP-1, MCP-s, eotaxin IL-8, IP-10, SDF-1, BLC Fractalkine 4 IL-6 IL-7 las Cea mai mare familie structurala prezinta o structura proteica care include 4 a-helix-uri scurte, conectate intre ele prin peptide liniare simple. Foile B pliate sunt in general absente din structura lor.Spre deosebire de acestea, IL-1 si IL-18 formeaza of structura tertiara formata in intregime din 12 foi beta pliate, structura cunoscuta sub numele de B trefoil (trifoi B). Membrii familiei TNF au o structura de homotrimeri cu o structura de clopot, cunoscuta sub numele de .p jelly roll”. Membrii familiei TGF apar ca homodimeri legati prin legaturi cisteine” In schimb, chemokinele sunt impartite in functie de aranjarea reziduurilor N terminale de cisteine, isulfidice, denumite nod de Productia si efectele citokinelor pot fi reglate prin mai multe modalitati. Perioada de injumatatire a citokinelor si a ARN-ului mesager sunt in general foarte scurte, ceca ce inseamna ca noi procese de transcriptie si translatie vor trebuie declansate la receptionarea unui semnal inductor. De asemenea, citokinele pot fi modificate si post-translational inainte sa fie secretate din celula. Actiunea citokinelor este influentata si la nivelul receptorilor pentru Citokine, deci la nivelul celulelor tinta. Deoarece majoritatea citokinelor actioneaza la distante foarte scurte, doar acele celule aflate in imediata vecinatate a celulei secretoare vor fi influentate. Citokinele au urmitoarele proj ® Target cell eect, (©) CASCADE INDUCTION Aatvation @ Proeratin Gd Ditercntatb| Activated TY ces Prorat Activated Ty eet Proliferation REDUNDANCY GB Activated TH cet Induces else swite Activated TH cells ANTAGONISM Actated Tt ct = lochs clase swit oF OB oP Of savers rrp TN 12 and Activated TH cell Beet ‘het cpokines1. pleiotropism: 0 citokina poate actiona pe «gai multe celule diferite, determinand efecte diferite IL-4 — limfocite B= activare, proliferare, diferentiere — timocite > proliferare > mastocite => proliferare — limfocite Thy = inhibare 2. redundanté: mai multe citokine diferite actioneazi asupra aceleiasi celule, determinand acelasi efect. IL-2 IL-4 } — limfocite B => proliferare IL-5 3. simergie: citokine diferite actiondnd asupra aceleiasi celule isi sumeazd fortele si determin’ acelagi efect } +> limfocite B = comutare de clasa —> IgE 4. antagonism: citokine diferite au efecte opuse IL-4 } > limfocite B — blocheaza comutarea de clas la IgE IFNy 5. actiune in cascad limfocit Thy activat > IFNy > Mg + IL-12 + limfocite Thy activate + IFNy, TNF, IL-2 Functii biologice ale citokinelor Desi citokinele sunt produse de o varietate de celule, principalii secretori sunt limfocitele Th si macrofagele. Odata secretate, citokinele produse de aceste doua celule activeaza o intreaga retea de celule care interactioneaza. Printre numeroasele raspunsuri fiziologice care necesita implicarea citokinelor sunt raspunsurile imune umorale si celulare, inductia raspunsului inflamator, reglarea hematopoiezei, controlul proliferarii si diferentierii celulare, procesul de cicatrizare. Desi raspunsul imun specific fata de un antigen ar putea include productia de citokine, trebuie subliniat ca actiunea acestora nu este antigen-specifica. Citokinele sunt implicate intr-o gama foarte larga de activitati care sunt apanajul imunitatii ne-specifice, imunitatii specifice, inflamatiei sau hematopoiezei. In vivo, citokinele nu actioneaza singure, astfel ca celulele tinta vor fi supuse unei combinatii de factori solubili, ale caror efecte (sinergice sau antagonice) pot avea varii consecinte. In plus, citokinele induc adesea sinteza altor citokine, conducand astfel la un efect in cascada, Citokinele actioneaza asupra receptorilor pentru citokine; adesea, acesti receptori_ sunt exprimati de catre limfocite doar dupa ce acestea au interactionat cu antigenul. In acest fel, in timpul raspunsului imun specific, actiunea citokinelor este limitata la limfocitele activate de antigen. Declansarea secretiei de citokine necesita uneori contactul direct celula-celula, ceea ce mai departe asigura concentrarea efectiva si eliberarea citokinelor in imediata proximitate a tintei. In cazul limfocitelor Th, interactiunea celulara apare atunci cand limfocitele recunose antigenul prezentat de MHC II de pe suprafata APC-ului. Citokinele secretate la jonctiunea cu acestea ating concentratii locale suficient de crescute cat sa poata afecta APC-ul, dar si nu alte celule aflate la distanta,In plus, perioada de injumatatire a citokinelor din sange sau alte lichide extracelulare este foarte scurta, ccea ce asigura ca actiunea factorilor solubili sa se realizeze doar pentru 0 perioada limitata de timp. INFLAMMATORY RESPONSE VE Fibroblawte TFB. the teats, Was UNyLIABLE 12-1) SELECTED FUNCTIONS OF SOME GXTOKINES Major bilgi fontons Crtotine Secreted by? Target clissoes Activity Inerleukin 11 Bone-martow stromal Plasmacytomas ‘Supports growth au) call Progenitor 8 ells Promotes differentiation Megakaryocytes Promotes differentiation Hepatocytes Induces synthesis of acute-phase proteins Inerleukin 12 Macrophages, B ells Activated Te cells ‘Acts syreristicaly with IL-2 20 aun) induce dfferenation into CTLs NK and LAK cells and Stimulates proliferation aetivated Ty cll Imeslukin 13 Tyeells Macrophages Inhibits activation and release aus) of inflammatory cytokines, important regulator of inflammatory response Inecieukin 15. Tees Tells intestinal Stimulates growth of intestinal Lis) epithelium ‘eitheliun, Tell proliferation NK Supports proliferation Activated B als CCosmitogen for proliferation and “Bermtatign Interlevkin 16 Tels (primarily CDH" Tels ‘Chemotass induces expression of (Lis) cbs) and ‘ass IL MHC; induces syatbess eosinophils ‘of cytokines: suppresses antigen- induced proliferation Monocytes ‘Chemotaxis induces clas 11 MHC Eosinophils ‘Chemotaxis induces cell adhesion Tnverleukin 17 Tells Macrophages Initiates and maintains information aur) Innerleukin 18 Activated macrophages Teells Induces IFNy production aus) INK cells Enhances NK cell cytotoxicity Inmerferon alpha Leukocytes Uninfected cells [nhibits viral replication (FN-a) Inmerferon beta Fbroblats Uninfocted cells Inhibits vie eeplication N-B) Receptori pentru citokine Deoarece receptorii pentru citokine sunt exprimati pe diferite tipuri celulare, citokinele pot afecta o varietata larga de celule. Structura receptorilor pentru citokine este destul de diversa, dar ei pot fi clasificati in 5 familii Receptori din superfamilia Ig-nelor Receptori pentru citokine din clasa I (pentru hematopoietine) Receptori pentru citokine din clasa II (pentru interferoni) Receptori pentru TNF Receptori pentru chemokine 1 2 Be 4. aImmunoglobulin we ne oes aS t Glass | Class et et i a ae coe came CChemotine receptors Ligands: Lt 2 Wl RNa TNFa ese 3 112 NB TNEB RANTES i413 Ny «30M ws Lis cosas 16 Gatcse FAS MCAF 1? Gor us 1, Contin cel putin un domeniu globular. Liganzi: IL-1, M-CSF, e-kit. 2. Majoritatea receptorilor apartin acestei clase. Sunt compusi din 2 lanturi polipeptidice: un lant q cu rol in legarea citokinei si un lant B sau y cu rol de transmitere a semnalului. Exceptie fac IL-2 R si IL-15 R care sunt trimeri, Prezinta aa conservati la nivelul domeniilor extracelulare: 4 aa de cys si 0 secventa WSXWS (triptofan/serina/orice aa/triptofaserina). Liganzi: IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 16, GM-CSF, G-CSF, OSM, LIF, CNTF, prolactina, hormon de crestere. 3. Au seeventa CCC dar nu si WSXWS. Au caracteristici comune cu cei din familia 2: ‘majoritatea sunt formati din mai multe lanturi (dimeri), includ o subunitate specifica citokinei si o subunitate cu functie de transmitere a semnalului (care nu este specifica receptorului si nu are rol in legarea ligandului). Liganzi: IFN-a, B, 7, IL-10. 4, Liganzii pentru aceasta familie de receptori pot fi molecule libere sau membranare. Liganzi: TNF-c, TNF-B, Fas, CD40, NGF (nerve growth factor) 5. Receptorii pentru chemokine fac parte dintr-o superfamilie de receptori cuplati cu proteine G. Sunt descrisi ca avand forma de sarpe deoarece trec prin regiunea ‘transmembranara de 7 ori. Pana in prezent sunt cunoscuti 8 receptori CC si S CXC. Subfamilii de receptori pentru citokine din clasa I: a) GM-CSF Re: GM-CSF, IL-3, IL-5 b) IL-6 Re: IL-6, IL-1, CNTF (illiary neurotrophic factor), LIF/OSM (leukemia inhibitory factor/oncostatin ©) IL-2 Re: IL-2, 4, 7, 9, 15. Prezinta o subunitate y comuna. Afectarea genetica a acestui lant conduce la SCID — X inlantuit.® ase we 6 Ca urmare a rolului central al IL-2 si a receptorului sau in proliferarea clonala a celulelor T, IL-2R a fost intens studiat, Lanturile B si y apartin clasei I de receptori pentru citokine (continand motivele structurale CCCC si WSXWS caracteristice) in timp ce lantul a (CD25), exprimat doar de limfocitele T activate, are o structura diferita si nu este membru al acestei familii de receptori IL-2R poate apare in 3 forme, care au afinitati diferite pentru IL-2 ~ IL-2Ra monomeric, cu afinitate scazuta - IL2RBy dimeric, cu afinitate intermediara - IL-2Rafiy trimeric, de inalta afinitate Low afeiy Intermediate aftr High atin aR rae ne, Ue + ¢, ¢, 8 B ‘Transmiterea semnalului de catre IL-2R se poate realiza atat de lanturile B si, i schimb doar receptorul trimeric poate lega cu mare afinitate, Desi lantul y pare sa fie exprimat constitutiv pe majoritatea celulelor limfoide, expresia lanturilor a si B este mai restransa si este stimulata de catre antigen. Fenomenul asigura ca doar limfocitele T CD4+ si CD8+ activate exprima receptorul de mare afinitate si prolifereaza ca raspuns la nivele fiziologice de IL-2. Celulele T activate exprima aproximativ 5 x 10° receptori de mare afinitate si de 10 ori mai multi receptori cu afinitate scazuta, Celulele NK exprima de asemenea constitutiv subunitatile B si y, cea ce demonstreaza capacitatea lor de a lega (si de a fi activate) IL-2 cu afinitate intermediara, Transmiterea semnalului mediata de receptorii pentru citokine Receptorilor din clasele | si II le lipsese motivele structurale de semnalizare (domeni kinazice). Totusi, unul dintre primele evenimente care are loc dupa interactiunea unei citokine cu unul dintre acesti receptori estre reprezentat de o serie de fosforilari ale tirozinelor. Fenomenul a fost inteles prin studierea IFNy Re. IFN-y a fost descoperita initial datorita capacitatii de a induce celulele sa blocheze replicarea uunei mari diversitati de virusuri, Activitatea anti-virala este 0 caracteristica pe care o impartecu IFN-a si IFN-B. Cu toate acestea, spre deosebire de ceilalti interferoni, IFN-y joaca un rol central in multe procese imunoreglatoare, inclusiv in reglarea fagocitozei de catre ‘mononucleare, comutarea de clasa catre anumite subclase IgG si stimularea sau inhibarea dezvoltarii anumitor subseturi de limfocite T. Descoperirea caii majore de semnalizare declansata de interactiunea IFN-y cu receptorul sau a condus la intelegerea faptului ca, in cazul receptorilor de clasa I si II, transmiterea semnalului urmeaza aceleasi etape, care reprezinta baza unui model de semnalizare. eee po atep a1 f Xf 0 tem aw A Pac fy x Po Wc PERS scnanmetin ee cen: pelea ele esi te emcptn A. Sub influenta citokinei are loc dimerizarea receptorului. B. La subunitatile receptorului se asociaza diferite PTK inactive: = lalantul at se asociaza Jak-1 = la lantul B se asociaza Jak-2 **Asocierea Jak se face spontan si nu necesita legarea citokinel Legarea citokinei induce asocierea a 2 receptori si activarea Jak. Jak-I si 2 se fosforileaza reciproc si se activeaza. Jak activate fosforileaza tirozine de la nivelul lanturilor receptorului, La tirozinele fosforilate se leaga STAT (Signal Transducers and Activation of Transcription). *In cazul IFNy, STAT-I se leaga la tyr fosforilate ale lantului «. STAT sunt fosforilate de catre Jak (la nivelul tyr) si se desfac de la nivelul receptorilor, indreptandu-se spre nucleu. Apoi dimerizeaza si sufera 0 fosforilare mmgo 2suplimentara (la nivelul serinei) ceea ce conduge Ia activarea completa a dimerului ca factor transcriptional H. STAT translocat in nucleu induce expresia unor gene care contin secvente reglatorii potrivite la nivelul promotorilor. ‘Sunt desctise ISG — IFN stimulated genes, care sunt induse rapid, dupa 15-20 de min, de la legarea ligandului. Aceste gene contin 2 tipuri de secvente conservate la nivelul promotorilor: = ISRE: IFN stimulated response element = GAS: gamma-IFN activation site. In plus fata de IFN-y, alte citokine de clasa I si I determina de asemenea dimerizarea receptorilor lor. Un element important al specificitatii citokinelor este determinat de specificitatea potrivirii dintre citokine si receptorii lor. Un alt aspect al specificitati citokinelor este reprezentat de faptul ca fiecare particulara citokina (sau grup de citokine redundante) induce transeriptia unui subset specific de gene intr-un anumit tip de celula. Produsii acestor gene mediaza apoi cfecte tipice pentru acea citokina Specificitatea efectelor citokinelor poate fi urmarita prin intermediul a trei factori. = anumiti receptori pentru citokine declanseaza anumite cai JAK-STAT = activitatea transcriptionala a STAT activate este specifica deoarece un particular homodimer sau heterodimer STAT va recunoaste doar anumite secvente si va putea astfel interactiona numai cu anumiti promotori ai anumitor gene. = numai acele gene a caror expresie este permisa de un particular tip celular poate fi activata in cadrul acelei varietati celulare. Altfel spus, in orice tip celular, numai unui subset de gene tinta ale unui particular STAT li se permite expresi Antagonistii citokinelor Antagonistii citokinelor sunt proteine care blocheaza (inhiba) activitatea biologica a citokinelor. ‘Actioneaza in 2 moduri: 1. se leaga la un receptor pentru citokina si blocheaza accesul citokinei, dar nu transmit nici un semnal 2. se leaga la citokina si o inhiba. Cel mai bine caracterizat inhibitor este IL-1 Ra = antagonistul receptorului pentru IL-1, care se leaga la receptor dar nu determina transmiterea unui semnal, Blocheaza in schimb legarea adevaratului ligand. Joaca un rol in reglarea intensitatii raspunsului inflamator. Multi antagonisti sunt gasiti in sange sau lichidele interstitiale si rezulta prin clivarea enzimatica a domeniului extracelular al receptorului pentru citokine: IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFNy, TNF-a, TNF-P. Cel mai bine caracterizat: sIL-2 R (receptor pentru IL-2 solubil), un fragment N terminal de 192 aa din lantul a, cu 0 greutate de 45 kD, rezultat prin clivaj proteolitic. Este totodata un marker al activarii cronice a limfoeitelor T, asa cum apar de exemplu in autoimunitati, react de respingere a transplantului, SIDA. Acesta poate lega IL-2 si astfel impiedica interactiunea acestei citokine cu receptorul membranar. Unele virusuri produc: = proteine care se leaga la citokine = proteine care seamana cu citokinele si se leaga la receptorii pentru citokine De ex. poxvirusurile produc: = proteina solubila de legare a TNF= proteina solubila de legare a IL-1. c Ca urmare, deoarece atat IL-1 cat si TNF au variate efecte in raspunsul inflamator, acesti factori solubili actioneaza reducand sau chiar stopand procesul inflamator. EBY produce o proteina IL-10-like (v IL-10) care suprima raspunsul mediat de limfocitele Tu Moleculele produse de virusuri care mimeaza citokinele permit virusurilor sa manipuleze RI astfel incat patogenul sa poata supravietui Reglarea prin intermediul citokinelor Limfocitele Th actioneaza prin intermediul citokinelor, iar cele doua populafii de limfocite Th, 1 si 2, produc seturi diferite de citokine. Acestea determina: = activarea (proliferarea ) populatiei care le-a produs ~ inhibarea activa si dezvoltari celeilalte populatii Acest efect se numeste cross-reglare (reglare incrucisata). De exemplu, IFNy (produs de Th1) inhiba preferential protiferarea Th2, in timp ce IL-4 (produs de Th2) actioneaza asupra Md si celulelor dendritice, ceea ce va conduce la seéderea productiei de IL-12 (citokind foarte important pentru diferentierea limfocitelor Thl). In mod similar, aceste citokine au efecte opuse si asupra unor celule tinta altele decat limfocitele T. Astfel, IL-4 actioneaz asupra limfocitelor B, Rezulti comutare de clas la IgGl, [gE (Soarece) dar si inhibarea comutirii de clasi la IgG2a. IFN-y promoveaza in schimb comutarea la IgG2a, dar inhiba IgG1 si IgE. Cross-reglarea explicd de ce atunci cénd productia de Ac este crescuti, rspunsul de tip Hipersensibilitate IV (intarziata) este scazut si invers. IL-4 conduce la inhibarea sintezei subunitatii B a IL.-12Re gi limfocitele devin ne-responsive la IL-12 simu se pot diferenfia in Thl. In schimb, IFNy determina cresterea sintezei subunititii B a IL-12Re si anuleaza efectele IL-4. Studiile moleculare care au analizat maniera in care un anumit subset promoveaza propria expansiune, inhiband dezvoltarea subsetului opus, au condus la doi factori transcriptionali, T-Bet si GATA-3. Expresia T-Bet conduce la diferentierea in limfocite Th1 si la supresia diferentierii in Th2. Expresia GATA-3 are efecte ‘opuse. In prezenta IFN-y, celulele isi amplifica expresia T-Bet si isi inhiba expresia GATA-3. Acest proces dependent de IFN-/R/Stat-l determina comutatea profilului de citokine catre secretia de IFN-y. Pe de alta parte, un proces care implica IL.-4R si Stat6 determina celula sa produca IL-4 si alte citokine Th2. Mai mult decat atat, s-a aratat ca amplificarea expresiei T- Bet conduce la reprimarea expresiei GATA-3. In mod similar, expresia GATA-3 determina inhibarea expresiei T-Bet.Prerotes Promotes Th Tie IL-10 nu pare sa fie un inhibitor direct al limfocitelor Thi, in sel M6 si determina: = setiderea expresiei MHC II - ca urmare nu pot activa limfocite Th = scéderea productiei de oxid nitric - scdderea productiei de IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF, TNFa. Aceste efecte supresoare asupra macrofagelor conduc la diminuarea consecintelor biologice ale activarii Thl. ib actioneaza asupra Mo, Boli in relatie cu citokinele Defectele retelei reglatorii complexe care controleaza expresia citokinelor conduc la 0 serie de afectiuni. Infectiile cu bacterii Gram - (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Neisseria meningitidis): endotoxinele din peretele bacterian stimuleaza Mé si determina 0 sectefie crescutd de IL-1 si TNE-a. La cdteva ore apare socul septic caracterizat prin: sciderea tensiunii arteriale, febra, diaree, coagulate vasculard diseminata. Implicarea acestor citokine face ca ele sa devina totodata si o tinta a terapiei, fiind preconizata administrarea de anticorpi ‘monoclonali blocanti, sau de I-1Ra (antagonist al receptorului pentru IL-1). Unele microorganisme secret toxine care sunt super-Ag. Acestea sunt atagate la MHC Il in afara cupei si sunt recunoscute doar de Vp al TCR, deci de un numar crescut de limfocite Th care poseda acelasi domeniu Vp. Astfel, un superAg poate activa pana la 25% din toate limfocitele Th ale organismului. Ca urmare, cantitatea de citokine eliberata este foarte mare. Exemple: TST1 (Toxic Shock Syndrome Toxin) ~ produs& de Staphylococcus aureus Exotoxina pirogenica ~ produsa de Streptococcus pyrogenes MAS = Mycoplasma Arthritidis Supernatant Anormalitati ale productiei de citokine au fost observate si intr-o serie de neoplazii, nu doar limfoide sau mieloide, ci si ale unor organe solide. O secretie crescuta de IL-6 este observata in mixomul cardiac, in neoplasmele col uterin si de verica urinara, precum si in plasmocitoame si mieloame, in acest ultim caz IL-6 exercitand si un efect de stimulare autocrina. Boala Chagas este produsa de Trypanosoma cruzit (protozoat) si este caracterizata de o severa supresie a imunitifii. Capacitatea 7 cruzi de a induce imunusupresia poate fi demonstrata in vitro prin cultivarea limfocitelor T cu 7: crucit urmata de stimularea cu mitogeni, care nu vor‘mai produce proliferarea limfocitelor. 1 cruzii determina 0 scdidere dramatica (~90%) a sintezei subunitaii « IL-2R, probabil prin intermediul unui factor solubil Progresia anumitor afeetiuni depinde de balanta citokinelor Th/Th2. Un exemplu bine studiat la om este lepra, al carei agent etiologic este Mycobacterium leprae, o bacterie intracelulara care poate supravietui in fagosomii macrofagelor. In lepra, exista un spectru de raspunsuri clinice, cu 2 forme distincte, la cele doua extremitati ale speetrului: lepra tubereuloida si lepra lepromatoasa. In lepra tuberculoida, raspunsul predominant este de tip celular, cu formarea de granuloame si distrugerea majoritatii patogenilor. Relativ putini patogeni raman cantonati in tesuturi. Desi pielea si nervii sunt afectate, lepra tuberculoida progreseaza lent si pacientii supravietuiesc. In lepra lepromatoasa, raspunsul imun celular este deprimat si favorizat cel umoral, ajungandu-se la hipergammaglobulinemic. Bacteriile sunt diseminate in macrofage, ajungand pana la 10'/gram de tesut. Lepra lepromatoasa progreseaza catre o infectie diseminata a caselor si cartilajelor, cu leziuni intinse ale nervilor. Dezvoltarea unei forme sau alta de lepra depinde de balanta Thi/Th2. In forma tuberculoida predomina raspunsul de tip Th1, caracteristic hipersensibilitaii de tip intarziat, cu o secretie erescuta de IL-2, IFN-y si TNF-. In cea lepromatoasa, predomina raspunsul de tip Th2, cu o secretie inalta de IL-4, IL-5. Acest profil al citokinelor explica imunitatea celulara scazuta si productia crescuta de anticorpi. Virusul Epstein-Barr produce vIL-10 (IL-10 viral, o substanta IL-1 0-like), care are tendinta sa suprime activitatea Th1 prin eross-reglare. S-a speculat ca in aceasta maniera, EBV raspunsul imun mediat celular, conferindu-si astfel un avantaj in fata SI. Terapii bazate pe citokine Cytokine-Based Therapies In Clinical Use Aaent [Nature o agent Clinical appication Enbrel (Chimeric TNF-recaptor/lgG Rheumatoid artis constant raion Remicade ‘Monoclonal antibody Rreurnatoid artis against TNF receptor Ireerforon 2a Antiviral eptohine Treerferon «2b [ntviral etching Teterferon B ‘ativral etching ‘Aatimmune Interferon y (Chronic granulomatous disease (CGD) Orteopetrosis Neupogen G-CSF (hematopoietic etokine) ‘Sumulates production of neutrophils Reduction of infection in cancer pationts {weated wth chemotherapy Leaking ‘GM-OSF (hematopoietic exchine) ‘Stimulates production of myeloid cells ater ‘bone-marrow transplantation Naumege Inteoukin 11 (IL-1, a ‘Stimulates production of platelets hematopoietic okie Epogen Erythopoietin (hematopoietic ‘Stimulates red bleod-ell production joking)